Download MO. LEPONEX CLOZAPINA 25 MG

Departamento de registro farmacéutico
LEPONEX
(clozapina)
25 mg o 100 mg, comprimidos 
Monografía Terapéutica
(Sin la indicación de psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson.)
Autor del IPL:
Sandhya Sikharam
Autores del CDS:
Sandhya Sikharam
Aprobación por GLC:
19 de enero de 2016
Fecha de distribución:
11 de marzo de 2016
Nº de referencia:
2016-PSB/GLC-0801-s
Versión del documento:
Definitiva
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N SISTEMA NERVIOSO
N05 PSICOLEPTICOS
N05A ANTIPSICÓTICOS
N05AH DIAZEPINAS, OXAZEPINAS, TIAZEPINAS Y OXAPINES
N05AH02 CLOZAPINA
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Leponex
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Leponex
Leponex puede provocar agranulocitosis. Su uso se limitará a los pacientes:

Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con
esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos que tengan riesgo de conducta suicida recurrente
(véase el apartado INDICACIONES);

Con cifras de leucocitos inicialmente normales (número de leucocitos ≥ 3500/mm3
[3,5  109/l] y número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 [2,0  109/l]);

En los que los se puedan llevar a cabo periódicamente recuentos de leucocitos y neutrófilos,
como sigue: una vez por semana durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos
cada 4 semanas durante el resto del tratamiento. Se deben realizar controles durante todo el
tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la retirada completa de Leponex (véase el
apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.
En cada consulta se recordará al paciente tratado con Leponex que, en caso de infección, del tipo
que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial
atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo
de infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia (véase el apartado ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES).
Leponex debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, de acuerdo con las recomendaciones
oficiales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Leponex
Antipsicótico.
DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN
Comprimidos de 25 mg: cada comprimido contiene 25 mg de clozapina.
Comprimidos de 100 mg: cada comprimido contiene 100 mg de clozapina.
Forma farmacéutica
Comprimidos. Los comprimidos ranurados pueden dividirse en dos mitades iguales.
Sustancia activa
Clozapina.
Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.
Principio activo
Clozapina.
Excipientes
Leponex, comprimidos: estearato de magnesio, sílice anhidra coloidal, povidona, talco,
almidón de maíz, monohidrato de lactosa.
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Leponex
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.
INDICACIONES

Esquizofrenia resistente al tratamiento
Leponex está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir,
que no responden a los antipsicóticos clásicos o no los toleran.
La ausencia de respuesta se define como la falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar
del uso durante un tiempo suficiente de dosis suficientes de al menos dos antipsicóticos
comercializados.
La intolerancia se define como la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente
con los antipsicóticos clásicos a causa de reacciones adversas neurológicas graves e
intratables (efectos secundarios extrapiramidales o discinesia tardía).

Riesgo de conducta suicida recurrente
Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes
con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente
permitan suponer que corren un riesgo crónico de reaparición de la conducta suicida. Por
conducta suicida se entienden los actos del paciente que lo ponen en peligro de muerte.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
Información sobre la posología
La dosis debe adaptarse a cada caso individual. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para
cada paciente. Es preciso ajustar con cautela la dosis y dividirla en varias tomas para reducir
al mínimo el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación.
El tratamiento con Leponex sólo deberá iniciarse en pacientes con un número de leucocitos
 3500/mm³ (3,5  109/l) y un número absoluto de neutrófilos  2000/mm³ (2,0  109/l), y en
los que estas cifras se encuentren dentro de los límites del intervalo normal de valores.
Está indicado ajustar la dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que
tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiazepinas o los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (véase el apartado INTERACCIONES).
Modo de administración
Leponex se administra por vía oral.
Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por Leponex
Por lo general se recomienda no administrar Leponex junto con otros antipsicóticos. Cuando
deba iniciarse el tratamiento con Leponex en un paciente tratado con antipsicóticos orales, se
recomienda reducir o suspender primero la administración de los otros antipsicóticos
mediante una disminución progresiva de las dosis. En función de las circunstancias clínicas,
el médico prescriptor deberá decidir si conviene o no interrumpir los otros antipsicóticos antes
de iniciar el tratamiento con Leponex.
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Esquizofrenia resistente al tratamiento
Inicio del tratamiento
El tratamiento se iniciará con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el
primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si la tolerancia es
buena, se puede ir aumentando gradualmente la dosis diaria con incrementos de entre 25 mg y
50 mg para alcanzar una dosis de hasta 300 mg/día en el plazo de 2 a 3 semanas. A
continuación, en caso de que sea necesario, la dosis diaria se puede aumentar todavía más, con
incrementos de entre 50 mg y 100 mg dos veces por semana o, preferentemente, una vez por
semana.
Intervalo de dosis terapéuticas
En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una
dosis de 300-450 mg/día repartida en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis
menores y otros, dosis de hasta 600 mg/día. Se puede repartir la dosis total diaria de forma
desigual y tomar la mayor porción a la hora de acostarse.
Dosis máxima
Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio
terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no superen los
100 mg) hasta 900 mg/día. Téngase en cuenta que con dosis superiores a 450 mg/día puede
aumentar la incidencia de reacciones adversas (sobre todo de convulsiones).
Dosis de mantenimiento
Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener
de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir la dosis progresiva
y cautelosamente. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante 6 meses. Si la dosis
diaria no supera los 200 mg, podría ser suficiente una única toma por la noche.
Finalización del tratamiento
En caso de finalización planificada del tratamiento con Leponex, se recomienda reducir la
dosis poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente
el tratamiento (por ejemplo, debido a leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al
paciente por si reaparecen los síntomas psicóticos o surgen síntomas vinculados al rebote
colinérgico (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Reanudación del tratamiento
Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Leponex, el tratamiento debe
reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces durante el
primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico de forma
más rápida que la recomendada al iniciar el tratamiento. No obstante, en todos los pacientes
que hayan sufrido un paro cardíaco o respiratorio durante el tratamiento inicial (véase el
apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), pero en los que luego se haya podido aumentar la
dosis hasta el nivel terapéutico, el reajuste de la dosis deberá realizarse con extrema
precaución.
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Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y los trastornos
esquizoafectivos
Las recomendaciones sobre la posología y la administración de Leponex en pacientes con
esquizofrenia resistente al tratamiento que se han descrito en el subapartado precedente
deberán respetarse también al tratar a pacientes con esquizofrenia o con un trastorno
esquizoafectivo y riesgo de conducta suicida recurrente.
Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un ciclo de
tratamiento con Leponex que dure al menos dos años, al cabo de los cuales se reevaluará el
riesgo de conducta suicida del paciente. A partir de entonces, se valorará periódicamente la
decisión de continuar o no el tratamiento con Leponex basándose en evaluaciones minuciosas
del riesgo individual de conducta suicida durante el tratamiento.
Poblaciones especiales
Trastornos cardiovasculares
En los pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos
cardiovasculares severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial será de 12,5 mg en una
toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños
incrementos.
Disfunción renal
En los pacientes con disfunción renal leve a moderada la dosis inicial será de 12,5 mg en una
toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños
incrementos.
Disfunción hepática
En los pacientes con disfunción hepática es preciso administrar Leponex con cautela y
realizar periódicamente pruebas funcionales hepáticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES).
Pacientes pediátricos
No se han realizado estudios en pacientes pediátricos. No se ha determinado la seguridad ni la
eficacia de Leponex en niños ni en adolescentes
Pacientes mayores de 60 años
En mayores de 60 años se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis particularmente
bajas (12,5 mg en una toma el primer día) y que los aumentos posteriores no superen los
25 mg/día.
CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los excipientes de Leponex.

