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Virus hepatotropos - Ponencia Profilaxis y tratamiento de la hepatitis C en el trasplante hepático Martín Prieto Castillo, Marina Berenguer Haym Servicio de Medicina Digestiva Hospital Universitario La Fe, Valencia INTRODUCCIÓN La cirrosis secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en los últimos años en una de las causas más frecuentes de trasplante hepático (TH), representando 40-50% de las indicaciones de TH en Europa y EE. UU. (1). La historia natural de la hepatitis C recurrente es más rápida que antes del TH, de forma que el 20-30% de los pacientes desarrollarán cirrosis en el injerto en los primeros 5 años post-TH (2-4), progresando la mayor parte de ellos hacia la insuficiencia hepática de una forma acelerada (5). Además, 2-5% de los sujetos desarrollarán una hepatitis colestásica grave sin cirrosis en los primeros meses post-TH que puede llevar a la pérdida del injerto (6). Por lo tanto, al menos el 10% de los pacientes trasplantados por cirrosis VHC van a requerir eventualmente un retrasplante en el futuro (7). Todo lo anterior ha motivado que la profilaxis y el tratamiento de la hepatitis C sea hoy uno de los temas candentes a los que se enfrentan las Unidades de Trasplante Hepático. El objetivo principal del tratamiento frente al VHC en el trasplante hepático es evitar la pérdida del injerto por la recurrencia de la hepatitis C (8). El mejor sería aquel que evitara la recidiva de la infección por el VHC pero, por desgracia y a diferencia de lo que ocurre con la hepatitis B, donde disponemos de una inmunoglobulina frente al virus, no es posible actualmente prevenir la infección del injerto por el VHC. En la actualidad, se dispone de tres alternativas potenciales: 1) terapia antiviral preventiva: mientras el paciente se encuentra en lista de espera; 2) terapia precoz tras el trasplante: antes de que se haya producido el daño histológico, y 3) tratamiento de la enfermedad establecida tras el trasplante. En los pacientes cirróticos en lista de espera, el objetivo principal del tratamiento antiviral es la estabilización y/o mejoría de la función hepática, con lo que la necesidad de trasplante puede ser retrasada o incluso obviarse. Como objetivo secundario, la erradicación del virus o, al menos, su supresión, supondría un logro importante ya que, teóricamente, los niveles bajos de viremia en el momento del TH se asocian con un menor riesgo de hepatitis C recurrente agresiva. El objetivo de la terapia preventiva precoz tras el trasplante es evitar la reinfección del injerto y reducir así la tasa de recurrencia de la enfermedad o, si esto no es posible, retrasar la aparición o reducir la gravedad de la hepatitis C recurrente. Por último, el tratamiento de los pacientes con enfermedad recurrente ya establecida busca la erradicación de la infección, ya que el aclaramiento viral sostenido se asocia con una mejoría histológica y, si lo anterior no es posible, al menos retrasar la evolución hacia la cirrosis y a la pérdida eventual del injerto. Todos estos objetivos ideales son, en realidad, muy difíciles de conseguir en los receptores de TH pues presentan varios factores asociados con una baja probabilidad de respuesta al tratamiento antiviral tanto al final del mismo como después de suspenderlo (respuesta virológica sostenida –RVS-) (Figura 1)(Diapositiva 6): 1) niveles de viremia post-TH muy altos, facilitados por el tratamiento inmunosupresor, 2) prevalencia alta de genotipo 1 (sobre todo 1b), 3) la necesidad de in- 187 Figura 1 munosupresión de por vida, 4) antecedentes de ausencia de respuesta a fármacos antivirales antes del TH, y 5) presencia de un número importante de enfermedades asociadas o comorbilidades que dificultan el mantenimiento de dosis adecuadas durante periodos prolongados de tiempo. Los fármacos disponibles en la actualidad son el interferón estándar, el interferón pegilado y la ribavirina. pensada e incluso puede precipitar un empeoramiento de la función hepática. Además, los pacientes con una cirrosis avanzada tienen un riesgo aumentado de efectos secundarios relacionados con el tratamiento con interferón, en especial mielodepresión e