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Artículo de revisión
Rev. Arg. Anest (2001), 59, 1: 32-39
Artículo de revisión
Síndrome neuroléptico maligno
Palabras Clave
Síndrome Neuroléptico Maligno
Hipertermia
Efectos adversos de neurolépticos
Dantrolene: uso terapéutico
s
s s s
RESUMEN: El Síndrome Neuroléptico Maligno es una enfermedad rara pero con
alta mortalidad, por lo cual es conveniente tenerla presente ante la aparición de
un cuadro de hipertermia inducido por drogas. En ocasiones la presentación
clínica suele ser indistinguible de una Hipertermia Maligna, si bien su mecanismo fisiopatológico es completamente diferente. Sus características clínicas comprenden hipertermia, rigidez muscular, elevación de la creatininfosfoquinasa
(C.P.K.) además de mioglobinemia y mioglobinuria, como consecuencia de la
rabdomiólisis. En esta recopilación mencionaremos su fisiopatología, etiología,
criterios clínicos, su relación con Hipertermia Maligna y los detalles de su tratamiento.
Dres. * David Bareiro
** Víctor Cuny
Neuroleptic malignant syndrome
Key Words
Neuroleptic Malignant Syndrome
Hyperthermia
Neuroleptics adverse effects
Dantrolene: therapeutic use
s
s s s
SUMMARY: The Neuroleptic Malignant Syndrome is a rare disease with high
mortality, so everyone must take it into account at the presence of hyperthermia
induced by drugs. In occasions the clinic presentation tends to be
indistinguishable from a Malignant Hyperthermia ,even though its patophysiology
is thoroughly different. Their clinical manifestations are hyperthermia, muscular
rigidity, increase in C.P.K levels, myglobinemia and myoglobinuria, as a
consequence of rhabdomyolisis. In this review we will mention its
physiopathology, etiology, clinical criteria, similarities with Malignant
Hiperthermia and its treatment.
Síndrome neuroléptica maligna
El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) es un cuadro
hipermetabólico raro, potencialmente letal, de hipertermia
inducida por fármacos. Se trata de una reacción de idiosin-
crasia, de intensidad variada relacionada con la administración de drogas neurolépticas (NRL), más comúnmente los
que actúan como receptores dopaminérgicos tipo 2 (por ej.
haloperidol, droperidol, flufenasina, clorpromazina). Fue
descripto por primera vez por Delay y col. en 1960 quién lo
* Médico Anestesiólogo Universitario - Médico Especialista en Terapia Intensiva y Cuidados Críticos
** Médico Residente de Anestesiología, Htal. Carlos Durand (Buenos Aires)
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Volumen 59 / Número 1
s s s
Introducción
Palavras Chave
Síndrome Neuroléptica Maligna
Hipertermia
Neurolépticos: efeitos adversos
Dantrolene: uso terapeútico
s
RESUMO: A síndrome Neuroléptica Maligna é uma doença rara porém com alta
mortalidade, razão pela qual é importante considerá-la ante o aparecimento de
um quadro de hipertermia induzido por drogas. Em algumas ocasiões a
apresentação clínica não se distingue de uma Hipertermia Maligna, mas seu
mecanismo fisiopatológico é completamente diferente. Suas características clínicas compreendem hipertermia, rigidez muscular, elevação da creatinfosfoquinase (CPK) além de mioglobinemia e mioglobinúria, conseqüência da
rabdomiólise. Nesta recopilação mencionaremos sua fisiopatologia, etiologia,
critérios clínicos, sua relação com a Hipertermia Maligna e os detalhes de seu
tratamento.
Síndrome neuroléptico maligno
denominó “Síndrome Hipertónico Aquinético” y tiene una
incidencia de 0,02%1,2-2.4%2,3 de los pacientes tratados con
estas drogas.
Es interesante saber que la duración de la terapéutica o
la dosis no han sido relacionadas con esta patología.