Pacientes en los que no puedan realizarse análisis de sangre periódicos.
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
Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (a excepción
de la granulocitopenia o agranulocitosis secundaria a quimioterapia).

Alteraciones funcionales de la médula ósea.

Epilepsia no controlada.

Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados
comatosos.

Colapso circulatorio o depresión del sistema nervioso central por cualquier causa.

Trastornos renales o cardiacos severos (por ejemplo, miocarditis).

Hepatopatía activa con náuseas, anorexia o ictericia; hepatopatía progresiva, insuficiencia
hepática.

Íleo paralítico.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Precauciones especiales
Agranulocitosis
Dado que Leponex se asocia a agranulocitosis, es absolutamente imprescindible tomar las
medidas preventivas siguientes:
 Los fármacos con una considerable capacidad mielodepresora no deben utilizarse junto
con Leponex. Además, deberá evitarse el uso concomitante de antipsicóticos de absorción
lenta y acción prolongada, pues en caso de necesidad (por ejemplo, si aparece
granulocitopenia) es imposible eliminar con rapidez del organismo estos medicamentos,
que son potencialmente mielodepresores.
 Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea recibirán
Leponex únicamente si los beneficios superan los riesgos. Antes de iniciar el tratamiento
con Leponex deberán ser objeto de un estudio exhaustivo por parte de un hematólogo.
 Los pacientes con cifras bajas de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen
especial consideración y solo pueden empezar a recibir Leponex cuando el hematólogo lo
autorice.
Leponex debe dispensarse bajo supervisión médica estricta, de acuerdo con las
recomendaciones oficiales.
Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos
En los 10 días anteriores al inicio del tratamiento con Leponex deberán determinarse la cifra
de leucocitos y la fórmula leucocítica para asegurarse de que únicamente reciban el
medicamento los pacientes con un número de leucocitos normal (≥ 3500/mm3 (≥ 3,5  109/l))
y un número absoluto de neutrófilos también normal (≥ 2000/mm3 (≥ 2,0  109/l)). Una vez
iniciado el tratamiento con Leponex, se repetirán el recuento de leucocitos y el recuento
absoluto de neutrófilos una vez por semana durante 18 semanas y, posteriormente, como
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mínimo una vez cada 4 semanas durante todo el tratamiento, así como durante las 4 semanas
posteriores a la retirada completa de Leponex.
Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.
En cada consulta se recordará al paciente que, en caso de infección, del tipo que sea, debe
ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a
los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de
infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia. Ante cualquier síntoma o signo de
infección se deberá determinar de inmediato la fórmula leucocítica.
Cifras reducidas de leucocitos y neutrófilos
Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos
disminuye a valores situados entre 3500/mm3 y 3000/mm3, o el número absoluto de neutrófilos
cae a valores situados entre 2000/mm3 y 1500/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos
dos veces por semana.
Si después de 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a
valores situados entre 3000/mm3 y 2500/mm3, o el número absoluto de neutrófilos cae a
valores situados entre 1500/mm3 y 1000/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos
veces por semana.
Además, si durante el tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye
considerablemente con respecto al valor inicial, se repetirán el recuento de leucocitos y la
fórmula leucocítica. Por definición, se considerará que ha habido una disminución
considerable cuando el número de leucocitos se haya reducido en 3000/mm3 o más, ya sea de
una sola vez o de forma gradual en un plazo de 3 semanas.
Es obligatorio interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex si el número de
leucocitos es inferior a 3000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1500/mm3
durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o si después de esas primeras 18 semanas el
número de leucocitos es inferior a 2500/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a
1000/mm3. En esos casos, se determinarán a diario el recuento de leucocitos y la fórmula
leucocítica y se observará atentamente al paciente por si presentara síntomas seudogripales u
otros síntomas indicativos de infección. Tras la interrupción de Leponex es necesario hacer
análisis de sangre hasta que las alteraciones hemáticas se hayan normalizado.
Si después de haber retirado Leponex el número de leucocitos sigue descendiendo hasta cifras
inferiores a 2000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm3, el
paciente debe ser tratado por un hematólogo con experiencia. Si es posible, se lo remitirá a un
servicio de hematología especializado por si estuviera indicado mantenerlo en aislamiento
protector y administrarle factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) o factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda interrumpir el
tratamiento con factores estimuladores de colonias cuando el número de neutrófilos vuelva a ser
superior a 1000/mm3.
Los pacientes cuyo tratamiento con Leponex se haya suspendido debido a descensos de las
cifras de leucocitos (véase más arriba) no deben volver a recibir este medicamento.
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Se recomienda confirmar los valores hematológicos mediante la realización de dos
hemogramas en dos días consecutivos, si bien se debe interrumpir la administración de
Leponex después del primer hemograma.
Tabla 1:
Vigilancia hematológica durante las primeras 18 semanas de
tratamiento con Leponex
Hemograma
Número de
Número absoluto de
leucocitos/mm³ (/l)
neutrófilos/mm³ (/l)
 3500 (> 3,5  10 )
≥ 3000 y < 3500
9
(≥ 3,0  10 y
9
< 3,5  10 )
9
< 3000 (< 3,0  10 )
 2000 (> 2,0  10 )
≥ 1500 y < 2000
9
(≥ 1,5  10 y
9
< 2,0  10 )
9
< 1500 (< 1,5  10 )
9
Tabla 2:
9
Medidas necesarias
Proseguir el tratamiento con Leponex.
Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de
sangre dos veces por semana hasta que las cifras se
estabilicen o aumenten.
Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex;
tomar muestras de sangre a diario hasta que las
anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la
aparición de infecciones. No volver a administrar el
medicamento.
Vigilancia hematológica después de 18 semanas de tratamiento con
Leponex
Hemograma
Número de
Número absoluto de
leucocitos/mm³ (/l)
neutrófilos/mm³ (/l)
 3000 (> 3,0  10 )
 2500 y < 3000 ( 2,5 
9
9
10 y < 3,0  10 )
9
< 2500 (< 2,5  10 )
9
Medidas necesarias
9
Proseguir el tratamiento con Leponex.
 1500 (> 1,5  10 )
 1000 y < 1500 ( 1,0  Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de
9
9
sangre dos veces por semana hasta que las cifras se
10 y < 1,5  10 )
estabilicen o aumenten.
9
Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex;
< 1000 (< 1,0  10 )
tomar muestras de sangre a diario hasta que las
anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la
aparición de infecciones. No volver a administrar el
medicamento.
En caso de interrupción del tratamiento por causas no hemáticas
En pacientes tratados con Leponex durante más de 18 semanas y cuyo tratamiento se haya