infecciones graves que pueden poner en peligro su vida. Dos estudios recientes han evaluado la eficacia y la seguridad del tratamiento antiviral en los pacientes con cirrosis descompensada (11,12). En ambos estudios se utilizaron inicialmente dosis bajas de interferón y de ribavirina, que fueron aumentándose lentamente hasta las máximas toleradas por los pacientes. En el estudio de Crippin y colaboradores (11) (Figura 2)(Diapositiva 8), los pacientes con cirrosis VHC descompensada de 5 programas de TH importantes de los EE. UU, que se encontraban en los primeros puestos de la lista de espera de sus centros, fueron aleatorizados y se les asignó uno de los tres posibles brazos TERAPIA ANTIVIRAL PREVENTIVA ANTES DEL TRASPLANTE A diferencia de lo que sucede con la hepatitis B, en la que los análogos de los nucleósidos han demostrado ser muy efectivos en el control de esta enfermedad, en la hepatitis C no hay actualmente ninguna estrategia terapéutica que mejore la función hepática y retrase o reduzca la necesidad de trasplante. Estudios recientes han demostrado una relación entre los niveles de viremia antes del trasplante y la evolución post-TH tanto clínica como histológica (9,10). Estudios sobre la cinética de la infección por el VHC sugieren que el efecto del interferón es, al menos en el genotipo 1b, dosis-dependiente, con un efecto antiviral directo y rápido descenso de la carga viral del VHC desde el primer día de tratamiento. Estos datos sugieren que la terapia con interferón previa al trasplante podría, al menos teóricamente, servir para suprimir la replicación viral y, con ello, mejorar la evolución tras el trasplante. Desafortunadamente, el interferón es mal tolerado por los pacientes con cirrosis VHC descom- Figura 2 terapéuticos del estudio: interferón alfa-2b 1 millón U/día, interferón alfa-2b 3 millones U 3 días/semana o interferón alfa-2b, 1 millón U/día, asociado a ribavirina (400 mg dos veces al día). Menos de la mitad de los posibles candidatos a entrar en el estudio reunían los criterios de inclusión, siendo la leucopenia y la trombocitopenia las causas de exclusión más frecuentes. Finalmente, sólo 15 pacientes pudieron ser incluidos en el estudio y recibieron terapia antiviral pre-TH: nueve pacientes fueron tratados con monoterapia y seis recibieron terapia combinada con ribavirina. Durante el tratamiento se observó negativización de la carga viral en el 33% de los pacientes y reducción en el 55%. 188 Virus hepatotropos - Ponencia Desafortunadamente, la recurrencia de la infección no pudo evitarse en el único paciente que se trasplantó con viremia indetectable en el momento del TH. Un dato muy destacable del estudio fue el importante número de efectos adversos (n=23), siendo 20 de ellos considerados graves. El más frecuente fue la trombocitopenia, mientras que las infecciones constituyeron los más graves. Estos efectos secundarios, y más en concreto los graves, obligaron a una interrupción precoz del ensayo. De los datos de este estudio, se extraen las siguientes conclusiones: 1) una proporción importante de los pacientes en espera de trasplante no se beneficiarán de estas estrategias terapéuticas, debido a la presencia de contraindicaciones, sobre todo trombocitopenia y leucopenia; 2) las complicaciones potenciales del tratamiento deben ser tenidas muy en cuenta en estos pacientes, sobre todo en aquellos con estadio Child-Pugh B o C, lo que obliga a un seguimiento muy cuidadoso de los mismos para prevenirlas o detectarlas a tiempo. El segundo ensayo que evalúa la terapia antiviral pre-TH en pacientes con cirrosis VHC descompensada ha sido realizado por Everson y colaboradores de la Universidad de Colorado (12) (Figura 3)(Diapositiva 9). En este estudio, los pacientes con cirrosis avanzada (con una media de Child-Pugh de 7) iniciaron tratamiento con dosis bajas de interferón (1,5 mU tres veces por semana) y ribavirina (600 mg/día); las dosis de ambos fármacos se fueron incrementando lentamente cada dos semanas mientras el paciente lo tolerase, administrándose factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoyetina siempre que fue necesario. Los resultados preliminares sobre 91 pacien- Figura 3 tes tratados, la