Baldessarini lo describió como un síndrome que es comparable con una forma muy grave de parkinsonismo con
catatonía, fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signos de inestabilidad autonómica (pulso y presión
arterial lábiles e hipertermia), estupor, aumento de la
creatininfosfoquinasa (CPK) del plasma, y, en ocasiones,
mioglobinemia con mioglobinuria. En su forma mas grave,
puede persistir luego de una semana de haberse interrumpido el agente causal4.
Los neurolépticos (NRL) usados como antieméticos,
anestésicos o sedantes se han relacionado con el Síndrome
Neuroléptico Maligno (SNM), y pueden estar relacionados
con la aparición de hipertermia en el perioperatorio 5. Tiene
importancia la diferenciación entre Hipertermia Maligna
(HM) y SNM. En pacientes que reciben anestésicos o NRL los
síntomas clínicos suelen ser similares. Sin embargo, si bien
estos trastornos son indistinguibles en la clínica, no pasa lo
mismo desde el punto de vista farmacológico; ello indica que
es poco probable que ocurra reactividad cruzada entre
fármacos desencadenantes6.
Etiología
El SNM se desencadena por múltiples mecanismos. Se
observa en pacientes neuropsiquiátricos que reciben medicación neuroléptica u otro antagonista de la dopamina o
fármacos que la agotan (la enfermedad neuropsiquiátrica
no es una condición previa necesaria, pero según algunos
autores puede aumentar el riesgo de SNM). También se ha
descripto que el estado fisiológico del paciente en el momento en que se le administra el NRL puede ser un determinante crítico del inicio del SNM.
Otra circunstancia en que se desencadena el cuadro es
cuando se aumenta la dosis o se dan altas dosis parenterales,
aunque también se verificaron casos cuando se administraron como coadyuvantes de la anestesia, antieméticos, sedantes o fármacos gastrointestinales5.
Patogénesis
Dos principales teorías tratan de explicar la fisiopatogenia
del SNM. La que presenta mayor aceptación sugiere que los
neurolépticos producen alteración de los mecanismos centrales neuroregulatorios. La segunda teoría da cuenta de una
reacción anormal del músculo esquelético ante los NRL de
personas susceptibles o debido a acción tóxica directa del
NRL sobre el músculo.
Alteración en la neurorregulación
Esta teoría relaciona el síndrome con la disminución de
la producción de dopamina a nivel central, circunstancia que
altera la termoregulación y produce rigidez muscular de
origen central, tipo extrapiramidal.7 La dopamina desempeña un papel fundamental en la termoregulación de los
mamíferos y los neurolépticos bloquean los receptores
dopaminérgicos7,8. La hipertermia asociada a SNM puede
resultar del bloqueo de dopamina en los sitios blancos del
hipotálamo anterior (zona preóptica). Su acción en el
hipotálamo anterior provoca disminución de la temperatura y este efecto es bloqueado con haloperidol9.
Esta teoría se sustenta en que se observa este síndrome
cuando el paciente recibe drogas que antagonizan los receptores dopaminérgicos tipo II, cuando un paciente con
enfermedad de Parkinson interrumpe bruscamente la administración de L-Dopa y en las coreas de Huntington
medicadas con tetrabecina o metiltirosina (drogas que producen depleción de dopamina en las terminales nerviosas).
También se observó este síndrome en la enfermedad de
Hallervorden-Spatz, que es un desorden autosómico recesivo
raro caracterizado por una deficiencia de dopamina en la
sustancia nigroestriada, desencadenándose este síndrome
en forma espontánea sin la administración previa de NRL10.
La rápida reversión (4 horas) de la hipertermia del SNM con
L-Dopa/Carbidopa, solo indica que la alteración en el metabolismo o función de la dopamina y/o sus receptores puede ser responsable de la hipertermia.
La interrupción o disbalance en la actividad dopaminérgica
en las vías tubuloinfundibulares entre el hipotálamo y la
glándula pituitaria puede causar profundos disturbios autonómicos en este tipo de síndrome. Las alteraciones del
nivel de conciencia pueden ser explicadas como consecuencia de daños en las vías existentes entre las estructuras
límbicas y la corteza frontal. Estudios recientes han indicado que la rigidez muscular puede ser causada por bloqueo
de receptores dopaminérgicos (D2), en las vías estriadas que
conducen a núcleos sub-talámicos, causando una
desinhibición de las reservas de glutamato.
