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Guía práctica para el diagnóstico,
tratamiento y seguimiento
de la enfermedad de Fabry
Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF)
Coordinadores:
Hernán Amartino. Médico Neurólogo Infantil. Laboratorio de Neuroquímica Dr. N. A. Chamoles. Buenos Aires; Juan Politei. Médico Neurólogo. Hospital Juan A. Fernández. Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro. Buenos Aires; Vanesa Raskovsky. Médica Neuróloga Infantil. Hospital Nacional
Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Disertantes:
Celia Angaroni. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba ;Federico
Augspach. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires ; Jose Badía. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires; Diego Bar.
Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires; Amelia Bernasconi. Médica Nefróloga. Hospital Juan A. Fernández. Buenos Aires; Mariana Blanco. Bioquímica. Laboratorio de Neuroquímica y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires; Gustavo Cabrera. Médico Cardiólogo. Clínica Adventista. Buenos Aires; Alberto Cicerán. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Juan A. Fernández. Buenos Aires;
Andrea Delgado. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Patricia Della Giovanna. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Raquel Dodelson de Kremer. Médica Pediatra,
Genetista. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Raúl Domínguez. Neurólogo.
Médico Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires; Alberto Dubrovsky. Médico Neurólogo. Hospital Francés. Instituto Neurociencias Fundación Favaloro.
Buenos Aires; Alejandro Fainboim. Médico Pediatra. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires; Segundo Fernández. Médico Nefrólogo. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca; Cinthia Fernández. Médica Infectóloga. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca; Mariano Forrester. Médico Nefrólogo. Hospital Británico. Buenos Aires; Alicia Giner. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la
ciudad de Córdoba; Maria Gogorza. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires; Carola Grosso. Bióloga. Centro de Estudios de
Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Norberto Guelbert. Médico Pediatra. Centro de Estudios de
Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Ricardo Heguilen. Médico Nefrólogo. Hospital Juan A Fernández.
Buenos Aires; Laura Larovere. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba;
Margarita Larralde. Médica Dermatóloga. Hospital Alemán. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires; Paula Luna. Médica Dermatóloga. Hospital de Clínicas "José de San Martín". Buenos Aires; Francisca Masllorens. Médica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires;
Antonio Michref. Médico Cardiólogo. Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires; Sergio Paira. Médico Reumatólogo. Hospital José M. Cullen. Santa Fe; Ana
Paschini de Capra. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba; Cesy
Pedrini. Médica Hematooncóloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes; Susana Puente. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernández.
Buenos Aires; Horacio Repetto. Médico Nefrólogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Geraldina Rodríguez Rivello. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires; Andrea Schenone. Farmacéutica. Laboratorio de Neuroquímica y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires; Graciela Serebrinsky. Bioquímica. Laboratorio de
Biología y Patología Molecular. Buenos Aires; Eduardo Tanus. Médico Nefrólogo. Clínica del Sol. Buenos Aires; Juan Trípoli. Médico Neurólogo Infantil.
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires.
Índice
I.
Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento
II. Objetivos
a. Generales
b. Específicos
III. Introducción a la enfermedad de Fabry
a. Definición
b. Incidencia
c. Herencia
d. Mortalidad
e. Síntomas y signos
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f. Diagnósticos diferenciales
IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la enfermedad?
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento de la enfermedad de Fabry (por especialidad)
VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento?
VII. Enfermedad de Fabry en pediatría
VIII. Tratamiento sintomático y terapia de reemplazo enzimático
(TRE)
IX. Declaración del GADYTEF
X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de
las reacciones adversas.
XI. Bibliografía
Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry
I. Motivos para la realización
de una guía práctica de diagnóstico,
tratamiento y seguimiento
de la enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry es una enfermedad de aparición poco
frecuente y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea y de carácter sistémico, en su diagnóstico y tratamiento
se ven involucradas múltiples disciplinas biomédicas.
Actualmente hay una terapia específica para esta enfermedad, la
terapia de reemplazo enzimático (TRE), que ha demostrado, en
los últimos cinco años, que la historia natural de la enfermedad
puede cambiar. Esta nueva situación exige mejorar las condiciones actuales de definición clínica y de los métodos complementarios de diagnóstico. Aun con una creciente cantidad de evidencia científica, no existe una clara estrategia sobre cuándo y en
base a qué parámetros debe ser iniciado el tratamiento con TRE.
Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino de Diagnóstico y
Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF), compuesto
por profesionales con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, ha decidido redactar esta guía para aunar
criterios que puedan servir como herramienta a todos los colegas
que diagnostiquen y traten pacientes con enfermedad de Fabry.
II. Objetivos
a.
b.
Generales:
1. Propiciar una mayor difusión del conocimiento de los distintos aspectos de la enfermedad de Fabry en el ámbito de
la República Argentina.
2. Establecer una actividad colaborativa e integradora entre
las diversas disciplinas de las ciencias biomédicas involucradas en esta patología.
Específicos:
1. Revisar y analizar en forma crítica la información científica internacional sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry.
2. Evaluar los recursos científicos, sanitarios, humanos y técnicos propios de nuestro país, vinculados o potencialmente
vinculables a la enfermedad.
3. Establecer de forma dinámica y consensuada las normas
para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry y sugerir las pautas para su aplicación en el
ámbito nacional.
III. Introducción a la enfermedad de Fabry
1. Definición
La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de
Anderson-Fabry) es una enfermedad de depósito lisosomal,
secundaria al déficit de la enzima α-galactosidasa A (α-Gal A),
que conlleva un almacenamiento de globotriaosilceramida (Gl3),
entre otros glicoesfingolípidos.
2. Incidencia
Generalmente se considera una enfermedad infrecuente, es la
segunda enfermedad de depósito en frecuencia, después de la
enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos sobre prevalencia e incidencia en nuestro país. Los reportes
internacionales informan de 1/40.000 hombres y 1/117.000 portadoras.
3. Herencia
La enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada al
sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda
Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemicigotas, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del
defecto enzimático. Las mujeres portadoras suelen tener pocos
síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden presentar
también una forma florida. Esto es debido a la inactivación no
aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus
células uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en
principio, ocurre de forma aleatoria. De manera que el 50% de
las células deberían tener inactivado el cromosoma X paterno
y el otro 50% el materno. Por motivos no bien conocidos, esto,
en ocasiones, no es así y hay una inactivación preferencial de
uno de los dos cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen
mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará
clínica atribuible a la enfermedad.
4. Mortalidad
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los
pacientes con enfermedad de Fabry. Con anterioridad al advenimiento del tratamiento dialítico, la edad media de muerte
era 41 años. En la actualidad, la diálisis y el tratamiento farmacológico antiproteinúrico han podido llevar la edad promedio de muerte a 55 años en el 50% de los pacientes hemicigotas.
5. Síntomas y signos
Si bien los síntomas y signos de la enfermedad de Fabry serán
descriptos a continuación separados por especialidad, en este
apartado se los describe de acuerdo con las etapas cronológicas.
La variante clásica de la enfermedad presenta durante la niñez:
dolor neuropático en manos y pies, dolores cólicos abdominales
asociados a diarrea, náuseas, malabsorción intestinal y saciedad
posprandial inmediata. La falta de sudoración (hipo/anhidrosis)
129
Volumen IV - Número 3 - Año 2006
se asocia a intolerancia al frío y al calor. Los depósitos de Gl3 en
córnea conforman la córnea verticilada. Por último se puede
objetivar hipoacusia neurosensorial. Durante la adolescencia se
suman lesiones cutáneas características llamadas angioqueratomas, que se localizan habitualmente a nivel periumbilical, genital
y raíces de muslos. Llegada la vida adulta se presentan las complicaciones que llevan indefectiblemente a una muerte prematura: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares a repetición.
6. Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Esclerosis múltiple.
Artritis reumatoidea.
Fiebre reumática.
Enfermedad celíaca.
Intestino irritable.
Intolerancia a la lactosa.
Porfiria.
Espondilitis anquilosante.
Síndrome de Raynaud.
Fibromialgia.
Nefroesclerosis hipertensiva.
Miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática.
Vasculitis cerebral.
Trastornos psiquiátricos.
IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la
enfermedad?
El diagnóstico definitivo de enfermedad de Fabry se basa en la
demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de
alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).
Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas
de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el
envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el
tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en
gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica
por métodos clásicos.
En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfa-galactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la
actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede
encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio genético.
En el caso índice, la detección de mutaciones en el gen de la
alfa-galactosidasa A (GLA, GenBank: X14448.1) provee información para la identificación de la enfermedad en familiares en
riesgo y para establecer el grado de correlación con el fenotipo.
