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DEFICIENCIA DE HIERRO.
Gabriel Aguilar-Buenfil, Enrique Arcila-Herrera.
Unidad Médica de Alta Especialidad 190
Instituto Mexicano del Seguro Social
Mérida, Yucatán, México.
RESUMEN.
El hierro es el metal más abundante
en el universo. En el organismo se encuentra
en un compartimiento funcional que incluye
la hemoglobina, mioglobina y enzimas, y en
un compartimiento de reserva formado por
la ferritina y la hemosiderina. La deficiencia
de hierro, es el estado patológico donde el
contenido de este mineral en el organismo
es menor del normal. Es la más frecuente de
las deficiencias nutricionales en el mundo.
La deficiencia de hierro se inicia con una
ausencia o disminución del hierro almacenado
y generalmente no produce alteraciones
clínicas, por lo que el diagnóstico es difícil
con sólo estudios rutinarios. Cuando existen
manifestaciones clínicas, éstas señalan
etapas avanzadas de la deficiencia y puede
ser muy fácil establecer el diagnóstico. En
esta revisión se establecen pautas en el
laboratorio de rutina y especializado que
ayudan para establecer el diagnóstico
en etapas tempranas de la deficiencia de
hierro.
Palabras clave: hierro, ferropenia, ferritina,
protoporfirina eritrocitaria libre, receptor
soluble de la transferina.
DEFICIENCIA DE HIERRO.
El hierro es el metal más abundante
en el universo, y el cuarto elemento en
frecuencia en la corteza terrestre; se
encuentra en el agua, en diversos minerales
y en muchos alimentos . El hierro existe desde
el comienzo de la historia de la humanidad, el
hombre lo ha llevado a darle distintos usos,
que van desde la forja, que significó un hito
en la historia de la humanidad, hasta su
utilización como medicamento, ya que formó
parte de las recetas médicas más antiguas
(1). En el organismo el hierro se encuentra
en un compartimiento funcional que incluye
la hemoglobina, mioglobinas y enzimas, y en
un compartimiento de reserva formado por
la ferritina y la hemosiderina. Las pérdidas
excesivas de hierro, su disminución en la
dieta, el aumento en sus necesidades, la
disminución en su absorción y la alteración
en su transporte, en forma independiente o
Solicitud de reimpresos: Dr. Gabriel Aguilar-Buenfil. Calle 71-B No. 215 entre 118 y 122, Fracc. Yucalpetén. C.P. 97248,
Mérida, Yucatán, México. Correo electrónico: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
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G Aguilar-Buenfil, E Arcila-Herrera
combinada llevan a un estado de deficiencia
de hierro o ferropenia (2,3).
La deficiencia de hierro (DH), es el
estado patológico donde el contenido de
este mineral en el organismo es menor del
normal y representa la más frecuente de
las deficiencias nutricionales en el mundo
con importante incidencia tanto en países
desarrollados como en los que no lo están. La
DH se inicia con una ausencia o disminución
del hierro almacenado. Esta disminución
de reservas no produce alteraciones en el
organismo por lo que no se puede diagnosticar
con estudios rutinarios de laboratorio. Debido,
a que la anemia por DH es el estado mas
avanzado de la deficiencia del mineral, en
el cual ya hay una traducción clínica, nos
referimos siempre a la ferropenia en relación
a la anemia que esta produce (4).
La anemia ferropénica sigue siendo la
alteración hematológica de mayor prevalencia
a escala mundial, puede ser causada por
una simple alteración dietética, una pérdida
crónica de hierro o una lesión potencialmente
grave; es también la causa más frecuente de
anemia en la práctica médica. Se calcula que
entre un 15 y un 20 por ciento de la población
mundial la padece. El diagnóstico de anemia
se realiza con base a las cifras de referencia
de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
en relación a disminución de la hemoglobina:
valores menores en varones a 13.0 g/dL, en
mujeres menores de12.0 g/dL, en niños recién
nacidos menores de13.6 g/dL, en niños de 3
meses menores de 9.5 g/dL, en niños de 1
año menores de11.0 g/dL, en niños de 10
años menores de12.0 g/dL (5-8)
La deficiencia de hierro altera
la producción de la hemoglobina (Hb)
disminuyendo su concentración en el interior
del glóbulo rojo tornándolo más pálido
(hipocrómico). Esta disminución del contenido
hace que el continente (glóbulo rojo) se adapte
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
a él disminuyendo su tamaño (microcitosis),
por lo tanto la microcitosis refleja la adaptación
de un continente el hematíe, a su contenido
que es la Hb. La microcitosis se valora con la
disminución del volumen corpuscular medio
(VCM) y la hipocromía, con la disminución de
la hemoglobina corpuscular media (HCM). La
microcitosis y la hipocromía acompañadas de
un descenso de la ferritina o de la saturación
de transferrina, cuando están presentes, son
indicativas de anemia ferropénica (9-10).
La mayor parte del hierro utilizado en la
formación de los hematíes no proviene de la
dieta sino que es reciclado de la destrucción
de los propios hematíes. Esto causa que en
presencia de ferropenia, en la que ya hay
disminución de las reservas, con frecuencia el
VCM aún no haya llegado a alterarse. Si en el
paciente coexiste otra alteración además de la
ferropenia, pero que curse con macrocitosis,
como por ejemplo una hepatopatía, un déficit
de cobalamina o de ácido fólico, pueden estas
alteraciones evitar que el glóbulo rojo se torne
microcítico, por lo que la aparente normalidad
del VCM sería la resultante de dos o más
anomalías que se compensan entre sí. Por
ello debe tenerse en cuenta que la normalidad
del VCM no excluye en absoluto la posibilidad
de que el origen de una anemia sea la
ferropenia. Además, la disminución del VCM
puede también observarse en la anemia de
los trastornos crónicos, las talasemias, ciertas
hemoglobinopatías y algunos síndromes
mielodisplásicos, por lo que no siempre una
anemia microcítica es una anemia ferropénica
(6,9).
La hipocromía, probablemente es el
índice eritrocitario más importante, pues es
reflejo fiel de la disminución en la síntesis de
Hb y, por tanto, de su contenido en el hematíe.
En una situación de ferropenia, la hipocromía
es más frecuente que la microcitosis. Si un
paciente cursa con un VCM y una HCM
normales, un porcentaje elevado de hematíes
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Deficiencia de hierro
con hemoglobinización deficiente (hipocromia)
traduce una situación de ferropenía. La
cifra a partir de la que se considera que
este porcentaje es patológico se sitúa en
un 2,5%. Hay que tener en cuenta que un
aumento de este porcentaje revela, de forma
temprana, una deficiente hemoglobinización
del hematíe, hecho que no solamente se
presenta en una anemia ferropénica, ya
que también puede presentarse en una
anemia de origen "inflamatorio" (anemia de
los trastornos crónicos) o en un síndrome
talasémico (aunque en este caso la acentuada
disminución del VCM junto con el aumento
del número de hematíes no suele plantear
grandes problemas diagnósticos) (9, 11,12)
Otro parámetro que permite estudiar el
fenómeno de la hemoglobinización deficiente,
pero en células más jóvenes que los hematíes
circulantes, es el contenido de Hb en los
reticulocitos. La disminución del contenido de
Hb en los reticulocitos permite un diagnóstico
todavía más temprano del estado de alteración
de la síntesis de Hb por carencia de hierro. El
valor a partir del cual debe considerarse que
el paciente se encuentra en esta situación
carencial está aún por determinarse, pero se
considera que se sitúa entre los valores de
26 y 28 pg por célula. La hipocromía también
puede llegar a cuantificarse de una forma muy
simple, la observación microscópica. Aunque
en etapas tempranas o en situaciones clínicas
complejas los índices hematimétricos clásicos
(VCM y HCM) puedan ser normales, siempre
se observará en el frotis cierta cantidad de
hematíes hipocrómicos, sin olvidar que
la identificación depende de la práctica y
grado de experiencia del observador. En la
anemia ferropénica no complicada por otras
carencias ni por trastornos sobreañadidos,
la simple observación del frotis sanguíneo
pone fácilmente de relieve la microcitosis y
la hipocromía (6, 13-15).
La anemia ferropénica se acompaña
de algunas alteraciones morfológicas muy
características, aparte de la microcitosis y la
hipocromía, como la aparición de hematíes
elongados (eliptocitos). Recientemente
un estudio ha puesto de manifiesto que,
cuanto mayor es el porcentaje de eliptocitos
en un frotis sanguíneo, mayores son la
gravedad de la anemia y la intensidad de
las alteraciones hematimétricas, aun sin que
correlacione la intensidad de la eliptocitosis
y la de las alteraciones bioquímicas típicas
de la ferropenia: sideremia, saturación de
transferrina, ferritina, etc. El comentario final
de este trabajo remarca que "la evaluación
microscópica de la morfología eritrocitaria
sigue siendo una importante herramienta en la
evaluación de la anemia ferropénica". La ADE
o amplitud de distribución eritrocitaria, es un
parámetro que suelen proporcionar la mayoría
de contadores hematológicos actuales y no
es más que una cuantificación del grado de
anisocitosis. Los frotis de sangre periférica
de un paciente con anemia ferropénica
presenta hematíes minúsculos que coexisten
con otros de tamaño prácticamente normal
(anisocitosis). Esta alteración se refleja en un
aumento de la ADE. Se ha encontrado que la
ADE se eleva en el 86,4% de los pacientes
con anemia ferropénica. En el diagnóstico
de anemia ferropénica vale la pena remarcar
que un hemograma sin alteraciones, aparte
de la anemia, no lo excluye. El dato analítico
más importante es la hipocromía, que puede
ser evidente gracias a un descenso de la
HCM, poniéndose de manifiesto sólo gracias
al porcentaje de hematíes hipocromos, el
contenido de Hb de los reticulocitos o la
simple observación microscópica de la sangre
periférica (9,16).
La determinación de protoporfirina
eritrocitaria libre (PEL), es un parámetro
relativamente poco utilizado en el diagnóstico.
Esta substancia interviene en el último paso
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de la síntesis del grupo prostético HEME de
la Hb que es la incorporación de un átomo de
Fe a la protoporfirina IX (PPIX) por acción de
la hemesintetasa. Si esta enzima está inhibida
(caso del saturnismo) o, sencillamente, no
hay suficiente aporte de Fe, la PPIX "libre"
aumenta. La elevación de la PEL indica que
falta Fe suficiente para unirse a la PPIX,
situación que también se produce en la
llamada anemia de los trastornos crónicos
o anemias "por bloqueo". En la anemia
ferropénica su sensibilidad diagnóstica es
relativa: supera el 95% cuando la anemia lleva
un cierto tiempo instaurada y ya es microcítica
e hipocromica; cuando sólo hay una depleción
de los depósitos de Fe, o en fases muy
iniciales de la eritropoyesis ferropénica, la
PEL es normal. Por lo tanto, sólo informa
si la eritropoyesis es o no ferropénica y no
proporciona ninguna información sobre los
depósitos de Fe en el organismo (17-20).
Se podría considerar que la anemia
ferropénica siempre debe cursar con una
disminución de la sideremia, sin embargo
no es así y, de hecho, la sideremia es un
parámetro poco fiable para diagnosticar
una ferropenia debido a que tiene un ritmo
nictameral importante, con fluctuaciones que
llegan hasta un 40% en el mismo individuo
a lo largo del día, siendo importante que
la muestra se extraiga en condiciones
rigurosas. La ingestión de preparados que
contengan Fe, aunque sea en cantidades
mínimas, puede falsear los resultados de la
determinación. En la anemia ferropénica el
Fe que interesa es el ligado a la transferrina,
su transportador fisiológico, así que tiene
poco sentido explorar su metabolismo
ciñéndose únicamente a su concentración
plasmática. Teniendo en cuenta que además,
la sideremia también baja en la anemia de
los trastornos crónicos. Así que siempre
que se explore una anemia probablemente
ferropénica debe solicitarse la determinación
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
de sideremia y la de transferrina o, mejor
aún, de la capacidad total de transporte de
hierro del suero (TIBC). El cociente entre
la sideremia y la TIBC multiplicado por 100
proporciona el índice de saturación, un
parámetro muy importante: cuando existe
eritropoyesis ferropénica, el descenso de la
sideremia se acompaña de un aumento de
la capacidad sérica de transporte del metal,
por lo que este índice, que normalmente se
sitúa entre un 20 y un 40%, disminuye. Se
considera ferropenia con valores menores
del 16%, independientemente del estado
de otros parámetros séricos, principalmente
la ferritina. En la anemia de los trastornos
crónicos, que cursa con sideremia baja, la
concentración de transferrina ni se eleva e
incluso puede disminuir, por lo que su índice
de saturación no sólo no desciende, sino que
puede aumentar (21-23).
El receptor soluble de la transferrina
(rsTRF) es un parámetro relacionado con la
transferrina. Prácticamente todas las células
del organismo expresan este receptor y
su mayor densidad se encuentra en la
membrana de las células precursoras de la
serie roja. Parte de este receptor pasa a la
circulación sanguínea y puede cuantificarse.
Su concentración se eleva cuando existe
una carencia intracelular de hierro, ya que la
célula aumentará el número de receptores en
su superficie para captar cualquier molécula
de transferrina independientemente de la
cantidad de Fe que contenga. La densidad
del receptor de transferrina también aumenta
en los casos de hemólisis de cualquier
etiología, en el tratamiento con eritropoyetina
y en anemia megaloblástica. Por ello, el
aumento del rsTRF en plasma es un buen
signo de la situación de carencia de hierro.
Su sensibilidad en el diagnóstico de anemia
ferropénica no complicada es superior al de
la saturación de transferrina. Sin embargo,
su mayor valor parece radicar en la distinción
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Deficiencia de hierro
entre una anemia ferropénica y la anemia de
los trastornos crónicos, problema que se
plantea con cierta frecuencia en la población
hospitalizada. Aunque la mayoría de los
trabajos refieren que el empleo de rsTRF
permite esta distinción, no todos los autores
obtienen resultados inequívocos (24-26).
Uno de los parámetros clásicos en el
diagnóstico de la anemia ferropénica es la
determinación de ferritina. Esta substancia
informa del estado de las reservas de Fe
en el organismo. Así, el descenso de su
concentracion sanguínea en un paciente
anémico, permite que el diagnóstico de
anemia ferropénica sea prácticamente seguro.
Sin embargo, pueden coexistir anemia de otro
origen en un individuo con disminución de las
reservas de Fe; por ello es necesario hacer un
estudio sobre las causas de tal ferropenia y
su corrección adecuada. Ésta es la situación
en la mayoría de los casos en que la anemia
se detecta en pacientes ambulatorios. Por
otro lado en el paciente hospitalizado la
situación puede ser más compleja, ya que la
ferritina es un reactante de fase aguda. Por
esta razón en el paciente con una ferropenia
real, pero que sufre un proceso infeccioso,
inflamatorio o neoplásico, la ferritina puede
aumentar de la misma manera que lo hace
la velocidad de sedimentación globular
(VSG), el fibrinógeno, la proteína C reactiva
o las alfa 2 globulinas. La interpretación de
una anemia en el paciente hospitalizado no
debería hacerse sin disponer de algún dato
sobre la existencia de esta reacción de fase
aguda para evitar los errores de apreciación
de una cifra supuestamente normal de
ferritina. Es en estas situaciones, donde se
pueden plantear la duda de que si un paciente
presenta o no anemia ferropénica a la que se
ha sobreimpuesto una reacción inflamatoria,
donde parece de gran utilidad el empleo
combinado de la determinación de ferritina y
del rsTRF. Algunos autores preconizan que
el cociente entre la concentración de rsTRF
y el logaritmo de la ferritina permite distinguir
con un 100% de sensibilidad si un paciente
presenta o no ferropenia en el curso de una
situación de fase aguda, y que el empleo
combinado de estas dos magnitudes permitirá
prescindir de otros marcadores de ferropenia,
como la sideremia y la transferrina. Sin
embargo, la determinación de rsTRF sólo se
realiza en pocos laboratorios (2,25,27)
Otra prueba que puede emplearse
para valorar los depósitos de Fe es la
determinación de ferritina eritrocitaria. El
Fe no utilizado en el interior del hematíe
para sintetizar Hb se almacena en forma de
ferritina. La concentración intraeritrocitaria de
Fe no parece estar influida por los síndromes
inflamatorios, por lo que refleja fielmente
el estado de las reservas del organismo.