La relación entre niveles plasmáticos de NRL y desencadenamiento del SNM no ha sido investigada11.
Según Gurrera R., la regulación autonómica de la que
depende el eje hipotalámico-espinal es afectada por el bloqueo dopaminérgico a nivel central, produciendo disfunción
autonómica con hiperactividad simpática y pérdida de los
mecanismos de control. Ello genera síntomas y signos característicos de esta entidad 7.
Defecto primario en músculo esquelético
El otro mecanismo postulado asevera que las drogas que
gatillan el SNM actúan a nivel periférico afectando al músculo, que aumenta su estado catabólico y genera hiperter-
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Artículo de revisión
mia. Por este motivo algunos relacionan al SNM con la Hipertermia Maligna (H.M.) utilizando el dantrolene con éxito para tratar algunos pacientes12,13. Según algunos autores como Caroff y col., las biopsias de músculo de los pacientes que se recuperaron del SNM dieron positivo al test
de contracción con halotano y cafeína14. Otros autores, que
disienten con esta teoría, aseguran que las biopsias muestran resultados negativos en su mayoría15,16 y que sólo un
pequeño porcentaje arrojó resultados «equívocos»17. Aun
así estos últimos sugieren no abandonar las medidas
precautorias sobre HM en pacientes que presenten historia
previa de SNM. También apoyan su negación en el hecho
de que muchos de estos pacientes reciben habitualmente
terapia electroconvulsivante, administrándoseles succinilcolina como relajante muscular y desencadenándose en muy
pocos casos la HM. Ante la duda de si existe un mecanismo
fisiopatológico en común, algunos autores proponen utilizar mivacurio como sustituto de la succinilcolina para la
terapia electroconvulsivante18.
Factores de riesgo
El síndrome se ha informado en todos los grupos de edad
y en ambos sexos. Con mayor frecuencia en adultos jóvenes (40 años edad media) y niveles levemente superiores en
hombres. Los informes de SNM en niños parecen extremadamente raros, no habiéndose demostrado una incidencia
familiar clara19.
Algunos autores sugieren que el estado fisiológico previo del paciente puede ser un determinante en el inicio del
síndrome; deshidratación, agotamiento y agitación puede
alterar el mecanismo de termorregulación, lo que conduciría a SNM en presencia de neurolépticos.
Podemos agregar episodios previos de SNM, un ritmo alto
de aumento en la dosificación y administración frecuente
de medicamentos por vía parenteral (otros también incluyen hiponatremia20,21).
Antes de administrar neurolépticos, deben efectuarse interrogatorio sobre los fármacos que toma el paciente, examen físico y valoración de laboratorio. Los pacientes deberán recibir sedación y estarán bajo vigilancia para evitar agitación, agotamiento y deshidratación. Las indicaciones para
neurolépticos han de estar claras y bien documentadas, y las
titulaciones de dosificación deben efectuarse de modo conservador con base en las respuestas de los síntomas, con uso
coadyuvante de restricción física o benzodiazepinas para
obtener sedación y control conductual22.
Entre los factores de riesgo farmacológicos, el droperidol
ha desencadenado el SNM en varios pacientes cuando se
utiliza como antipsicótico5,13,22,23. La prometazina (FenerganNR)
también ha quedado comprendido en casos de SNM6. La
metoclopramida (ReliveranNR, LizaronaNR, PlasilNR) que se utiliza como fármaco gastrointestinal se ha relacionado con
SNM, incluso en algunos enfermos ha dado por resultado la
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muerte24,25. Los fármacos que agotan la dopamina como la
reserpina (Adelfan EsidrexNR, Higroton ReserpinaNR) pueden
causar una reacción parecida al SNM. También la L-Dopa
(LebocarNR, MadoparNR, SinemetNR), se ha relacionado con
estados parecidos al SNM cuando se suspende o después de
la pérdida de eficacia en el transcurso de episodios de «encendido-apagado» o «congelación»23. Los neurolépticos de
potencia alta se relacionan más frecuentemente con SNM
pero de ninguna manera los de potencia baja están exentos
de producirlo6,26. Más del 50% de los casos de SNM informados comprenden coadministración de carbonato de litio,
antidepresivos tricíclicos, IMAO, antiparkinsonianos y/o
benzodiazepinas15,20.
