Download trasplante hepático por cirrosis hepática por virus c

TRASPLANTE HEPÁTICO POR
CIRROSIS HEPÁTICA POR VIRUS C
Capítulo
9
Gerardo Clemente Ricote
Magdalena Salcedo Plaza
Emilio Alvarez Fernández
Rafael Bañares Cañizares
Alejandro de Diego Lorenzo
Leandro Santos Castro
INTRODUCCION
La enfermedad hepática en relación con el virus C de la hepatitis (VCH), es una de las más frecuentes etiologías en el mundo de hepatopatía
crónica, afectando entre el 0,5-2% de la población
general en los países desarrollados1. Frecuentemente tras la infección por el VCH, la infección
persiste hasta en el 80% cuando se realiza un seguimiento superior a los 6 meses. Un porcentaje
de estos pacientes desarrolla cirrosis y carcinoma
hepatocelular2,3. El tratamiento existente en la actualidad de la hepatitis crónica por VCH, interferón solo o en combinación con Ribavirina, presenta
una limitada eficacia y es difícilmente tolerado por
los efectos secundarios que produce principalmente, en los pacientes portadores de cirrosis hepática
descompensada.
Parece evidente, por lo anteriormente expuesto, que si en las próximas décadas no se dispone
de una potente droga antiviral, las indicaciones de
trasplante hepático (TH) en relación con el VCH
aumentarán importantemente. En el momento
actual la enfermedad hepática terminal en relación con el VCH, es una de las indicaciones más frecuentes de trasplante hepático.
Una vez realizado el TH son múltiples las circunstancias que producen disfunción del injerto
(inmunológicas, infecciosas, biliares, vasculares,
recidiva de la enfermedad, etc.). En el caso de la
indicación por VCH, la más frecuente y más grave
quizás, se relaciona con la recidiva viral C. Su aparición es prácticamente universal4, evolucionando
a hepatitis crónica en un tiempo claramente inferior al de los pacientes inmunocompetentes.
Durante los últimos años se ha producido un
importante avance en el conocimiento del comportamiento de la infección por el VCH en el injerto.
Esta es una situación ideal para su estudio dado
que por un lado conocemos con claridad el momento de la infección, sabemos la fuente de infección y se puede realizar un seguimiento estrecho
de la evolución de la enfermedad tanto desde el
punto de vista analítico como histológico.
A lo largo del capítulo intentaremos exponer
con claridad los conocimientos actuales en los que
se basa la indicación del trasplante hepático en
estos pacientes, los criterios diagnósticos que nos
demostrarán la existencia de recidiva viral sobre el
injerto, su evolución, los factores que condicionan
su historia natural y finalmente las estrategias que
se pueden adoptar para prevenir la infección o tratarla tras su aparición.
EVALUACION PRETRASPLANTE
La elección del momento del trasplante es relativamente difícil. Si el paciente es enviado al centro hospitalario trasplantador con la enfermedad
hepática demasiado evolucionada, el éxito del trasplante se encuentra limitado. Si la indicación es
demasiado precoz, el riesgo al que es sometido
puede limitar la supervivencia del paciente.
Es evidente que la elección del momento óptimo para la realización del trasplante es fundamental. Debe tenerse en cuenta no solo la situación
119
clínica sino el tiempo de espera en lista activa hasta conseguir el injerto.
En términos generales, el trasplante hepático
debe considerarse cuando la supervivencia del
paciente no es superior a un año o la calidad de
vida se encuentra claramente afectada, en relación con la enfermedad hepática.
Estos dos principios que inicialmente parecen
fáciles de definir, resultan en muchas ocasiones
difíciles de aplicar a un paciente concreto. En épocas recientes se han desarrollado modelos pronósticos de gran utilidad pero de aplicación limitada
cuando se aplican individualmente. Lo mismo se
puede decir de la calidad de vida, de tal forma que
lo que puede ser aceptable para unos pacientes
para otros puede ser intolerable.
En los pacientes con enfermedad hepática crónica, que durante tiempo han tenido una calidad
de vida deteriorada, en relación con las complicaciones desarrolladas, la mejoría que de ella les supone el TH suele ser claramente aceptada. En
cambio, los pacientes que acceden al trasplante por
haber presentado hepatitis fulminante difícilmente experimentan la mejoría prometida.
Antes de indicar el TH debe valorarse si existen terapéuticas alternativas dada la elevada morbi-mortalidad que conlleva.
Lógicamente en la indicación del trasplante se
debe de tener en cuenta si la desaparición de los
síntomas se producirá por un tiempo razonable,
principalmente en el caso del virus C en el que la
recidiva inevitablemente aparecerá.
Con los conocimientos actuales, posteriormente profundizaremos en este aspecto, se puede decir que la supervivencia del paciente trasplantado
por hepatopatía por VCH es aceptable, al menos
durante los 5 primeros años del post-trasplante y
comparable a la observada en los pacientes con
trasplante por enfermedad hepática de etiología
no viral5,6.
Otros aspectos a tener en cuenta son los problemas técnicos que el trasplante pueda presentar.
Con el avance experimentado por la cirugía y anestesia, contraindicaciones previas como eran la
trombosis portal, cirugía previa o alguna patología cardíaca o pulmonar han dejado de serlo, al
menos en la medida que previamente lo eran.