Sin embargo, su disminución es un hecho
tardío en la evolución de la ferropenia, por lo
que en la práctica no suele ser una prueba
demasiado utilizada (28,29).
Como podemos darnos cuenta, a
veces el diagnóstico no es evidente y habrá
que prestar atención a detalles que resultan
altamente indicativos de la situación de
ferropenia como causa de la anemia, pero que
pueden pasar inadvertidos. Una observación
atenta de los índices eritrocitarios, el dato
del porcentaje de hematíes hipocromos, de
la concentración de Hb en los reticulocitos
o la observación al microscopio del frotis de
sangre periférica, pueden proporcionar la
clave diagnóstica. Es importante tener en
cuenta que una saturación de transferrina o
una concentración de ferritina normales no
excluyen el diagnóstico. El cociente rsTRF/
logaritmo de ferritina puede ser de gran ayuda.
Sin embargo, siempre quedará algún caso en
que la duda sólo se podrá resolver si se recurre
a la prueba que constituye el "patrón oro" en
el diagnóstico de la ferropenia: el estudio del
Fe medular mediante un aspirado de médula
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ósea y la tinción de Perls, que pondrá de
manifiesto de forma inequívoca si existen o
no reservas de Fe y si éste se incorpora o no
a los eritroblastos ("bloqueo"). Un aspirado
medular no sólo indica cómo se encuentra
y distribuye el Fe, sino que también puede
informar sobre anomalías que podrían haber
pasado inadvertidas hasta el momento, como
la existencia de signos de megaloblastosis o
de mielodisplasia. Una de las limitaciones del
aspirado de médula ósea es que en pacientes
ambulatorios es logísticamente difícil de
interpretar porque la mayoría de los médicos
no tienen el entrenamiento para hacerlo, por lo
que su empleo queda prácticamente limitado
al ámbito hospitalario por el hematólogo. En
algunas condiciones, el mencionado cociente
entre la concentración de rsTRF y el logaritmo
de la ferritina puede ser una buena alternativa
(14,20,23,26, 28-32)
En una situación extrema en la que
el médico que sospecha que un paciente
sufre una anemia ferropénica, pero que no
puede acceder a algunas de las técnicas
de diagnóstico complejas, puede aclarar el
diagnóstico con la prueba con Fe oral. Es
evidente que si un paciente anémico responde
a la administración de Fe por vía oral, con una
reticulocitosis a los pocos días seguida de
un aumento de la concentración de Hb, sufre
muy probablemente ferropenia. Sin embargo,
hay que descartar que el paciente tenga una
enfermedad inflamatoria o infecciosa que se
hubiera resuelto de forma concomitante. Ante
una falta de respuesta hay que asegurar que
el paciente haya tomado realmente el Fe,
que no sufra pérdidas hemáticas continuas
o que no esté afectado de un síndrome de
malabsorción (33).
La instauración de una ferropenia
es un proceso dinámico, que se inicia con
la disminución de las reservas de Fe del
organismo, pasa por una eritropoyesis
ferropénica y termina con una anemia franca.
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En cada una de estas fases la sensibilidad
diagnóstica de cada técnica analítica es
diferente. Puede decirse que en una anemia
el hallazgo de una disminución de la ferritina
resulta diagnóstico de ferropenia. En
ausencia de hipoferritinemia, la eritropoyesis
ferropénica puede ponerse de manifiesto
gracias al aumento del número de hematíes
hipocromos, el aumento de la PEL o la
disminución de la saturación de transferrina.
En la práctica, el primer paso para la
exploración analítica de una posible anemia
ferropénica debería ser la determinación de
ferritina y de la saturación de transferrina
(TIBC). Si el laboratorio dispone de la
determinación de PEL o de la cuantificación
de hematíes hipocromos, la información
adicional aumenta. En cualquier caso, la
morfología eritrocitaria puede proporcionar
la clave del diagnóstico. En casos más
dudosos, la determinación de rsTRF y,
como consecuencia, del cociente entre
esta magnitud y el logaritmo de la ferritina
puede resolver el problema. Ante una duda
razonable sobre la existencia de ferropenia
que no ha sido evidenciada por alguno de los
métodos ya expuestos, el aspirado medular
con tinción de Perls puede acabar despejando
las dudas (10,14,20,23,26,28,34,35)
Una vez diagnosticada la ferropenia,
se deben averiguar sus posibles causas,
tratarlas y administrar las dosis suficientes
de un preparado de Fe, que se absorba
correctamente y durante el tiempo necesario
(36).
REFERENCIAS.
1.- Goodman & Gilman´s. The pharmacological basis
of therapeutics. 11. Ed. New York: Mc Graw Hill;
Pergamon Press Inc, 2006.
2.- Baron MA, Solano L, Peña E, Del Real S. Iron
stores status at early pregnancy. Invest Clin. 2005;46:
97
Deficiencia de hierro
121-30.
3.- Deicher R, Horl WH. New insights into the regulation
of iron homeostasis. Eur J Clin Invest. 2006; 36:3019.
4.- Shamah-Levy T, Villalpando S, Rivera JA, MejiaRodriguez F, Camacho-Cisneros M, Monterrubio EA.
Anemia in Mexican women: a public health problem.
Salud Publica Mex. 2003; 45:S499-507.
5.- Martinez H, Gonzalez-Cossio T, Flores M, RiveraDommarco J, Lezana MA, Sepulveda-Amor J. Anemia
in women of reproductive age. The results of a national
probability survey. Salud Publica Mex. 1995; 37:10819.
6.- Villalpando S, Shamah-Levy T, Ramirez-Silva CI,
Mejia-Rodriguez F, Rivera JA. Prevalence of anemia in
children 1 to 12 years of age. Results from a nationwide
probabilistic survey in Mexico. Salud Publica Mex 2003;
45:S490-8.
7.- Ramirez-Mayans JA, Ortiz-Lopez C, Garcia-Campos
M, Cervantes-Bustamante R, Mata-Rivera N, ZarateMondragon F, et al. Iron-deficiency anemia in children.
A old problem not yet resolved. Rev Gastroenterol Mex.
2003; 68:29-33.
8.- Casanueva E, de Regil LM, Flores-Campuzano
MF. Iron deficiency anemia among Mexican women
on reproductive age. History of an unresolved problem.
Salud Publica Mex 2006; 48:166-75
.
9.- D’Onofrio G, Zini G, Ricerca BM, Mancini S,
Mango G. Automated measurement of red blood cell
microcytosis and hypochromia in iron deficiency and
beta-thalassemia trait. Arch Pathol Lab Med 1992;
116:84-89
10.- Naghii MR, Fouladi AI. Correct assessment of
iron depletion and iron deficiency anemia. Nutr Health
2006;18:133-9.
13.- Brugnara C.. Reticulocyte cellular indices: a new
approach in the diagnosis of anemias and monitoring
of erythropoietic function. Crit Rev Clin Lab Sci 2000;
37:93-130
14.- Markovic M, Majkic-Singh N, Subota V, Mijuskovic
Z. Reticulocyte hemoglobin content in the diagnosis of
iron deficiency anemia. Clin Lab. 2004; 50:431-6.
15.- Ullrich C, Wu A, Armsby C, Rieber S, Wingerter
S, Brugnara C, et al. Screening healthy infants for
iron deficiency using reticulocyte hemoglobin content.
JAMA 2005; 294:924-30.
16.- Rodgers MS, Chang CC, Kass L. Elliptocytes
and tailed poikilocytes correlate with severity of irondeficiency anemia. Am J Clin Pathol 1999; 111:672-5.
17.- Ajioka RS, Phillips JD, Kushner JP. Biosynthesis
of heme in mammals. Biochim Biophys Acta 2006;
1763:723-36.
18.- Braun J. Erythrocyte zinc protoporphyrin. Kidney
Int 1999; 69(Suppl):S57-60.
19.- Rettmer RL, Carlson TH, Origenes ML, Jack RM,
Labb RF. Zinc protoporphyrin/heme ratio for diagnosis
of preanemic iron deficiency. Pediatrics 1999; 104:
e37.
20.- Crowell R, Ferris AM, Wood RJ, Joyce P, Slivka H.
Comparative effectiveness of zinc protoporphyrin and
hemoglobin concentrations in identifying iron deficiency
in a group of low-income, preschool-aged children:
practical implications of recent illness. Pediatrics 2006;
118:224-32.
21.- Canto de Cetina TE, Cardenas S, Ortiz ME,
Polanco L, Vera L, Pina Castro R, et al. Values
of hemoglobin and serum iron in women of low
socioeconomic class, Yucatan, Mexico. Bol Of Sanit
Panam 1985; 98:464-72.
11.- Schaefer RM Schaefer L. Hypochromic red blood
cells and reticulocytes. Kidney Int 1999; 69(Suppl):
S44-S48.
22.- Baptista Gonzalez HA, Rosenfeld MF, Penuela
Olaya MA, Sorroza Martinez MA, Tello Nielsen J.
Changes in iron levels in non-anemic women 18-58
years of age. Ginecol Obstet Mex 1999; 67:467-72.
12.- Thomas C, Thomas L. Anemia of chronic disease:
pathophysiology and laboratory diagnosis. Lab Hematol
2005; 11:14-23.
23.- Thomas C, Thomas L. Biochemical markers and
hematologic indices in the diagnosis of functional iron
deficiency. Clin Chem 2002; 48:1066-76.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
98
G Aguilar-Buenfil, E Arcila-Herrera
24.- Baillie FJ, Morrison AE, Fergus I. Soluble transferrin
receptor: a discriminating assay for iron deficiency. Clin
Lab Haematol 2003; 25:353-7.
25.- Margetic S, Topic E, Ruzic DF, Kvaternik M.
Soluble transferrin receptor and transferrin receptorferritin index in iron deficiency anemia and anemia in
rheumatoid arthritis. Clin Chem Lab Med. 2005; 43:
326-31.
26.- Choi JW. Sensitivity, specificity, and predictive
value of serum soluble transferrin receptor at different
stages of iron deficiency. Ann Clin Lab Sci. 2005; 35:
435-9.
27.- de la Gala-Sanchez F, Jorge-Gomez JJ, GarciaMendez P, Gonzalez-Estecha M. Ferritin and iron
deficiency anemias. An Med Interna. 1989; 6:133-6.
28.- Coyne D. Iron indices: what do they really mean?
Kidney Int 2006;101(Suppl):S4-8.
29.- Punnonen K, Irjala K, Rajamäki A. Serum
transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the
diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89:1052-7.
30.- Balaban EP, Sheehan AG, Demian SE, Cox JV,
Frenkel EP. Evaluation of bone marrow iron stores in
anemia associated with chronic disease: a comparative
study of serum and red cell ferritin. Am J Hematol 1993;
42:177-81.
31.- Stuart-Smith SE, Hughes DA, Bain BJ. Are routine
iron stains on bone marrow trephine biopsy specimens
necessary?. J Clin Pathol. 2005; 58:269-72.
32.- Barron BA, Hoyer JD, Tefferi A. A bone marrow
report of absent stainable iron is not diagnostic of iron
deficiency. Ann Hematol. 2001; 80:166-9.
33.- Grosbois B, Decaux O, Cador B, Cazalets C, Jego
P. Human iron deficiency. Bull Acad Natl Med. 2005;
189:1649-63.
34.- Suominen P, Punnonen K, Rajamäki A, Irjala K.
Serum transferrin receptor and transferrin receptorferritin index identify healthy subjects with subclinical
iron deficits. Blood 1998; 92:2934-9.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
35.- Suominen P, Möttönen T, Rajamäki A, Irjala
K. Single values of serum transferrin receptor and
transferrin receptor ferritin index can be used to
detect true and functional iron deficiency in rheumatoid
arthritis patients with anemia. Arth Rheum 2000; 43:
1016-20.
36.- Carley A.. Anemia: when is it iron deficiency?
Pediatr Nurs. 2003; 29:127-33.
99
ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRÓNICA.
Javier de Jesús Morales-Adrián1, José Enrique Martínez-Magaña2.
1
Unida Médica de Alta Especialidad No. 190. Instituto Mexicano del Seguro Social,
Hospital Regional “Mérida”. ISSSTE. 2Hospital General Regional No. 12 Benito
Juárez. Instituto Mexicano del Seguro Social, Mérida, Yucatán, México.
RESUMEN.
La anemia asociada a la enfermedad
crónica es un proceso común (6%) en
pacientes hospitalizados; generalmente se
descubre al efectuar pruebas de laboratorio
de rutina. Ocupa el segundo lugar en
prevalencia como causa de anemia en todo
el mundo y su frecuencia se incrementa con
la edad, alcanzando el 44% en hombres
mayores de 85 años. Se caracteriza por
una pobre respuesta medular en presencia
de procesos infecciosos, inflamatorios,
inmunológicos, neoplásicos y crónicos como
la insuficiencia renal crónica, insuficiencia
cardiaca congestiva.
La anemia de la enfermedad crónica
tiene dirección inmune. Las citocinas y las
células del sistema reticuloendotelial inducen
trastornos en la homeostasis del hierro, la
proliferación de las células progenitoras
eritroides, la producción de la eritropoyetina
y la vida media de los eritrocitos, todos los
cuales contribuyen a la patogénesis de la
anemia.
Se hace una revisión de la literatura
para comentar los avances en el conocimiento
de su patogenia, tratamiento y relación con
otras patologías.
Palabras clave: anemia, enfermedad
crónica, citocinas, eritropoyetina, sistema
reticuloendotelial, eritropoyesis.
SUMMARY.
The anemia associated to chronic
diseases is a common process (6%) in
patients hospitalized. Generally is discovered
in tests of routine laboratory. Occupying the
second place in prevalence anywhere in
the world, its predominance increases with
age, reaching 44% in mens greater of 85
years. It is characterized by a poor answer
to marrow in the presence of processes
infectious, inflammatory, immunological,
cancer and chronic like the chronic renal
failure, congestive heart failure.
Anemia of chronic disease is
immune driven. Cytokines and cells of the
reticuloendotelial system induce changes
in iron homeostasis, the proliferation of
erythroid progenitor cells, the production of
Solicitud de reimpresos: Dr. José Enrique Martínez-Magaña. Calle 52 No. 450, entre 57-B y 59, Fraccionamiento Francisco
de Montejo, C.P. 97300, Mérida, Yucatán, México. Correo electrónico: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
100
J de J Morales-Adrián, JE Martínez-Magaña
erythropoietin, and the life span of red cells,
all of which contribute to the pathogenesis of
anemia.
A revision will become of literature to
comment the advances in the understanding
of its pathogenic, treatment and relation with
other pathologies.
Key words: anemia, chronic disease,
citokynes; erythropoietin, reticuloendothelial
system, erythropoiesis.
Introducción.
La Anemia de la Enfermedad Crónica
(AEC) a nivel mundial es la segunda causa
de anemia después de la ferropénica y
entre las causas desencadenantes están
las infecciones, el cáncer, las enfermedades
autoinmunes, endocrinológicas e inflamatorias
del riñón, entre otras. Lo anterior ha hecho
que se le denomine anemia por inflamación.
La anemia que se presenta es moderada y
de etiología compleja y multifactorial (1, 2).
La AEC es un problema común que se
descubre a menudo en pruebas de laboratorio
rutinario. Su frecuencia aumenta con la
edad alcanzando el 44% en los hombres
mayores de 85 años. La anemia es de tipo
normocítico normocrómico, aunque se puede
asociar con la anemia ferropriva y presentar
características de microcítica (3). Es una de las
principales causas de anemia en los pacientes
hospitalizados (52%) y con mucha frecuencia
(27%) se asocia a la artritis reumatoide (4). Su
etiología es muy compleja y está relacionada
con la liberación de citoquinas implicadas
en procesos inflamatorios e inmunes
principalmente la Interleucina I, el factor de
necrosis tumoral y el interferón-gama que son
capaces de inhibir la eritropoyesis y producir
alteración en el metabolismo del hierro, en su
absorción, trasporte y reutilización (5, 6). El
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
tratamiento primariamente está encaminado
al control de la enfermedad subyacente con
lo que suele mejorar la anemia. La transfusión
esta contraindicada salvo en caso de anemia
intensa con manifestaciones clínicas de
síndrome anémico. El tratamiento con
eritropoyetina recombinante humana puede
estar indicado en pacientes asintomáticos o
con anemia grave (7, 8).