mayoría con genotipo 1, indican que durante el tratamiento se obtuvo respuesta virológica en el 38% de los pacientes, siendo ésta sostenida en el 22% de los casos, un porcentaje muy similar al que se consigue en la cirrosis compensada. La respuesta sostenida fue más frecuente en los sujetos que fueron tratados más de 6 meses. Existió recidiva de la infección VHC tras el trasplante en todos los pacientes con viremia VHC detectable en el momento del TH (Figura 4)(Diapositiva 10). Por el contrario, se logró evitar la recidiva de la infección en 8 pacientes que, tras tratamiento, eran ARN-VHC negativos en el momento del trasplante. El estudio no aporta datos sobre la mejoría de la función hepática o cambios en el estadio ChildPugh antes del trasplante. Aunque tampoco se señalan Figura 4 datos sobre las tasas de efectos adversos detectados, sí se especifica que el 28% de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento por efectos adversos considerados graves. Los resultados del estudio de Everson y cols. son más optimistas que los observados por Crippin y cols. La principal diferencia entre ambos estudios reside en el grado de afectación de la enfermedad hepática en el momento de iniciar el tratamiento y el régimen terapéutico empleado. Mientras en el estudio de Crippin los pacientes se incluyeron con una media de ChildPugh de 12, en el estudio de Everson lo hicieron con una hepatopatía mucho menos grave. Además, las dosis de inicio empleadas en el segundo estudio fueron más bajas. Los hallazgos de los dos estudios previos sugieren varios comentarios: 1) El tratamiento combinado 189 pretrasplante es factible en un subgrupo seleccionado de pacientes, probablemente aquellos con estadio Child-Pugh A o B. En particular, un grupo de pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento serían aquellos con carcinoma hepatocelular injertado, ya que suelen tener una función hepática bastante conservada; 2) el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos y/o eritropoyetina es necesario para poder continuar y completar los objetivos del tratamiento en estos pacientes; 3) la prevención de la recurrencia es posible si el ARN del VHC es negativo en el momento del trasplante. Y, aunque no hay muchos datos disponibles, la reducción de la carga viral VHC antes del trasplante, podría traducirse en una menor gravedad de la hepatitis C recurrente tras el trasplante. No hay información disponible acerca de la eficacia y/o seguridad del uso de interferón pegilado, con o sin ribavirina, en pacientes con cirrosis VHC descompensada. Dado que el tratamiento con esta modificación del fármaco se asocia con una mayor tasa de neutropenia y trombopenia, es posible que su utilización conllevase un mayor número y gravedad de complicaciones infecciosas que el tratamiento con interferón estándar. TERAPIA ANTIVIRAL POSTTRASPLANTE Terapia antiviral profiláctica posttrasplante Interferón en monoterapia Se considera como tratamiento profiláctico al que se establece durante las 3 primeras semanas post-TH. En un intento de evitar la recidiva en forma temprana, Singh y colaboradores (13) utilizaron interferón aislado como tratamiento profiláctico, observando un retraso en el tiempo de aparición de la hepatitis C recurrente en el grupo que recibió tratamiento en comparación con el grupo que no recibió tratamiento alguno (408 vs. 193 días), sin detectar diferencias ni en la incidencia ni en la gravedad de la hepatitis. Por el contrario, Sheiner y colaboradores (14) observaron un menor tasa de hepatitis C recurrente el primer año en pacientes tratados con interferón en comparación con los no tratados (27% vs. 54%), pero sin un efecto signifi- cativo sobre los niveles de viremia VHC entre ambos grupos, lo que sugiere que el interferón puede tener otro efecto beneficioso diferente del puramente antiviral. En ninguno de los dos estudios existieron diferencias en la supervivencia entre los pacientes tratados y los no tratados. Interferón asociado a ribavirina En un estudio preliminar no aleatorizado, Mazzaferro y colaboradores (15) evaluaron la eficacia de la combinación de interferón y ribavirina como tratamiento profiláctico en 36 pacientes. El