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Impacto de la infección por el virus de la
hepatitis C en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo, Marina Berenguer Haym
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
INTRODUCCIÓN
La cirrosis secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis C se ha convertido en los últimos
años en una de las indicaciones más frecuentes de trasplante hepático (TH) en Europa y en los EE. UU (1).
En España, la cirrosis VHC representa cerca del 50%
de las indicaciones de TH (2). Además, cerca de 20%
de estos pacientes tienen un carcinoma hepatocelular
asociado.
En la hepatitis C no existen actualmente estrategias
profilácticas efectivas que impidan la reinfección del
injerto por el VHC, similares a las desarrolladas en la
hepatitis B. En consecuencia, la recidiva de la infección VHC es prácticamente universal después del TH
(2-4). Aunque la recidiva de la infección VHC en el injerto puede detectarse, valorando la expresión intrahepática de antígenos del VHC, tan pronto como 10 días
después del TH en el 25% de los casos y dentro de las
tres primeras semanas en el 50% de las muestras de
biopsias hepáticas (5), las manifestaciones clínicas e
histológicas de la reinfección del injerto suelen aparecer más tarde, a los 1-3 meses (6). A nivel clínico, la
reinfección del injerto se caracteriza por un aumento
variable de las transaminasas y, ocasionalmente, un aumento moderado de la bilirrubina sérica (<100 mmol/L
o 6 mg/dL). La biopsia hepática muestra un infiltrado
portal y lobulillar acompañado de cuerpos de Councilman (7), característicos de la hepatitis aguda en los sujetos inmunocompetentes. A partir de este cuadro de
hepatitis aguda histológica, la mayor parte de los sujetos evolucionan hacia la hepatitis crónica con elevación
persistente o intermitente de las transaminasas. En un
porcentaje pequeño de pacientes (<10%), la reinfección
del injerto por el VHC se manifiesta como una lesión
hepática progresiva, caracterizada por ictericia progresiva (bilirrubina sérica >6 mg/dL) y aumento importante y progresivo de las enzimas de colestasis (fosfatasas alcalinas >500 U/L, gammaglutamiltranspeptidasa >1000 U/L), que recibe el nombre de hepatitis colestásica (8, 9). Su evolución suele ser hacia la pérdida
del injerto en un periodo de 3-6 meses, de forma similar a la hepatitis colestásica fibrosante que se observa
en la hepatitis B recurrente. Los signos histológicos son
variables, oscilando entre una colestasis centrolobulillar importante con balonización de los hepatocitos centrolobulillares acompañada de escasa inflamación portal y lobular, hasta una lesión que remeda una obstrucción biliar con proliferación ductular. Este tipo de lesión suele aparecer habitualmente tras administrar dosis altas de inmunosupresión, incluyendo bolos de metilprednisolona y/o anticuerpos monoclonales OKT3.
El síndrome probablemente representa una respuesta
alternativa (inducida por niveles altos de inmunosupresión) a la hepatitis aguda clásica, ya que suele aparecer al mismo tiempo post-TH que ésta.
HEPATITIS C RECURRENTE
La historia natural de la hepatitis C recurrente postTH es muy variable. En los primeros estudios se señalaba que aproximadamente 50% de los pacientes con
infección VHC post-TH tenían una función del injerto
normal (3, 10-13), lo que llevó a sugerir que la hepa-
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titis C post-TH era un proceso relativamente benigno
y que podía existir un estado de portador sano del VHC
después del TH. Sin embargo, estos primeros estudios
tenían varias limitaciones importantes: eran retrospectivos, el seguimiento era limitado y la monitorización
de la hepatitis C recurrente no se basaba en la realización de biopsias hepáticas de protocolo. Estudios posteriores sin las limitaciones de los iniciales han permitido vislumbrar la magnitud del problema. La mayor
parte de los pacientes con hepatitis C recurrente tienen
hepatitis histológica y el 20-30% desarrollarán cirrosis
del injerto por el VHC, aumentando este porcentaje con
el tiempo de seguimiento (14-20) (Figura 1)(Diapositiva 2). En un estudio reciente (17) realizado en nuestro centro, la probabilidad de desarrollar cirrosis en el
injerto fue 3,7%, 16% y 28% al 1º, 3º y 5º año post-TH
respectivamente, alcanzando el 51% a los 7 años postTH en otro estudio posterior (21). Esto en realidad es
un reflejo de la aceleración de la historia natural de la
hepatitis C que se observa en la población trasplantada, probablemente como consecuencia del tratamiento
inmunosupresor. Así, en los individuos inmunocompetentes, el tiempo medio desde la infección inicial hasta el desarrollo de la cirrosis es de 30 años (22). Por el
contrario, en un estudio reciente, este tiempo era sólo
10 años en los receptores de TH (23).