La pregunta clave del trasplante hepático es
¿cuándo se debe indicar su realización?. Hasta la
120
actualidad carecemos de un modelo de historia
natural que nos pueda predecir la supervivencia
de un paciente determinado, siendo por lo tanto
difícil estimar la progresión de la enfermedad.
En el estudio realizado por Fattovich3, se comprueba cómo una vez evidenciada clínicamente la
descompensación en los pacientes portadores de
cirrosis relacionada con el VCH, la supervivencia
al cabo de los 5 años es del 50%, frente al 60-65%
obtenida tras el TH. Parece claro que el trasplante
hepático debe indicarse cuando nos encontremos
ante una cirrosis descompensada relacionada con
el virus C.
Cuando esté en fase de compensación la decisión es difícil. En el estudio anteriormente citado3
la supervivencia, tras evaluar a 384 pacientes portadores de cirrosis compensada, fue del 91% a los
5 años. Durante este tiempo la aparición de descompensación y carcinoma hepatocelular fue del
18 y 7% respectivamente.
En principio se puede aconsejar que los pacientes con cirrosis descompensada deben valorarse para la realización de trasplante, mientras que
en los que presentan compensación debe realizarse un seguimiento y valorar su inclusión cuando
se produzca su deterioro clínico.
Un aspecto a tener en cuenta y principalmente hacia el futuro, es el aumento del tiempo de
espera que los pacientes soportan en lista activa,
al incrementarse importantemente las indicaciones de TH.
TRASCENDENCIA DEL VIRUS C EN EL TRASPLANTE
HEPÁTICO
La cirrosis por virus c como indicación de
trasplante hepático
La enfermedad hepática terminal en relación
con el VCH constituye en la actualidad la indicación más frecuente de TH tanto en Estados Unidos
como en Europa, situándose entre el 20-25% en la
mayoría de los centros7.
En España, según los datos publicados por la
ONT recogiendo el periodo 1984-1998, el porcentaje de trasplantes hepáticos realizados por cirrosis en relación con el virus C es del 25,5 %.
De gran trascendencia para estos pacientes es la
recidiva, prácticamente universal, evidenciada tras
el TH. Esta implica lesión hepática de mayor o me-
nor gravedad5,6,8-10 relacionada, según algunas publicaciones, con la inmunosupresión administrada11.
Esta recurrencia, como más adelante se expondrá extensamente, no sólo supone una importante
influencia sobre la supervivencia del injerto sino
que, tal y como ha demostrado Gayowski en su reciente publicación12, se asocia con mayor deterioro
de la calidad de vida, estado funcional y tendencia
a la depresión, que en los pacientes en los que la
recidiva viral no se produce o son VCH negativos.
Importancia de la indicación del trasplante
hepático por vch en la supervivencia
Tras el trasplante hepático son numerosas las
complicaciones que condicionan la supervivencia del injerto y del paciente. Según el momento
de aparición pueden catalogarse, tal y como se
expone en la tabla 9.1, en inmediatas, precoces y
tardías.
Estas complicaciones en su mayor parte producen alteraciones de la función del injerto, indistinguibles, si no se realizan exploraciones
complementarias, de la alteración que produce la
recidiva del VCH.
Tal y como demostró en su publicación Charlton13 esta recidiva es la principal causa del fallecimiento de los pacientes trasplantados por VCH,
implicando en un porcentaje no despreciable la
indicación de retrasplante13,14. A pesar de lo anteri-
ormente expuesto, existen múltiples publicaciones
en las que se comprueba cómo la supervivencia global de los pacientes trasplantados por enfermedad
hepática terminal en relación con el virus C, es similar a la del resto de las etiologías no virales5,6,14-17.
Quizás un seguimiento superior al que se ha
realizado en estos estudios, demuestre la existencia de una mayor mortalidad en relación con la progresión de la hepatopatía por la recidiva viral C.
En este sentido en el trabajo publicado por Féen el que se recogen los datos de 652 pacientes trasplantados en 15 centros europeos en
relación con el VCH, se comprueba cómo la supervivencia a los 3 y 5 años es del 75% y 70% para el
injerto y 72 y 68% para los pacientes respectivamente. Similares resultados se han obtenido en
UCLA14, donde no se evidencian diferencias en la
supervivencia a los 5 años entre los pacientes VCH
y los de las restantes etiologías (76% vs 71%).
ray15,
RECIDIVA DE LA INFECCIÓN
Historia natural de la reinfección del injerto por
el VCH
La práctica totalidad de los trasplantes hepáticos, en los pacientes VCH, se realizan presentando viremia positiva, demostrada mediante la
determinación del RNA VCH por medio de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Tabla 9.1
Complicaciones del Trasplante Hepático Según el Tiempo de Aparición, que Causan Alteración de la Función del Injerto Generalmente
Inmediatas
Precoces
Tardías
Hemorragia
Mala función primaria
Rechazo agudo
Disfunción primaria
Rechazo agudo
Hepatitis viral (CMV)
Fallo renal agudo
Necrosis hemorrágica
Recidiva viral (B,C,D)
Rechazo crónico
Alteraciones biliares
Trombosis arterial
Rechazo crónico
Trombosis portal
Recidiva de enfermedades no virales
Colangitis
Fuga biliar
Obstrucción biliar
Barro biliar
Estenosis biliar
Infección bacteriana
Infección oportunista
121
Tras el trasplante la viremia disminuye de forma
importante en los 2 primeros días, proceso que se
inicia en la fase anhepática. Tan precozmente como
a partir del tercer día, la viremia aumenta, llegando a superar el nivel existente en el pretrasplante,
entre el 7 y el 30 día del post-TH18-21.