interrumpido más de 3 días, pero menos de 4 semanas, se vigilará semanalmente el número de
leucocitos y el número absoluto de neutrófilos durante otras 6 semanas. Si no se encuentra
ninguna anomalía hemática, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4
semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se
requiere una vigilancia semanal durante las 18 semanas siguientes de tratamiento (véase el
apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Otras precauciones
Eosinofilia
En caso de eosinofilia se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el
número de eosinófilos supere los 3000/mm3. El tratamiento no se reanudará hasta que el
número de eosinófilos caiga por debajo de 1000/mm3.
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Trombocitopenia
En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de Leponex
cuando el número de plaquetas sea inferior a 50 000/mm3.
Trastornos cardiovasculares
En pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares
severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el
primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos
(véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin
síncope. En ocasiones raras (en torno a un caso por cada 3000 pacientes tratados con Leponex)
el colapso circulatorio puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio. Es
más probable que estos sucesos ocurran durante la fase de ajuste inicial, en relación con
incrementos rápidos de la dosis, pero en casos muy raros han aparecido incluso tras la primera
dosis. Por lo tanto, los pacientes que inicien un tratamiento con Leponex han de ser objeto de
una estrecha supervisión médica. En raras ocasiones durante el primer mes de tratamiento y
muy esporádicamente después, pueden aparecer taquicardias persistentes en reposo,
acompañadas de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Tales
manifestaciones requieren una evaluación diagnóstica urgente que descarte una miocarditis, en
especial durante el período de ajuste de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis,
debe suspenderse el tratamiento con Leponex. Estos signos y síntomas pueden aparecer en
muy raras ocasiones en fases más avanzadas del tratamiento, y pueden deberse a una
miocardiopatía. Se llevarán a cabo más pruebas y, si se confirma el diagnóstico, se
interrumpirá el tratamiento, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el
paciente.
Si se diagnostica una miocardiopatía mientras el paciente está en tratamiento con
Leponex/Leponex, cabe la posibilidad de que aparezca una insuficiencia mitral. Se ha
observado insuficiencia mitral en casos de miocardiopatía relacionada con el tratamiento con
Leponex/Leponex; en esos pacientes la ecografía bidimensional mostró una regurgitación
mitral de grado leve o moderado (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).
Infarto de miocardio
Además, en el marco de la farmacovigilancia se han notificado casos de infarto de miocardio,
algunos de ellos mortales. En la mayoría de ellos fue difícil evaluar la relación causal porque
los pacientes tenían antecedentes personales de cardiopatías graves o había otras causas
posibles y verosímiles.
Prolongación del intervalo QT
Al igual que sucede con otros antipsicóticos, se aconseja prudencia en los pacientes
diagnosticados de una enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de
prolongación del intervalo QT.
Como en el caso de otros antipsicóticos, se requiere cautela cuando se prescriba Leponex
junto con medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc.
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Eventos adversos cerebrovasculares
Se ha observado que en los pacientes con demencia tratados con determinados antipsicóticos
atípicos aumenta el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares; se desconoce el mecanismo
de dicho aumento. No se puede descartar la posibilidad de que también aumente el riesgo con
otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Leponex debe utilizarse con cautela en
los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
Riesgo de tromboembolia
Dado que Leponex puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente riesgo de
tromboembolia, debe evitarse la inmovilización de los pacientes.
Alteraciones metabólicas
Los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex, se han asociado a alteraciones metabólicas
que pueden incrementar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Entre ellas se encuentran
la hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de peso. Aunque los antipsicóticos atípicos
pueden producir algunas alteraciones metabólicas, cada uno de los fármacos de esta clase
tiene su propio perfil de riesgos.
Hiperglucemia
En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia severa durante el tratamiento con Leponex, a
veces con evolución a cetoacidosis o coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de
hiperglucemia. No se ha establecido con certeza la relación causal con Leponex, pero las
concentraciones de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la interrupción
del fármaco, y en unos pocos casos la reexposición a Leponex acarreó la reaparición de la
hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de Leponex sobre el metabolismo de la glucosa
en pacientes con diabetes mellitus. Se han descrito intolerancia a la glucosa, hiperglucemia
severa, cetoacidosis y coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. En
los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus que comiencen un tratamiento con
antipsicóticos atípicos hay que vigilar periódicamente el control de la glucemia, porque podría
empeorar. En los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad o
antecedentes familiares de diabetes) hay que determinar la glucemia en ayunas al iniciar el
tratamiento con antipsicóticos atípicos, y periódicamente durante este. Se deberá tener en cuenta
la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciban Leponex y presenten síntomas
de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En los pacientes que
presenten síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben
realizarse determinaciones de la glucemia en ayunas. En algunos casos la hiperglucemia se ha
resuelto al retirar el antipsicótico atípico, pero en otros ha habido que continuar con el
tratamiento antidiabético pese a la retirada del medicamento sospechoso. En los pacientes que
presenten una hiperglucemia importante surgida durante el tratamiento se debe considerar la
posibilidad de interrumpir la administración de Leponex.
Hay riesgo de que se altere el equilibrio metabólico y ello afecte ligeramente a la homeostasis
de la glucosa, y cabe la posibilidad de que se descubra un estado de prediabetes o se agrave
una diabetes preexistente.
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Dislipidemia
Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con
antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. En los pacientes tratados con clozapina se
recomienda una vigilancia clínica que incluya determinaciones iniciales y un seguimiento
periódico de los lípidos.
Aumento de peso
Se han observado aumentos de peso con el uso de los antipsicóticos atípicos, entre ellos
Leponex. Se recomienda una vigilancia clínica del peso.
Convulsiones
Leponex puede reducir el umbral convulsivo. En pacientes con antecedentes de convulsiones