130
Luego de la confirmación diagnóstica se realizará el asesoramiento genético acerca del curso natural de la enfermedad,
modo de herencia e información sobre la posible existencia de
familiares afectados y opciones terapéuticas. Se considera que se
debe efectuar un estudio familiar completo ante la presencia de
un paciente índice.
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil para seguir
la progresión de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados en orina y/o plasma
de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes que presentaron niveles basales dentro del
rango normal.
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento (por especialidad).
NEUROLOGIA
Manifestaciones tempranas
• Dolor neuropático
Características principales: fulgurante, ardor, quemazón,
pinchazos y hormigueo. Bilaterales en manos y/o pies de
intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con examen neurológico normal. No responden a analgésicos comunes. Suele tener electromiograma (EMG) y conducciones
nerviosas normales.
• Disautonómicos
− Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente, náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación).
− Hipohidrosis o anhidrosis (falta de sudoración).
− Hipertermia (sin causa aparente).
− Intolerancia al frío y/o calor.
•
Cefaleas
Manifestaciones tardías
• Persistencia del dolor neuropático
• Persistencia de la disautonomía (se suman a los síntomas
anteriores déficit de la vasorreactividad cerebral: síncope,
ortostatismo).
• Compromiso del sistema nervioso central
• Ataque cerebrovascular (transitorio -AIT- y/o instalados ACV-)
• Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares, leucoaraiosis).
Exámenes complementarios
Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry
•
•
•
•
Estudios electrofisiológios
− Examen electromiográfico y velocidad de conducción (frecuentemente normal, no evalúa fibras finas).
− QST (Quantitative Sensory Testing) Estudio sensitivo cuantitativo.
− SSR (Sympathetic Skin Response) Respuesta simpática de
la piel.
− QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test)
Prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor.
Biopsia de piel (con cuantificación de terminales libres).
Imágenes
- Resonancia magnética cerebral convencional (secuencias
T1-T2-Flair).
- Angiorresonancia de vasos intracraneales.
- PET y/o SPECT en casos particulares.
Otros
- Eco Doppler transcraneano.
- Resonancia magnética de cerebro con secuencias especiales (espectroscopia y mapa de coeficiente de difusión aparente).
Seguimiento
Basal
6 meses
Anual
Bienal
Examen físico
X
X
X
X
Resonancia
magnética
X
QST
X
X
Doppler
transcraneano
X
X
A determinar
X
PET y/o SPECT
X
En la columna "a determinar" se colocan los estudios que se repetirán
según el criterio medico, o en el caso que el estudio previo resultara
patológico.
CARDIOLOGÍA
Manifestaciones tempranas (antes de los 35 años)
• Disfunción autonómica.
• Trastornos de la conducción.
• Bradicardia.
• Intervalo PR corto.
• Bloqueos.
• Intolerancia al frío y al calor (diagnóstico diferencial de Raynaud).
Manifestaciones tardías (después de los 35 años)
Síntomas
• Angor.
• Disnea.
• Palpitaciones.
• Mareos.
• Síncope.
• Edemas de miembros inferiores.
• Cansancio extremo.
Signos
• Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente.
• Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo.
• Arritmias.
• Trastornos de conducción.
• Alteraciones de la repolarización ventricular izquierda.
• Valvulopatías, especialmente insuficiencias.
• Dilatación de la raíz aórtica.
• Disautonomía.
Exámenes complementarios
• Examen clínico cardiovascular.
• Tensión arterial acostado, sentado y parado.
• Toma de pulsos.
• ECG de 12 derivaciones (de preferencia con medición
automática de parámetros).
− Medición de índice y producto de Sokolov y la sumatoria y
su producto de las amplitudes del QRS de 12 derivaciones.
• Telerradiografía de tórax, frente y perfil.
• Ecocardiograma en modo M y B.
− Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular.
− Índice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la
fórmulas de Devereux.
− Medición de diámetros cavitarios.
• Doppler pulsado y continuo.
− Evaluar patrón de llenado ventricular izquierdo.
− Insuficiencias valvulares.
− Fracción de eyección.
• Doppler tisular.
• Tasa de deformación del miocardio (strain rate).
• Funcional respiratorio.
• Estudio de perfusión miocárdica con radioisótopos de reposo
y esfuerzo o con apremio farmacológico.
− A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea,
alteraciones de la repolarización, disfunción ventricular por
ecocardiograma, síncope o arritmias malignas.
• Tomografía multi-slice coronaria o cinecoronariografía.