Inicialmente la elevación de la viremia no se
suele asociar con alteraciones analíticas ni histológicas; sin embargo Gane18 evidencia elevación de
la viremia coincidente con episodios de hepatitis
aguda.
La infección del injerto se produce por la existencia de VCH endógeno. Aunque la replicación
viral extrahepática puede ser una de las fuentes
de infección, su existencia se encuentra discutida.
Fukomoto 20 comprueba con claridad cómo la carga viral disminuye importantemente tras la retirada del hígado infectado, lo que parece demostrar
que la replicación extrahepática tiene escaso valor.
La rápida elevación de la viremia que se produce
posteriormente hace pensar en que el principal
lugar de replicación del VCH es el hígado.
Existen múltiples publicaciones en la que se
estudia la recidiva viral C, con resultados difíciles
de comparar dada la ausencia de homogeneidad.
Conceptualmente debería diferenciarse entre
recurrencia de la infección y de la enfermedad por
VCH, lo que prácticamente ningún estudio realiza. De forma similar a lo que ocurre con el CMV se
debería denominar recurrencia de la infección cuando persiste el VCH al determinarlo por técnicas
de PCR y recurrencia de la enfermedad cuando se
demuestra la existencia de alteraciones histológicas en el injerto22.
damente con la presencia de lesión hepática. Entre el 30-50% de los pacientes con trasplante por
cirrosis virus C, al cabo de un año no presentan
evidencia de lesión histológica4,18,19.
El diagnóstico de recurrencia de la enfermedad por VCH, al tener que demostrarse la existencia de lesión histológica, requiere la realización de
biopsia hepática. No es raro que la lesión histológica pase desapercibida en ocasiones, dado que
puede producirse sin prácticamente alteración
analítica. En la publicación de Gane5 hasta en el
50% de los pacientes las transaminasas eran normales.
Inicialmente, generalmente entre el segundo y
sexto mes del post-TH, la manifestación clínicoanalítica es en forma de hepatitis aguda pudiendo
aparecer tambien en periodos distintos5,8.
Posteriormente la lesión evoluciona hacia la
cronificación tanto analítica como histológica. Aunque existen marcadas diferencias en los datos obtenidos en las diferentes publicaciones, la mayoría
coinciden en que el curso, generalmente lento que
sigue la infección crónica por el VCH en los individuos inmunocompetentes, se ve claramente acelerado tras el TH.
Durante el seguimiento, el desarrollo de lesión
crónica, demostrada histológicamente, varía entre
el 66 y el 88%5,8,27.
Una vez instaurada la hepatitis crónica la evolución posterior es muy variable. La aparición de
cirrosis varía entre el 4 y el 28% tal y como se expone en la tabla 9.25,8,10 16, 28,29.
La utilización de otros marcadores diferentes
a los anteriormente indicados, alteraciones analíticas o marcadores serológicos, son inseguros ya
que carecen de sensibilidad en el trasplante 23.
El diagnóstico de la recidiva viral por el VCH
requiere obligadamente la realización del RNA viral por PCR dado que, como se produce en otros
pacientes inmunosuprimidos, las determinaciones
serológicas pueden tener una sensibilidad disminuida24,25. A pesar de considerarse el RNA VCH el
marcador ideal de recurrencia de la infección, en
ocasiones puede no ser una determinación segura
debido a la amplia variación en los resultados que
presenta26.
Como anteriormente se exponía, la existencia
de positividad de la viremia, no se asocia obliga122
Tabla 9.2
Evolución Histológica de la Reinfección por VCH
Tras el Trasplante Hepático
Número de
pacientes
Hepatitis
crónica
Mala evolución
histológica
- Cirrosis
N=130
88%
9%
Féray 17
N=79
61%
15%
Prieto 11
N=81
97.5%
28% a 5 años
Rimola 18
N=99
94%
23%
Shuhart28
N=50
66%
4%
Belli 29
N=50
56%
20% 5 años 1b
Gane (13)
A pesar de esta evolución hacia formas graves
histológicas, la supervivencia de los pacientes trasplantados en relación con el virus C y la de los
pacientes con etiología diferente de la viral parece
ser similar; de todas formas no se han incluido
suficientes pacientes como para detectar pequeñas
diferencias en el seguimiento. Con el tiempo es
probable que se evidencie el efecto que puede suponer la recurrencia del virus C. Actualmente, dados los aceptables resultados a corto plazo es
obligado continuar realizando trasplantes hepáticos en este grupo de pacientes.
Patogénesis
La reinfección del injerto por el VCH presenta un comportamiento extraordinariamente heterogéneo, con casos en los que la afectación
histológica es mínima o nula, mientras en otros
es marcadamente agresiva. Esto obliga a pensar
que en la acción lesiva se combinan factores virales y del huésped y todo ello condicionado por
las especiales circunstancias que se producen en
un trasplante.
Si nos basamos en lo conocido hasta la actualidad en cuanto a la producción de la lesión del VCH
sobre el injerto hepático, debe implicarse en su inicio y desarrollo al sistema inmune del huésped30,
por lo que parece paradójico que los pacientes sometidos a inmunosupresión presenten un curso
clínico más agresivo que los inmunocompetentes.