la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una sola toma el primer día, y las dosis ulteriores se
irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado POSOLOGÍA Y
ADMINISTRACIÓN).
Efectos anticolinérgicos
La clozapina tiene actividad anticolinérgica, que puede producir efectos indeseables en todo
el organismo. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con hipertrofia prostática o con
glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas,
Leponex se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde
estreñimiento hasta oclusión intestinal, impactación fecal e íleo paralítico (véase el
apartado REACCIONES ADVERSAS). En contadas ocasiones estos casos han sido mortales.
Fiebre
Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias
de la temperatura por encima de 38 °C, cuya incidencia máxima se registra durante las
primeras 3 semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede
asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con
fiebre deben ser examinados cuidadosamente para descartar una posible infección subyacente
o la aparición de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, siempre se debe considerar la
posibilidad de que se trate de un síndrome maligno por neurolépticos. Si se confirma el
diagnóstico de este síndrome, se suspenderá de inmediato la administración de Leponex y se
adoptarán las medidas médicas apropiadas.
Poblaciones especiales
Disfunción hepática
Los pacientes con trastornos hepáticos estables pueden recibir Leponex, pero deben someterse
periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Esas pruebas deben practicarse
inmediatamente en los pacientes que presenten síntomas de una posible disfunción hepática,
como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con Leponex. Si la elevación de los
valores reviste importancia clínica o aparece ictericia, el tratamiento con Leponex deberá
interrumpirse, y no se podrá reanudar (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN –
REANUDACIÓN DEL TRATAMIENTO) hasta que los resultados de las pruebas funcionales
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hepáticas se normalicen. En estos pacientes se supervisará estrechamente la función hepática
después de reanudar la administración de Leponex.
Disfunción renal
En los pacientes con disfunción renal leve a moderada se recomienda una dosis inicial de
12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg) (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Pacientes mayores de 60 años
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg en una toma
el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/día.
En los estudios clínicos con Leponex no se incluyó un número de individuos de más de 60
años suficiente para determinar si en esta franja etaria la respuesta difiere de la observada en
los adultos más jóvenes.
Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática y, en raras
ocasiones, se ha notificado taquicardia, a veces sostenida, en pacientes que tomaban Leponex.
Los pacientes mayores de 60 años, y en especial los aquejados de alteraciones de la función
cardiovascular, pueden ser más sensibles a tales efectos.
Los mayores de 60 años también pueden ser especialmente sensibles a los efectos
anticolinérgicos de la clozapina, como la retención urinaria y el estreñimiento.
Pacientes mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia
No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de la clozapina en mayores de 60 años con
psicosis relacionada con la demencia. Los estudios observacionales indican que esos pacientes
corren mayor riesgo de muerte cuando son tratados con antipsicóticos. En los trabajos
publicados, los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un
mayor riesgo de muerte cuando reciben tratamiento con antipsicóticos comprenden la
sedación, las enfermedades cardíacas (como las arritmias) y las enfermedades pulmonares
(como la neumonía con o sin aspiración). Leponex debe usarse con precaución en pacientes
mayores de 60 años con demencia.
Efectos de rebote y de retirada del medicamento
Si es preciso interrumpir bruscamente el tratamiento con Leponex (por ejemplo, por la
aparición de leucopenia), hay que observar estrechamente al paciente para detectar la
recurrencia de los síntomas psicóticos y la aparición de síntomas colinérgicos de rebote, como
sudoración profusa, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Leponex puede causar sedación y disminuir el umbral convulsivo, por lo que deben evitarse
las actividades tales como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, en especial
durante las primeras semanas de tratamiento.
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REACCIONES ADVERSAS
Resumen del perfil toxicológico
En general, los efectos adversos de la clozapina son predecibles en función de sus
propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (véase el apartado
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Las reacciones adversas más graves a la clozapina son la agranulocitosis, las convulsiones, los
efectos cardiovasculares y la fiebre (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Los
efectos secundarios más frecuentes son somnolencia o sedación, mareo, taquicardia,
estreñimiento y sialorrea.
Los datos de los ensayos clínicos revelan que en una proporción variable de pacientes tratados
con clozapina (entre un 7,1% y un 15,6%) hubo que interrumpir el tratamiento debido a un
evento adverso que podía atribuirse de forma razonable a la clozapina. Los eventos más
frecuentes que se consideraron causa de interrupción fueron la leucopenia, la somnolencia, el
mareo (con exclusión del vértigo) y los trastornos psicóticos.
Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3 por clase de órgano, aparato o sistema
afectado (del MedDRA), y dentro de cada clase se agrupan según su frecuencia, de acuerdo
con la convención siguiente: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10),
infrecuentes ( 1/1000 a < 1/100), raras ( 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000),
incluidos los casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se
citan por orden decreciente de gravedad.
Tabla 3:
Frecuencia de las reacciones adversas surgidas durante el
tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de
los informes de ensayos clínicos
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Infrecuentes
Leucopenia o disminución del número de leucocitos o
neutropenia; eosinofilia, leucocitosis
Agranulocitosis
Raros
Anemia
Muy raros
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Frecuentes
Trombocitopenia, trombocitosis
Raros
Agravamiento de la diabetes, intolerancia a la glucosa,
aparición de diabetes
Muy raros
Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
Frecuentes
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Infrecuentes
Raros
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes
Frecuentes
Infrecuentes
Raros
Aumento de peso
Disartria
Disfemia
Agitación, inquietud
Somnolencia o sedación, mareo
Crisis epilépticas o convulsiones o sacudidas mioclónicas,
síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea
Síndrome maligno por neurolépticos
Confusión, delirio
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Muy raros
Trastornos oculares
Frecuentes
Trastornos cardíacos
Muy frecuentes
Frecuentes
Raros
Muy raros
Trastornos vasculares
Frecuentes
Raros
Trastornos respiratorios
Raros
Muy raros