Figura 1
Además, los pacientes trasplantados con cirrosis del
injerto también se descompensan más rápidamente que
los sujetos inmunocompetentes con cirrosis. En un estudio, la probabilidad acumulada de desarrollar una descompensación clínica fue del 42% al año del diagnósti-
co de la cirrosis en el injerto (24), en comparación con el
28% a los 10 años en los sujetos inmunocompetentes (25).
Como consecuencia de lo anterior, el desarrollo de cirrosis implica un mal pronóstico y se asocia con reducción
de la supervivencia. En un estudio, la supervivencia al 4º
año post-TH de los pacientes que desarrollaron cirrosis
del injerto fue 54% frente al 86% en los sujetos que no
desarrollaron esta complicación (17). Por otro lado, la
agresividad de la hepatitis C recurrente es mayor en los
últimos años. En un estudio reciente, la progresión de la
fibrosis fue más rápida y, en consecuencia, la probabilidad de desarrollo de cirrosis mayor en los pacientes trasplantados en los últimos años (sobre todo en 1999-2000)
que en los de las cohortes iniciales (21). Este hallazgo no
ha sido confirmado por todos los autores (26).
Los resultados en relación con la supervivencia de
los pacientes trasplantados por cirrosis VHC son variables. La supervivencia a los 5 años es 60-80% en la
mayor parte de las series (15,18,27-29), comparable a
la obtenida en otras indicaciones. En una serie, la supervivencia acumulada en 149 pacientes trasplantados
por cirrosis VHC fue 79%, 79% y 70% al 1º, 3º y 5º
año; estos resultados no fueron significativamente diferentes de los obtenidos en 623 individuos trasplantados por otras causas (15). En otro estudio, los resultados eran similares a los 10 años del TH (28). En un
estudio multicéntrico europeo, la presencia de carcinoma hepatocelular pre-TH fue el único factor asociado en el análisis multivariante con la supervivencia
del paciente/injerto a los 5 años (18). Estos datos contrastan con los de dos estudios muy recientes. En el
primero de ellos, Forman y colaboradores (30) analizaron la base de datos del registro UNOS y compararon la supervivencia post-TH de los pacientes con infección VHC pre-TH (n=4439) frente a aquellos sin
infección VHC pre-TH (n=6597) en el periodo 19921998. La presencia de infección VHC pre-TH se asoció con una tasa aumentada de fallecimiento y de pérdida del injerto. La supervivencia post-TH en los sujetos VHC+ fue 86,4%, 77,8% y 69,9% al 1, 3 y 5 años,
respectivamente, frente a 87,5%, 81,8% y 76,6% en
los sujetos sin infección VHC (p<0,0001). Este efecto deletéreo de la infección VHC sobre la supervivencia fue más marcado en las mujeres. En el segundo estudio (21), la supervivencia post-TH de los pacientes
VHC+ fue 77%, 61% y 55% al 1, 5 y 7 años frente a
87%, 76% y 70% en los individuos VHC- (p=0,001).