El desarrollo del SNM ha sido asociado con el uso de
fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolinas,
IMAO, ATC, inhibidores de la recaptación de serotonina,
antisicóticos atípicos como la sulpirida y la clozapina, y otros
agentes no NRL como metroclopramida y proclorperazina. En
ocasiones el cuadro se ha manifestado luego de retirarle la
carbamazepina a los pacientes que tomaban NRL, o de
discontinuar la toma de agentes antiparkinsonianos
dopaminérgicos (incluso amantadina y levodopa), o después
de una abrupta reducción de terapia NRL combinada. También durante cambio de dosis con terapéutica dopaminérgica11.
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico clásico del SNM consiste en hipertermia,
rigidez muscular, inestabilidad cardiovascular, elevación de
niveles de creatín-fosfoquinasa (CPK), taquicardia, taquipnea,
diaforesis, leucocitosis y alteraciones del estado de conciencia. Para su diagnóstico estos signos y síntomas se clasificaron en mayores y menores (Cuadro 1), existiendo controversias para estandarizar los criterios diagnosticos. Levenson
sugiere que con la presencia de tres criterios mayores o dos
Cuadro 1
Criterios Diagnósticos para SNM
Criterios
Signos y Síntomas
Mayores
Fiebre
Rigidez muscular
Elevación de CPK
Menores
Taquicardia
Alteración de presión arterial
Alteración de la conciencia
Taquipnea
Diaforesis
Leucocitosis
Síndrome neuroléptico maligno
mayores y cuatro menores es altamente probable el SNM27.
Se idearon criterios definitivos y criterios probables obteniendo
menor aceptación en la comunidad científica28.
La aparición fulminante del síndrome impide el diagnóstico y la intervención temprana, pero esta variante es poco
frecuente6.
La mortalidad de este síndrome ha disminuido
significativamente: 76% antes de 1970; 22% durante 19701980; 15% desde 19808. Independientemente del tratamiento usado, el fallo renal es un fuerte predictor de mortalidad (50% aproximadamente).
Síntomas y signos
No suelen ser cuadros de instauración brusca y generalmente se observan a las 24-72 horas de administrada la
primer dosis de medicamento. Fue reportado el riesgo de
desarrollar SNM en pacientes luego de 10 a 20 dias de haber discontinuado la administración de drogas, cuando éstas
eran de depósito8,20.
La fiebre excede los 40ºC en el 40% de los casos. Es una
característica invariable y se acompaña de sudoración profusa. Los aumentos extremos de la temperatura predicen un
resultado final ominoso y pueden predisponer a daño
cerebeloso o de zonas del cerebro, que se tornan irreversibles si no se tratan de modo enérgico. Diaforesis, taquicardia
y presión arterial elevada son signos comunes a la disfunción
autonómica (Gráfico 1).
La rigidez muscular es generalizada, a menudo profunda, con fenómeno de la rueda dentada o sin él. La
rabdomiolisis es un dato relacionado frecuente. La rigidez
también puede acompañarse de temblores, mioclonías, disminución de la “compliance” torácica conduciendo a la
% de
pacientes
100
98
92
80
56
60
40
33
12
20
4
0
Parkinsonismo
Hipomimia
Rigidez
Bradiquinesia
Temblor
Otros
Gráfico 2. Trastornos de los movimientos
% de
pacientes
% de
pacientes
80
hipoventilación, taquipnea e infección respiratoria. Es acompañado a menudo, por signos extrapiramidales, como
disquinesia, disartria y/o parkinsonismo (Gráfico 2).
Pueden también cursar con coagulopatías, hiponatremia,
hipernatremia, catecolaminas séricas altas, hierro sérico bajo,
deshidratación. El examen del L.C.R. es normal (esto es importante para descartar infección del SNC)6,8.