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Frecuentes
Raros
Muy raros
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes
Raros
Muy raros
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raros
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes
Muy raros
Trastornos del aparato reproductor
Muy raros
Trastornos generales
Frecuentes
Muy raros
Pruebas complementarias
Raros
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Discinesia tardía, síntomas obsesivos compulsivos
Visión borrosa
Taquicardia
Alteraciones electrocardiográficas
Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis
Miocardiopatía
Síncope, hipotensión postural, hipertensión
Tromboembolia
Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones
de las vías respiratorias bajas, que pueden ser mortales
Depresión respiratoria o paro respiratorio
Estreñimiento, sialorrea
Náuseas, vómitos, xerostomía
Disfagia
Obstrucción intestinal o íleo o impactación fecal, aumento de
tamaño de la glándula parótida
Elevación de las enzimas hepáticas
Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestática
Necrosis hepática fulminante
Reacciones cutáneas
Retención urinaria, incontinencia urinaria
Nefritis intersticial
Priapismo
Hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la
temperatura o de la sudoración, fatiga
Muerte súbita sin causa aparente
Elevación de la creatina-cinasa
Se han observado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardiaco y
prolongación del intervalo QT, que pueden asociarse con taquicardias helicoidales (torsade de
pointes), si bien no se ha establecido una relación causal concluyente con el uso de este
fármaco.
Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones
espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)
En la Tabla 4 se presentan, agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del
MedDRA), las reacciones adversas al medicamento registradas desde la comercialización de
Leponex mediante notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura médica. Dado
que las reacciones adversas registradas en el marco de la farmacovigilancia se han notificado
de forma voluntaria en una población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta y están
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sujetas a factores de confusión, resulta imposible estimar de manera fiable su frecuencia, por
lo que se han considerado de frecuencia «desconocida». Las reacciones adversas se presentan
agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA) y dentro de cada
clase se citan por orden decreciente de gravedad
Tabla 4
Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones
espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)
Infecciones e infestaciones
Septicemia
Trastornos del sistema inmunitario
Angioedema, vasculitis leucocitoclástica
Trastornos del sistema endocrino
Seudofeocromocitoma
Trastornos del sistema nervioso
Síndrome colinérgico, alteraciones electroencefalográficas, pleurotótonos
Trastornos cardíacos
Infarto de miocardio, mortal en algunos casos, dolor torácico o angina de pecho, palpitaciones, fibrilación
auricular, insuficiencia mitral asociada a miocardiopatía por clozapina
Trastornos vasculares
Hipotensión
Trastornos respiratorios
Congestión nasal
Trastornos gastrointestinales
Diarrea, molestias abdominales o pirosis o dispepsia, colitis
Trastornos hepatobiliares
Esteatosis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, fibrosis hepática, cirrosis hepática, trastornos
hepáticos, incluidos los eventos hepáticos de consecuencias potencialmente mortales tales como lesión
hepática (hepatocelular, colestásica o mixta), insuficiencia hepática potencialmente mortal y trasplante
hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Trastorno de la pigmentación
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo
Debilidad muscular, espasmos musculares, mialgias, lupus eritematoso sistémico
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal, enuresis nocturna
Trastornos del aparato reproductor y de las mamas
Eyaculación retrógrada
INTERACCIONES
Interacciones relacionadas con la farmacodinamia
Interacciones farmacodinámicas previsibles que hacen que no se recomiende
el uso simultáneo
Los medicamentos con gran capacidad mielodepresora no deben administrarse junto con
Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Al igual que sucede con otros antipsicóticos, habrá que tener cautela cuando se prescriba
Leponex junto con fármacos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc o de
provocar desequilibrios electrolíticos.
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Interacciones farmacodinámicas observadas que hay que tener en cuenta
Se recomienda especial precaución al iniciar un tratamiento con Leponex en pacientes que
estén recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiazepina o algún otro
psicofármaco, ya que podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos
casos, puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio.
El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede
incrementar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos.
Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de
convulsiones en pacientes no epilépticos, y algunos casos de delirio cuando Leponex se ha
administrado junto con ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una
interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.
Interacciones farmacodinámicas previsibles que hay que tener en cuenta
La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la
monoaminooxidasa y de los depresores del sistema nervioso central, como los opiáceos, los
antihistamínicos o las benzodiazepinas.
Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren
conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores
respiratorios.
Debido a su actividad antiadrenérgica , la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la
norepinefrina u otras sustancias predominantemente alfadrenérgicas e invertir el efecto
vasopresor de la epinefrina.
Interacciones relacionadas con la farmacocinética
La clozapina es un sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P450, en especial de las
isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas debido a un efecto
sobre alguna isoforma en particular es pequeño. No obstante, se requiere cautela en pacientes
que reciban tratamientos simultáneos con otras sustancias que sean inhibidoras o inductoras
de estas enzimas.
Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los
antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos del tipo 1C, que se unen a la
isoenzima 2D6 del citocromo P450.
Interacciones farmacocinéticas observadas que hay que tener en cuenta
La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir
las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima 3A4 y tienen interacciones
documentadas con la clozapina se cuentan la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.
La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo
P450 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de clozapina.
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
Entre los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el
metabolismo de la clozapina y tienen interacciones documentadas se cuentan la
cimetidina, la eritromicina (3A4), la fluvoxamina (1A2), la perazina (1A2), el
ciprofloxacino (1A2) y los anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19).