Es posible que la presencia de una alteración
del balance entre los mecanismos virales y la respuesta obtenida por el sistema inmune del huésped sea la causante de la agresividad clínica en
estos pacientes31.
Inicialmente la respuesta al VCH parte del sistema inmune inespecífico, reconociendo posteriormente los linfocitos T helper CD4+ los antígenos
virales unidos al complejo de mayor de histocompatibilidad (MCH) de clase II, situados en la superficie de las células presentadoras de antígenos.
Los linfocitos T helper inducen linfocitos T citotóxicos CD8+ y favorecen la proliferación de linfocitos B específicos con la producción consecuente
de anticuerpos30. Los linfocitos T citotóxicos que
reconocen antígenos presentados en la superficie
de los hepatocitos con moleculas HLA de clase I,
pueden jugar un importante papel en la destrucción de los hepatocitos infectados.
Junto con lo anterior se produce secreción de
citoquinas que facilitan el ataque de las células inflamatorias inespecíficas32.
El papel que desempeñan los linfocitos B y los
anticuerpos por ellos producidos en la patogénesis y eliminación del VCH no está en la actualidad
todavía aclarado. Es posible que se produzcan anticuerpos neutralizantes, pero parecen ser específicos de cepa y por lo tanto no eficaces frente a otras
cepas o variantes virales que se producen a lo largo de la infección. Algunas experiencias recientes
hacen pensar que efectivamente existen anticuerpos bloqueantes frente al virus C. Se ha observado
por parte de Féray33, cómo la administración de
gammaglobulina anti-VBH, en la que no se habían
eliminado los donantes VCH, producían protección frente a este virus.
La respuesta funcional de los linfocitos T es similar en los inmunosuprimidos e inmunocompetentes34, por lo que la elevada viremia y evolución
a cronicidad que presentan los pacientes sometidos a trasplante hepático y por lo tanto inmunosuprimidos, se relaciona con el descenso en el
número de células implicadas en la respuesta inmune. La resistencia que se produce no parece estar en relación con el desarrollo de mutaciones en
el trasplante hepático31. En las formas agresivas de
hepatitis C tras el trasplante, tal y como publica
González Asanza35, parece existir una importante
expresión de móleculas de adhesión vascular, decisivas en la activación y reclutamiento de los linfocitos T citotóxicos. Recientemente se ha
reconocido una variedad clínica poco frecuente,
7.4% de los pacientes en la publicación de Schluger36, en la que destaca la existencia de ictericia
progresiva con alteraciones analíticas de colestasis y una elevación de las transaminasas leve-moderada con desarrollo de insuficiencia hepática de
evolución subaguda, pérdida del injerto y muerte
del paciente en 5-6 meses. En estas formas clínicas
se ha observado que los niveles de RNA-VCH séricos se encuentran muy elevados, lo que indica la
existencia de una replicación viral muy elevada18,37.
Histología
La infección post-trasplante VCH, desde el
punto de vista histológico, es prácticamente similar a la que se aprecia en los pacientes inmunocompetentes. Se demuestra por la existencia de
infiltrado portal por células mononucleares, este123
atosis macrovesicular, lesión biliar y agregados linfoides de forma parcheada en el parénquima hepático. Junto a los anteriores hallazgos se
evidencian lesiones que parecen ser específicas del
paciente trasplantado como la fibrosis progresiva
y la inflamación lobulillar y periportal con necrosis hepatocitaria9,38.
La recidiva del VCH se presenta generalmente
en el primer año del post-trasplante, debiendo
plantearse el diagnóstico diferencial con todas
aquellas circunstancias que provocan alteración del
injerto en ese periodo. Quizás el más frecuente y a
su vez más difícil de realizar sea con el rechazo
agudo o celular. El tratamiento erróneo de estas
complicaciones puede provocar lesiones irreversibles en el injerto, por lo que debe asegurarse el
diagnóstico antes de realizarlo. La triada histológica clásica del rechazo consistente en inflamación portal, lesión de conductos biliares e
inflamación endotelial venosa se aprecia raramente
cuando han transcurrido varias semanas desde el
trasplante, por lo que es difícil de distinguir de otras
etiologías y principalmente de la recidiva viral. En
la tabla 9.3 se exponen las características fundamentales en las que se debe basar el diagnóstico diferencial, desde el punto de vista histológico, entre
el rechazo celular o agudo y la recidiva viral39.
Por otro lado el rechazo agudo suele presentarse entre los días 5 y 30 del post-trasplante, fase
en las que es extraordinariamente raro que se manifieste la recidiva viral C.
Histológicamente, al comienzo, la recidiva del
VCH se presenta como hepatitis lobulillar, sin que
se evidencie fibrosis ni lesión en la interfase entre
el espacio porta y parénquima.
Hasta el momento actual, en los diferentes estudios publicados, no se ha podido establecer una
relación entre los diferentes hallazgos histológicos
y la evolución que presenta la recidiva por VCH.
En la variedad descrita por Schluger en 199636,
histológicamente se evidencia una gran agresividad existiendo necrosis periportal y lobulillar, que
evolucionan posteriormente hacia la fibrosis periportal y pericelular asociada a intensa colestasis
hepatocelular, con balonización hepatocitaria, fundamentalmente centrolobulillar y proliferación
ductal. El infiltrado portal es muy discreto36,41.
Dada la gravedad del proceso se ha intentado
retrasplantar a estos pacientes. Los resultados obtenidos son escasos al asociarse la cirugía con elevada mortalidad, siendo el desarrollo de sepsis la
principal causa de muerte, principalmente en los
pacientes en los que se asocia insuficiencia renal.