Definición.
La anemia de las enfermedades
crónicas, anemia secundaria o anemia crónica
simple, se ha descrito como la anemia que
presenta hierro sérico bajo, capacidad total de
fijación del hierro normal, ferritina en el suero
normal o elevada, reticulocitos normales o
bajos, asociado a un proceso infeccioso,
inflamatorio no infeccioso o neoplásico
(cuadro 1), con duración de uno a dos meses.
Este tipo de anemia ahora se puede definir
con más precisión como “anemia mediada
por citoquinas” y está clasificada como una
anemia hipoproliferativa (9).
Epidemiología.
La prevalencia de la AEC en México
es de 20 a 24.5%, muy similar a la de otros
países en desarrollo. (1-3) y ocupa el segundo
lugar en prevalencia en todo el mundo. Su
frecuencia aumenta con la edad alcanzando
el 44% en hombres mayores de 85 años.(4).
Representa una de las principales causas de
anemia en los pacientes hospitalizados (52%)
y con mucha frecuencia (27%) se asocia a la
artritis reumatoide (5).
Fisiopatología.
La invasión de los microorganismos,
la emergencia de células malignas o la
alteración de la regulación autoinmune, llevan
a la activación de la células T (CD3+) y los
monocitos. Estas células inducen mecanismos
inmunes efectores, produciendo citocinas
101
Anemia de la enfermedad crónica
Cuadro 1
Principales causas de la anemia de las
enfermedades crónicas.
Infecciones crónicas.
Infecciones pulmonares.
Endocarditis bacteriana subaguda.
Osteomielitis.
Pielonefritis crónica.
Meningitis.
Infecciones crónicas por hongos.
Sida.
Enfermedad inflamatoria pélvica.
Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos.
Lupus eritematoso sistémico.
Artritis reumatoide.
Fiebre Reumática.
Traumatismo grave.
Vasculitis
Neoplasias.
Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin.
Leucemias.
Carcinomas.
Mieloma Múltiple.
Otros procesos.
Insuficiencia cardiaca congestiva.
Insuficiencia renal crónica.
Diabetes Mellitus.
Endocrinopatías.
como el interferón gamma (IFN-γ) (de las
células T) y el factor de necrosis tumoral alfa
(FNT-α) y las Interleucinas (IL)-1, 6, 10, de
monocitos o macrófagos (6,7).
La IL-6 y los lipopolisacáridos
estimulan la expresión hepática de la proteína
de fase aguda Hepcidina, que inhibe la
absorción duodenal de hierro. El IFN-γ,
los lipopolisacáridos o ambos, aumentan
la expresión del transportador de metales
divalentes-1 en los macrófagos, con lo que
estimulan la captación del hierro ferroso (Fe2+)
en los mismos. La citocina antiinflamatoria
IL-10 regula positivamente la expresión
del receptor de transferrina e incrementa
la captación del hierro unido a transferrina
mediada por el receptor de transferrina,
hacia el interior del macrófago. Además, los
macrófagos activados fagocitan y degradan
a los eritrocitos senescentes para reciclar el
hierro, proceso que es inducido por FNT-α
mediante daño a las membranas eritrocitarias
y estimulación de la fagocitosis. El IFN-γ y
los lipopolisacáridos regulan negativamente
la expresión del transportador de hierro en
los macrófagos, la ferroportina-1, inhibiendo
entonces la salida de hierro de los mismos,
este proceso también es afectado por la
hepcidina. Al mismo tiempo, el FNT-α,
las IL-1, 6 y 10, inducen la expresión de
Ferritina y estimulan el depósito y retención
de hierro en los macrófagos. En conjunto
estos mecanismos inducen disminución de
la concentración de hierro en la circulación y
por lo tanto, existe una disponibilidad limitada
de hierro para las células eritroides. El FNTα, IFN-γ e IL-1, inhiben directamente tanto
la producción de Eritropoyetina (EPO) por el
Riñón como la diferenciación y la proliferación
de células progenitoras eritroides. Además
de la disponibilidad limitada de hierro y la
disminución de la actividad biológica de EPO,
inducen a la inhibición de la eritropoyesis y al
desarrollo de anemia (10-16)
En resumen los mecanismos
propuestos para explicar la AEC son:
1.- Acortamiento de la vida de los
eritrocitos.
2.- Liberación de interleucinas que
boquean la absorción de hierro y menor
utilización del hierro reticuloendotelial para
la síntesis de hemoglobina.
3.- Disminución de la eritropoyetina y
menor respuesta a nivel de los precursores
eritropoyéticos.
Dismetabolismo del hierro.
La característica de la AEC es el
desarrollo de alteraciones en la homeostasis
del hierro, con incremento en la captura
y retención del ión dentro de las células
del sistema reticuloendotelial (SRE). Lo
anterior conduce a que haya un desvío del
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
102
J de J Morales-Adrián, JE Martínez-Magaña
hierro de la circulación hacia los depósitos
del SRE, limitaciones subsecuentes de su
disponibilidad por las células progenitoras
eritroides y a una eritropoyesis restringida
por hierro (6, 7,10).
El IFN-γ, los lipopolisacáridos y el
FNT-α, regulan positivamente la expresión
de la proteína transportadora de metales
divalentes 1 (PTMD-1), resultando un
incremento en la captura de hierro dentro de
los macrófagos activados. Estos estímulos
proinflamatorios inducen también, como se
mencionó previamente, la retención de hierro
en los macrófagos por regulación negativa
de la expresión de ferroportina, resultando un
bloqueo de la liberación de hierro de dichas
células. La ferroportina es un exportador
transmembrana de hierro, un proceso que se
cree es necesario para la transferencia del
hierro ferroso absorbido de los enterocitos
duodenales hacia la circulación (13, 17).
La identificación de la hepcidina, una
proteína de fase aguda regulada por hierro,
compuesta por 25 aminoácidos, ha venido a
dar mayor entendimiento a la relación de la
respuesta inmune entre la homeostasis del
hierro y la AEC. La expresión de la hepcidina
es inducida por los lipopolisacáridos e IL6 y es inhibida por el FNT-α. Los eventos
ocurridos sugieren que la hepcidina puede
tener una participación central desviando
el tráfico de hierro al disminuir la absorción
duodenal del mismo y bloqueando su
liberación de los macrófagos, ocasionando
la AEC. La inducción de hipoferremia por
IL-6 y hepcidina ocurre en pocas horas.
Recientemente se ha identificado un gen
denominado Hemojuvelin que puede actuar
en conjunto con la hepcidina ocasionando
grandes cambios. El resultado de estas
alteraciones en la homeostasis del hierro,
conduce a limitaciones en la disponibilidad
del ión por las células progenitoras eritroides,
conduciendo a un deterioro en la proliferación
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
de las mismas y por lo tanto afectando
negativamente la biosíntesis del hem (1620).
Deterioro en la proliferación de las células
progenitoras eritroides.
En pacientes con AEC la proliferación
y diferenciación de los precursores eritroides
(UFB-E y UFC-E) están muy disminuidos y
están ligados a los efectos inhibitorios de los
Interferones α, β y γ, FNT-α e IL-1. El IFN-γ
parece ser el más potente inhibidor, reflejado
por la correlación inversa que guarda con las
concentraciones de hemoglobina y cuentas
de reticulocitos. El mecanismo subyacente
puede involucrar la inducción de apoptosis
mediada por citocinas, la cual parece en parte
relacionada a la formación de ceramide, la
regulación negativa de la expresión de los
receptores de EPO en los progenitores
eritroides, disminuyendo la formación y
actividad de la EPO y una expresión reducida
de otros factores prohematopoyéticos, como
el factor "stem cell". Además las citocinas
ejercen efecto tóxico directo en la células
progenitoras, ya que inducen la formación de
radicales libres lábiles como el óxido nítrico o
el anión súper óxido por su cercanía con los
macrófagos (5, 21).
Respuesta disminuída a la
eritropoyetina.
La EPO regula principalmente la
proliferación de las células eritroides. La
expresión de la EPO guarda una relación
inversa a la oxigenación tisular y a los
niveles de hemoglobina. La respuesta de la
EPO a la anemia en la AEC es inadecuada
para el grado de anemia en la mayoría
pero no en todos los casos. La IL-1 y FNTα inhiben directamente la expresión de la
EPO in vitro. La respuesta de las células
progenitoras eritroides a la EPO, parece estar
inversamente relacionada a la severidad de
103
Anemia de la enfermedad crónica
la enfermedad crónica subyacente y a la
cantidad de citocinas circulantes, ya que en
presencia de grandes cantidades de IFN-γ
o FNT-α, se requieren grandes cantidades
de EPO para restablecer la formación de
unidades formadoras de colonias eritroides.
Después de unirse a sus receptores, la EPO
activa las vías y señales de transducción, y
subsecuentemente a los mitógenos y a la
fosforilación de la tirosinacinasa, procesos
afectados por las citocinas inflamatorias y a
la retroalimentación negativa que ello induce.
La respuesta a la EPO es además reducida
por los efectos inhibitorios de las citocinas
proinflamatorias sobre la proliferación
de células progenitoras eritroides, la
hiporegulación paralela de los receptores de
la EPO y la disponibilidad limitada del hierro
para contribuir a la proliferación celular y a
la síntesis de la hemoglobina. Finalmente, el
incremento de la eritrofagocitosis durante la
inflamación, lleva a una disminución de la vida
media de los eritrocitos, junto con un daño
anticipado a los mismos que es mediado por
citocinas y radicales libres (5,22).
Cuadro clínico y datos de laboratorio.
Los datos de la anamnesis y la
exploración física depende más de la
naturaleza de la enfermedad o enfermedades
subyacentes, que de la propia anemia.
Ésta suele ser leve (hemoglobina >de 9
g/dL) y el grado de la anemia correlaciona
generalmente con la severidad del proceso
subyacente de la enfermedad. Los pacientes
tienen a menudo una anemia asintomática
por lo que la alteración es descubierta por
una evaluación de laboratorio, generalmente
en las pruebas de rutina. Los síntomas más
frecuentes como fatiga y debilidad se pueden
deber a la enfermedad subyacente (23).
La anemia presente en la AEC,
es característicamente normocìtica y
normocrómica, aunque puede ser hipocrómica
e incluso microcítica, de leve a moderada,
oscilando las cifras de Hb entre 8.5 a 10.5
gr/dL. Los reticulocitos son normales o
bajos, señalando la hipoproducción eritroide
y la amplitud de la distribución de los
eritrocitos puede ser normal o mayor. No
existen alteraciones características en la
forma de los eritrocitos. La supervivencia
de los eritrocitos se acorta por mecanismos
extracorpusculares. Sin embargo, el
mecanismo principal de la anemia es la
menor producción de eritrocitos (24, 25). El
diagnóstico definitivo puede ser difícil cuando
hay hemorragia, algún efecto farmacológico o
hemoglobinopatías, como las talasemias. La
evaluación siempre debe incluir una cinética
de hierro que ayuda a diferenciar la AEC de la
anemia por deficiencia de hierro. En ambas,
las concentraciones séricas de hierro y la
saturación de transferrina, se encuentran
reducidas, reflejando deficiencia absoluta de
hierro en la anemia ferropénica e hipoferremia
debido a un atrapamiento de hierro por el SRE
en la AEC. Las concentraciones séricas de
transferrina se encuentran incrementadas en
la anemia por deficiencia de hierro y normales
o disminuidas en la AEC. Los niveles
de ferritina en la AEC, muestran valores
normales o elevados, indicando incremento
en el depósito y retención de hierro en el SRE,
junto con incremento en los valores de ferritina
debido a la activación inmune. El receptor
soluble de transferrina está incrementado
en la anemia por deficiencia de hierro y esta
prácticamente normal en la AEC, debido a
que su expresión es afectada negativamente
por la presencia de las citocinas inflamatorias.
Se describe disminución del hierro de reserva
y de los sideroblastos en la médula ósea. Se
ha reportado incremento del cobre sérico
como un signo de AEC que quizá se explique
por el aumento en las concentraciones de la
ceruloplasmina, debido en gran medida a las
mayores concentraciones de proteína ligadora
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
104
J de J Morales-Adrián, JE Martínez-Magaña
de cobre. Otras reactantes de fase aguda,
como la velocidad de eritrosedimentación,
proteína C reactiva, haptoglobina, fibrinógeno
y protoporfirina libre, están incrementandos
en los casos de AEC (24,26-28).
En la AEC debida a IRC existe
disminución en la producción de EPO. Sin
embargo conocer las concentraciones séricas
de EPO únicamente es útil en los pacientes
que tienen menos de 10 g/dL de Hb, ya que
aquellos con valores mayores, mantienen las
concentraciones de EPO en rangos normales.
Cualquier interpretación de una cifra de EPO
en la AEC con un nivel de Hb de menos de
10 g/dL debería tomar en cuenta el grado de
anemia. Al administrar EPO, cifras de Ferritina
de mas de 400 ng/ml y de EPO de mas de 100
U/L y más de 2-3 semanas sin cambios en la
citometría hemática, traduce mal pronóstico
en la respuesta en mas del 90% de los casos
(29, 30)
Tratamiento.
La razón del tratamiento en la AEC se
basa en dos principios. Primero, la anemia
puede llevar a un deterioro del estado
general, demandando un incremento de la
función cardiaca de forma compensatoria
para mantener la oxigenación. Segundo, la
anemia se ha relacionado un pronóstico pobre
de vida en pacientes con cáncer, insuficiencia
renal, insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha
comprobado que los enfermos que mantienen
hematocrito entre 33 y 36% tienen poco riesgo
de muerte. La anemia es moderada y en la
mayoría de los casos no precisa tratamiento
(31).
El mejor tratamiento de la AEC, es
el manejo y control de la enfermedad que
la desencadena, cuya actividad se expresa
por el grado mayor o menor de anemia,
ya que al disminuir su actividad, mejora
consecuentemente el grado y severidad de la
anemia. Se menciona que al mejorar las cifras
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
de hemoglobina, se mejora tanto la función
cardiaca como la calidad de vida, sobre todo
en los pacientes que tienen 65 años o más
(32).
Considerando la deficiencia relativa de
EPO y para bloquear la acción supresora de
la IL-1 sobre la eritropoyesis se administra
la EPO; la respuesta en el incremento de
las cifras de Hb es muy variable, 25% en
síndrome mielodisplásicos, 80% en mieloma
múltiple y el 95% en artritis reumatoide e
IRC. La respuesta se inicia a las semanas,
habiéndose descrito una mejoría de la calidad
de la vida y reducción de las necesidades de
transfusiones en un 40-80% de los pacientes.
Es conveniente retardar la administración
de la EPO, hasta evaluar la respuesta al
tratamiento de la enfermedad primaria y no se
aconseja utilizar EPO con cifras de Hb de más
de 10 g/dL. Habrá que tener muy en cuenta
que la respuesta a la EPO, es bloqueada por
la presencia de ferropenia (31, 33-37).
Las dosis de EPO varían de acuerdo
al tipo que se utilice, ya sea alfa o beta
(o darbepoietin alfa) y con frecuencias
de 2-3 por semana o aplicación semanal
respectivamente, siempre por vía subcutánea.
Así también como a la respuesta que se tenga,
las dosis subsiguientes podrán mantenerse,
disminuirse o incrementarse, para una mejor
respuesta. Durante el tratamiento habrá que
realizar controles de Hb, de al menos 1 vez por
semana o cada 2 semanas hasta tener valores
entre 10-12 g/dL, realizando el primer control
a las 4 semanas de iniciado el manejo. Si se
tienen cifras bajas de hierro, es posible que
no exista respuesta a la EPO, en tales casos
se deberá proporcionar hierro por vía oral y
después de corregir el déficit, generalmente
se observa una respuesta adecuada al
manejo. Si después de 8 semanas de dosis
adecuada y sin haber carencia de hierro, no
hay elevación de la hemoglobina, se deberá
considerar al paciente sin respuesta a los
105
Anemia de la enfermedad crónica
agentes eritropoyéticos (30,31)
Es permitido y recomendable
proporcionar hierro por vía oral (sulfato o
fumarato ferroso), como coadyuvante a la
EPO, aun en enfermos con saturación en sus
depósitos, porque como ya se mencionó, en
la AEC, hay una deficiente movilización de
los depósitos de hierro del SRE. Hay algunas
situaciones en que se considera controversial
la suplementación con hierro (33, 34).