La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y
disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días sin consumo de
cafeína.

También se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de clozapina en
pacientes tratados de forma simultánea con inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.
Interacciones farmacocinéticas previsibles que hay que tener en cuenta
La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir
las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran el omeprazol y el tabaco. En
caso de interrupción súbita del hábito de fumar, la concentración plasmática de clozapina
puede elevarse, con el consiguiente aumento de los efectos adversos.
La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo
P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

En teoría, también los inhibidores potentes de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos
y los inhibidores de la proteasa, podrían elevar las concentraciones plasmáticas de
clozapina, pero hasta la fecha no se han comunicado interacciones.
MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS,
EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD
Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas
Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de Leponex pueden volverse
amenorreicas. Al sustituir dichos antipsicóticos por Leponex puede que las menstruaciones se
normalicen, por lo que es importante que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas
adopten las medidas anticonceptivas adecuadas.
Embarazo
Los estudios de reproducción en animales no han revelado un menoscabo de la fecundidad ni
daños fetales a causa de la clozapina. Sin embargo, no se ha establecido la inocuidad del uso
de Leponex en embarazadas. Por consiguiente, Leponex se utilizará durante el embarazo
únicamente si los beneficios esperados justifican claramente los riesgos.
Efectos no teratógenos
Los neonatos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del
embarazo corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o de retirada del
medicamento después del parto. Se han descrito agitación, hipertonía, hipotonía, temblor,
somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios en esos neonatos. La severidad
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de estas complicaciones variaba; en algunos casos, los síntomas desaparecieron
espontáneamente, mientras que en otros el neonato requirió atención en una unidad de
cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.
Los antipsicóticos, entre ellos Leponex, deben usarse durante el embarazo únicamente si el
posible beneficio justifica el riesgo para el feto.
Lactancia materna
Los estudios en animales indican que la clozapina pasa a la leche materna y tiene efectos en
las crías lactantes. Por lo tanto, las madres que tomen Leponex no deben amamantar.
SOBREDOSIS
Los casos de sobredosis aguda intencional o accidental con Leponex cuyo desenlace se
conoce indican que la mortalidad se sitúa en torno al 12%. La mayoría de los casos mortales
se relacionaron con una insuficiencia cardíaca o una neumonía por aspiración y ocurrieron
con dosis superiores a 2000 mg. También se han notificado casos de pacientes que se
recuperaron de sobredosis de más de 10 000 mg. Sin embargo, en algunos adultos,
principalmente los que nunca habían recibido Leponex, bastaron dosis orales de 400 mg para
provocar estados comatosos potencialmente mortales y, en un caso, la muerte. En niños
pequeños, la ingestión de entre 50 mg y 200 mg ha ocasionado una fuerte sedación o coma,
aunque sin consecuencias mortales.
Signos y síntomas
Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas
extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; sialorrea, midriasis, visión borrosa,
termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; neumonía por
aspiración, disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.
Tratamiento
No hay antídotos específicos contra Leponex.
Lavado gástrico o administración de carbón activado, o ambas cosas, en un plazo máximo de 6
horas después de la ingestión de Leponex. Es poco probable que la hemodiálisis y la diálisis
peritoneal surtan efecto. Tratamiento sintomático con monitorización continua de las funciones
cardíaca y respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido-básico. Debe evitarse el uso de
epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, ya que puede producir un efecto paradójico.
Es necesaria una estrecha supervisión médica durante 5 días como mínimo, por si llegaran a
producirse reacciones tardías.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Modo de acción
Está demostrado que Leponex es un antipsicótico distinto de los antipsicóticos clásicos.
En experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe la conducta
estereotipada inducida por la apomorfina o las anfetaminas. Solo posee una débil actividad
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bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero es un antagonista muy
potente del receptor D4 y además tiene potentes efectos antiadrenérgicos , anticolinérgicos,
antihistamínicos e inhibidores de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee
propiedades antiserotoninérgicas.
Farmacodinamia
Desde el punto de vista clínico, Leponex produce una notable y rápida sedación y tiene
efectos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Se ha
observado en ensayos clínicos a corto y a largo plazo que, en estos casos, Leponex mejora los
síntomas esquizofrénicos, tanto positivos como negativos.
La singularidad de Leponex radica en que no provoca prácticamente ninguna reacción
extrapiramidal importante, como podría ser la distonía aguda o la discinesia tardía. Además,
es raro que cause efectos seudoparkinsonianos o acatisia. A diferencia de los antipsicóticos
clásicos, la clozapina produce un aumento escaso o nulo de la prolactina, con lo que se evitan
efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.
Las reacciones adversas potencialmente graves causadas por Leponex son la granulocitopenia
y la agranulocitosis, cuya incidencia se estima en un 3% y un 0,7%, respectivamente (véase el
apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Farmacocinética
Absorción
La absorción de la clozapina administrada por vía oral está comprendida entre el 90% y el
95%; los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción del fármaco.
La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, que da lugar a una
biodisponibilidad absoluta de entre el 50% y el 60%.
Distribución
En el estado estacionario, cuando el medicamento se administra dos veces al día, la
concentración sanguínea máxima se alcanza por término medio en 2,1 horas (intervalo: 0,44,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la
clozapina circula unida a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación/metabolismo
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de su excreción, por la vía de los
citocromos CYP1A2 y 3A4 y en cierto grado por la vía de los citocromos CYP2C19 y 2D6.
De los metabolitos principales, solo el desmetilado es activo. Sus efectos farmacológicos se
parecen a los de la clozapina, aunque son considerablemente más débiles y de breve duración.
Eliminación
La eliminación es bifásica, con una semivida terminal media de 12 horas (intervalo: 6- 26