Cuando sobreviven, la recurrencia y su gravedad
es similar a la descrita en el injerto original36,42.
FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA HISTORIA
NATURAL DE LA REINFECCIÓN DEL INJERTO POR VCH
Virus
Tras la realización del trasplante hepático la
viremia del VCH es claramente más elevada que
la que existe previamente18,19, 43. No se han demostrado diferencias entre los pacientes con infección
recurrente y la adquirida tras el TH18.
Tabla 9.3
Datos Histológicos que Permiten Realizar el Diagnóstico Diferencial entre Rechazo Celular (Agudo) y Recidiva Viral37
Característica
Rechazo celular
Hepatitis crónica
Espacios porta
Inflamación
Mixta: linfocitos, PMN, eosinófilos, monocitos
Daño ductal
Inflamación endotelial
Fibrosis
No extravasación
Visible
Polimorfonucleares presentes
Principalmente mononuclear: linfocitos,
células plasmáticas
Salida variable al parénquima
Generalmente leve
Principalmente linfocitos
Parénquima
Colestasis
Inflamación
124
Clara
Ausente
Frecuente
Puede ser importante
Ausente o leve
Ausente o leve
Variable, generalmente leve
No frecuente
Leve
Frecuente (puede asociarse con necrosis
confluente o en puentes)
Se han realizado varios estudios que han evaluado la posible relación entre los niveles de viremia y la gravedad de la recidiva18,19,44,45. Hasta la
actualidad no se ha evidenciado ninguna relación, por lo que el mecanismo de lesión no parece
relacionarse con el efecto citopático del virus, sino
más bien con la respuesta inmune del paciente.
dos niveles de RNA VCH a nivel hepático, independiente del genotipo y un segundo en el que
existe progresión a hepatitis crónica activa caracterizado por una disminución del RNA VCH tisular, más marcado en el genotipo 1b, lo que indica
que la lesión hepática está determinada por el sistema inmune.
Para Gane18, Gretch19 y Chazouilleres45 los niveles de viremia no se relacionan con la evolución
de la lesión hepática posterior. Sí parecen relacionarse estos niveles elevados de viremia, cuando
aparecen en las dos primeras semanas del posttrasplante hepático, con la existencia de una recidiva precoz en las publicaciones realizadas por
Gretch19, 46. Esto podría significar que los injertos
en los que tal situación se produce, presentan una
especial afinidad por el VCH.
Al igual que se produce en los pacientes inmunocompetentes en los que parece que el genotipo
1, tanto el a como b, es el más resistente al tratamiento y el más agresivo, en la recidiva viral del
VCH, tal y como parecen haber demostrado múltiples publicaciones5, 43,45, 47, el genotipo 1b parece
presentar gran importancia en el desarrollo de la
recidiva y su gravedad. Por el contrario existen
otras en las que no se ha podido establecer esta
relación6,13,44,48-50.
En ocasiones, tan escasa relación tiene la viremia con la lesión histológica, que se ha comprobado la ausencia de lesión en algunos pacientes con
niveles séricos muy elevados de RNA VCH4,45, lo
que apoya la existencia de portadores sanos.
Incluso este genotipo viral parece relacionarse
para algunos autores con una viremia más elevada, tal y como publica Pageaux51, mientras que para
otros autores18,44 este dato no se logra confirmar.
En un reciente trabajo realizado por Charlton13
y publicado en 1998 en el que se valoran 166 pacientes, la determinación de la carga viral previa al
trasplante parece ser capaz de identificar los pacientes con más riesgo de reinfección grave del injerto. Aquellos pacientes que presentaban una
viremia superior a 1 millon de Eq virales /ml (Quantiplex 2.0, Chiron Corp.) en el momento del trasplante, presentaban una significativa menor
supervivencia (57% vs 84%) a los 5 años.
Hasta tiempos muy recientes, dadas las dificultades técnicas, no se ha podido diferenciar entre
viremia sérica y tisular en los pacientes sometidos
a TH por VCH. En publicaciones recientes se comienza a cuantificar la carga viral en suero y tejido hepático. En la publicación realizada por
DiMartino en 199738 se comprueba la existencia de
una clara correlación entre ambas determinaciones en la mayoría de los enfermos. Este autor, en
la misma publicación, al realizar el seguimiento
longitudinal de la carga viral a nivel hepático, comprueba cómo a pesar de progresar la enfermedad,
los niveles de RNA VCH disminuyen a nivel tisular. Esta disminución de la viremia es más evidente
en los pacientes portadores del genotipo viral 1b.
Con los datos obtenidos, DiMartino piensa que
en la recurrencia viral pueden establecerse dos claros estadios; el primero, caracterizado por eleva-
Un ejemplo de la mayor agresividad del genotipo viral 1b, es el resultado de la publicación de
realizada por Gayowski48 en el que se comprobaba
que su presencia se asociaba a mayor mortalidad
Inmunosupresión
Parece evidente que la existencia de inmunosupresión produce un claro incremento en la viremia del VCH. Sin embargo la relación entre el tipo
de inmunosupresión y la gravedad de la recidiva
viral no se ha podido establecer52,53.
Los tratamientos inmunosupresores habituales
tras el trasplante hepático, incluyen ciclosporina/
tacrolimus asociado con azatioprina y esteroides.