Hay que tener en cuenta que la EPO
puede condicionar en algunos pacientes la
aparición de hipertensión arterial, trombosis
venosa, convulsiones, síntomas semejantes
a un cuadro gripal y dolores osteoarticulares
generalizados. Hay algunos reportes
documentados de Aplasia Pura de Serie Roja
(38). También se han reportado la presencia
de receptores de EPO en líneas celulares
malignas, como en cáncer de mama, ovario,
útero, próstata, hepatocelular y carcinomas
renales, así como en líneas celulares
mieloides (39).
La transfusión de paquete globular es
ampliamente utilizada como una forma rápida y
certera de intervención terapéutica, sobretodo
cuando la Hb se encuentra en cifras críticas
de menos de 6.5 g/dL, manifestaciones de
síndrome anémico o datos de sangrado (7,
24).
Estrategias futuras de tratamiento
podrían incluir el uso de terapia de quelación
del hierro para inducir la formación de EPO
endógena, antagonistas de la hepcidina
que reviertan la retención de hierro en el
SRE, y hormonas o citocinas que pudieran
estimular efectivamente la eritropoyesis bajo
condiciones inflamatorias (40, 41) .
REFERENCIAS.
1.- Vázquez Santaella J, Benítez H, Azuara Martínez
C. Frecuencia de anemia en 1,545 estudiantes de
primer ingreso a la UNAM. Salud Publ Méx 1978; 20:
485-91.
2.- Sánchez Medal L, Arriara de la Cabada. La
frecuencia de los padecimientos hematológicos en
México. Rev Invest Clin ( Méx,) 1976; 28:801-7.
3.- Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG,
Woodman RC. The prevalence of anemia in persons
age 65 and older in the United States: evidence for
a high rate of unexplained anemia. Blood 2004; 104:
2263-8.
4.- Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF. Predominio de
la anemia en la práctica Médica. Mayo Clin Proc 1994;
69:730-5.
5.- Cash JM, Sears DA. The anemia of chronic
disease; spectrum of associated diseases in a series
of unselected hospitalized patients. Am J Med 1989;
87:638-644.
6.- Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease.
N Engl J Med 2005; 352:1011-23.
7.- Means RT. Advances in the anemia of chronic
disease. Int J Hematol 1999; 84:997-1004.
8.- Ludwig A, Fritz E, Leitgeb C, Pecher Storfer M,
Samonigg H, Schuster J. Prediction of response to
erythropoietin treatment in chronic anemia a cancer.
Blood 1994; 84:1656-63.
9.- Henry D, Abels R, Larholt K. Prediction of response
to recombinant human erythropoietin therapy in cancer
patients. Blood 1995; 85:1676-8.
10.-Cartwright GE. The anemia of chronic disorders.
Sem Hematol 1996; 3:351-75.
11. - Maury CP, Lilgestrom M, Laiho K, Titinen S,
Kaarela K, Hurme M. Tumor necrosis factor alfa,
its soluble receptor I, and 308 gene. Promoter
poymorphismo in patiens with rheumatatoid arthritis
with o without amyloidosis. Arth Rheumat 2003; 48:
3068-3076.
12. - Yap GS, Stevenson MM. Inhibition of in vitro
erythropoiesis by soluble mediators in plasmodium
chabaudi A.S. malaria : lack of a major role for
interleukin I, tumor necrosis factor alpha and gamma
interferon. Infect Immun 1994; 62:357-62.
13.- Ludwicsek S, Aigner E, Thedurl, Weiss G. Cytokine
mediated regulation of iron transport in monocytic cell.
Blood 2003; 101:4148-54.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
106
J de J Morales-Adrián, JE Martínez-Magaña
14.- Tilg H, Ulmer H, Kaser A, Weiss G. Role of IL-10
for induction of anemia during inflamation. J Inmunol
2002; 169:2204-9.
15.-. Means RT. Hepcidin and cytokines in anaemia.
Hematology 2004; 9:357-62.
16.- Laftah AH, Ramesh B, Simpson RJ. Efects of
hepcidina on intestinal iron absorption in mice. Blood
2004; 103:3940-4.
17.- Deicher R, Horl WH. New insights into the
regulation of iron homeostasis. Eur J Clin Invest.
2006; 36:301-9.
18.- Ganz T. Hepcidin--a peptide hormone at the
interface of innate immunity and iron metabolism.
Curr Top Microbiol Immunol 2006; 306:183-98.
19.- Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism
by hepcidin. Annu Rev Nutr 2006; 26:323-42.
20.- Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes
and protein. Blood 2002; 99:3505-16.
21.- Dallalio G, North M, Worden BD, Means RT Jr.
Inhibition of human erythroid colony formation by
ceramide. Exp Hematol 1999; 27:1133-8.
22.- Means RT Jr. Recent developments in the
anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep 2003;
2:116-21.
23.- Abella E, Pedro C, Salinas R. Aspectos
hematológicos en medicina interna. En: Sans
Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL,
editores. Hematológica Clínica. 4ª ed. Madrid:
Harcourt S.A; 2002. p. 760-82.
24.- Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia
of chronic disease. Blood Rev 2002; 16:87-96.
25.- Schilling RF. Anemia of chronic disease. Ann
Intern Med 1991; 115:572-3.
26.- Ferguson BJ, Skikine BS,Simpsom KM. Serum
transferrin receptor distinguishes the anemia of
chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab
Clin Med 1992; 19:385-390.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
27.- Choi JW. Combination of serum transferrin
receptor and red cell distribution width for assessing
anemia in patients with chronic diseases. Ann Clin
Lab Sci 2006; 36:356-8.
28.- Thomas C, Thomas L. Anemia of chronic
disease: pathophysiology and laboratory diagnosis.
Lab Hematol 2005; 11:14-23.
29.- Nangaku M, Eckardt KU.Pathogenesis of renal
anemia. Semin Nephrol 2006; 26:261-8.
30.- Macdougall IC. Recent Advances in Erythropoietic
Agents in Renal Anemia. Semin Nephrol 2006; 26:
313-318.
31. - Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH. Use of epoetin
in patients with cancer evidence-based clinical
practice guidelines of the American Society of Clinical
Oncology and the American Society of Hematology.
J Clin Oncol 2002; 20:4083-107.
32.- Guralnik JM, Ershler WB, Schrier SL, Picozzi
VJ. Anemia in the elderly: a public health crisis in
hematology. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2005:528-32.
33.- Thomas C, Kirschbaum A, Boehm D, Thomas L.
The diagnostic plot: a concept for identifying different
states of iron deficiency and monitoring the response
to epoetin therapy. Med Oncol 2006; 23:23-36.
34.- Arndt U, Kaltwasser JP, Gottschalk R, Hoelzer D,
Moller B. Correction of iron-deficient erythropoiesis
in the treatment of anemia of chronic disease with
recombinant human erythropoietin. Ann Hematol
2005; 84:159-66.
35.- Thompson JA, Guilliland DG: Prehal JT. Efect
of recombinant human erythropoietin combined with
granulocyte/macrophage colony-stimulating factor
in the treatment of patients with myelodysplasic
syndrome. Blood 2000; 95:1175-9.
36.- Ludwig H, Fritz E, Kotzlmann H, Hocker P,
Gisslinger H, Barnas U. Erythropoietin treatment of
anemia associated with multiple Myeloma. N Engl J
Med 1990; 322:1693-9.
107
Anemia de la enfermedad crónica
37.- Kaltwasser JP, Kessler U, Gotsschalk R,
Stucki G, Moller B. Efect of recombinant human
erythropoietin an intravenous iron on anemia and
disease activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2001; 28:2430-6.
38.- Smalling R, Foote M, Molineux G, Swanson
SJ, Elliott S. Drug-induced and antibody-mediated
pure red cell aplasia: a review of literature and current
knowledge. Biotechnol Annu Rev 2004;10:237-50.
39.- Henke M, Verma A, Acs G. Erythropoietin receptors
on cancer cells: exciting perspectives, difficult to
appreciate. Blood 2006; 108:1107-8.
40.- Haurani FI. Hepcidin and the anemia of chronic
disease. Ann Clin Lab Sci 2006; 36:3-6.
41.- Macdougall IC, Eckardt KU. Novel strategies for
stimulating erythropoiesis and potential new treatments
for anaemia. Lancet 2006; 368:947-53.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
109
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS.
Manuel Domingo-Padilla1, Jorge Luis Sosa-Muñoz2.
1
Unida Médica de Alta Especialidad No. 190. Instituto Mexicano del Seguro Social,
2
Departamento de Hematología, Clínica de Mérida, Mérida, Yucatán, México.
RESUMEN.
ABSTRACT.
Después de la deficiencia de hierro, las
anemias megaloblásticas son las segundas
en frecuencia dentro de las nutricionales.
Sin embargo son bastante heterogéneas y
proteiformes en su presentación dificultando
muchas veces el diagnóstico. En este trabajo
se hace un breve recordatorio de los puntos
clave de la sintomatología, el diagnóstico con
algunas pruebas de laboratorio que si bien
no se encuentran al alcance del laboratorio
cotidiano son de buena ayuda para definir el
defecto y por último, el manejo que puede
emplearse después de haber efectuado una
evaluación sistemática.
After iron deficiency, the megaloblastic
anemias are second cause in frequency of the
nutricional etiology. However, they are very
heterogeneous in their presentation, many
times causing difficulty in their diagnosis. In
this work we try to recall some points of the
symptomatology and of the diagnosis with
tests, that even though are not of the common
laboratory, they help us to identify the defect,
and lastly, a brief guide to treatment.
Palabras clave: megaloblástica, anemia,
perniciosa, fólico, cobalamina.
Key Words: megaloblastic, anemia,
pernicious, folic, cobalamin.
Anemias Megaloblásticas.
Cuando el volumen corpuscular medio
(VCM) rebasa los 98 fL se considera que
existe macrocitosis en el glóbulo rojo. La
macrocitosis generalmente es por falta de
Solicitud de reimpresos: Dr. Manuel Domingo-Padilla, Centro de Hemoterapia del Sureste, Clínica de Mérida, Av. Itzáes. No: 242 Int.
314, Col. García Ginerés, Mérida, Yucatán. México.
Correo electrónico: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
110
M Domingo-Padilla, JL Sosa-Muñoz
maduración del eritrocito. Sin embargo, en
un pequeño porcentaje, la macrocitosis puede
deberse a otras causas como hemólisis,
hepatopatía crónica, alcohol, diseritropoyesis
y artificios de conteo, entre otras. En las
anemias megaloblásticas (AM) siempre existe
macrocitosis pero no todas las macrocitosis
cursan con anemia (1-4).
La AM presenta en la médula ósea
eritroblastos de gran tamaño con disociación
de la maduración entre núcleo inmaduro de
cromatina laxa por el retraso de la síntesis del
acido desoxirribonucleico (ADN) y citoplasma
maduro con abundante hemoglobina. Los
ovalocitos casi siempre acompañan a la AM
lo que ayuda a diferenciarlo de otras causas
de macrocitosis. La etiología de la AM es
casi siempre deficiencia de acido fólico o
cobalamina, esenciales para la síntesis del
ADN y el mecanismo fisiopatológico es por
eritropoyesis ineficaz con aborto medular
de los precursores eritroides y hemólisis
periférica de eritrocitos defectuosos (5, 6).
Las causas de la AM son múltiples
y muy variadas, pero puede resumirse
básicamente en defectos de la absorción
cuando se trata de déficit de cobalamina
y en una dieta inadecuada carencial en el
caso de los folatos. Hay que recordar que
la frecuencia de AM por déficit de folatos es
mayor ya que las reservas de estos se agotan
en 3 a 4 meses, en contraste con las reservas
de cobalamina que duran en consumirse de
3 a 5 años (7-9).
La Anemia Perniciosa, término
acuñado en 1855 por Addison y Biermer, se
ha dejado exclusivamente para identificar
a la AM por falta de cobalamina por atrofia
gástrica y su consiguiente falta del Factor
Intrínseco (FI). Lo mismo ocurre en pacientes
gastrectomizados donde se eliminan las
células secretoras de FI o en pacientes con
resección de íleon donde se elimina el área
de absorción de la cobalamina (10).
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
Otras causas de déficit de cobalamina
son las parasitosis y las proliferaciones
bacterianas, como en el síndrome de
asa ciega, donde hay competencia por
la cobalamina. La ingestión de fármacos
como la neomicina, colchicina, biguanidas
y el alcohol, puede inhibir la absorción de
la vitamina en el íleon. No se puede dejar
de mencionar la enfermedad de Imerslund,
donde existe defecto congénito de los
receptores intestinales para el FI. Se ha
identificado un receptor de 460 kD llamado
cubilina en el epitelio del intestino y riñón que
recibe el complejo FI-Cobalamina. El gen de
la cubilina parece estar en el brazo corto del
cromosoma 10 que se encuentra dentro de
la región 6-cM que contiene el gen recesivo
de la AM juvenil (Imerslund Grasbeck)
causada por la malabsorción intestinal de la
cobalamina. Esto parece aportar evidencia
que algún defecto de síntesis o de fijación
podría ser la base molecular de esta forma
de AM hereditaria (11).
La deficiencia de folato, se basa
principalmente en la falta de aporte, ya que el
consumo de este es de aproximadamente diez
veces la de la cobalamina. La desnutrición
y el alcoholismo son causas predisponentes.
También el hiperconsumo en el embarazo y
lactancia, así como el recambio acelerado
de los síndromes mieloproliferativos y en las
hemólisis crónicas agotan rápidamente las
reservas de folato. Algunos medicamentos
inhibidores de la tetrahidrofolato reductasa,
como la difenilhidantoína, aminopterina,
pirimetamina y trimetoprima, bloquean el
paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato (11,
12).
Sintomatología por deficit de
cobalamina.
Lesiones tróficas y de la comisura bucal
llamadas rágades, pérdida de las papilas
gustativas y aumento de la sensibilidad
111
Anemias megaloblásticas
dolorosa de la lengua, conocido como
glositis atrófica de Hunter, son algunos de
los síntomas de la deficiencia de cobalamina
(4, 5).
Las manifestaciones graves son las
que se deben a la desmielinización de los
cordones nerviosos laterales y posteriores
de la médula espinal, con degeneración
progresiva de los axones, que origina la
llamada degeneración combinada subaguda
o mielosis funicular, que consiste en pérdida
de la fuerza muscular, principalmente en
extremidades inferiores, glositis y parestesias
con Babinski positivo y en casos avanzados,
dificultad para la deambulación, por
afectación de la sensibilidad profunda. Se
puede observar espasticidad, hiperrreflexia,
alteraciones de la visión, pérdida de memoria,
alucinaciones y un síndrome depresivo (13).
Sintomatología por déficit de folatos.
Estas son básicamente las del
síndrome anémico, las de la desnutrición, y
rara vez de índole neurológica como psicosis
maníaco depresiva y pérdida de memoria.
Algunos estudios relacionan los estados
depresivos con la falta de folato; sin embargo,
cómo interrelaciona el folato con la depresión,
no está claro. Se ha detectado baja de
folato en las depresiones melancólicas
pero no se sabe si sea causa o efecto.
Cómo el depresivo termina con una baja
de folato también parece ser multifactorial
con disminución del apetito, deficiente
absorción e incremento de la utilización. En
algunos estudios, la suplementación con
metiltetrahidrofolato a dosis de 15 mg/día
mejora la respuesta a los medicamentos
antidepresivos. Probablemente se acumule
en la región sináptica del nervio (6, 14).