Las disfunciones neurológicas que se encuentran asociadas al SNM son la disfagia, mutismo aquinético, afonía,
hiperreflexia, ataxia, hipotonía nistagmus y disartria. (Gráfico 3). Las secuelas neurológicas persistentes son raras, pero
pueden ocurrir en pacientes con complicaciones graves6,29,30.
Suele haber alteración de la conciencia en rangos que van
de agitación a estupor o coma (Gráfico 4).
79
60
60
40
54
25
20
15
6
4
4
2
0
Fiebre
Incont. Urinaria
Taquicardia
Estridor Resp.
Sudoración
Palidez
Paro cardíaco
Inest. Hemodinámica
Taquipnea
Gráfico 1. Disfunción autonómica
40
35
30
25
20
15
10
5
0
40 38
19
19
10
Disfagia
Mutismo aquinético
Afonía
Hiperreflexia
Ataxia
6
4
2
Ataxia
Hipotonía
Nistagmus
Disartria
Gráfico 3. Disfunciones neurológicas
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Catatonía Letal
% de
pacientes
30
25
20
15
10
5
0
27
27
12
8
Coma
Letargo
Estupor
Confusión
Gráfico 4. Alteración del estado de conciencia
La elevación de la CPK se produce en el 95% de los pacientes, asociado frecuentemente con mioglobinuria. Se
encuentran valores por encima de 1000 UI/l., reflejando
mionecrosis secundaria a la intensa contractura muscular,
hipermetabolismo, hipertermia e isquemia relativa, teniendo a la insuficiencia renal como complicación ulterior. Otras
enzimas séricas pueden estar elevadas, como por ejemplo
las transaminasas, la ácido láctico deshidrogenasa y la
aldolasa, aunque la fosfatasa alcalina y la bilirrubina suelen
ser normales.
La leucocitosis es un hallazgo frecuente de laboratorio,
con valores superiores a 30.000/mm3.
Cuadro de agotamiento hipertérmico semejante al SNM,
que puede ser la evolución de la esquizofrenia y de la manía, pero no se encuentra el antecedente de la administración previa de drogas neurolépticas, que son ineficaces para
su tratamiento e incluso pueden exacerbar la disfunción
termorreguladora (el tratamiento electroconvulsivo es el de
elección hasta la fecha)29,31. Se caracteriza por agitación
extrema, usualmente comienza con período prodrómico 2
ó 3 semanas antes de su presentación con cambios emocionales, depresión, dolor de cabeza y falta de interés en
actividades que antes disfrutaba. La disfunción autonómica, incluyendo presión arterial lábil, y gran aumento de la
temperatura corporal, además de la elevación de la CPK, ha
sido reportada en la catatonía letal. La diferencia entre estos dos síndromes sin una adecuada anamnesis puede ser
difícil, pero puede orientarse hacia el carácter y la duración
de los pródromos, intensidad de la agitación y comportamiento destructivo que son más frecuentes en la catatonía
letal11. La muerte, por lo general, depende del paro cardíaco o respiratorio que puede sobrevenir de modo repentino
o después de insuficiencia cardíaca, infarto, arritmias, neumonía por broncoaspiración, embolia pulmonar, insuficiencia renal de origen mioglobinúrico, o coagulación
intravascular diseminada (CID).
Síndrome Serotoninérgico
El diagnóstico diferencial de SNM abarca una amplia
gama de trastornos que se presentan con fiebre, la cual
requiere una investigación clínica y neurológica completa
para buscar la causa fundamental (Cuadro 2). En consecuencia el SNM ha de considerarse como diagnóstico de exclusión. También debe notarse que a pesar de la valoración
diagnóstica exhaustiva, en algunos enfermos la causa precisa
del síndrome puede permanecer oscura o reflejar múltiples
determinantes.