Los dos primeros productos suprimen la actividad
de los linfocitos T helper, mientras que la azatioprina y los esteroides presentan una actividad inmunosupresora inespecífica y antiinflamatoria.
Más que en relación con la inmunosupresión,
la gravedad de la lesión de la recidiva viral parece
relacionarse con la existencia o no de rechazo, aunque lógicamente su presencia implica la administración de elevadas cantidades de corticoides.
El desarrollo de recidiva viral grave, en el trabajo realizado por Berenguer54, en el que se valoraban 63 pacientes con trasplante hepático por
virus C genotipo 1b, se asociaba con la existencia
125
de rechazo, principalmente durante el primer año
y con el número de bolos de corticoides administrados. Es posible que el mecanismo por el que los
esteroides aumentan la viremia no sea a través de
una estimulación directa de la replicación. El RNA
VCH se incrementaría principalmente con la disminución y retirada de los corticoides18, 55, sin que
tenga gran influencia la administración de dosis
elevadas56.
Como ejemplo de la importancia que pueden
tener los corticoides en la recidiva viral, se ha comprobado cómo en el seguimiento a largo plazo de
los pacientes en los que la inmunosupresión se
basó principalmente en tacrolimus, pauta inmunosupresora en la que los requerimientos de corticoides son menores, parece indicar que la
supervivencia del injerto es superior a la obtenida
en los inmunosuprimidos con ciclosporina A57.
Antecedentes de rechazo
La existencia previa de rechazo celular o agudo se relaciona con el desarrollo de una evolución
más agresiva de la reinfección por VCH. Tal y como
previamente se exponía, su existencia durante el
primer año condiciona la aparición posterior de
cirrosis16. En este trabajo se comprueba cómo la
incidencia de cirrosis fue del 50% en los pacientes
que habían padecido dos episodios de rechazo,
15% cuando exclusivamente habían presentado un
episodio y 5% en los que ninguno. Esta diferencia
en el desarrollo de cirrosis puede deberse bien a
un incremento de la viremia producida por el tratamiento del rechazo o por una alteración de la
regulación del sistema inmune que produzca un
incremento del reconocimiento de los antígenos
virales y del HLA.
Para Charlton13, la existencia de una mayor
mortalidad en los pacientes con trasplante por hepatopatía por VCH, se relaciona con la existencia
previa de rechazo celular y/o corticorresistente que
da lugar a una recidiva viral de mayor gravedad.
llo de la lesión viral. Es posible que en este caso se
favorecieran los mecanismos de lesión, al ser mas
fácil por parte de los linfocitos, el reconocimiento
de los antígenos virales C expresados en los hepatocitos. En este sentido Mañez en su publicación
de 199559, comunicó que la identidad HLA-B entre
donante y receptor se asociaba a un mayor riesgo
en la recurrencia histológica del VCH. Publicaciones posteriores60, comentaban que la similitud de
alelos HLA-DRB1 era un factor capaz de predecir
la aparición de recidiva precoz. Igualmente la identidad HLA-DRB facilitaba la rapidez en la aparición de puentes fibrosos. Estos hallazgos no han sido
corroborados por otras publicaciones5,10,50.
Coinfección con otros virus
La importancia de la coinfección viral, en la
evolución de la lesión producida por el VCH en el
injerto hepático, ha sido estudiada para el virus B
de la hepatitis61, virus G62 y CMV63.
Cuando la coinfección es con el virus B parece,
según las publicaciones realizadas, que este virus
inhibe la replicación del VCH lo que da lugar a
una recidiva viral clínicamente más benigna. Dada
la escasa cantidad de pacientes que presentan coinfección, no existe hasta la actualidad ninguna
publicación en la que se comparen los resultados
de la evolución de la recidiva cuando existe infección por B y C con la C aislada61. Como los datos
obtenidos son retrospectivos y en los pacientes portadores del virus B se ha utilizado como profilaxis
de reinfección la administración de gammaglobulina policlonal15,33 es posible que la benignidad de
la recidiva se relacione con esta situación más que
con la menor replicación viral C.
Cuando se ha estudiado la importancia clínica
de la coinfección por los virus G y C no parece que
se haya podido demostrar su importancia tal y
como publica en 1996 Berenguer y cols62. Finalmente en cuanto a la trascendencia de las coinfecciones, Rosen y cols63, han comprobado cómo en los
pacientes trasplantados por VCH la existencia de
viremia positiva para CMV aumenta el riesgo de
desarrollar cirrosis en el seguimiento.
Identidad HLA
No existen datos suficientes que nos puedan
indicar la importancia que puede representar el
HLA en la recidiva viral. Se ha teorizado sobre la
importancia que puede suponer la identidad HLA
del donante y receptor en la aparición y desarro126
ACTUACIONES EN LA REINFECCION POR VCH
Profilaxis de Reinfección
La profilaxis frente a la reinfección por VCH se
debería realizar antes del trasplante hepático in-
tentando erradicar el virus. Para lograrlo deberían
administrarse antivirales antes de introducir al
paciente en lista activa de trasplante y quizás mantenerlos durante largo tiempo posteriormente. En
la actualidad los únicos antivirales que han demostrado su utilidad frente al virus C son el interferón
y la Ribavirina. Estos productos dan lugar a importantes efectos secundarios, lo que hace difícil
su administración en pacientes portadores de cirrosis hepática descompensada.
