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Guías Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) Coordinadores: Hernán Amartino. Médico Neurólogo Infantil. Laboratorio de Neuroquímica Dr. N. A. Chamoles. Buenos Aires; Juan Politei. Médico Neurólogo. Hospital Juan A. Fernández. Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro. Buenos Aires; Vanesa Raskovsky. Médica Neuróloga Infantil. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Disertantes: Celia Angaroni. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba ;Federico Augspach. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires ; Jose Badía. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires; Diego Bar. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires; Amelia Bernasconi. Médica Nefróloga. Hospital Juan A. Fernández. Buenos Aires; Mariana Blanco. Bioquímica. Laboratorio de Neuroquímica y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires; Gustavo Cabrera. Médico Cardiólogo. Clínica Adventista. Buenos Aires; Alberto Cicerán. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Juan A. Fernández. Buenos Aires; Andrea Delgado. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Patricia Della Giovanna. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Raquel Dodelson de Kremer. Médica Pediatra, Genetista. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Raúl Domínguez. Neurólogo. Médico Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires; Alberto Dubrovsky. Médico Neurólogo. Hospital Francés. Instituto Neurociencias Fundación Favaloro. Buenos Aires; Alejandro Fainboim. Médico Pediatra. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires; Segundo Fernández. Médico Nefrólogo. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca; Cinthia Fernández. Médica Infectóloga. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca; Mariano Forrester. Médico Nefrólogo. Hospital Británico. Buenos Aires; Alicia Giner. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Maria Gogorza. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires; Carola Grosso. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Norberto Guelbert. Médico Pediatra. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Ricardo Heguilen. Médico Nefrólogo. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires; Laura Larovere. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Margarita Larralde. Médica Dermatóloga. Hospital Alemán. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires; Paula Luna. Médica Dermatóloga. Hospital de Clínicas "José de San Martín". Buenos Aires; Francisca Masllorens. Médica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Antonio Michref. Médico Cardiólogo. Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires; Sergio Paira. Médico Reumatólogo. Hospital José M. Cullen. Santa Fe; Ana Paschini de Capra. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Cesy Pedrini. Médica Hematooncóloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes; Susana Puente. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires; Horacio Repetto. Médico Nefrólogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Geraldina Rodríguez Rivello. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Andrea Schenone. Farmacéutica. Laboratorio de Neuroquímica y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires; Graciela Serebrinsky. Bioquímica. Laboratorio de Biología y Patología Molecular. Buenos Aires; Eduardo Tanus. Médico Nefrólogo. Clínica del Sol. Buenos Aires; Juan Trípoli. Médico Neurólogo Infantil. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires. Índice I. Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento II. Objetivos a. Generales b. Específicos III. Introducción a la enfermedad de Fabry a. Definición b. Incidencia c. Herencia d. Mortalidad e. Síntomas y signos 128 f. Diagnósticos diferenciales IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la enfermedad? V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento de la enfermedad de Fabry (por especialidad) VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento? VII. Enfermedad de Fabry en pediatría VIII. Tratamiento sintomático y terapia de reemplazo enzimático (TRE) IX. Declaración del GADYTEF X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas. XI. Bibliografía Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry I. Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry es una enfermedad de aparición poco frecuente y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea y de carácter sistémico, en su diagnóstico y tratamiento se ven involucradas múltiples disciplinas biomédicas. Actualmente hay una terapia específica para esta enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que ha demostrado, en los últimos cinco años, que la historia natural de la enfermedad puede cambiar. Esta nueva situación exige mejorar las condiciones actuales de definición clínica y de los métodos complementarios de diagnóstico. Aun con una creciente cantidad de evidencia científica, no existe una clara estrategia sobre cuándo y en base a qué parámetros debe ser iniciado el tratamiento con TRE. Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF), compuesto por profesionales con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, ha decidido redactar esta guía para aunar criterios que puedan servir como herramienta a todos los colegas que diagnostiquen y traten pacientes con enfermedad de Fabry. II. Objetivos a. b. Generales: 1. Propiciar una mayor difusión del conocimiento de los distintos aspectos de la enfermedad de Fabry en el ámbito de la República Argentina. 2. Establecer una actividad colaborativa e integradora entre las diversas disciplinas de las ciencias biomédicas involucradas en esta patología. Específicos: 1. Revisar y analizar en forma crítica la información científica internacional sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry. 2. Evaluar los recursos científicos, sanitarios, humanos y técnicos propios de nuestro país, vinculados o potencialmente vinculables a la enfermedad. 3. Establecer de forma dinámica y consensuada las normas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry y sugerir las pautas para su aplicación en el ámbito nacional. III. Introducción a la enfermedad de Fabry 1. Definición La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad de depósito lisosomal, secundaria al déficit de la enzima α-galactosidasa A (α-Gal A), que conlleva un almacenamiento de globotriaosilceramida (Gl3), entre otros glicoesfingolípidos. 2. Incidencia Generalmente se considera una enfermedad infrecuente, es la segunda enfermedad de depósito en frecuencia, después de la enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos sobre prevalencia e incidencia en nuestro país. Los reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y 1/117.000 portadoras. 3. Herencia La enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemicigotas, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden presentar también una forma florida. Esto es debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en principio, ocurre de forma aleatoria. De manera que el 50% de las células deberían tener inactivado el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno. Por motivos no bien conocidos, esto, en ocasiones, no es así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica atribuible a la enfermedad. 4. Mortalidad La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los pacientes con enfermedad de Fabry. Con anterioridad al advenimiento del tratamiento dialítico, la edad media de muerte era 41 años. En la actualidad, la diálisis y el tratamiento farmacológico antiproteinúrico han podido llevar la edad promedio de muerte a 55 años en el 50% de los pacientes hemicigotas. 5. Síntomas y signos Si bien los síntomas y signos de la enfermedad de Fabry serán descriptos a continuación separados por especialidad, en este apartado se los describe de acuerdo con las etapas cronológicas. La variante clásica de la enfermedad presenta durante la niñez: dolor neuropático en manos y pies, dolores cólicos abdominales asociados a diarrea, náuseas, malabsorción intestinal y saciedad posprandial inmediata. La falta de sudoración (hipo/anhidrosis) 129 Volumen IV - Número 3 - Año 2006 se asocia a intolerancia al frío y al calor. Los depósitos de Gl3 en córnea conforman la córnea verticilada. Por último se puede objetivar hipoacusia neurosensorial. Durante la adolescencia se suman lesiones cutáneas características llamadas angioqueratomas, que se localizan habitualmente a nivel periumbilical, genital y raíces de muslos. Llegada la vida adulta se presentan las complicaciones que llevan indefectiblemente a una muerte prematura: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares a repetición. 6. Diagnósticos diferenciales Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son: • • • • • • • • • • • • • • Esclerosis múltiple. Artritis reumatoidea. Fiebre reumática. Enfermedad celíaca. Intestino irritable. Intolerancia a la lactosa. Porfiria. Espondilitis anquilosante. Síndrome de Raynaud. Fibromialgia. Nefroesclerosis hipertensiva. Miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática. Vasculitis cerebral. Trastornos psiquiátricos. IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la enfermedad? El diagnóstico definitivo de enfermedad de Fabry se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos). Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos. En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfa-galactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio genético. En el caso índice, la detección de mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA, GenBank: X14448.1) provee información para la identificación de la enfermedad en familiares en riesgo y para establecer el grado de correlación con el fenotipo. 130 Luego de la confirmación diagnóstica se realizará el asesoramiento genético acerca del curso natural de la enfermedad, modo de herencia e información sobre la posible existencia de familiares afectados y opciones terapéuticas. Se considera que se debe efectuar un estudio familiar completo ante la presencia de un paciente índice. Marcadores bioquímicos El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes que presentaron niveles basales dentro del rango normal. V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento (por especialidad). NEUROLOGIA Manifestaciones tempranas • Dolor neuropático Características principales: fulgurante, ardor, quemazón, pinchazos y hormigueo. Bilaterales en manos y/o pies de intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con examen neurológico normal. No responden a analgésicos comunes. Suele tener electromiograma (EMG) y conducciones nerviosas normales. • Disautonómicos − Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente, náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación). − Hipohidrosis o anhidrosis (falta de sudoración). − Hipertermia (sin causa aparente). − Intolerancia al frío y/o calor. • Cefaleas Manifestaciones tardías • Persistencia del dolor neuropático • Persistencia de la disautonomía (se suman a los síntomas anteriores déficit de la vasorreactividad cerebral: síncope, ortostatismo). • Compromiso del sistema nervioso central • Ataque cerebrovascular (transitorio -AIT- y/o instalados ACV-) • Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares, leucoaraiosis). Exámenes complementarios Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry • • • • Estudios electrofisiológios − Examen electromiográfico y velocidad de conducción (frecuentemente normal, no evalúa fibras finas). − QST (Quantitative Sensory Testing) Estudio sensitivo cuantitativo. − SSR (Sympathetic Skin Response) Respuesta simpática de la piel. − QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test) Prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor. Biopsia de piel (con cuantificación de terminales libres). Imágenes - Resonancia magnética cerebral convencional (secuencias T1-T2-Flair). - Angiorresonancia de vasos intracraneales. - PET y/o SPECT en casos particulares. Otros - Eco Doppler transcraneano. - Resonancia magnética de cerebro con secuencias especiales (espectroscopia y mapa de coeficiente de difusión aparente). Seguimiento Basal 6 meses Anual Bienal Examen físico X X X X Resonancia magnética X QST X X Doppler transcraneano X X A determinar X PET y/o SPECT X En la columna "a determinar" se colocan los estudios que se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el estudio previo resultara patológico. CARDIOLOGÍA Manifestaciones tempranas (antes de los 35 años) • Disfunción autonómica. • Trastornos de la conducción. • Bradicardia. • Intervalo PR corto. • Bloqueos. • Intolerancia al frío y al calor (diagnóstico diferencial de Raynaud). Manifestaciones tardías (después de los 35 años) Síntomas • Angor. • Disnea. • Palpitaciones. • Mareos. • Síncope. • Edemas de miembros inferiores. • Cansancio extremo. Signos • Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente. • Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. • Arritmias. • Trastornos de conducción. • Alteraciones de la repolarización ventricular izquierda. • Valvulopatías, especialmente insuficiencias. • Dilatación de la raíz aórtica. • Disautonomía. Exámenes complementarios • Examen clínico cardiovascular. • Tensión arterial acostado, sentado y parado. • Toma de pulsos. • ECG de 12 derivaciones (de preferencia con medición automática de parámetros). − Medición de índice y producto de Sokolov y la sumatoria y su producto de las amplitudes del QRS de 12 derivaciones. • Telerradiografía de tórax, frente y perfil. • Ecocardiograma en modo M y B. − Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular. − Índice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la fórmulas de Devereux. − Medición de diámetros cavitarios. • Doppler pulsado y continuo. − Evaluar patrón de llenado ventricular izquierdo. − Insuficiencias