horas). Después de administrar una dosis única de 75 mg, la semivida terminal media fue de
7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas una vez alcanzadas las condiciones estacionarias mediante
la administración de dosis diarias de 75 mg durante al menos 7 días.
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Solo se detectan cantidades ínfimas del fármaco inalterado en la orina y en las heces;
aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos en la
orina y el 30% en las heces.
Linealidad/no linealidad
En el estado estacionario, los incrementos posológicos de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg
administrados dos veces por día produjeron aumentos del área bajo la curva de concentración
plasmática frente al tiempo (AUC) y de las concentraciones plasmáticas máxima y mínima
directamente proporcionales a la dosis.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Estudios clínicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento (estudios 16 y 30
sobre la clozapina)
El primer estudio (Estudio 16) era un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,
multicéntrico, de grupos paralelos, en el que se comparó la clozapina con la clorpromazina
(CPZ) en pacientes hospitalizados de entre 18 y 65 años y de ambos sexos con esquizofrenia
resistente al tratamiento (criterios del DSM-II). Participaron 151 pacientes que fueron
asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (150-900 mg) o CPZ (300-1800 mg)
durante 28 días, con una fase de extensión opcional de hasta 28 días; 75 pacientes se
incluyeron en el grupo tratado con clozapina y 76 en el tratado con CPZ. Para evaluar la
eficacia se utilizó la variación media con respecto a los valores iniciales en la Escala breve de
evaluación psiquiátrica (BPRS), la Impresión clínica global (CGI) y la Escala de observación
de enfermería para la evaluación de pacientes ingresados (NOSIE-30). A lo largo del estudio
y al final del mismo, se observó un inicio más rápido de la acción del medicamento y una
mejoría significativa de los ítems de la BPRS entre los pacientes tratados con clozapina, en
comparación con los que recibieron CPZ. A la semana 1, la clozapina era estadísticamente
superior a la CPZ en dos de los ítems evaluados: retardo motor [0,67 frente a 0,12; p < 0,05] y
embotamiento afectivo [0,93 frente a 0,34; p < 0,01]. A la semana 2, el grupo tratado con
clozapina presentaba mejorías estadísticamente significativas de otros dos ítems: retraimiento
emocional [1,48 frente a 0,98; p < 0,01] y contenido inusual del pensamiento [2,06 frente a
1,45; p < 0,05]. A la semana 3, la clozapina era estadísticamente superior en 7 de los 18 ítems
de la BPRS evaluados. Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaban
mejorías estadísticamente significativas de todos los ítems evaluados. Los resultados fueron
similares con respecto a los factores de la BPRS y a las puntuaciones de la CGI. A la semana
2 se observaban diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina con
respecto a la puntuación total de la BPRS, y esas diferencias se mantuvieron a lo largo de todo
el estudio. Las comparaciones de la eficacia al final del estudio revelaron que la clozapina era
significativamente más eficaz que la CPZ respecto a los cinco factores evaluados:
ansiedad/depresión (0,85 frente a 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 frente a 0,72; p < 0,001),
trastornos del pensamiento (1,80 frente a 1,28; p < 0,01), activación (1,34 frente a 0,89;
p < 0,01) y hostilidad/suspicacia (1,26 frente a 0,74; p < 0,01). Al final del estudio, los
pacientes tratados con clozapina presentaron mejorías estadísticamente significativas de la
variación media de la puntuación total de la BPRS [22,53 frente a 14,64, p < 0,001] y la CGI
[1,95 frente a 1,33, p < 0,01]. En general, los pacientes tratados con clozapina obtuvieron
mejores resultados en todos los factores de la NOSIE, excepto en el de competencia social. La
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variación media con respecto a los valores iniciales presentó diferencias estadísticamente
significativas a favor de la clozapina en la mejoría de la irritabilidad a la semana 3 (6,28
frente a 0,67, p < 0,01) y a la semana 4 (6,84 frente a 1,36, p < 0,05). Se obtuvieron pruebas
claras de un inicio más rápido del beneficio terapéutico con la clozapina en relación a la
mayoría de los factores, y en particular a los recursos totales del paciente, lo cual corrobora
los resultados obtenidos con la BPRS, si bien las diferencias no eran estadísticamente
significativas. Al final del estudio, la clozapina era superior a la CPZ con respecto a los
siguientes factores de la NOSIE: interés social (4,14 frente a 3,24), aseo personal (3,19 frente
a 2,26), irritabilidad (3,04 frente a 0,60) y psicosis manifiesta (6,32 frente a 4,24), así como a
los recursos totales (20,54 frente a 16,66).
El segundo estudio (Estudio 30) fue un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,
multicéntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, en el que se comparó la
clozapina con la CPZ más benzatropina. En el estudio participaron 319 pacientes de entre 18
y 60 años que cumplían los criterios DSM-III de esquizofrenia resistente al tratamiento. Los
pacientes aptos para participar se asignaron aleatoriamente al tratamiento con clozapina (hasta
900 mg/día) o CPZ más benzatropina (hasta 1800 mg/día de CPZ, más 6 mg/día de
benzatropina). La eficacia se evaluó con la BPRS, la CGI y la NOSIE-30. Al cabo de 6
semanas la clozapina era significativamente superior a la CPZ respecto a todos los síntomas
«positivos», «negativos» y generales de la BPRS (p < 0,001), excepto la ‘grandiosidad’ y la
‘puntuación total de la BPRS’. Con la clozapina, la variación de la puntuación de la CGI fue
significativamente superior a la obtenida con la CPZ desde la semana 1 (p < 0,001). La
clozapina fue superior a la CPZ respecto a los seis factores de la NOSIE-30 y a los recursos
totales desde la semana 1 o la 2 (p < 0,05 a 0,001). Las diferencias eran estadísticamente
significativas a favor de la clozapina respecto a los siguientes factores de la NOSIE:
competencia social, interés social y aseo personal; respecto a los recursos totales (p < 0,001),
y respecto a la irritabilidad y el retardo motor (p < 0,01 y < 0,05, respectivamente).
Estudio clínico sobre el riesgo de conducta suicida recurrente (Ensayo InterSePT)
Se evaluó la eficacia de la clozapina para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en
el denominado Ensayo Internacional de Prevención del Suicidio (InterSePT), un estudio
internacional prospectivo, aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos y de 24 meses
de duración en el que se comparó la clozapina con la olanzapina en pacientes con
esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que se consideró que corrían el
riesgo de volver a presentar conducta suicida. Participaron 956 pacientes que fueron
asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (dosis inicial de 25 mg/día, aumentada
progresivamente hasta 200-900 mg/día) u olanzapina (5-20 mg/día). El criterio principal de
valoración de la eficacia era el tiempo transcurrido hasta que se produjo: 1) un intento de
suicidio importante o un suicidio consumado; 2) una hospitalización por riesgo inminente de