De manera reciente se ha detectado el
incremento de homocisteína (HCY) en plasma
y orina y que esto puede facilita la aparición
de defectos en el desarrollo del eje neural
durante las primeras semanas del embarazo
ocasionando espina bífida. En personas
mayores de edad, este incremento de HCY se
ha relacionado con un riesgo aumentado de
trastornos tromboembólicos o aterosclerosis.
Esto ha hecho que la determinación de HCY
en suero y orina sea una prueba para detectar
deficiencias precoces de folato y cobalamina
y a su vez útil como índice de riesgo
trombótico. Actualmente se acepta que el
incremento de la HCY plasmática es un factor
de riesgo para enfermedad cardiovascular y
fenómenos aterotrombóticos alterando las
propiedades anticoagulantes de las células
endoteliales. Se supone que la HCY reducida
es la forma trombogénica ya que al oxidarse
en el endotelio vascular, los productos de
oxidación como el peróxido de hidrogeno y
los radicales aniones superóxidos liberados
dañan el endotelio. El ácido fólico reduce los
niveles de HCY plasmática sin embargo se
requiere de mayores estudios para definir si
su descenso disminuye el riesgo trombótico
en el paciente (14-17).
Pruebas de laboratorio.
Las pruebas de laboratorio para el
estudio de la AM, son muy variadas. Un
VCM de entre 115 a 130 fL es muy sugestivo
de macrocitosis. Los leucocitos pueden
estar normales o disminuídos lo mismo
que las plaquetas; éstas frecuentemente
están disminuidas. Los reticulocitos casi
siempre están disminuídos. En caso de
encontrarse aumentados, puede deberse
a un proceso hemolítico. La revisión de la
sangre periférica puede revelar ovalocitos,
dacriocitos, poiquilocitos, cuerpos de HowellJolly, punteado basófilo, anillos de Cabot y
neutrófilos con más de 4 segmentos, conocidos
como macropolicitos o pleocariocitos (1, 2,
4, 19).
Puede haber un discreto incremento de
la bilirrubina indirecta y de la deshidrogenasa
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
112
M Domingo-Padilla, JL Sosa-Muñoz
láctica debido a la hemólisis intramedular. En
la médula ósea también pueden encontrarse
megaloblastos en diferentes estadios
de maduración, metamielocitos gigantes
y megacariocitos hiperpoides así como
hiperplasia eritroide (5,20).
En sangre puede determinarse
directamente por radioinmunoanálisis (RIA)
la concentración de ácido fólico (5 a 30 ng/mL)
y cobalamina (200 a 900 pg/mL) o el folato
eritrocitario (150 a 800 ng/mL). Actualmente
estas formas de análisis, aunque resulten
con muchas falsas positivas y negativas, han
desplazado a los métodos microbiológicos
muy engorrosos y que sólo se efectúan en
laboratorios especializados; sin embargo son
mucho más fidedignos y exactos que el RIA
(21, 22).
Otras pruebas.
Homocisteína plasmática total (tHcy).
Su elevación es un indicador muy
sensible de la deficiencia de cobalamina,
aunque es muy inespecífica ya que se
altera con la ingesta de alcohol y con
los niveles de creatinina sérica. También
debe utilizarse plasma y no suero y debe
centrifugarse dentro de la primera hora de
haberse obtenido la muestra porque existe
un incremento de 10% de los niveles de HCY
por cada hora de retraso de centrifugación
(23).
Cuantificación de Acido Metilmalónico
(AMM).
La elevación de AMM en suero es
igual de sensible que la HCY en plasma como
marcador de deficiencia de cobalamina. Su
costo elevado, la alta complejidad de la
prueba y la poca accesibilidad limitan su
utilización (22, 23).
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
Determinación de holo-transcobalamina
II.
La mayoría de la cobalamina sérica es
fijada por la transcobalamina I (TC-I) también
conocida como haptocorrin sin embargo esta
TC-I no libera la cobalamina a los tejidos.
Por ello, la medición de la pequeña fracción
unida a TC-II (holo-TCII) es atractiva ya
que representa la porción de cobalamina
accesible a los tejidos; sin embargo, aún no
se ha definido su especificidad y los factores
que influencian los niveles discretamente
elevados. Es muy prematuro determinar si
tiene alguna ventaja sobre la determinación
de la cobalamina sérica (23, 24).
Para el diagnóstico de la Anemia
Perniciosa existen tres pruebas: la prueba
de Schilling, la determinación de anticuerpos
antifactor intrínseco y el análisis de la mucosa
gástrica. La prueba de Schilling consiste en
cuantificar la excreción urinaria de cobalamina
marcada con Co 58 ingerida por vía oral previa
saturación del transportador TC II mediante
inyección intramuscular de cianobobalamina
no marcada. Debe detectarse en orina más del
5% de de la cianocobalamina marcada. Menos
del 2% es indicativo de falta de absorción. Se
repite la toma oral de cobalamina marcada
y ahora con FI y debe corregirse la prueba
en caso de que exista un defecto del FI
del paciente. Los anticuerpos antiFI son
Inmunoglobulinas G de 2 tipos, el Tipo I
bloqueador, de mayor valor diagnóstico; que
impide la unión del FI con la cobalamina y el
tipo II precipitante, menos específico pero más
sensible, que impide la unión del complejo FICobalamina con el receptor de membrana de
las células de la mucosa intestinal. El jugo
gástrico puede analizarse para verificar la
ausencia de FI o la presencia de aclorhidia,
ninguno de los cuales se corrigen con
estimulación con histamina o pentagastrina;
esto se complementa con el estudio de la
mucosa gástrica a través de la endoscopía
113
Anemias megaloblásticas
con toma de biopsia en donde se puede
apreciar la ausencia de células principales y
parietales, la infiltración linfocitaria focal y la
atrofia gástrica (22-24).
Tratamiento con cobalamina.
Se aconseja una dosis de impregnación
de 1,000 µg diarios durante una semana y
posteriormente dosis de mantenimiento de
1000 µg bimestral. Esto corrige la anemia
pero no las manifestaciones neurológicas ni
la atrofia gástrica que deberá vigilarse ya que
se considera una lesión preneoplásica con
posibilidad de desarrollar carcinoma gástrico
en el futuro (25, 26).
Tratamiento con acido fólico.
Se sugiere iniciar por vía oral a dosis de
50 a 100 µg diarios hasta que desaparezcan
las manifestaciones clínicas y hematológicas
de la megaloblastosis además de corregir la
causa subyacente. En caso de cuadros de
hiperconsumo como las hemólisis crónicas,
deberá continuarse con dosis profilácticas de
entre 0.2 y 0.4 mg al día. Antes de 1986 la
dosis recomendada para ácido fólico era de
400 µg al día, sin embargo esto ha cambiado
180 µg para la mujer y 200 µg para el hombre.
Estudios más recientes han demostrado que
hasta 100 µg al día por varias semanas puede
disminuir la hiperhomocisteinemia y prevenir
los fenómenos trombóticos (26-28).
REFERENCIAS.
1.- Savage DG, Ogundipe A, Allen RH, Stabler SP,
Lindenbaum J. Etiology and diagnostic evaluation of
macrocytosis. Am J Med Sci 2000; 319:343-52.
2.- Bain BJ. Morphology in the diagnosis of red cell
disorders. Hematology 2005; 10:178-81.
3.- Metz J, McNeil AR, Levin M. The relationship
between serum cobalamin concentration and mean
red cell volume at varying concentrations of serum
folate. Clin Lab Haematol 2004; 26:323-5.
4.- Andres E, Affenberger S, Zimmer J, Vinzio S, Grosu
D, Pistol G, et al. Current hematological findings in
cobalamin deficiency. A study of 201 consecutive
patients with documented cobalamin deficiency. Clin
Lab Haematol 2006; 28:50-6.
5.- Das KC, Das M, Mohanty D, Jadaon MM, Gupta
A, Marouf R, et al. Megaloblastosis: from morphos to
molecules. Med Princ Pract 2005; 14:2-14.
6.- Whitehead VM. Acquired and inherited disorders of
cobalamin and folate in children. Br J Haematol 2006;
134:125-36.
7.- Lin Y, Dueker SR, Follett JR, Fadel JG, Arjomand
A, Schneider PD, et al. Quantitation of in vivo human
folate metabolism. Am J Clin Nutr 2004; 80:680-91.
8.- Stabler SP, Allen RH. Vitamin B12 deficiency as
a worldwide problem. Annu Rev Nutr 2004; 24:299326.
9.- Figueroa-Sandoval JF, Vaz-Pinto A, Sanchez-Medal
L. Megaloblastic anemia. Frequency in Mexico. Rev
Invest Clin 1975; 27:121-6.
10.- Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious
anemia. N Engl J Med1997; 337:1441-8.
11.- Kozyraki R, Kristiansen M, Silahtaroglu A, Hansen
C, Jacobsen C, Tommerup N, et al. The human
intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin: molecular
characterization and chromosomal mapping of the gene
to 10p within the autosomal recessive megaloblastic
anemia (MGA1) region. Blood 1998; 91:3593-600.
12.- Poschl G, Stickel F, Wang XD, Seitz HK. Alcohol
and cancer: genetic and nutritional aspects. Proc Nutr
Soc 2004; 63:65-71.
13.- Maamar M, Tazi-Mezalek Z, Harmouche H,
Ammouri W, Zahlane M, Adnaoui M, et al. Neurological
manifestations of vitamin B12 deficiency: a retrospective
study of 26 cases. Rev Med Interne 2006; 27:442-7.
14.- Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins
D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003;
62-81.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
114
M Domingo-Padilla, JL Sosa-Muñoz
15.- Geisel J. Folic acid and neural tube defects in
pregnancy: a review. J Perinat Neonatal Nurs 2003;
17:268-79.
26.- Fletcher RH, Fairfield KM. Vitamins for chronic
disease prevention in adults: clinical applications.
JAMA 2002; 287:3127-9.
16.- Ramirez-Espitia JA, Benavides FG, LacasanaNavarro M, Martinez JM, Garcia AM, Benach J.
Mortality from neural tube defects in Mexico, 19801997. Salud Publica Mex 2003; 45:356-64.
27.- De Paz R, Hernandez-Navarro F. Management,
prevention and control of megaloblastic anemia,
secondary to folic acid deficiency. Nutr Hosp 2006;
21:113-9.
17.- Moestrup SK, Kozyraki R, Kristiansen M, Kaysen
JH, Rasmussen HH, Brault D, et al. The intrinsic
factor-vitamin B12 receptor and target of teratogenic
antibodies is a megalin-binding peripheral membrane
protein with homology to developmental proteins. J Biol
Chem 1998; 273:5235-42.
28.- Martinez-de Villarreal LE, Limon-Benavides C,
Valdez-Leal R, Sanchez-Pena MA, Villarreal-Perez JZ.
Impact of weekly administration of folic acid on folic acid
blood levels. Salud Publica Mex 2001; 43:103-7.
18.- Jacobsen DW. Homocysteine and vitamins in
cardiovascular disease. Clinical Chemistry 1998; 44:
1833-1843.
19.- Torres-Gomez A, Casano J, Sanchez J, Madrigal E,
Blanco F, Alvarez MA. Utility of reticulocyte maturation
parameters in the differential diagnosis of macrocytic
anemias. Clin Lab Haematol 2003; 25:283-8.
20.- Ventura P, Panini R, Tremosini S, Salvioli G.
A role for homocysteine increase in haemolysis of
megaloblastic anaemias due to vitamin B(12) and
folate deficiency: results from an in vitro experience.
Biochim Biophys Acta 2004; 1739:33-42.
21.- Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 deficiency
on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006; 333:
385-6.
22.- Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic
anaemias. Blood Rev 2006. En prensa.
23.- Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen
RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total
homocysteine determinations for diagnosing cobalamin
and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96:239-46.
24.- Hershko C, Ronson A, Souroujon M, Maschler I,
Heyd J, Patz J. Variable hematologic presentation of
autoimmune gastritis: age-related progression from
iron deficiency to cobalamin depletion. Blood 2006;
107:1673-9.
25.- De Paz R, Hernandez-Navarro F. Management,
prevention and control of pernicious anemia. Nutr Hosp
2005; 20:433-5.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
115
ANEMIA RELACIONADA AL CÁNCER. UNA REVISIÓN
DE CONCEPTOS.
Renán A. Góngora-Biachi, Pedro González-Martínez.
Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”,
Universidad Autónoma de Yucatán, Mérida, Yucatán, México.
RESUMEN.
La anemia es un evento común en los
pacientes con cáncer y resulta en un impacto
negativo en su vida diaria. La alta incidencia
a nivel mundial se debe a la suma de dos
condiciones: el proceso maligno per se ( tipo
de tumor, estadio de la enfermedad y el tipo
de tratamiento) y al manejo con quimioterapia
y/o radioterapia.
La fisiopatogenia de la anemia asociada
al cáncer es multifactorial, especialmente
la participación de citocinas inflamatorias
como interferón-γ, interleucina-1 y el factor
de necrosis tumoral-α, que generan una
interacción compleja entre las células
tumorales y el sistema inmune e impide la
síntesis endógena de eritropoyetina en el riñón
y suprime la proliferación y diferenciación de
los precursores eritroides en la médula
ósea; además, inducen trastornos en la
homeostasis del hierro y en la vida media de
los eritrocitos. La quimioterapia y la radiación
son factores agravantes. Los tratamientos
actuales de la anemia en pacientes con
cáncer que reciben quimioterapia incluyen
transfusión sanguínea y eritropoyetinas
recombinantes. Aunque ambas modalidades
pueden corregir la anemia, al comparar
riesgos/beneficios de los dos tipos de manejo,
la mayoría de las evidencias actuales apoyan
una mayor efectividad y seguridad del uso
de las eritropoyetinas recombinantes, que
han mostrado no tener efecto adverso en la
supervivencia o curso clínico de las neoplasias
y mejoría importante en la calidad de vida de
estos pacientes.
Palabras clave: anemia, cáncer, calidad de
vida, eritropoyetina.
INTRODUCCIÓN.
La anemia tiene un efecto importante
en la vida diaria de los pacientes que
padecen cáncer. Ésta se manifiesta de
diferentes maneras en cada individuo,
principalmente fatiga, cansancio, debilidad,
disminución del estado funcional, letargo,
sensación de malestar general, depresión
Solicitud de reimpresos: Dr. Renán A. Góngora-Biachi. Centro Médico de las Américas, Calle 54 No. 365, Despacho 302, Centro, C.P.
97000. Mérida, Yucatán, México.
Correo electrónico: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
116
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
e inadaptación social (1,2). La fatiga es la
mayor determinante de la calidad de vida
(CV) y se estima que el 50% a 70% de
los pacientes con cáncer tienen fatiga al
diagnóstico (2). Esta prevalencia puede
incrementarse hasta un 90% cuando los
pacientes reciben quimioterapia o radioterapia
(3). Así mismo, ciertas manifestaciones de
síndrome anémico, como tinitus, vértigo,
cefalea, disnea de medianos esfuerzos,
disfunción cognoscitiva (expresada con pobre
concentración, disminución del estado de
alerta y problemas para la memoria reciente),
deterioran más la CV de estos pacientes, en
especial si son adultos mayores (4).
PREVALENCIA E INCIDENCIA.
En gran parte, la alta incidencia de
anemia reportada en pacientes con cáncer
es debida a la suma de dos eventos: el
proceso maligno per se y al tratamiento
con quimioterapia y/o radioterapia (5).
La incidencia de la anemia antes del
tratamiento depende del tipo de neoplasia,
independientemente de que esté o no
invadida la médula ósea, en el caso de los
tumores sólido.