Cuadro de hipertermia producido por drogas que ocasionan aumento de los niveles de serotonina en el sistema
nervioso central (se cree que la serotonina es el mediador
químico). Por ejemplo, la fluoxetina inhibe la recaptación de
las vesículas de serotonina en el sistema nervioso y fue reportada como causante de este síndrome cuando se la utilizó sóla o asociada a los inhibidores de la monoaminoxidasa. También se reportó este síndrome en pacientes
que consumieron «Extasis».(3,4-metilendioximetamina),
que produce una liberación aguda de serotonina en las terminales nerviosas y su subsecuente depleción.
La única diferencia clínica que se observa es la inestabilidad cardiovascular que se encuentra ausente en este síndrome.
Hipertermia Maligna
Encefalitis viral
Se presenta con signos que son similares al SNM, los cuales incluyen hipertermia, rigidez muscular y elevación de la
CPK, además de mioglobinemia y mioglobinuria como consecuencia de la rabdomiolisis. La HM ocurre en pacientes con
predisposición genética (anormalidad autosómica dominante en el metabolismo cálcico muscular). Esta enfermedad
puede ser desencadenada por relajantes musculares
despolarizantes y anestésicos volátiles.
Entidad que es difícil de distinguir del SNM, en particular cuando los pacientes con este diagnóstico reciben
neurolépticos por síntomas conductuales. Las enfermedades virales preexistentes, las cefalalgias, los síntomas
meníngeos, crisis convulsivas, signos neurológicos focales
y estudios de imágenes o examen de líquido cefalorraquídeo positivo, son útiles para el diagnóstico diferencial.
Diagnósticos diferenciales
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Síndrome neuroléptico maligno
Toxicidad por anticolinérgicos
Cuadro cuyos datos distintivos comprenden ausencia de
rigidez, presencia de signos atropínicos (piel y boca secas,
pupilas dilatadas y retención urinaria). Frecuentemente se
encuentran confundidos y desorientados (delirio anticolinérgico) y la temperatura es usualmente elevada. La
fisostigmina es usada como diagnóstico-tratamiento.
Hipertiroidismo
Puede presentarse con temblor, taquicardia, diaforesis y
fiebre, síntomas que recuerdan al SNM. Durante una anestesia, la crisis tiroidea se ha confundido con hipertermia
maligna (HM), aunque, en contraste con esta última y con
el SNM, la rigidez muscular y la rabdomiolisis son raras. La
valoración diagnóstica se complica más en pacientes
hipertiroideos que reciben medicación neuroléptica. El
hipertiroidismo puede predisponer a rigidez grave por
neurolépticos, y por el contrario, es posible que los
neurolépticos precipiten crisis tiroideas.
Feocromocitoma
Los síntomas incluyen ansiedad, sudoración, cefalalgias,
palpitaciones, temblores, taquicardia e hipertensión. Los
psicotrópicos, los anestésicos o la intervención quirúrgica
pueden precipitar una crisis hipermetabólica aguda que
semeja HM o SNM. Aún cuando la rigidez no es un dato
relacionado, puede sobrevenir rabdomiolisis importante que
contribuye a insuficiencia renal debido a hipermetabolismo,
vasocontricción e isquemia muscular. El dosaje las
catecolaminas plasmáticas o urinarias puede no esclarecer
el diagnóstico, porque es posible que haya aumento notorio de catecolaminas en el SNM.
Golpe de calor
Los neurolépticos son un factor de riesgo bien conocido
para esta entidad en pacientes expuestos a climas caluro-
sos. Esto puede tomar la forma de golpe de calor por esfuerzo en pacientes agitados, que se caracteriza por sudoración, hipotensión, hipertermia extrema, acidosis y
rabdomiolisis que progresan a insuficiencia renal, coagulación intravascular diseminada y muerte, o, con mayor frecuencia, golpe de calor clásico no relacionado con esfuerzo y que se caracteriza por anhidrosis y alcalosis respiratoria. En una u otra forma, la distinción respecto a S.N.M. se
basa en el interrogatorio y en la ausencia de rigidez. En
contraste con el golpe de calor vinculados con neurolépticos,
el SNM puede sobrevenir en sujetos en reposo bajo situaciones neutras en el aspecto térmico.