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Por otro lado, en este estudio (21), la supervivencia
post-TH de los pacientes VHC+ fue inferior en los últimos años en comparación con los trasplantados en
los primeros años. Esta reducción en la supervivencia
de los pacientes trasplantados en los últimos años no
se observó, en cambio, en los pacientes del grupo control, lo que sugiere un efecto negativo de la infección
VHC per se sobre la supervivencia post-TH. De hecho, la causa más frecuente de fallecimiento en los pacientes VHC+ fue la cirrosis del injerto descompensada (22%), mientras que en el grupo VHC- lo fueron las
infecciones (19%). Las causas para el empeoramiento
de la historia natural de la hepatitis C recurrente no están claras, pero hay dos que se han implicado últimamente como relevantes: la edad del donante y la utilización de fármacos inmunosupresores potentes. En un
estudio reciente, Berenguer y cols. (21) mostraron que
los factores asociados con el desarrollo de cirrosis en
el análisis multivariante fueron los siguientes: la edad
del donante, antecedente de hepatitis aguda post-TH,
la utilización de anticuerpos mono o policlonales y la
inmunoupresión de inducción con tacrolimus. La prevalencia de cirrosis en el injerto aumentó con la edad
del donante: 14% en donantes <30 años, 45% en donantes entre 31 y 59 años y 52% en donantes >60 años.
De forma similar, Wali y cols. (26) han identificado la
edad del donante como un factor de riesgo importante en la evolución de la hepatitis C post-TH en una serie de 56 pacientes VHC+. En su estudio, la tasa de
progresión de la fibrosis en el conjunto de los pacientes fue 0,78 unidades/año y la mediana del tiempo desde el TH hasta el desarrollo de cirrosis fue 7,7 años.
En los donantes de <40 años, la velocidad de progresión de la cirrosis fue 0,6 unidades/año y el intervalo
hasta el desarrollo de cirrosis 10 años. En cambio, en
los donantes ≥ 50 años, la velocidad de progresión de
la fibrosis fue 2,7 unidades/año y el intervalo hasta la
cirrosis de sólo 2,2 años. Estos datos pueden tener implicaciones importantes en la política de selección de
donantes en los programas de trasplante hepático.
RETRASPLANTE
El retrasplante es la única opción terapéutica posible en los pacientes con cirrosis del injerto descompensada. En un estudio realizado por Rosen y cols. en
1998, la prevalencia de infección VHC en sujetos a los
que se realiza retrasplante ha aumentado significativamente en los EE.UU desde 6,5% en 1990 a 38,4% en
1995 (31). Aunque esta prevalencia aumentada es probable que represente el aumento de la cirrosis VHC como indicación primaria de TH, estos datos son preocupantes respecto a la contribución de la infección VHC
post-TH como causa de pérdida del injerto. Hasta el
momento, la proporción de pacientes trasplantados inicialmente por cirrosis VHC en los que la indicación del
retrasplante sea la recidiva de la hepatitis C ha sido baja en la mayoría de las series (32-34). Es, sin embargo,
esperable que este porcentaje aumente en el futuro debido a varias razones: 1) la cirrosis VHC es una causa
cada vez más frecuente de TH, 2) la recidiva es universal y progresiva y 3) los fármacos actualmente disponibles distan mucho de ser eficaces. Cuando se analizan las grandes series, los resultados del retrasplante
son peores en los pacientes con infección VHC pretrasplante que en los sujetos sin infección VHC. El análisis de la base de datos UNOS (31) mostró una supervivencia post-retrasplante del 57%, 55% y 54% a los
1, 3 y 5 años, respectivamente, en los pacientes VHC+
y del 65%, 63% y 61% en el grupo VHC negativo
(p=0,008). Mediante análisis multivariante, dos factores: la bilirrubina sérica y la creatinina sérica en el momento del re-trasplante se asociaron significativamente con la supervivencia después del retrasplante. A pesar de las limitaciones inherentes del estudio, éste pone de relieve que la situación clínica en el momento del
retrasplante es el factor principal que determina la supervivencia precoz después del retrasplante. Aunque
apenas existen datos sobre la evolución a largo plazo,
es lógico pensar que, si no se adoptan intervenciones
profilácticas o terapéuticas, la infección VHC recidive
en el nuevo injerto, incluso con más rapidez y mayor
agresividad que en el primer trasplante. El retrasplante, pues, representa en un momento determinado una
alternativa para salvar la vida del paciente pero, si no
se asocia con estrategias farmacológicas profilácticas
y/o terapéuticas efectivas, por ahora inexistentes, no va
a modificar la evolución de la hepatitis C recurrente en
el nuevo injerto en la gran mayoría de los casos.
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