El Estudio Europeo de Cáncer y
Anemia (ECAS por sus siglas en inglés) ha
proporcionado datos actuales, comprensivos,
colectados prospectivamente, de la incidencia
y prevalencia de la anemia en pacientes con
cáncer, así como perspectivas importantes
en el tratamiento de la anemia y la relación
entre los niveles de hemoglobina y el estado
funcional (5). ECAS incluyó 15,367 pacientes
tratados y no tratados, con varios tipos de
cáncer, de centros oncológicos de 24 países
europeos, con un seguimiento de al menos
seis meses. El análisis inicial de ECAS
muestra que el 39% del total de la población
de pacientes con cáncer tenía anemia
(hemoglobina <12.0 g/dL) al reclutamiento,
aunque esta prevalencia varió de acuerdo
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
al tipo de tumor, estadio de la enfermedad
y el tipo de tratamiento. De los pacientes
que no tenían anemia al inicio del estudio
e iniciaron tratamiento oncológico durante
el seguimiento, aquellos que recibieron
quimioterapia –sola o en combinación con
radioterapia- tuvieron la más alta incidencia
de anemia (63, y 42%, respectivamente). En
este estudio, la incidencia de al menos un
episodio de anemia fue especialmente alta
en pacientes con leucemia (68%), linfoma/
mieloma (73%) y tumores ginecológicos
(81%).
Así, el ECAS también permitió valorar la
problemática de cáncer y anemia en cáncer
de mama y otros cánceres ginecológicos
(6). Pacientes adultas con diagnóstico
reciente, ya tratadas o sin tratamiento, con
enfermedad persistente o recurrente, o con
remisión, tuvieron un seguimiento por seis
ciclos de quimioterapia o por seis puntos de
evaluación, en un periodo de seis meses.
Al reclutamiento, 30.4% de las pacientes
con cáncer de mama y 49.1% con cáncer
ginecológicos tenían anemia. Hubo una
correlación significativa entre el nivel bajo
de hemoglobina y el estado funcional de
acuerdo al criterio de la Organización Mundial
de la Salud. De todas las pacientes, 62.4% de
las que tenían cáncer de mama y 81.4% con
cáncer ginecológico tuvieron anemia en algún
momento del seguimiento. La incidencia de
anemia, determinada en una población
cuidadosamente definida, fue 59.8% para el
cáncer de mama y 74.8% para las pacientes
con cáncer ginecológico.
Por otro lado, la quimioterapia agresiva
utilizada en el tratamiento de cáncer de
pulmón, incluyendo los regímenes basados en
platino, predispone a un alto riesgo de anemia
(3). Los resultados del ECAS muestran que
al reclutamiento, 37.6% (753/2002) de los
pacientes con cáncer de pulmón estaban
anémicos; esta proporción se incrementó
117
Anemia relacionada al cáncer
a 50.0% con quimioterapia/radioterapia
concomitante, a 39.0% con quimioterapia,
a 31.7% con radioterapia, a 38.6% con
tratamiento combinado no concomitante
y a 30.7% en los pacientes no tratados.
Al reclutamiento, de 605 pacientes que
recibieron terapia con platino, 50.1% tenían
anemia vs. 30.6% de 1252 que recibiendo
regímenes sin platino. Durante el seguimiento,
83.3% de los pacientes con cáncer de
pulmón que recibieron quimioterapia tuvieron
anemia en algún tiempo, incrementándose
la incidencia de anemia en los pacientes
tratados con platino de 23.5% en el ciclo
1 a 77.3% en el ciclo 6 (los valores en los
pacientes tratados sin platino fueron 32.9%
y 57.7%, respectivamente). El análisis de
regresión logística identificó como factores
de riesgo para el desarrollo de la anemia,
en estos pacientes con cáncer de pulmón, el
tratamiento con platino, género femenino y
niveles subnormales de hemoglobina (3).
Los análisis de regresión logística en toda
la población del ECAS (5, 6), identifica cinco
factores que predicen en forma significativa
y oportuna el desarrollo de la anemia: nivel
subnormal de hemoglobina al inicio; tener
cáncer de pulmón o ginecológico vs. cáncer
gastrointestinal/colorectal; tener otro tipo de
cáncer vs. cáncer gastrointestinal/colorectal;
tratamiento con quimioterapia a base de
platino; y género femenino.
En el ECAS (5), los niveles bajos de
hemoglobina correlacionaron con pobre
estado funcional o desempeño, y solamente
40% de los pacientes que tuvieron anemia
en algún momento del estudio recibieron
tratamiento para esta condición. Estos
hallazgos son dignos de considerar, ya
que el tratamiento de la anemia puede,
significativamente, mejorar la calidad de vida y
favorecer el curso clínico de la enfermedad.
FISIOPATOGENIA DE LA ANEMIA EN EL
CÁNCER.
La fisiopatogenia de la anemia
asociada al cáncer es multifactorial (figura
1). El sustrato fisiopatogénico principal
de la anemia asociada al cáncer, es la
participación de citocinas que resulta en
una interacción compleja entre las células
tumorales y el sistema inmune. La expresión
aumentada de ciertas citocinas inflamatorias,
especialmente interferón-γ, interleucina-1
y el factor de necrosis tumoral-α, impide
la síntesis endógena de eritropoyetina en
el riñón y suprime la diferenciación de los
precursores eritroides en la médula ósea (5).
Como resultado, los pacientes con anemia
asociada al cáncer tienen bajos niveles
de eritropoyetina en relación al nivel de la
anemia observada (7). La activación de los
macrófagos puede acortar la supervivencia
de los glóbulos rojos y disminuir la utilización
de hierro (5).
La quimioterapia y la radiación son
factores que agravan la anemia en estos
pacientes. Los regímenes que contienen
platino pueden disminuir la producción
de eritropoyetina endógena por daño en
las células tubulares renales. Las drogas
mielotóxicas inhiben la producción de
precursores eritroides. Como consecuencia,
regímenes con dosis intensificadas o
administrados en intervalos cortos, así como
terapias mutimodales, están asociadas
con alta frecuencia de anemia y de
mayor intensidad. La anemia de mediana
intensidad o de grado moderado (grado
1 y 2) en pacientes con tumores sólidos,
está presente en alrededor del 60% de los
pacientes después de quimioterapias que
contienen platino (8). Anemias severas
(grado 3) pueden ocurrir hasta en el 74%
de los pacientes mayores de 60 años con
linfomas después de quimioterapia con CHO
(ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
118
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
Figura 1.- Modelo fisiopatogénico de la anemia asociada al cáncer.
DEF= deficiencia; EPO= eritropoyetina; QT= quimioterapia.
prednisona) (9). Algunos de los nuevos
agentes quimioterapéuticos, como los
taxanos y el vinorelbine, son intensamente
mielosupresivos y pueden causar anemias
severas (10).
Los factores asociados a la neoplasia
también pueden participar en la génesis
de la anemia, como hemorragia del tumor,
deficiencia de hierro o de ácido fólico y
hemólisis. En la mayoría de los casos
representa un factor “crónico” que favorece
a la instalación de la anemia. Así, por ejemplo,
en el cáncer gástrico y el cáncer de colon, la
deficiencia de hierro es un factor importante
en la génesis de la anemia. En Inglaterra, se
ha reportado que el 60% de pacientes con
cáncer colorrectal, tienen deficiencia de hierro
y no necesariamente asociado a anemia
(11). Sin embargo, la combinación de ambos
eventos –anemia por deficiencia de hierroRevista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
ocurrió en ese estudio en el 40%. De hecho
los autores sugieren una búsqueda de este
tipo de cáncer en pacientes con deficiencia
de hierro sin anemia. En Yucatán México, en
un grupo de 70 de pacientes con cáncer de
colon, el 85% de los casos se diagnosticaron
al investigar la etiología de anemias por
deficiencia de hierro. En un estudio de
Inglaterra (12), el diagnóstico de cáncer se
estableció en forma prospectiva en 13.1% de
pacientes que tenían anemia por deficiencia
de hierro y la mayoría (11.2%) tenían cáncer
gastrointestinal (56% cáncer de colon y
32% de estómago). Los factores de riesgo
asociados a cánceres gastrointestinales,
en este grupo de pacientes, fueron género
masculino, edad > 50 años y hemoglobina < 9
g/dL. Otro tipo de cáncer, en donde la anemia
se asocia a deficiencia de hierro, en México,
es el cáncer cervico-uterino (13).
119
Anemia relacionada al cáncer
Uno de los conceptos propuestos en
la fisiopatogenia de la anemia asociada al
cáncer, es el efecto de la hipoxemia como
favorecedora del crecimiento tumoral. Se
ha postulado que la hipoxemia permite el
crecimiento tumoral y favorece la resistencia a
la terapia, porque promueve la angiogénesis,
las mutaciones genéticas, la resistencia a la
apoptosis y una resistencia a los radicales
libres inducidos por la quimioterapia y la
radioterapia (14,15). Una revisión de 19
estudios clínicos de anemia y de 8 estudios
clínicos de hipoxemia, evaluados a través
de análisis multivariados para determinar el
efecto de estas condiciones en el control del
cáncer y la supervivencia de los pacientes,
describe que todos los estudios muestran
una correlación entre los bajos niveles de
hemoglobina y/o altos niveles de hipoxia
tumoral con un pobre pronóstico (8).
EFECTO DE LA ANEMIA EN EL
PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES CON
CÁNCER.
Como se ha comentado, la anemia es
un evento común en los pacientes con cáncer.
La relación entre la anemia, la progresión
del proceso neoplásico y las respuestas al
tratamiento, ha sido compleja de establecer
y aún son tópicos que deben definirse.
Una de las hipótesis es que la anemia
favorece la hipoxia tumoral, que en su turno
induce a cambios proteonómicos y genéticos,
que favorecen la progresión de la neoplasia
maligna y la resistencia al tratamiento.
La mayoría de los estudios clínicos han
demostrado que la anemia puede ser un
factor pronóstico independiente para la
respuesta al tratamiento y la supervivencia
en los pacientes con cáncer, tratados con
quimioterapia o radioterapia (16). Se estima
que el riesgo de mortalidad se incrementa a
65% en pacientes con cáncer y anemia (2).
Sin embargo esta cifra varía de acuerdo al
grupo de neoplasia.
Así, un estudio de Italia, en un grupo de
pacientes con carcinoma de ovario (17), se
valoró el impacto de la presencia de la anemia
antes del tratamiento con quimioterapia.
Doscientos veintidós pacientes se dividieron
en tres grupos de acuerdo a la hemoglobina
basal (<10 g/dL [54 pacientes., 24%]; 1011.9 g/dL [87 pacientes, 39%], ≥12 g/dL [82
pacientes., 37%]). Un pobre estado funcional
(p=0.03), estadios más avanzados de la
enfermedad (p=0.01) y enfermedad residual
sub-óptima (p=0.002) fueron más frecuentes
en pacientes con valores de hemoglobina
bajos. No hubo una correlación significativa
entre los niveles de hemoglobina y el índice
de respuesta a la quimioterapia. Por análisis
univariado, las categorías de hemoglobina
fueron predictoras estadísticamente
significativas para el tiempo de progresión
(p=0.0002) y la supervivencia global (p<
0.0001). A través de análisis multivariado,
las pacientes con hemoglobina entre 10 y
12 g/dL tuvieron un riesgo relativo (RR) de
1.45 para recurrencia y de 1.35 para muerte,
comparadas con pacientes con hemoglobina
normal. Los pacientes con hemoglobina <10
g/dL tuvieron un RR de 2.02 para recurrencia
y de 2.49 para muerte, comparados con las
pacientes con hemoglobina normal. Estos
hallazgos muestran que la hemoglobina
previa a la quimioterapia, es una predictora
independiente de progresión y supervivencia
en pacientes con carcinoma de ovario.
En el cáncer de pulmón también se
ha establecido esta relación de anemia y
supervivencia; en un estudio retrospectivo
de 611 pacientes (18). De éstos, 298 (48.8%)
tenían anemia en su primera visita de atención
médica. Hubo una correlación significativa
entre la anemia y la edad (p=0.0006) o el
estado funcional (p=0.0002). Sin embargo,
no hubo correlación de la anemia con el
género, con el tipo histológico, con el estadio
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
120
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
clínico o el nivel de deshidrogenasa láctica.
La supervivencia fue significativamente
más corta en 298 pacientes con anemia
(promedio: 7.5 meses) comparados con
313 pacientes sin anemia (promedio: 11.8
meses, p<0.0001). El análisis multivariado
de factores pronósticos, mostró a la anemia
detectada en la primera valoración como un
indicador independiente de mal pronóstico
para la supervivencia, en estos pacientes
con cáncer de pulmón. Otro estudio mostró
resultados similares en cáncer de pulmón
de células no pequeñas y resecable, en
donde la anemia inicial fue indicador de mal
pronóstico, que no se modificó a pesar de
corregir la anemia con transfusiones (19).
También se ha demostrado que la anemia es
un fuerte predictor de respuesta a regímenes
de quimioterapia con base a 5-fluroacilo en
pacientes con cáncer de colon. Los pacientes
con mayores niveles de hemoglobina tienen
una mayor respuesta, un mayor tiempo libre
de enfermedad y supervivencia que los
pacientes con anemia (20).
Se ha demostrado que la anemia se
asocia al declive de la CV del paciente, que
a su vez se relaciona a un incremento en
la morbilidad asociada a los tratamientos
(21). El 75% de los pacientes con cáncer
manifiestan fatiga, al menos una crisis
mensual que puede durar varios días; sin
embargo en el 30% de los pacientes, este
síntoma puede ser de presentación cotidiana
(2). Significativamente, los pacientes refieren
a la fatiga como el efecto más negativo en su
vida cotidiana, más que las complicaciones
relacionadas al tratamiento, con importante
consecuencias emocionales y mentales,
incluyendo pérdida de la auto motivación,
tristeza, frustración y fatiga mental. El 12%
de los pacientes refirieron que su calidad de
vida estaba tan reducida por la fatiga, que
preferían no seguir viviendo (2). Aunque
no en todos los casos la fatiga se asocia a
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
la anemia, hay una relación directa con su
magnitud y su corrección mejora la fatiga
y la actividad cotidiana y producción de los
pacientes con cáncer (22).
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA ASOCIADA
AL CÁNCER.
Los tratamientos actuales de la anemia
en pacientes con cáncer y tratamiento
con quimioterapia, incluyen transfusión
sanguínea y eritropoyetina alfa y beta
(23). Aunque ambas modalidades pueden
corregir la anemia, los riesgos de la
transfusión alogénica de sangre necesitan
ser cuidadosamente evaluados en contra de
los costos y beneficios de las eritropoyetinas
recombinantes (24).
Transfusión de eritrocitos.
Las complicaciones potenciales
asociadas a la transfusión sanguínea son la
transmisión de enfermedades infecciosas,
reacciones transfusionales, aloimmunización,
daño pulmonar, politransfusión y sobrecarga
de hierro e inmunemodulación con posibles
efectos adversos que favorezcan el
crecimiento tumoral (25, 26)
Los criterios para optimizar transfusiones
aún son discutidos en la literatura. Así por
ejemplo, hay reportes en pacientes en
unidades de medicina crítica en donde se
demuestra que la estrategia de restringir
transfusiones es tan efectiva y posiblemente
superior a la transfusión basada en niveles
de hemoglobina (27). La excepción
podrían ser pacientes cardiópatas o con
enfermedades pulmonares. La sociedad
Británica de Hematología recomienda que
las anemias moderadas (grado 1) no deban
ser transfundidas (28). Por lo contrario,
la transfusión de eritrocitos la indica en
pacientes con ≤7 g/dL. Para los pacientes
que pudieran no tolerar la anemia (>de 65
años, con problemas cardiovasculares o
121
Anemia relacionada al cáncer
pulmonares) la transfusión la recomiendan
si el nivel de hemoglobina es ≤ 8 g/dL. Esta
postura es similar a la recomendado por la
Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A.C. y la Sociedad Mexicana
de Medicina Transfusional, A.C. En resumen,
una indicación precisa de transfusión en los
pacientes con cáncer y Hg entre 7 y 10
g/dL no puede establecer y su indicación
dependerá de otras condicionantes como
datos de hipoxemia o síndrome anémico
intolerable.
Eritropoyetinas.
En 1993, se aprobó por la FDA el
uso de la eritropoyetina en el tratamiento
de la anemia asociada a cáncer. A nivel
internacional tres diferentes eritropoyetinas
recombinantes están disponibles a la fecha
(junio 2006): epoyetina alfa (Procrit®, Johnson
& Johnson, Brunswick, NJ; Epogen®, Amgen
Inc, Thousand Oaks, CA), epoyetina beta
(NeoRecormon®, Roche, Basel, Switzerland)
y darbepoyetina alfa (Aranesp®, Amgen Inc).