Toxinas y medicamentos
Pueden producir hipertermia al disminuir la pérdida de
calor, alterar la función cardiovascular y la termorregulación
central, o aumentar la producción de calor. Si bien la hipertermia vinculada con fármacos, que depende de cualquiera
de esos mecanismos, puede tener importancia en el diagnóstico diferencial de SNM, lo más probable es que las reacciones farmacológicas debidas a producción excesiva de
calor semejen SNM o HM. La producción de calor puede
estar acelerada por incrementos de la actividad, la rigidez o
el metabolismo musculares.
Compuestos terapéuticos
Pueden causar un estado similar a SNM por efectos centrales y periféricos. Fármacos no neurolépticos antipsicóticos
que alteran la neurotransmisión de dopamina se han relacionado con hipertermia. Los agonistas de la dopamina
pueden quedar vinculados con una reacción similar cuando se suspenden. Otros medicamentos de acción central a
considerar incluyen litio, que por sí solo es causa poco probable de hipertermia, pero que puede aumentar el riesgo
de SNM cuando se combina con neurolépticos y/o estimulantes como cocaína, anfetaminas y alucinógenos
(fenilciclidina y dietilamina del ácido lisérgico). Los
antidepresivos tricíclicos (ATC) rara vez producen hiperter-
Cuadro 2
Diagnósticos Diferenciales
Trastornos Primarios del SNC
Trastornos Sistémicos
Infecciones: encefalitis viral, HIV
Neoplasias
Enfermedades cerebrovasculares
Traumatismos
Crisis convulsivas
Psicosis mayores: catatonía letal
Infecciones
Metabólicos
Endocrinopatías: crisis tiroidea, feocromocitoma
Autoinmunes: lupus
Golpe de calor
Toxinas: tetánica, CO, fenoles, estricnina
Fármacos: salicilatos, antidopaminérgicos,
IMAO, anestésicos, anticolinérgicos, sedantes
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mia, pero los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
se han relacionado en definitiva con un síndrome
hipermetabólico parecido al SNM cuando se toman en dosis excesivas o se administran con ATC, estimulantes,
triptófano, meperidina, dextrometorfan o alimentos que
contienen tiramina. Asimismo, la supresión de alcohol o
hipnóticos sedantes puede confundirse con SNM, en especial si se administran neurolépticos. La rigidez no se relaciona
con supresión, aunque puede observarse rabdomiolisis en
relación con alcoholismo. Por último, es posible que los
salicilatos induzcan un estado hipermetabólico después de
intoxicación o uso crónico, al parecer por desacoplamiento
de la fosforilación oxidativa.
Tratamiento
La eficacia del tratamiento depende de la reducción de los
factores de riesgo, la identificación temprana, el cese de la
administración de neurolépticos, y la institución expedita de
tratamiento de sostén. El cuidado médico debe enfocarse
en el equilibrio de líquidos y electrolitos, reducción de la
temperatura y sostén cardiovascular si fuera necesario. Entre las posibles complicaciones deben considerarse la insuficiencia cardíaca, pulmonar o renal; sepsis, neumonía por
broncoaspiración, infecciones concomitantes, embolia
pulmonar y coagulación intravascular diseminada (CID)35.
La hipertermia se trata mediante diversos métodos. Estos
incluyen la utilización de líquidos intravenosos refrigerados,
lavados gástricos, rectales y vesicales con suero salino frío,
y el enfriamiento de la superficie corporal con bolsas de hielo.
Si la hipertermia es severa, se puede utilizar el enfriamiento
extracorpóreo pero esta situación es inusual. Cuando la temperatura corporal alcanza los 38ºC debe interrumpirse el
enfriamiento para evitar la hipotermia. Los escalofríos pueden evitarse con el uso de relajantes musculares no
despolarizantes, maniobra que ayuda a controlar la ventilación a la vez que disminuye el consumo de oxígeno aumentado producido por los escalofríos.