suicidio (o un aumento del nivel de vigilancia por riesgo de suicidio en pacientes ya
hospitalizados), o 3) un empeoramiento de la tendencia suicida, reflejado por un «gran
empeoramiento» o un «empeoramiento muy importante» con respecto a los valores iniciales
en la escala CGI-SS-BP. El efecto terapéutico global de la clozapina fue estadísticamente
significativo en comparación con el de la olanzapina respecto al criterio principal de
valoración de la eficacia (p = 0,0309). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo
1 (intento de suicidio importante u hospitalización por riesgo inminente de suicidio [o
aumento del nivel de vigilancia]) fue estadísticamente significativo a favor de la clozapina
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(p = 0,0316), con una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,76 (intervalo de
confianza del 95%: 0,58 a 0,98). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 2
(empeoramiento de la tendencia suicida, demostrado por una puntuación de 6 o 7 en la escala
de variación de 7 puntos de la CGI-SS-BP o por un empeoramiento implícito de la tendencia
suicida reflejado por la aparición de un evento de tipo 1) también fue estadísticamente
significativo a favor de la clozapina (p = 0,0388), con una razón de riesgos instantáneos de
0,78 (intervalo de confianza del 95%: 0,61 a 0,99). La probabilidad (error estándar) de sufrir
eventos de tipo 1 y de tipo 2 fue mayor entre los pacientes tratados con olanzapina que entre
los tratados con clozapina en todas las visitas. A la semana 104, el grupo tratado con
clozapina presentó una probabilidad significativamente menor de eventos de tipo 1 (24%
frente a 32%; intervalo de confianza del 95%: 2% a 14%) y de tipo 2 (28% frente a 37%;
intervalo de confianza del 95%: 2% a 15%).
DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Los datos preclínicos procedentes de los estudios convencionales de la seguridad
farmacológica, la toxicidad con dosis repetidas, la genotoxicidad y el poder cancerígeno no
revelan ningún peligro especial para los seres humanos (sobre la toxicidad para la función
reproductora, véase el apartado MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS,
EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).
Mutagenia
La clozapina y sus metabolitos no mostraron poder genotóxico cuando se investigó su
capacidad de inducción de mutaciones génicas, de aberraciones cromosómicas y de lesión
primaria del ADN en una serie de pruebas de mutagenia in vitro. Tampoco se observó
actividad genotóxica in vivo (prueba de los micronúcleos en células de médula ósea de
ratones).
Carcinogenia
En ratas Sprague-Dawley (CD) tratadas en la dieta durante 2 años, no se observaron indicios
de poder cancerígeno de la clozapina cuando se utilizaron las dosis máximas toleradas de
35 mg/kg/día. Tampoco se pudieron demostrar efectos tumorígenos en dos estudios de
administración del fármaco con los alimentos, de 1,5 años de duración, efectuados en ratones
Charles River (CD). En el primero de esos estudios se administraron dosis orales de hasta
64 mg/kg/día a los machos y de hasta 75 mg/kg/día a las hembras. En el segundo, la dosis
máxima fue de 61 mg/kg/día en ambos sexos.
Toxicidad para la función reproductora
No se ha observado poder embriotóxico o teratógeno de la clozapina en ratas ni en conejos
tratados con dosis orales de hasta 40 mg/kg. La fecundidad no se vio afectada en las ratas
macho tratadas con las mismas dosis durante los 70 días anteriores al apareamiento.
En las ratas hembra, el tratamiento oral con clozapina (dosis de hasta 40 mg/kg/día) antes del
apareamiento no afectó ni a la fecundidad ni al desarrollo prenatal y posnatal de las crías.
Cuando las ratas recibieron esas mismas dosis hacia el final de la gestación y durante la
lactancia, las tasas de supervivencia de las crías de las progenitoras lactantes disminuyeron, y
Novartis
Monografía Terapéutica
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Leponex
las crías mostraron signos de hiperactividad. Sin embargo, no hubo efectos perdurables en el
desarrollo de las crías después del destete.
INCOMPATIBILIDADES
No procede.
CONSERVACIÓN
Véase la caja plegable.
Leponex no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.
Leponex debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas
locales.
Fabricante:
Véase la caja plegable.
Prospecto internacional
Información publicada en: Marzo de 2016
 = marca registrada
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza
Novartis
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diabetes mellitus. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
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Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Date Sheet (CDS) –
sections 4.2, 4.5 and 4.8 - QT interval prolongation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.
27-Oct-09
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Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – section
4.8 Undesirable effects - Dysarthria and dysphemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.
27-Oct-09
Newly added references BPI amendment 24 May 2011
177
Clinical Overview. Rationale for change to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –
Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates exposed to clozaril in the third
trimester of pregnancy. Novartis. 26-Apr-2011.
Newly added references - CDS update 05 Dec 2011, corrected 05 Mar 2012
178
2.4 Nonclinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information
– Nonclinical safety data. Novartis. 18 Oct 11.
179
2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information –
Indications, dosage and administration, clincial studies. Novartis. 18 Oct 11, corrected 01-Mar12.
180
2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information –
Review and update of Safety Sections. Novartis. 18 Oct 11.
Newly added reference - CDS amendment 30 May 2012
181
Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS)/Product Information – Hepatotoxicity. Novartis. 24-Apr-12.
Novartis
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Página 35
Leponex
Newly added reference - CDS amendment 07 Feb 2013
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Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS)/Product Information – Nocturnal enuresis. Novartis. 15-Jan-2013.
Newly added reference - CDS amendment 20 Jan 2014
183
Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS)/Product Information – ADRs. Novartis. 26 Nov 2013.
Newly added reference - CDS amendment 23 Jun 2014
184
Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS)/Product Information – Pseudophaeochromocytoma. Novartis. 28 May 2014.
Newly added references - CDS amendment 04 Dec 2014
185
Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) /
Product Information ADR Section – Retrograde ejaculation & Pleurothotonus. Novartis. 14 Oct
2014.
186
Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) /
Product Information – Interaction with perazine and interaction with oral contraceptives.
Novartis. 14 Oct 2014.
Newly added reference - CDS update 11 Mar 2016
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2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information –
Review and update of safety sections. Novartis. 17 Dec 2015.