La epoyetina alfa y beta tienen 165
aminoácidos, pero difieren en su contenido de
carbohidratos., lo que les otorga mayor vida
media que la eritropoyetina natural (29), con
valores de 20.5 horas para la epoyetina beta a
24 h para la epoyetina alfa. La darbepoyetina
alfa tiene aún mas prolongada su vida media
(∼ 49 h). Al parecer la frecuencia de la
dosis de las eritropoyetinas no dependen
totalmente de la vida media de las mismas,
ya que el ciclo de activación de los receptores
de eritropoyetina en los precursores eritroides
parece ser más relevante (7).
Las eritropoyetinas corrigen la anemia
en 40% a 60% de los pacientes y reduce
el número de pacientes que requieren
transfusiones durante el segundo y tercer
mes de tratamiento, en 12% a 35% (30).
Las tres eritropoyetinas tienen una eficacia
clínica similar (31). Las dosis estándar para
la epoyetina alfa y beta son de 10,000 UI
o 150 UI/kg, tres veces a la semana. La
administración de una vez a la semana es
un esquema que ha demostrado alta eficacia,
sobre todo en la epopoyetina beta (30,000
UI/semana, vía s.c.) (32).
La eritropoyetinas recombinantes han
sido aprobada para el tratamiento de la
anemia en pacientes que están recibiendo
quimioterapia para neoplasia malignas que no
sean mieloides (33). La excepción lo es hasta
ahora la leucemia mielocítica crónica, ya que
se ha demostrado la utilidad de la eritropoyetina
recombinante beta en la corrección de la
anemia inducida por el imatinib (34). Así, de
102 pacientes con anemia y que recibieron
tratamiento con 40,000 UI de eritropoyetina
recombinante, s.c., en forma semanal, 69
pacientes (68%) tuvieron un incremento de
hemoglobina ≥ 2 g/dL y 22 pacientes (22%)
tuvieron un incremento de 1-1.9 g/dL.
La dosis recomendada para la
darbepoyetina alfa es de 2.25 µg/kg, por
semana. Sin embargo un régimen más
frecuentemente usado en el de una dosis fija
de 200 µg cada dos semanas (35), aunque
estudios clínicos sugieren que es menos
efectivo que el uso de 40,000 UI/semana
de epoyetina alfa (32). Los resultados de
cuatro estudios, que incluyeron a cerca
de 1,000 pacientes, demostraron que la
darbepoyetina alfa reduce el número de
pacientes dependientes de transfusiones
del 17% a 25%, en términos absolutos y
que probablemente reduzca la fatiga (35).
Sin embargo, el 25% de los pacientes
que recibieron la darbepoyetina fueron
transfundidos.
En la actualidad no hay evidencias
firmes que demuestren que la darbepoyetina
alfa sea más efectiva que otras epoyetinas
(35). Aparentemente, la darbepoyetina
alfa incrementó el riesgo de eventos
tromboembólicos durante los ensayos
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
122
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
clínicos (6% vs. 3%), incluyendo embolismo
pulmonar (1.3% vs. 0%). Una ventaja de la
darbepoyetina alfa es que no incrementa el
riesgo de hipertensión arterial.
Un estudio reciente demuestra la utilidad
de darbepoyetina alfa en la corrección de
la anemia asociada a quimioterapia y el
impacto de la calidad de vida, utilizándola
cada tres semanas (en la mayoría de los
casos sincronizada con la quimioterapia)
(36). El estudio fue a 16 semanas y se utilizó
3000 µg como dosis fija. Se incluyeron 1,493
pacientes con neoplasias no mieloides Se
consideraron dos grupos de acuerdo al nivel
de hemoglobina (<10 o ≥10 g/dL) y el nivel
meta fue de 11-13 g/dL de hemoglobina. Los
pacientes con ≥10 g/dL alcanzaron el nivel
meta de hemoglobina en menos tiempo que
el otro grupo (3 semanas vs. 9 semanas).
La mayoría de los pacientes con ≥10 g/dL
alcanzaron el nivel meta de hemoglobina
(87% vs. 66%). Una proporción similar de
pacientes de ambos estratos mantuvieron en
estos niveles la hemoglobina (73% vs. 71%).
Pocos pacientes recibieron transfusiones de
GR de la semana 5 al final del estudio (12%
vs. 28%, según estrato de hemoglobina). Más
del 50% de los pacientes de cada estrato
reportó incremento significativo en su CV y
estado funcional, incluyendo la fatiga. Sin
embargo 28% de los pacientes reportaron
eventos adversos serios; 3% de todos los
pacientes tuvieron un evento trombótico
arterial o venoso. Los ensayos clínicos
controlados con placebo han mostrado
inicialmente que la darbepoyetina no tiene
impacto en la evolución del cáncer, aunque
el seguimiento reportado aún es corto (35).
Un meta análisis realizado por Bohlius
y col. (37), de 57 estudios y 9353 pacientes
con cáncer, publicados entre enero de
1985 y abril de 2005, valora los efectos de
epoyetina alfa y beta y la darbepoyetina alfa.
El meta análisis muestra que la epoyetina y la
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
darbepoyetina disminuyen significativamente
el riesgo de transfusión (RR = 0.64, 95% CI
= 0.60 a 0.68; 42 ensayos y 6510 pacientes)
e incrementa la respuesta hematológica (RR
= 3.43, 95% CI = 3.07 a 3.84; 22 ensayos y
4307 pacientes). El tratamiento con epoyetina
o darbepoyetina incrementa el riesgo de
eventos trombo-embólicos (RR = 1.67,
95% CI = 1.35 a 2.06; 35 ensayos y 6769
pacientes). Permanece en la incertidumbre
si la epoyetina o la darbepoyetina afectan la
supervivencia global y, en su caso, como lo
hacen (razón de riesgo = 1.08, 95% CI = 0.99
a 1.18; 42 ensayos y 8167 pacientes).
La epoyetina alfa y la darbepoyetina
alfa tienen las mismas indicaciones para
el tratamiento de la anemia en pacientes
con cáncer y que reciben quimioterapia.
Los ensayos clínicos han demostrado
utilidad similar para ambos agentes. La
darbepoyetina, con una vida media más
prolongada puede administrarse menos
frecuentemente, reduciendo costos así
como también la asistencia médica o de
enfermería (38). Es evidente que debe
de tenerse precaución cuando se usa
estas eritropoyetinas en combinación con
esquemas de quimioterapia potencialmente
trombogénicos y en cánceres que tienen alto
riesgo de eventos tromboembólicos.
.
Por otro lado, en pacientes con
neoplasias malignas linfoides se ha
confirmado que la epoyetina beta es
igualmente efectiva cuando se usa a dosis
de 30,000 UI una vez a la semana que 10,000
U, tres veces por semana (39) Este régimen
de una vez a la semana también ha probado
su utilidad en pacientes con tumores sólidos
y es el que actualmente se acepta como
esquema terapéutico. La evidencia de varios
estudios clínicos y la experiencia en el uso
clínico ha demostrado que la epoyetina beta
es eficaz y bien tolerada, reduce la necesidad
de transfusiones e incrementa la CV (40).
123
Anemia relacionada al cáncer
Esta eficacia favorable ha sido evidente en
un amplio espectro de neoplasias malignas
e independiente de uso de esquemas de
quimioterapia (regímenes con o sin platino)
(8). El efecto del tratamiento con epoyetina
beta es rápido, con un incremento de 1 g/dL
de Hg, en promedio, a las cuatro semanas
de tratamiento (40).
GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO CON
ERITROPOYETINA
BASADAS
EN
EVIDENCIAS.
Las guías más recientes han sido
publicadas por la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC),
la National Comprehensive Cancer Network
y por Cancer Care Notario (41-43). Al
comparar las diferentes guías, el tratamiento
con eritropoyetina es generalmente
recomendado en pacientes con anemia y
cáncer (no mieloide), con quimioterapia, que
tiene hemoglobina <10 g/dL. La eritropoyetina
también se indica en pacientes con niveles de
hemoglobina entre 10 y 12 g/dL, dependiendo
de las condiciones clínicas, como la presencia
de síndrome anémico o de factores de riesgo
para desarrollar anemia (44). El tratamiento
debe de mantenerse hasta alcanzar un
nivel de hemoglobina de 12 g/dL, aunque las
guías de EORTC recomienda niveles entre
12 y 13 g/dL (41). El tratamiento debe ser
descontinuado entonces, ya que niveles de
hemoglobina >14 g/dL se asocian a riesgo
de eventos tromboembólicos cuando se usa
eritropoyetina.
EFECTO DE LA ERITROPEYETINA EN LA
SUPERVIVENCIA.
Como se ha comentado, se ha
propuesto que el incremento de los niveles
de hemoglobina al usar eritropoyetina, puede
aumentar la oxigenación del tumor y en su
turno hacer más efectiva la radiación y la
quimioterapia, y en consecuencia favorecer
una mayor supervivencia. Esta teoría se
ha puesto en duda por el resultado de
un meta análisis realizado por Bohlius y
col. (37), en donde no se puede definir el
efecto de la darbepoyetina y epoyetina en la
supervivencia. Por el contrario, dos estudios
randomizados, realizados con controles, y
publicados en 2003 sugieren que en algunos
casos de cáncer (cabeza y cuello, mama), el
uso de eritropoyetina no tiene ningún efecto
en el control el cáncer ni en la supervivencia
(45) o pudiera tener un impacto negativo en la
supervivencia (46). Sin embargo, un análisis
crítico de estos dos ensayos clínicos muestra
que cuando se usa para tratar más que
prevenir la anemia, en pacientes con cáncer,
la eritropoyetina no tiene un impacto negativo
en la supervivencia (47). Un análisis de cuatro
estudios randomizados, doble ciegos y con
grupos control con placebo, demuestra
que el uso de darbepoyetina no influye en
la supervivencia libre de enfermedad ni en
la supervivencia total (48). Además, otro
meta análisis de nueve estudios clínicos
controlados con epoyetina beta (n=1,413)
sugiere que el uso de esta eritropoyetina
recombinante se asocia a una reducción del
riesgo de progresión del tumor (49). Por otro
lado, algunos modelos experimentales de
cáncer de mama, utilizando células humanas
(50) o células de rata (51) han sugerido que
la eritropoyetina inhibe la apoptosis en este
tipo de neoplasia –y quizá en aquellas que
tengan receptores para la eritropoyetinay que pudiera tener efectos negativos al
decrecer la sensibilidad a la radioterapia
y quimioterapia. Sin embargo, en ambos
modelos experimentales no hubo un efecto
obvio en el crecimiento tumoral con o sin
quimioterapia. Además, los estudios clínicos
no han avalado este concepto de efecto
negativo, aunque en el futuro estos estudios
deberán considerarse la presencia o no de
receptores tumorales de eritropoyetina y su
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
124
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
efecto al uso de ésta.
COLOFÓN.
En resumen, la mayoría de las
evidencias actuales apoyan el concepto que
uso de las eritropoyetinas recombinantes no
tienen un efecto adverso en la supervivencia
o curso clínico de las neoplasias malignas.
El uso de eritropoyetinas recombinantes
es efectivo y seguro para el tratamiento de
la anemia relacionada al cáncer y mejora
importantemente la CV de estos pacientes
(7).
REFERENCIAS.
1.- Bokemeyer C, Oechsle K, Hartmann JT. Anaemia
in cancer patients: pathophysiology, incidence and
treatment. Eur J Clin Invest. 2005 ; 35 Suppl 3:26-31.
2.- Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact
on patient fatigue and long-term outcome. Oncology.
2005;69 Suppl 2:2-7.
3.- Kosmidis P, Krzakowski M. Anemia profiles in
patients with lung cancer: what have we learned from
the European Cancer Anaemia Survey (ECAS)? Lung
Cancer. 2005; 50:401-12.
4.- Kallich J, McDermott A, Xu X, Fayers P, Cella D. The
relationship between patient knowledge of hemoglobin
levels and health-related quality of life. Qual Life Res
2006; 15:57-68.
5.- Birgegard G, Aapro MS, Bokemeyer C, Dicato M,
Drings P, Hornedo J, et al. Cancer-related anemia:
pathogenesis, prevalence and treatment. Oncology
2005; 68 Suppl 1:3-11.
6.- Barrett-Lee P, Bokemeyer C, Gascon P, Nortier
JW, Schneider M, Schrijvers D, et al. Management
of cancer-related anemia in patients with breast or
gynecologic cancer: new insights based on results
from the European Cancer Anemia Survey. Oncologist
2005; 10:743-57.
7.- Hardee ME, Arcasoy MO, Blackwell KL, Kirkpatrick
JP, Dewhirst MW. Erythropoietin biology in cancer. Clin
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
Cancer Res 2006 15; 12:332-9.
8.- Boogaerts M, Oberhoff C, Ten Bokkel Huinink W,
Nowrousian MR, Hayward CR, et al. Epoetin beta
(NeoRecormon) therapy in patients with solid tumours
receiving platinum and non-platinum chemotherapy: a
meta-analysis. Anticancer Res 2006; 26(1B):479-84.
9.- Domnikova NP, Degtyareva VV, Nepomnyashchikh
LM. Erythropoiesis in patients with aggressive and
indolent non-Hodgkin’s lymphomas. Bull Exp Biol Med
2004; 138:593-7.
10.- Gatineau M, Rixe O, Chevalier TL. Tirapazamine
with cisplatin and vinorelbine in patients with advanced
non-small-cell lung cancer: a phase I/II study. Clin Lung
Cancer. 2005; 6:293-8.
11.- Beale AL, Penney MD, Allison MC. The prevalence
of iron deficiency among patients presenting with
colorectal cancer. Colorectal Dis 2005; 7:398-402.
12.- James MW, Chen CM, Goddard WP, Scott
BB, Goddard AF. Risk factors for gastrointestinal
malignancy in patients with iron-deficiency anaemia.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1197-203.
13.- Candelaria M, Cetina L, Duenas-Gonzalez A.
Anemia in cervical cancer patients: implications for
iron supplementation therapy. Med Oncol 2005; 22:
161-8.
14.- Varlotto J, Stevenson MA. Anemia, tumor
hypoxemia, and the cancer patient. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2005; 63:25-36.
15.- Andreu-Martinez FJ, Martinez-Mateu JM. Hypoxia
and anaemia in patients with cancer of the uterine
cervix. Clin Transl Oncol 2005; 7:323-31.
16.- Blohmer JU, Dunst J, Harrison L, Johnston P,
Khayat D, Ludwig H, et al. Cancer-related anemia:
biological findings, clinical implications and impact on
quality of life. Oncology 2005; 68 Suppl 1:12-21.
17.- Di Maio M, Pisano C, Tambaro R, Greggi S,
Casella G, Laurelli G, et al. The prognostic role of prechemotherapy hemoglobin level in patients with ovarian
cancer. Front Biosci 2006; 11:1585-90.
18.- Aoe K, Hiraki A, Maeda T, Katayama H, Fujiwara
K, Tabata M, et al. Serum hemoglobin level determined
at the first presentation is a poor prognostic indicator in
125
Anemia relacionada al cáncer
patients with lung cancer. Intern Med 2005; 44:800-4.
Anticancer Ther 2005; 5:947-56.
19.- Berardi R, Brunelli A, Tamburrano T, Verdecchia
L, Onofri A, Zuccatosta L, et al. Perioperative anemia
and blood transfusions as prognostic factors in patients
undergoing resection for non-small cell lung cancers.
Lung Cancer 2005; 49:371-6.
30.- Anonymous. Improvements in quality of life
associated with epoetin alfa treatment are clinically,
as well as statistically, significant. Curr Med Res Opin
2005; 21 Suppl 2:S3-5.
20.- Tampellini M, Saini A, Alabiso I, Bitossi R, Brizzi
MP, Sculli CM, et al. The role of haemoglobin level
in predicting the response to first-line chemotherapy
in advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer
2006; 95:13-20.
21.- Carreca I, Balducci L, Extermann M. Cancer in the
older person. Cancer Treat Rev. 2005; 31:380-402.
22.- Berndt E, Kallich J, McDermott A, Xu X, Lee
H, Glaspy J. Reductions in anaemia and fatigue are
associated with improvements in productivity in cancer
patients receiving chemotherapy. Pharmacoeconomics
2005; 23:505-14.