valvulares. − Fracción de eyección. • Doppler tisular. • Tasa de deformación del miocardio (strain rate). • Funcional respiratorio. • Estudio de perfusión miocárdica con radioisótopos de reposo y esfuerzo o con apremio farmacológico. − A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones de la repolarización, disfunción ventricular por ecocardiograma, síncope o arritmias malignas. • Tomografía multi-slice coronaria o cinecoronariografía. − En los casos en que el estudio de perfusión miocárdica resulte patológico. • Electrocardiograma ambulatorio de 24 horas Holter. − En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, tras131 Volumen IV - Número 3 - Año 2006 tornos de la conducción, mareos o síncope. Se recomienda calcular la variabilidad de la frecuencia cardíaca, como expresión de disautonomía. Estudio electrofisiológico. − En los casos de preexcitación, taquicardias paroxísticas, aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares malignas. • Seguimiento Se sugiere control de los parámetros de laboratorio antes descriptos cada 6 meses. La ecografía renal debe realizarse previo al inicio de la terapia de reemplazo enzimático. Se decidirá en cada paciente en particular el intervalo entre una ecografía y otra. DERMATOLOGÍA Seguimiento Basal 6 meses Anamnesis X X Examen físico X X X ECG X Rx de tórax X Ecocardiograma Doppler X Funcional respiratorio X Anual Bienal A determinar X X X X X Manifestaciones clínicas • Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 80% de heterocigotas). • Telangiectasias en mucosas y piel. • Alteraciones de la sudoración (hipohidrosis y anhidrosis). Estudios complementarios Evaluación por dermatólogo avezado en la patología e iconografía corporal total. X En la columna "a determinar" se colocan los estudios que se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el estudio previo resultara patológico. En pacientes con diagnóstico de sospecha: Cuando existan angioqueratomas: biopsia de la lesión. Cuando no existan angioqueratomas: biopsia de piel sana con microscopia electrónica (ME). NEFROLOGÍA En pacientes con diagnóstico establecido: La biopsia de piel sería solo a fines académicos y debe realizarse antes de comenzar tratamiento y para su control. Manifestaciones renales • Microalbuminuria persistente. • Proteinuria. • Disminución del filtrado glomerular. • Insuficiencia renal crónica. Seguimiento • Control dermatológico e iconográfico anual. • ME de piel normal para evaluación de mejoría de depósito durante el tratamiento. Estudios complementarios OFTALMOLOGÍA Laboratorio • En sangre: hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma, ácido úrico, hepatograma, proteinograma, lipidograma, calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio. • En orina: sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria de 24 horas, clearence de creatinina de 24 horas, calcio, fósforo, magnesio, sodio y potasio. • Ecografía renal. • Biopsia renal: se realizará biopsia renal por punción bajo ecografía en los pacientes que presenten microalbuminuria y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe realizar estudio de microscopia óptica y electrónica. Los fundamentos de este procedimiento son: confirmar y cuantificar el compromiso renal, así como tener un parámetro pronóstico de la evolución renal. 132 Manifestaciones oftalmológicas • Diagnósticas: − Córnea verticilada. −Tortuosidad vascular conjuntival y retinal. − Catarata subcapsular. • Morbilidad: − Fenómenos oclusivos retinianos. Estudios complementarios Examen básico: • Refracción. • Biomicroscopia. • Tonometría. • Fondo de ojo. Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry Seguimiento Con diagnóstico establecido: 1er. examen a los 5 años. Control anual. • • • OTORRINOLARINGOLOGÍA Manifestaciones • Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias agudas). • Tinnitus. • Mareos/vértigo. Estudios complementarios • Examen otorrinolaringológico habitual. • Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas. • Si las otoemisiones están ausentes, se debe considerar el examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría, acufenometría, tímpanometría, impedanciometría, potenciales evocados auditivos, electronistagmografía. Seguimiento Evaluación anual por especialista. • • • • típicos. Fenómenos oclusivos retinianos. Retraso en el crecimiento. Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vasorreactividad cerebral). Estudio sensitivo cuantitativo (QST) anormal. Resonancia magnética de cerebro sin isquemias en secuencias habituales, con coeficiente de difusión aparente (ADC map) alterado. Strain rate anormal. Electrocardiograma anormal. VII. Enfermedad de Fabry en pediatría La enfermedad de Fabry muestra una morbilidad significativa en la edad pediátrica, considerada desde el nacimiento hasta los 18 años. Las manifestaciones más frecuentes en este grupo son: • Síntomas neuropáticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad alterada a la temperatura), 80%. • Síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, cólicos), 60%. • Otros síntomas prevalentes en la infancia (tinnitus, vértigo, fatiga y angioqueratoma), 40%. VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento? Independientemente de la edad y el sexo del paciente, se sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente al menos: • 1 Criterio mayor o • 2 Criterios menores Criterios mayores • Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o arritmias y/o cardiopatía isquémica. • Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl). • Compromiso neurológico: accidente cerebrovascular y/o isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética y/o dolor neuropático severo sin respuesta a analgésicos antineuríticos (escala analógica visual > 6 puntos). Criterios menores • Dolor neuropático leve o moderado (no requiere tratamiento farmacológico). • Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento farmacológico. • Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulación. • Hipoacusia y/o vértigo. • Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales Por cualquiera de estos síntomas se describe una significativa afectación de la calidad de vida con respecto a grupos de control. En general no hay síntomas en órganos "nobles" aunque se pueden observar alteraciones en el ECG o ecocardiograma. Ambos sexos pueden mostrar síntomas, aunque en las niñas son en promedio 2 a 5 años más tardíos que en niños. Diagnóstico Los criterios de diagnóstico en pediatría no se diferencian de lo considerado en el apartado correspondiente. Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas en cuenta: • Los siguientes síntomas de la enfermedad deben ser abordados con alto índice de sospecha entre los pediatras para evitar el diagnóstico tardío: Crisis dolorosas en manos y pies sin causa aparente. Acroparestesias o adormecimiento de dedos. Hipohidrosis. Intolerancia al calor, frío y/o al ejercicio. Dolor articular. Fiebre de origen desconocido. Trastornos del ritmo evacuatorio y dolores abdominales. Trastornos auditivos. Crisis vertiginosas. Fenómeno de Raynaud. Alteraciones electrocardiográficas. 133 Volumen IV - Número 3 - Año 2006 Angioqueratomas. Proteinuria. • La dinámica situación del crecimiento y desarrollo y el carácter progresivo de la enfermedad obligan a implementar un seguimiento clínico riguroso. Seguimiento Todo paciente pediátrico con diagnóstico reciente debe ser estudiado en forma multidisciplinaria, con el mismo esquema de estudios que un paciente adulto, por las respectivas especialidades pediátricas. Las variaciones sugeridas para este grupo etario son: Fabry sólo se disponía de terapias sintomáticas. Las medicaciones que pueden generar algún alivio para el dolor neuropático son: fenitoína, carbamazepina y gabapentín. En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se emplean los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina II, bloqueantes cálcicos y antagonistas de los receptores de la angiotensina II. A estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos, beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol, respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros. Modificar 1) la modalidad de obtención de algunas determinaciones (p. ej., clearance de creatinina x método de Schwartz). 2) la frecuencia de las evaluaciones periódicas específicas se pautarán según la edad del niño y la prevalencia de los síntomas de acuerdo con la edad (p. ej., ecocardiografia o neuroimágenes). Sugerimos la edad escolar (6 años) como la edad de inicio de controles periódicos. Terapia de reemplazo enzimático (TRE) La terapia de reemplazo enzimático consiste en la administración exógena y periódica, por vía intravenosa, de la enzima lisosomal deficiente. Agregar 1) Escala de calidad de vida para pediatría: CHQ-PF50 en menores de 10 años y CHQ-CF87 en mayores de 10 años. 2) Evaluación psicosocial del niño y su familia. 3) Edad ósea. 4) Escalas de dolor para edad pediátrica. Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Transkaryotic Therapies, Inc., Cambridge, Massachusetts) • Dosis, 0,2 mg/kg de peso • Vía intravenosa • Velocidad de administración, 40 minutos • Intervalo, cada 2 semanas Tratamiento Al ser la enfermedad de Fabry una enfermedad de depósito de carácter progresivo de comienzo tan temprano como la vida intrauterina, es opinión de este grupo que la instauración del tratamiento debería ser precoz para evitar llegar a situaciones de daño irreversible y para impedir síntomas evitables. En los menores de 18 años, la terapia de reemplazo enzimático estaría indicada al igual que en los adultos si existe cualquier signo o síntoma cuya remisión con la terapia de reemplazo enzimático haya sido suficientemente documentada en la bibliografía. No obstante, dado el impacto social de esta costosa terapia y teniendo en cuenta el cambiante avance de nuestro conocimiento sugerimos someter la indicación de tratamiento de cada niño en forma particular al juicio de un comité de expertos en conjunto con el de bioética de la institución tratante. Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge, Massachusetts) • Dosis, 1 mg /kg de peso • Vía intravenosa • Velocidad de administración, 15 mg/hora (inicial) • Intervalo, cada 2 semanas VIII. Tratamiento sintomático y terapia de reemplazo enzimático (TRE) IX. Declaración de conflicto de intereses de GADYTEF Tratamiento sintomático Hasta el año 2001, para el tratamiento de la enfermedad de El Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry representa la opinión de un grupo de médicos que 134 Desde agosto de 2001 han sido aprobados por la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) y se encuentran disponibles en Europa 2 fármacos: Desde abril de 2003 se encuentra aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos solamente la Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) En nuestro país, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) ha aprobado solamente la Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) para el tratamiento de la enfermedad de Fabry bajo el registro nº: 52223, en junio de 2005. Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry tienen relación directa con la enfermedad y experiencia en el tratamiento con el uso de Agalsidasa Beta (Fabrazyme®). GADYTEF agradece a Genzyme de Argentina S.A. por la colaboración en la organización de las reuniones que permitieron la realización de esta guía. X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas Medicación antes de tratamiento, 1 hora preinfusión: • Paracetamol 2 comp. de 500 mg VO. • Ataraxone 1 comp de 25 mg VO. • Control de signos vitales (TA/FC/FR/Tº) • En caso de que el paciente experimente fiebre o escalofríos, se usará ibuprofeno 1 comp 400 mg VO para las siguientes infusiones. Manejo de reacciones de hipersensibilidad A. Reacciones leves • Sensación de calor. • Lagrimeo ocular. •Congestión nasal. • Urticaria menor o localizada (< 5% de superficie corporal). • Hormigueos periféricos. • Prurito. • Picazón nasal. 1. Disminuir velocidad de infusión a la mitad (registrar hora y velocidad de goteo). 2. Administrar difenhidramina 50 mg, VO o EV, en 5-10 min. 3. Si los síntomas desaparecen, volver a la velocidad de infusión previa en forma escalonada (en 15-30 minutos). 4. Si la severidad de los síntomas aumenta, detener infusión. B. Reacciones moderadas • Disnea leve. • Urticaria generalizada. • Nauseas y vómitos. • Taquicardia. • Prurito generalizado, calor y ansiedad. • Tos. • Sibilancias leves. • Enrojecimiento (flushing). • Angioedema. 1. Detener infusión para evaluar severidad del síntoma (alternativa: disminuir velocidad de infusión a la mitad). 2. Difenhidramina 50 mg, VO o EV. 3. Si hay síntomas respiratorios, B2 agonistas inhalatorios (salbutamol) (¿llamar a UTI?). 4. Si persisten los síntomas respiratorios, adrenalina 1:1000, 0,30-0,50 ml subcutánea en extremidad superior (contraindicado en cardiópatas). 5. 6. Hidrocortisona 100 mg EV y/o antipiréticos. Detener infusión si los síntomas aumentan en severidad o persisten. C. Reacciones severas • Disnea severa. • Obstrucción de vía aérea. • Arritmias. • Hipotensión. • Colapso cardiovascular. 1. Detener inmediatamente la infusión. 2. Adrenalina 1:1000, 0,30-0,50 ml SC en extremidad superior. 3. Difenhidramina 50 mg IV. 4. Hidrocortisona 100 mg IV. 5. Para síntomas respiratorios, B2 agonistas (salbutamol) (inhalatorio/nebulización). 6. Para disnea severa con cianosis o sibilancias ' oxígeno por máscara o bigotera. 7. Manejar volumen de fluidos. 8. RCP. XIII. Bibliografía 1. Argoff CE, Barton NW, Brady RO, Ziesmann HA. Gastrointestinal symptoms and delayed gastric emptying in Fabry's disease: Response to metoclopramide. Nucl Med Commun 1998;19:887891. 2. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002;13 Suppl 2:S134-138. 3. Bennett RL, Hart KA, Rourke EO, Barranger JA, Jonson J, MacDermont KD, Pastores GM, Steiner RD, Thadhani R. 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