− En los casos en que el estudio de perfusión miocárdica
resulte patológico.
• Electrocardiograma ambulatorio de 24 horas Holter.
− En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, tras131
Volumen IV - Número 3 - Año 2006
tornos de la conducción, mareos o síncope. Se recomienda
calcular la variabilidad de la frecuencia cardíaca, como
expresión de disautonomía.
Estudio electrofisiológico.
− En los casos de preexcitación, taquicardias paroxísticas,
aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares malignas.
•
Seguimiento
Se sugiere control de los parámetros de laboratorio antes descriptos cada 6 meses. La ecografía renal debe realizarse previo al
inicio de la terapia de reemplazo enzimático. Se decidirá en cada
paciente en particular el intervalo entre una ecografía y otra.
DERMATOLOGÍA
Seguimiento
Basal
6 meses
Anamnesis
X
X
Examen físico
X
X
X
ECG
X
Rx de tórax
X
Ecocardiograma
Doppler
X
Funcional
respiratorio
X
Anual
Bienal
A determinar
X
X
X
X
X
Manifestaciones clínicas
• Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 80%
de heterocigotas).
• Telangiectasias en mucosas y piel.
• Alteraciones de la sudoración (hipohidrosis y anhidrosis).
Estudios complementarios
Evaluación por dermatólogo avezado en la patología e iconografía corporal total.
X
En la columna "a determinar" se colocan los estudios que se repetirán
según el criterio medico, o en el caso que el estudio previo resultara
patológico.
En pacientes con diagnóstico de sospecha:
Cuando existan angioqueratomas: biopsia de la lesión.
Cuando no existan angioqueratomas: biopsia de piel sana con
microscopia electrónica (ME).
NEFROLOGÍA
En pacientes con diagnóstico establecido:
La biopsia de piel sería solo a fines académicos y debe realizarse
antes de comenzar tratamiento y para su control.
Manifestaciones renales
• Microalbuminuria persistente.
• Proteinuria.
• Disminución del filtrado glomerular.
• Insuficiencia renal crónica.
Seguimiento
• Control dermatológico e iconográfico anual.
• ME de piel normal para evaluación de mejoría de depósito
durante el tratamiento.
Estudios complementarios
OFTALMOLOGÍA
Laboratorio
• En sangre: hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma, ácido úrico, hepatograma, proteinograma, lipidograma,
calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio.
• En orina: sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria de 24 horas, clearence de creatinina de 24 horas, calcio, fósforo, magnesio, sodio y potasio.
• Ecografía renal.
• Biopsia renal: se realizará biopsia renal por punción bajo
ecografía en los pacientes que presenten microalbuminuria
y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe realizar estudio de microscopia óptica y electrónica. Los fundamentos de este procedimiento son: confirmar y cuantificar
el compromiso renal, así como tener un parámetro pronóstico de la evolución renal.
132
Manifestaciones oftalmológicas
• Diagnósticas:
− Córnea verticilada.
−Tortuosidad vascular conjuntival y retinal.
− Catarata subcapsular.
• Morbilidad:
− Fenómenos oclusivos retinianos.
Estudios complementarios
Examen básico:
• Refracción.
• Biomicroscopia.
• Tonometría.
• Fondo de ojo.
Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry
Seguimiento
Con diagnóstico establecido: 1er. examen a los 5 años. Control
anual.
•
•
•
OTORRINOLARINGOLOGÍA
Manifestaciones
• Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias agudas).
• Tinnitus.
• Mareos/vértigo.
Estudios complementarios
• Examen otorrinolaringológico habitual.
• Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas.
• Si las otoemisiones están ausentes, se debe considerar el
examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría,
acufenometría, tímpanometría, impedanciometría, potenciales evocados auditivos, electronistagmografía.
Seguimiento
Evaluación anual por especialista.
•
•
•
•
típicos.
Fenómenos oclusivos retinianos.
Retraso en el crecimiento.
Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vasorreactividad cerebral).
Estudio sensitivo cuantitativo (QST) anormal.
Resonancia magnética de cerebro sin isquemias en secuencias habituales, con coeficiente de difusión aparente (ADC
map) alterado.
Strain rate anormal.
Electrocardiograma anormal.
VII. Enfermedad de Fabry en pediatría
La enfermedad de Fabry muestra una morbilidad significativa en
la edad pediátrica, considerada desde el nacimiento hasta los 18
años.
Las manifestaciones más frecuentes en este grupo son:
• Síntomas neuropáticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad
alterada a la temperatura), 80%.
• Síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, cólicos), 60%.
• Otros síntomas prevalentes en la infancia (tinnitus, vértigo,
fatiga y angioqueratoma), 40%.
VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento?
Independientemente de la edad y el sexo del paciente, se sugiere
iniciar el tratamiento cuando el paciente presente al menos:
• 1 Criterio mayor
o
• 2 Criterios menores
Criterios mayores
• Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o arritmias y/o cardiopatía isquémica.
• Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o
insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl).
• Compromiso neurológico: accidente cerebrovascular y/o
isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética
y/o dolor neuropático severo sin respuesta a analgésicos
antineuríticos (escala analógica visual > 6 puntos).
Criterios menores
• Dolor neuropático leve o moderado (no requiere tratamiento
farmacológico).
• Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento farmacológico.
• Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulación.
• Hipoacusia y/o vértigo.
• Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales
Por cualquiera de estos síntomas se describe una significativa
afectación de la calidad de vida con respecto a grupos de control. En general no hay síntomas en órganos "nobles" aunque se
pueden observar alteraciones en el ECG o ecocardiograma.
Ambos sexos pueden mostrar síntomas, aunque en las niñas son
en promedio 2 a 5 años más tardíos que en niños.
Diagnóstico
Los criterios de diagnóstico en pediatría no se diferencian de lo
considerado en el apartado correspondiente.
Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas en
cuenta:
• Los siguientes síntomas de la enfermedad deben ser abordados con alto índice de sospecha entre los pediatras para evitar el diagnóstico tardío:
Crisis dolorosas en manos y pies sin causa aparente.
Acroparestesias o adormecimiento de dedos.
Hipohidrosis.
Intolerancia al calor, frío y/o al ejercicio.
Dolor articular.
Fiebre de origen desconocido.
Trastornos del ritmo evacuatorio y dolores abdominales.
Trastornos auditivos.
Crisis vertiginosas.
Fenómeno de Raynaud.
Alteraciones electrocardiográficas.
133
Volumen IV - Número 3 - Año 2006
Angioqueratomas.
Proteinuria.
• La dinámica situación del crecimiento y desarrollo y el
carácter progresivo de la enfermedad obligan a implementar
un seguimiento clínico riguroso.
Seguimiento
Todo paciente pediátrico con diagnóstico reciente debe ser estudiado en forma multidisciplinaria, con el mismo esquema de
estudios que un paciente adulto, por las respectivas especialidades pediátricas. Las variaciones sugeridas para este grupo etario
son:
Fabry sólo se disponía de terapias sintomáticas. Las medicaciones
que pueden generar algún alivio para el dolor neuropático son:
fenitoína, carbamazepina y gabapentín. En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se emplean los inhibidores de la enzima
convertidota de angiotensina II, bloqueantes cálcicos y antagonistas de los receptores de la angiotensina II. A estos fármacos se
asocian los diuréticos, antiarrítmicos, beta-bloqueantes para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes como la
aspirina y el acenocumarol, respectivamente, para el tratamiento
de las oclusiones vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros.
Modificar
1) la modalidad de obtención de algunas determinaciones (p.
ej., clearance de creatinina x método de Schwartz).
2) la frecuencia de las evaluaciones periódicas específicas se
pautarán según la edad del niño y la prevalencia de los síntomas de acuerdo con la edad (p. ej., ecocardiografia o neuroimágenes). Sugerimos la edad escolar (6 años) como la
edad de inicio de controles periódicos.
Terapia de reemplazo enzimático (TRE)
La terapia de reemplazo enzimático consiste en la administración
exógena y periódica, por vía intravenosa, de la enzima lisosomal
deficiente.
Agregar
1) Escala de calidad de vida para pediatría: CHQ-PF50 en
menores de 10 años y CHQ-CF87 en mayores de 10 años.
2) Evaluación psicosocial del niño y su familia.
3) Edad ósea.
4) Escalas de dolor para edad pediátrica.
Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Transkaryotic Therapies, Inc., Cambridge, Massachusetts)
• Dosis, 0,2 mg/kg de peso
• Vía intravenosa
• Velocidad de administración, 40 minutos
• Intervalo, cada 2 semanas
Tratamiento
Al ser la enfermedad de Fabry una enfermedad de depósito de
carácter progresivo de comienzo tan temprano como la vida
intrauterina, es opinión de este grupo que la instauración del
tratamiento debería ser precoz para evitar llegar a situaciones de
daño irreversible y para impedir síntomas evitables. En los menores de 18 años, la terapia de reemplazo enzimático estaría indicada al igual que en los adultos si existe cualquier signo o síntoma cuya remisión con la terapia de reemplazo enzimático haya
sido suficientemente documentada en la bibliografía. No obstante, dado el impacto social de esta costosa terapia y teniendo en
cuenta el cambiante avance de nuestro conocimiento sugerimos
someter la indicación de tratamiento de cada niño en forma particular al juicio de un comité de expertos en conjunto con el de
bioética de la institución tratante.
Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge, Massachusetts)
• Dosis, 1 mg /kg de peso
• Vía intravenosa
• Velocidad de administración, 15 mg/hora (inicial)
• Intervalo, cada 2 semanas
VIII. Tratamiento sintomático y terapia de
reemplazo enzimático (TRE)
IX. Declaración de conflicto de intereses de
GADYTEF
Tratamiento sintomático
Hasta el año 2001, para el tratamiento de la enfermedad de
El Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry representa la opinión de un grupo de médicos que
134
Desde agosto de 2001 han sido aprobados por la European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) y se
encuentran disponibles en Europa 2 fármacos:
Desde abril de 2003 se encuentra aprobada por la Food and Drug
Administration (FDA) en Estados Unidos solamente la Agalsidasa
Beta (Fabrazyme®)
En nuestro país, la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) ha aprobado solamente
la Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) para el tratamiento de la enfermedad de Fabry bajo el registro nº: 52223, en junio de 2005.
Guía práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry
tienen relación directa con la enfermedad y experiencia en el
tratamiento con el uso de Agalsidasa Beta (Fabrazyme®). GADYTEF agradece a Genzyme de Argentina S.A. por la colaboración
en la organización de las reuniones que permitieron la realización de esta guía.
X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas
Medicación antes de tratamiento, 1 hora preinfusión:
• Paracetamol 2 comp. de 500 mg VO.
• Ataraxone 1 comp de 25 mg VO.
• Control de signos vitales (TA/FC/FR/Tº)
• En caso de que el paciente experimente fiebre o escalofríos,
se usará ibuprofeno 1 comp 400 mg VO para las siguientes
infusiones.
Manejo de reacciones de hipersensibilidad
A. Reacciones leves
• Sensación de calor.
• Lagrimeo ocular.
•Congestión nasal.
• Urticaria menor o localizada (< 5% de superficie corporal).
• Hormigueos periféricos.
• Prurito.
• Picazón nasal.
1. Disminuir velocidad de infusión a la mitad (registrar hora y
velocidad de goteo).
2. Administrar difenhidramina 50 mg, VO o EV, en 5-10 min.
3. Si los síntomas desaparecen, volver a la velocidad de infusión previa en forma escalonada (en 15-30 minutos).
4. Si la severidad de los síntomas aumenta, detener infusión.
B. Reacciones moderadas
• Disnea leve.
• Urticaria generalizada.
• Nauseas y vómitos.
• Taquicardia.
• Prurito generalizado, calor y ansiedad.
• Tos.
• Sibilancias leves.
• Enrojecimiento (flushing).
• Angioedema.
1. Detener infusión para evaluar severidad del síntoma (alternativa: disminuir velocidad de infusión a la mitad).
2. Difenhidramina 50 mg, VO o EV.
3. Si hay síntomas respiratorios, B2 agonistas inhalatorios (salbutamol) (¿llamar a UTI?).
4. Si persisten los síntomas respiratorios, adrenalina 1:1000,
0,30-0,50 ml subcutánea en extremidad superior (contraindicado en cardiópatas).
5.
6.
Hidrocortisona 100 mg EV y/o antipiréticos.
Detener infusión si los síntomas aumentan en severidad o
persisten.
C. Reacciones severas
• Disnea severa.
• Obstrucción de vía aérea.
• Arritmias.
• Hipotensión.
• Colapso cardiovascular.
1. Detener inmediatamente la infusión.
2. Adrenalina 1:1000, 0,30-0,50 ml SC en extremidad superior.
3. Difenhidramina 50 mg IV.
4. Hidrocortisona 100 mg IV.
5. Para síntomas respiratorios, B2 agonistas (salbutamol) (inhalatorio/nebulización).
6. Para disnea severa con cianosis o sibilancias ' oxígeno por
máscara o bigotera.
7. Manejar volumen de fluidos.
8. RCP.
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