En algunos programas de trasplante se ha intentado realizar profilaxis de la recidiva administrando antivirales muy precozmente,
prácticamente inmediatamente después del trasplante hepático. Singh64 publicó en 1998 sus resultados tras administrar a 12 pacientes interferón
durante 6 meses a partir de la segunda semana del
TH. Esta autora comprueba cómo con ello se retrasa la infección en el tiempo, pero no se logra
disminución ni de su incidencia ni en la gravedad.
A pesar de la administración de interferón no se
demostró mayor riesgo de rechazo. Utilizando tratamiento combinado (Interferón y Ribavirina),
Mazzaferro65 comunica tras un año de seguimiento, una negativización del RNA VCH en el 41% de
los pacientes.
Al igual que en la actualidad se realiza en el
trasplante hepático por cirrosis VBH, sería de gran
utilidad poseer una gammaglobulina hiperinmune, compuesta por anticuerpos bloqueantes frente al VCH. Desgraciadamente todavía no se han
podido aislar esos anticuerpos neutralizantes. Existe una publicación reciente que parece abogar por
la existencia de ese tipo de anticuerpos frente al
VCH. Féray33 en un trabajo retrospectivo comprobó cómo aquellos pacientes en los que se utilizó
gammaglobulina policlonal frente al VBH, durante el peritrasplante, presentaban menor porcentaje de recidiva del VCH. Esta disminución de la
recidiva se asociaba a la utilización de la gammaglobulina y principalmente cuando ésta se había
administrado antes de 1990. El beneficio obtenido
se debía a que en ambas ocasiones se habían administrado anticuerpos frente al VCH, dado que
previamente a 1990 no se realizaba determinación
del virus C en los donantes utilizados para obtener las gammaglobulinas.
Cuando se determinaba la viremia al año en
los pacientes de la publicación de Feray, se comprobaba que era menor en los que se había administrado gammaglobulina (54% vs 94%). La
protección que se obtenía frente al virus C también se reflejaba en la lesión histológica, pudiéndose comprobar cómo la probabilidad de desarrollar
hepatitis C a los 3 años del trasplante era inferior
en los que se había administrado gammaglobulina (27% vs 70%).
Optimización de la inmunosupresión
Es fundamental utilizar en los pacientes en los
que se realiza trasplante en relación con el VCH
inmunosupresores potentes y selectivos. En la actualidad poseemos dos grandes productos como
son la ciclosporina y el tacrolimus que nos permiten utilizar en menor medida e incluso suprimir
inmunosupresores más inespecíficos.
En estos pacientes se han diseñado y utilizado
diferentes pautas inmunosupresoras, en un intento de minimizar el riesgo del rechazo celular o agudo y consecuentemente no aumentar la viremia
del VCH. En diferentes publicaciones13,14, se han
comparado los resultados de los pacientes cuando
la inmunospresión se realizaba con ciclosporina,
azatioprina y corticoides frente a tacrolimus y prednisona, sin que se hayan observado diferencias en
la supervivencia. Por el contrario en el estudio
multicéntrico americano66, al comparar los pacientes trasplantados por cirrosis VCH, se comprueba
una mayor supervivencia en los pacientes tratados con tacrolimus (78,9% vs 60,5% p=0.041).
En un estudio piloto reciente realizado por Tisone67, en el que la inducción de la inmunosupresión se realizaba sin corticoides, basándose
únicamente en ciclosporina y azatioprina, se comprobó cómo esta pauta inmunosupresora era tan
segura y eficaz como en la que utilizaba prednisona. Cuando se estudiaron los pacientes trasplantados por VCH, se comprobó que los niveles de
viremia al mes y los tres meses del trasplante, tendían a ser mayores en los pacientes en los que se
había utilizado prednisona.
Tratamiento de recidiva viral
El tratamiento más utilizado hasta la actualidad frente a la reinfección por VCH, tras el trasplante hepático, ha sido el interferón. La primera
publicación en la que se comunicaban los resultados obtenidos tras su utilización, fue realizada por
Wright en 199468. Su adminsitración se habia realizado en pacientes con al menos tres meses de se127
guimiento tras el TH, a la dosis de 3 MMUU, tres
veces por semana y durante aproximadamente 6
meses. Ningún paciente negativizó el RNA VCH,
ni obtuvo mejoría histológica. Uno de los grandes
temores que existian con el interferón era el desarrollo de rechazo agudo y/o crónico y esta complicación fue puesta de manifiesto en la publicación
de Feray69, que obteniendo resultados histológicos y virológicos similares a los de Wright, comprobó el desarrollo de rechazo crónico en el 35,7%
de los pacientes trasplantados por VCH (5/14 tratados con interferón frente a 1/32 de los no tratados), lo que obligó a la realización de retrasplante
en tres enfermos (60%).
En publicaciones posteriores no se ha confirmado lo evidenciado por Feray y se ha comprobado cómo la administración de interferón es segura,
no incrementando el riesgo de rechazo agudo ni
crónico64,70. (Tabla 9.4).
La Ribavirina, un análogo de la guanosina, se
había utilizado sin éxito en los pacientes inmunocompetentes infectados con el VCH. Gane y Cattral71,72 la utilizaron como tratamiento único de la
recidiva viral C en los pacientes con TH y al igual
que en los pacientes inmunocompetentes obtuvieron respuesta bioquímica pero no virológica.