tratamiento se inició a partir de la 3ª semana post-TH y se continuó durante 12 meses, siendo la mediana de seguimiento de 52 meses. En este estudio, el 33% de los pacientes mostraron una RVS a los 6 meses de finalizar el tratamiento, con una supervivencia a los 5 años del 87,5%. Sin embargo, la eficacia del tratamiento fue diferente según el genotipo; la tasa de respuesta virológica fue del 100% en los 6 pacientes con genotipos diferentes del 1, pero sólo del 20% en los infectados por el genotipo 1, que desafortunadamente representan la mayoría de los pacientes trasplantados, al menos en nuestro medio. En resumen parece, pues, que la combinación de interferón con ribavirina es mejor que la monoterapia y que es posible disminuir o retrasar el desarrollo de hepatitis utilizando el interferón solo o en combinación. Existen, no obstante, varios inconvenientes que es necesario tomar en cuenta antes de decidir este tipo de tratamiento: 1) el tratamiento profiláctico se inicia cuando existe un elevado riesgo de rechazo del injerto, potencialmente exacerbado por el tratamiento con interferón. Además, en el periodo postrasplante inicial es cuando el tratamiento inmunosupresor se utiliza a dosis más altas. Existe, por tanto, un riesgo elevado de desarrollar infecciones o sepsis debido tanto a la neutropenia causada por el tratamiento como por la inmunosupresión de base; 2) muchos de los pacientes no se encuentran en la condiciones óptimas de iniciar este tipo de tratamiento en la segunda o tercera semana posterior al trasplante, debido a la anemia y la leucopenia o a las condiciones físicas previas al trasplante, lo que puede influir sobre la escasa tolerancia y la necesidad de tratamiento coadyuvante. Por último, no queda claro el momento en que se debe finalizar el tratamiento profiláctico. 190 Virus hepatotropos - Ponencia Tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida Pese a que la reinfección del injerto ocurre en más del 95% de los casos, sólo un bajo porcentaje desarrolla disfunción hepática a corto plazo. En seguimientos más prolongados se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una cirrosis del injerto es mayor (2-4). Por lo tanto, una vez establecida la recurrencia histológica se plantean las siguientes cuestiones: 1) la necesidad de tratar a todos los pacientes, 2) el momento ideal de iniciar el tratamiento: fase aguda o crónica de la hepatitis y 3) el tipo de tratamiento. Existen algunos factores que pueden ayudar en la decisión de tratar a un paciente. Unos de estos factores es la biopsia inicial o precoz tras el trasplante. En efecto, una gran proporción de pacientes que evolucionan de forma agresiva ya muestran cambios importantes en las biopsias obtenidas en fases tempranas (3,16). Parece, por tanto, que el tratamiento es necesario cuando se demuestra una hepatitis C recurrente grave precoz con la finalidad de, al menos, retrasar la progresión de la hepatitis. Interferón aislado La experiencia acumulada con el interferón estándar en monoterapia en la hepatitis C recurrente ha demostrado que tiene una eficacia transitoria y moderada (Figura 5)(Diapositiva 16). Las tasas de respuesta virológica al final del tratamiento son muy variables, oscilando entre el 0% y el 50%, dependiendo de la serie analizada. Además, la mayor parte de los pacientes respondedores presentan repositivización del ARN- Figura 5 VHC sérico a los pocos meses de finalizar el tratamiento (17-22). Se han descrito algunos casos aislados de RVS en sujetos infectados con genotipos distintos del 1 (21). Ribavirina aislada La ribavirina no tiene efecto antiviral y, por lo tanto, su administración en pacientes con hepatitis C recurrente no reduce los niveles de ARN-VHC séricos ni hepáticos (Figura 6)(Diapositiva 17). A pesar de lo anterior, la utilización de ribavirina consigue la normalización de las transaminasas en el 30-90% de los casos (20,23-25). Esta respuesta bioquímica se acompaña de una reducción de la inflamación lobular pero no de la portal o periportal y, además, la administración de ribavirina no impide la progresión de la fibrosis. La ribavirina parece ejercer un efecto inmunomo- Figura 6 dulador. El mecanismo de acción propuesto