La diuresis debe mantenerse en 2 ml/kg/hora para evitar
la lesión tubular renal por mioglobina. Esto se lleva a cabo
manteniendo adecuadas presiones de llenado central y la
administración de furosemida y manitol. Algunos autores
recomiendan que a estos pacientes con rabdomiolisis se les
debe alcalinizar la orina, otros sostienen que en el hombre
no se ha demostrado mejoría con tal procedimiento36,37.
Nosotros compartimos el criterio de los primeros.
El dantrolene se utiliza para evitar la contractura muscular y como consecuencia de esto provoca una disminución
en el metabolismo muscular y en la termogénesis. También
es útil por su efecto relajante muscular, dado que el paciente
no requiere apoyo respiratorio al conservar la ventilación
espontánea. Tsujimoto propone tratamiento con altas dosis de dantrolene (6 mg/kg/día) por tiempo prolongado (has-
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ta 28 días); se reduce la dosis gradualmente y se lo pasa a
vía oral después del día 1435.
Los análisis sobre la terapéutica con dantrolene arrojan resultados alentadores. Algunos autores aseguran que éste redujo significativamente los tiempos de respuesta al tratamiento en comparación con medidas de soporte únicamente y que
tuvo respuesta favorable en el 81,8% de los pacientes14.
La bromocriptina y la amantadina también se utilizan en
el tratamiento del SNM. Ambos producen aumento en los
niveles de dopamina a nivel central y reducen el tiempo de
respuesta clínica al tratamiento y también la mortalidad
(bromocriptina 10%, amantadina 3%)14.
Existe un consenso en administrar bromocriptina o
amantadina en pacientes con moderados síntomas de SNM,
recurriendo al dantrolene en pacientes con cuadros fulminantes14.
Se ha propuesto tratamiento con benzodiacepinas, ya que
pueden ser útiles para controlar la agitación o revertir la
catatonía, aunque la resolución perdurable de los síntomas
es rara.8,14.
Algunos autores también postulan que sería útil el tratamiento con plasmaféresis, dado que las drogas neurolépticas
son de alta afinidad a las proteínas del plasma y no se remueven con diálisis8,14,36. Es una opción interesante para reducir la mortalidad en casos en los que el tratamiento habitual haya sido inefectivo.
Se hace mención a la terapia electroconvulsiva en diversas publicaciones con resultados dispares6, y hay autores que
sugieren su utilización cuando existe sospechas diagnósticas
de catatonía letal14.
Ningún tratamiento está exento de complicaciones; es de
destacar la hepatotoxicidad producida por el dantrolene. La
bromocriptina se administra solo por vía oral, la cual en
pacientes en coma tendrá que ser administrada por sonda
nasogástrica.
Un problema que plantea este síndrome es que no existen
modelos animales experimentales sobre los que se pueda
investigar, lo cual dificulta la realización de trabajos que comparen los efectos de las distintas drogas de tratamiento14,18.
Recurrencia
Los factores de riesgo para la recurrencia pueden incluir
dosis o potencia de los NRL37, reiniciación del tratamiento
dentro de las dos semanas de desencadenado el mismo y
discontinuación de agentes dopaminérgicos. La mayoría de
los pacientes toleraron las terapias subsecuentes de NRL,
aunque la restitución de la terapéutica después de semanas
con neurolépticos de menor potencia parece prudente.
Después de la recuperación tras SNM, los enfermos psiquiátricos suelen necesitar tratamiento psicofarmacológico continuo. Los episodios previos de SNM deben revalorarse para
asegurar la exactitud del diagnóstico. Han de considerarse
Síndrome neuroléptico maligno
terapéuticas alternativas, como litio, antidepresivos,
anticonvulsivos o tratamiento electroconvulsivo. Es posible que
el método más seguro sea la introducción gradual de fármacos
de potencia baja, y la titulación de dosis bajas de los mismos8,14.
Algunos autores han propuesto profilaxis con dosis bajas de
dantrolene o bromocriptina, aunque no hay pruebas de que
esto sea mejor que el tratamiento conservador sólo. Al seguir
esos lineamientos, la mayoría de los pacientes puede recibir
tratamiento para psicosis con neurolépticos.
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Revista Argentina de Anestesiología 2001
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