Recientemente se ha utilizado por Bizollon73,
en 30 pacientes, la terapéutica combinada con interferón y ribavirina a las dosis de 3 MMUU, tres
veces por semana y 1000 mg/día respectivamente,
durante 6 meses, siguiéndose de ribavirina como
único producto. Con esta pauta se evidencia normalización de las transaminasas en todos los pacientes y en un 50% de ellos negativización del RNA
VCH. Al suspender el interferón y mantener monoterapia con ribavirina, en cinco pacientes se positivizó el RNA VCH, con lo que permaneció
negativo solo en 11. En los restantes pacientes,
aunque virémicos, disminuyó en un 50% la carga
viral. Todos los pacientes, menos uno, de los que
toleraron la administración presentaron mejoría
histológica. No se evidenció rechazo. Estos resultados representan una gran esperanza en la terapéutica de estos pacientes, dado que además de
los resultados expuestos, la infección estaba producida en el 92% de los casos por el genotipo 1b,
más agresivo y resistente al tratamiento que los
restantes genotipos.
Estos resultados pueden deberse por un lado a
la acción sinérgica demostrada por la asociación de
la ribavirina y el interferón y por otro a la precocidad con que el tratamiento ha sido instaurado.
Cuando se ha realizado un seguimiento a largo plazo de los 11 pacientes en los que se mantuvo
negativo el RNA VCH, se ha comprobado cómo
tras 12 meses se mantiene la respuesta virológica
en todos y la bioquímica en todos menos en uno74.
A pesar de los datos obtenidos en el trabajo de
Bizollon, deben realizarse más estudios que evalúen la posibilidad o no de interrumpir la administración de ribavirina en estos pacientes.
Tabla 9.4
Respuestas Obtenidas por Diferentes Autores en el Tratamiento de la Recidiva del Injerto Hepático por el VCH
Autor
Producto
N
Tiempo
Meses
R.B.F.T
.(%)
R.H.F.T
.(%)
R.V.F.T
.(%)
Rechazo
Agu
Cro
Wright/1994
IFN
18
6
28
0
0
Féray/1995
IFN
14
6
14
14
7
Gane/1995
RV
7
6
67
67
0
0
0
Bizollon/1997
IFN+RV
21
6 IFN+RV
6 RV
81
100
24
0
0
R.B.F.T.: respuesta bioquímica al final del tratamiento
R.H.F.T.: respuesta histológica al final del tratamiento
R.V.F.T.: respuesta virológica al final del tratamiento
Rechazo Agu: rechazo agudo o celular
Rechazo Cro: rechazo crónico o ductopénico
IFN: Interferón
RV: Ribavirina
Wright/1994 68; Féray /1995 69;Gane /1995 71;Bizollon/199773
128
6
36
OTRAS ACTUACIONES ESPECIALES EN ESTOS
PACIENTES
Retrasplante tras recidiva viral grave
Cuando el paciente presenta recidiva viral grave e irreversible la última posibilidad terapéutica
es la realización de un retrasplante. Esta alternativa es controvertida, dada la escasez de órganos y
los escasos resultados obtenidos con el retrasplante, cuando se comparan con los del primer trasplante 75-77, teniendo además presente que la
recidiva viral es de nuevo la regla.
En la tabla 9.5 se expresan las indicaciones del
retrasplante y los resultados obtenidos por diferentes grupos.
Tabla 9.5
Indicaciones del Retrasplante y Resultados Obtenidos
Retrasplantes
Retrasplante
por reinfección
VCH
Supervivencia
Global/ReTH
por VCH
Ghobrial14
76/374
(20.4%)
13/76
(3.4%)
63% vs 60%
a 1 año
Charlton13
12/166
(7.3%)
5/12
(42%)
Féray15
60/652
(9.2%)
8/60
(13.3%)
55% a 1 año
Rosen76
357
NC
57, 55, 54%
vs 65, 63, 61%
a 1,3,5 años
Sheiner78
43/262
(16.4%)
14/43
(16.4%)
64.2% a 2 años
En los diferentes trabajos publicados, se comprueba cómo los factores que condicionan un peor
pronóstico son los que indican la existencia de una
situación clínica deteriorada en el momento del
retrasplante (UNOS 1, creatinina sérica superior a
2 mg/dl, bilirrubina mayor de 10 mg/dl).
Parece claro que, si se quieren obtener resultados aceptables con el retrasplante en estos pacientes, se debe indicar el retrasplante en fases iniciales
de la enfermedad.
Utilización de injertos VCH positivos
Dada la escasez de órganos y la segura recidiva que produce el virus C en el injerto, se ha plan-
teado por algunos autores la posibilidad de utilizar, en los pacientes receptores de trasplante hepático por VCH, donantes VCH positivos. En estos
órganos se ha de realizar previamente una biopsia
hepática que demuestre la normalidad o práctica
normalidad histológica.
Los resultados obtenidos con injertos renales
o hepáticos de donantes VCH positivos han comprobado unos resultados similares a los de injertos VCH negativos79.
En el trabajo recientemente publicado por Vargas80, se evidencia un menor porcentaje de hepatitis C en los receptores de donantes VCH positivos
que en grupo control, al año y a los cinco años
(21%, 47% vs 23% y 64% respectivamente). Este
autor comprueba igualmente cómo el genotipo
predominante es el 1 y demuestra que si el genotipo del injerto coincide con el predominante la incidencia de hepatitis es claramente inferior, cuando
se compara con un grupo control o con pacientes
en los que predomina el genotipo del receptor.
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