es un aumento de la inmunidad relacionada con los linfocitos T VHC-específica, cambiando de un fenotipo T-facilitador predominantemente subtipo 2 a un subtipo 1. Interferón asociado a ribavirina La estrategia más reciente y con resultados algo más esperanzadores es la combinación de interferón y ribavirina. Bizollon y colaboradores (26) realizaron un estudio inicial en el que incluyeron 21 pacientes con hepatitis crónica C recurrente (20 con genotipo 1b), tratándolos con interferón combinado con ribavirina durante 6 meses y luego con ribavirina aislada durante 6 meses adicionales. La tasa de RVS fue del 24% (Figura 7)(Diapositiva 20). En los pacientes en los que no se obtuvo negativización 191 Figura 7 del virus, no obstante, la carga viral se redujo significativamente. No se observaron casos de rechazo del injerto y la tolerancia fue satisfactoria. Aunque apareció hemólisis en todos los casos, en sólo 3 obligó a suspender el tratamiento con ribavirina. Los mismos autores han descrito que el 90% de los pacientes que lograron negativizar el ARN sérico, permanecen con respuesta sostenida tras 12 meses de seguimiento (27), lo que sugiere que no es necesario un tratamiento de mantenimiento. A partir de este estudio inicial se han realizado varios estudios en los que se ha utilizado la combinación del interferón con la ribavirina durante 6-12 meses. La mayor parte han sido estudios no controlados en los que se han incluido, sobre todo, pacientes con recidiva grave de la hepatitis C. La tasa de respuesta virológica al final del tratamiento ha oscilado entre el 13% y el 50%. Por otro lado, la tasa de RVS ha oscilado entre el 5% y el 30% (22, 28-35). La mayoría de los estudios han demostrado que la mejoría histológica suele acompañar a la respuesta virológica. Por el contrario, en los sujetos no respondedores suele observarse empeoramiento de la histología. Entre el 20 y el 50% de los receptores de TH no pueden completar el tratamiento debido a la aparición de efectos secundarios graves en relación con el tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes del interferón son un síndrome gripal, la pérdida de peso y la mielosupresión dosis-dependiente. La neutropenia es más frecuente que la trombocitopenia y puede aparecer a las dos semanas de iniciar el tratamiento. En los sujetos no trasplantados, ambos efectos secundarios mejoran al reducir la dosis, permitiendo comple- tar el tratamiento. Sin embargo, el 10-20% de los receptores de TH en tratamiento con interferón deben suspender el tratamiento por leucopenia o trombocitopenia (8). Diversos factores explican la mayor susceptibilidad de los receptores de TH a la mielosupresión inducida por interferón: el hiperesplenismo coexistente, las infecciones víricas (citomegalovirus, virus herpes tipo 6) y el uso concurrente de determinados fármacos (ganciclovir, cotrimoxazol, micofenolato mofetil). El tratamiento con interferón puede inducir depresión, que puede obligar a suspender el tratamiento hasta en el 10% de los pacientes. En animales de experimentación, el interferón-alfa estimula la expresión de antígenos HLA de clase I, pudiendo precipitar el desarrollo de rechazo agudo y crónico. Con excepción de un estudio inicial (19), en el que se observó una incidencia aumentada de rechazo crónico (36%), ningún estudio posterior ha demostrado un riesgo aumentado de rechazo agudo o crónico en los receptores de TH tratados con interferón-alfa, aislado o asociado a ribavirina, tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida (13, 17, 18, 20, 36). El efecto secundario más frecuente de la ribavirina es una hemólisis dosis-dependiente. En estudios realizados en sujetos inmunocompetentes (37), la aparición de hemólisis condicionó la reducción de dosis en el 7% de los casos y suspensión del mismo en <1%. Desafortunadamente, la hemólisis es más grave en los receptores de trasplante hepático, precisando reducción de la dosis en el 40-70% de los casos y retirada del fármaco en el 10-35% de los pacientes (8, 31). Esto refleja una rápida acumulación de la ribavirina después del TH relacionada con una reducción de su aclaramiento renal, inducido por los fármacos inhibidores de la calcineurina o por glomerulonefritis relacionada con el VHC. La tolerabilidad a la ribavirina es particularmente mala si se inicia en el periodo posttrasplante inicial. Aunque la hemólisis relacionada con ribavirina y la mielosupresión inducida por interferón suelen mejorar tras reducir la dosis de estos fármacos, la disminución de la dosis se asocia con una reducción de las tasas de RVS. Las estrategias diseñadas para mejorar la adherencia al tratamiento incluyen la utilización de eritropoyetina o de factores estimuladores de las colonias de granulocitos. Ambos fármacos son muy caros y su coste-eficacia debe ser valorada en estudios aleatorizados antes de recomendar su uso rutinario. 192 Virus hepatotropos - Ponencia Interferón-alfa pegilado La pegilación del interferón-alfa se consigue añadiendo múltiples moléculas de polietilén glicol al fármaco nativo, lo que da lugar a una molécula mucho más grande con un volumen de distribución más reducido y una semivida prolongada. De esta forma, se reducen las grandes fluctuaciones de los niveles séricos de interferón, con lo que se consigue una reducción de los efectos secundarios y una mayor eficacia antiviral (38,39). En un estudio inicial preliminar de interferón-alfa pegilado, 28 receptores de TH con hepatitis C recurrente fueron aleatorizados a interferón alfa-2a con 180 µg/semana durante 48 semanas, o a no tratamiento (40). La tasa de respuesta virológica al final del tratamiento fue del 36%, no aportándose datos sobre la tasa de RVS. La tolerabilidad fue aceptable con una tasa de retirada del 7%. gura 8)(Diapositiva 22). Mediante análisis mutivariante, dos factores, la bilirrubina sérica y la creatinina sérica en el momento del re-trasplante se asociaron significativamente con la supervivencia después del retrasplante. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio, éste pone de relieve que la situación clínica en el momento del retrasplante es el factor principal que determina la supervivencia después del retrasplante. Aunque apenas existen datos sobre la evolución a largo plazo, es lógico pensar que, si no se instauran intervenciones profilácticas o terapéuticas, la infección VHC recidiva en el nuevo injerto, a veces incluso con más rapidez y mayor agresividad que en el primer trasplante. El retrasplante, pues, representa en un momento determinado una alternativa para salvar la vida del paciente. Retrasplante El retrasplante es la única opción terapéutica posible en los pacientes con cirrosis en el injerto descompensada. La prevalencia de infección VHC en sujetos, a los que se realiza retrasplante, ha aumentado significativamente en los EE. UU desde el 6,5% en 1990 al 38,4% en 1995 (41). Aunque esta prevalencia aumentada es probable que represente el aumento de la cirrosis VHC como indicación primaria de TH, estos datos son preocupantes respecto a la contribución de la infección VHC post-TH como causa de pérdida del injerto. Hasta el momento, la proporción de pacientes trasplantados inicialmente por cirrosis VHC, en los que la indicación del retrasplante sea la recidiva de la hepatitis C, ha sido baja en la mayoría de las series (7, 42, 43). Es, sin embargo, esperable que este porcentaje aumente en el futuro debido a varias razones: 1) la cirrosis VHC es una causa cada vez más frecuente de TH, 2) la recidiva es universal y progresiva, y 3) los fármacos actualmente disponibles distan mucho de ser eficaces. Cuando se analizan grandes series, los resultados del retrasplante son peores en los pacientes con infección VHC pretrasplante en comparación con los sujetos sin infección VHC. El análisis de la base de datos UNOS (41) mostró una supervivencia post-retrasplante del 57%, 55% y 54% a los 1, 3 y 5 años, respectivamente, en los pacientes VHC+ frente al 65%, 63% y 61% en el grupo VHC negativo (p=0,008)(Fi- Figura 8 BIBLIOGRAFÍA 1. Prieto M, Berenguer M, Rimola A, Loinaz C, Barrios C, Clemente G et al. Liver transplantation in hepatitis C. A spanish multicentre experience. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 771-6. 2. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, Smith HM, Underhill JA, Donaldson PT et al. 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