23.- Anonymous. Treating anaemia with epoetin alfa is
associated with improvements in quality of life in cancer
patients receiving chemotherapy. Curr Med Res Opin
2005; 21 Suppl 2:S9-11.
24.- Laird J. Erythropoietin: Can we afford to use it?
Can we afford not to? Transfus Med 2006; 16:204-5.
25.- Savonije JH, van Groeningen CJ, van Bochove
A, Honkoop AH, van Felius CL, Wormhoudt LW, et
al. Effects of early intervention with epoetin alfa on
transfusion requirement, hemoglobin level and survival
during platinum-based chemotherapy: Results of a
multicenter randomised controlled trial. Eur J Cancer
2005; 41:1560-9.
26.- Miki C, Hiro J, Ojima E, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki
M. Perioperative allogeneic blood transfusion, the
related cytokine response and long-term survival after
potentially curative resection of colorectal cancer. Clin
Oncol (R Coll Radiol) 2006; 18:60-6.
27.- Blachman MA HP. Red blood cells transfusion
strategies. Transfus Clin Biol 2001;8:207-10.
31.- Engert A. Recombinant human erythropoietin in
oncology: current status and further developments.
Ann Oncol 2005; 16:1584-95.
32.- Pujade-Lauraine E, Topham C. Once-weekly
treatment of anemia in patients with cancer: a
comparative review of epoetins. Oncology 2005;
68(2-3):122-9.
33.- Bartsch R, Wenzel C, Sevelda U, Hussian
D, Pluschnig U, Locker GJ, et al. Darbepoetin
alpha as treatment for anemia in patients receiving
chemotherapy: a single-center experience. Anticancer
Drugs 2005; 16:617-20.
34.- Cortes J, O’Brien S, Quintas A, Giles F, Shan J,
Rios MB, et al. Erythropoietin is effective in improving
the anemia induced by imatinib mesylate therapy in
patients with chronic myeloid leukemia in chronic
phase. Cancer 2004; 100:2396-402.
35.- Anonymous. Darbepoetin alfa: new indication/
new dosage. No proven advantage in chemotherapyinduced anaemia. Prescrire Int 2005; 14:174-6.
36.- Boccia R, Malik IA, Raja V, Kahanic S, Liu R, Lillie
T, et al. Darbepoetin alfa administered every three
weeks is effective for the treatment of chemotherapyinduced anemia. Oncologist 2006; 11:409-17.
37.- Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, Piper M,
Schwarzer G, Sandercock J, et al. Recombinant
human erythropoietins and cancer patients: updated
meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J
Natl Cancer Inst 2006; 98:708-14.
38.- Cersosimo RJ, Jacobson DR. Epoetin alfa versus
darbepoetin alfa in chemotherapy-related anemia. Ann
Pharmacother 2006; 40:58-65.
28.- Murphy M. Guidelines for the clinical use of red cell
transfusions. Br J Haematol 2001; 113:24-31.
39.- Glaspy J, Beguin Y. Anaemia management
strategies: optimising treatment using epoetin beta
(NeoRecormon). Oncology 2005; 69 Suppl 2:8-16.
29.- Littlewood T, Collins G. Epoetin alfa: basic biology
and clinical utility in cancer patients. Expert Rev
40.- Ludwig H. Epoetin beta in oncology: examining the
current evidence. Future Oncol 2006; 2:21-38.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
126
RA Góngora-Biachi, P González-Martínez
41.- Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J,
Link H, Osterborg A, et al. EORTC guidelines for the
use of erythropoietic proteins in anaemic patients
with cancer. Eur J Cancer 2004; 40:2201-16.
42.- Birgegard G, Bokemeyer C. New guidelines on
anaemia management in patients with cancer: How
do these affect clinical practice? Oncology 2005; 69
Suppl 2:17-21.
43.- Repetto L, Moeremans K, Annemans L.
European guidelines for the management of
chemotherapy-induced anaemia and health
economic aspects of treatment. Cancer Treat Rev
2006; 32 Suppl 2:S5-9.
44.- Bohlius J, Weingart O, Trelle S, Engert A.
Cancer-related anemia and recombinant human
erythropoietin--an updated overview. Nat Clin Pract
Oncol 2006; 3:152-64.
45.- Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase
KD, Schilcher B, et al. Erythropoietin to treat head
and neck cancer patients with anaemia undergoing
radiotherapy: randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2003; 362:1255-60.
46.- Leyland-Jones. B. Breast cancer tril with
eythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol
2003;4:459-60.
47.- Glaspy JA. Cancer patient survival and
erythropoietin. J Natl Compr Canc Netw 2005; 3:
796-804.
48.- Hedenus M, Vansteenkiste J, Kotasek D, Austin
M, Amado RG. Darbepoetin alfa for the treatment of
chemotherapy-induced anemia: disease progression
and survival analysis from four randomized, doubleblind, placebo-controlled trials. J Clin Oncol 2005;
23:6941-8.
49.- Glaspy J DJ. Can erythropoietin therapy improve
survival? Oncology 2004; 67(Suppl 1):5-11.
50.- Acs G CM, Xu X, Acs P, Verma A, Koch CJ.
Autocrine erythropoietin signaling inhibits hypoxiainduced apoptosis in human breast carcinoma cells.
Cancer Lett 2004: 214:243-51.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
51.- Hardee ME, Rabbani ZN, Arcasoy MO,
Kirkpatrick JP, Vujaskovic Z, Dewhirst MW, et al.
Erythropoietin inhibits apoptosis in breast cancer
cells via an Akt-dependent pathway without
modulating in vivo chemosensitivity. Mol Cancer
Ther 2006; 5:356-61.
127
APLASIA PURA DE SERIE ROJA.
Pedro González-Martínez, Renán A. Góngora-Biachi.
Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”,
Universidad Autónoma de Yucatán, Mérida, Yucatán, México.
RESUMEN.
Una forma selectiva de insuficiencia
medular es la aplasia pura de serie roja,
caracterizada por anemia y reticulocitopenia,
como consecuencia de la deficiente producción
de los precursores de los eritrocitos por la
médula ósea y valores normales de leucocitos
en la sangre periférica. La forma constitucional,
mejor conocida como anemia de DiamondBlackfan, puede ser congénita o hereditaria.
La identificación y caracterización del defecto
genético permitirá conocer nuevos aspectos
sobre la regulación de la eritropoyesis
normal e idealmente implementar terapias
moleculares específicas.
La forma adquirida puede presentarse
de manera aguda transitoria tanto en pacientes
con padecimientos hemolíticos -hereditarios
o adquiridos- y sin esta asociación. Puede
estar causada por enfermedades virales,
autoinmunes, varios tipos tipos de neoplasias
y por efecto de medicamentos, incluyendo la
eritropoyetina. En la mitad de los casos no
se logra identificar la causa y se clasifica
como idiopática. El mecanismo que induce
la forma adquirida es principalmente de
origen autoinmune, donde los anticuerpos
Ig G o los linfocitos T citotóxicos atacan a
los progenitores y precursores eritroides.
Se analiza con mayor amplitud la forma
relacionada con la infección por parvovirus
B-19, cuya frecuencia es cada día mayor.
Palabras clave: aplasia pura de serie roja,
anemia congénita, parvovirus B-19.
APLASIA PURA DE SERIE ROJA.
Además de la hipoplasia medular,
existen formas más restringidas de
insuficiencia medular, que afectan a una
sola clase de células sanguíneas en las
que la médula ósea muestra ausencia o
disminución de las correspondientes células
precursoras, como la anemia arregenerativa
en la aplasia pura de serie roja. [APSR], la
trombocitopenia en la amegacariocitosis y
la neutropenia con una médula sin células
mieloides en la agranulocitosis En general
y a diferencia de la anemia aplástica y los
síndrome mielodisplásicos, las estirpes
celulares no afectadas, parecen ser cualitativa
y cuantitativamente normales. En todos los
procesos que cursan con insuficiencia de
Solicitud de reimpresos: Dr. Pedro González-Martínez. Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autónoma
de Yucatán, Avenida Itzaés No. 490 por 59, C.P. 97000, Mérida, Yucatán, México.
Correo electrónico: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
128
P González-Martínez, RA Góngora-Biachi
una sola línea celular, es poco frecuente
el empeoramiento progresivo hacia una
pancitopenia o una leucemia aguda (1-3).
La APSR se caracteriza por anemia
y reticulocitopenia, como consecuencia de
la deficiente producción de los precursores
de los eritrocitos por la médula ósea, y
valores normales de leucocitos y plaquetas
en la sangre periférica. Se describen la
forma constitucional, mejor conocida como
anemia de Diamond-Blackfan (ADB), que
puede ser congénita o hereditaria y la forma
adquirida que puede presentarse de manera
aguda transitoria, tanto en pacientes con
padecimientos hemolíticos -hereditarios
o adquiridos y sin esta asociación. La
forma adquirida puede estar causada por
enfermedades virales, autoinmunes, varios
tipos tipos de neoplasias, por efecto de
medicamentos, incluyendo la eritropoyetina.
(cuadro 1) (3-6).
APLASIA PURA CONGENITA DE LA SERIE
ROJA.
La aplasia pura congénita de la serie
roja (APCSR) o anemia de Diamond-Blackfan
(ADB), se caracteriza por hipoplasia congénita
selectiva de la serie roja, definida por
macrocitosis, reticulocitopenia y disminución
marcada o ausencia del compartimento
eritroide en médula ósea, sin compromiso
del resto de las series hematológicas (7-8)
La APCSR la describe Benjamín
por vez primera en 1911 y fue Josephs, en
1936 quien la define con mayor detalle. La
primera publicación al respecto la realizaron
en 1938 Diamond y Blackfan al presentar
cuatro casos mas, denominándola “anemia
hipoplástica congénita” y la descripción
original fue “Esta condición se caracteriza por
anemia lentamente progresiva, de aparición
muy precoz en la infancia, sin tendencia
hemorrágica, con sólo moderada leucopenia
y con producción de un número disminuido
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
e inadecuado de reticulocitos por la médula
ósea, la que muestra moderada hipoplasia”,
haciendo así la diferenciación con la anemia
aplástica. Veinticinco años después, Diamond
recopila alrededor de 133 casos, confirmando
el mismo patrón de presentación clínica y
describe la evolución del cuadro con el uso
de corticoesteroides (7, 9)
La incidencia de la APCSR es de 4 a
5 casos por 1,000,000 de nacidos vivos al
año. Es una enfermedad poco frecuente; en
México, Benítez y col. en 10 años reportan 13
pacientes en dos hospitales de concentración
(10). Esta frecuencia es similar a la observada
por Bello y col. en el Hospital Infantil de
México, con 17 pacientes en 22 años (11)
y por Diamond y col. que estudiaron 30
pacientes en 25 años (12).
Aunque la mayoría de los casos son
esporádicos (75%), hay casos de herencia
autosómica recesiva y dominante. No hay
claras diferencias en cuanto a género, aunque
en algunas series se reporta predominio del
femenino (11, 13). La etiopatogenia de la ADB
no está definida aunque la hipótesis más
aceptada es que el defecto radica en una
alteración intrínseca (cuantitativa o cualitativa)
de las células progenitoras de la serie
eritroide (UFC-E y UFB-E) cuya capacidad de
apoptosis está acelerada (14, 15); por ello, el
trasplante de médula ósea puede ser curativo
(16). Se han descrito alteraciones a nivel de
la eritropoyetina y sus receptores, presencia
de inhibidores circulantes de la eritropoyesis
y una menor repuesta a la IL3 (17-21). De
manera reciente se ha demostrado que
en el 25% de la ADB existen mutaciones
del gen que codifica la proteína ribosomal
S19, lo que altera su expresión y genera
una haploinsuficiencia para una proteína
particular, lo que limita el ensamblaje de los
ribosomas en algunos tejidos, mientras que
otros tejidos permanecen sin afectación (14,
22).
129
Aplasia pura de serie roja
Cuadro 1.- Causas de Aplasia Pura de Serie Roja.
A.- CONSTITUCIONAL
(Anemia de Diamond-Blackfan)
Congénita
Hereditaria
B.- ADQUIRIDA
AGUDA
Asociada a procesos hemolíticos
Esferocitosis Hereditaria
Drepanocitosis
Anemia hemolítica autoinmune
Hemoglobinuria paroxística nocturna
No asociada a procesos hemolíticos
Enfermedades virales
Parvovirus B-19
Hepatitis B
Virus de Epstein Barr
Virus de Inmunodeficiencia Adquirida
Enfermedades autoinmunes
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide juvenil
Neoplasias
Timomas
Neoplasias linfoides:
Leucemia linfocítica aguda
Leucemia linfocítica crónica
Linfoma de Hodgkin
Leucemia granulocítica crónica
Drogas
Antiepilépticos:
Difenilhidantoína
Valproato de sodio
Azatioprina
Cloramfenicol
Sulfonamidas
Isoniacida
Eritropoyetina
El 85% de los pacientes presentan
síndrome anémico de intensidad variable
antes del año de edad. Hasta en el 20% de
los casos pueden presentar malformaciones
menores asociadas como aplanamiento de
las eminencias tenares, pulgares trifalángicos,
macro y microcefalia, micrognatia, labio
o paladar hendidos, implantación baja de
pabellones auriculares y facies dismórfica;
también pueden observarse alteraciones
oculares (hipertelorismo, epicanto, cataratas,
estrabismo), talla baja, cuello corto y retraso
en el desarrollo psicomotor (18, 23, 24).
En el laboratorio destaca la presencia
de anemia moderada a severa (Hb 7 g/dL)
macrocítica, normocrómica, arregenerativa
(reticulocitos 0 a 4%), con disminución leve
de los leucocitos en el 25% de los pacientes
y plaquetas normales en todos. El estudio de
médula ósea es necesario para el diagnóstico
definitivo y confirma la deficiencia selectiva
de los precursores eritroides a nivel de los
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
130
P González-Martínez, RA Góngora-Biachi
proeritroblastos y se debe solicitar, como
en todos los fallos medulares, un estudio
de fragilidad cromosómica para descartar
la Anemia de Fanconi. Los hematíes de la
ABD tienen características fetales: hay un
aumento de la HbF (>5 por ciento después
de los 6 meses de edad), al contrario que
en la eritroblastopenia transitoria. Se han
descrito además: disfunción linfocitaria
con disminución de los linfocitos T y de la
relación T4/T8, aumento de la actividad de la
adenosindeaminasa (ADA) en los glóbulos
rojos y de la expresión del antígeno i en los
glóbulos rojos (24-26).
El diagnóstico diferencial debe
plantearse principalmente con la
eritroblastopenia transitoria de la infancia
(ETI), siendo la edad de presentación el
parámetro de mayor valor, ya que en la ETI
la anemia se presenta generalmente después
del primer año de vida y hasta los 4 años
(edad promedio 25 meses) y su aparición se
describe posterior a un cuadro de infección
respiratoria, probablemente viral; es un cuadro
autolimitado que involuciona en 1 a 2 meses y
con recuperación completa en 4 a 8 semanas.
No tiene anomalías físicas asociadas y es
adquirida (27). Otras patologías con las que
se debe hacer el diagnóstico diferencial son
las crisis aplásticas en el curso de una anemia
hemolítica, la anemia asociada a patología
renal y la leucemia aguda. El estudio de la
médula ósea y la actividad elevada de la ADA
eritrocitaria permiten su diferenciación (28).
La ADB incluye un grupo heterogéneo
de pacientes, con distintos grados de
respuesta a corticoides que representan el
tratamiento de elección. Puede observarse
remisión espontánea en un 15 a 20% de
los pacientes a los 6 a 7 años de evolución
(18,29). En los casos refractarios al uso de
corticoides, se han ensayado una serie de
tratamientos como la inmunosupresión con
timoglobulina, ciclosporina y altas dosis
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
de metilprednisolona, el uso de factores
estimulantes de colonias hematopoyéticas
(G-CSF, GM-CSF, IL-3), etc., con pobres
resultados siendo en este grupo de pacientes
donde el trasplante de médula ósea debe
plantearse como la alternativa terapéutica
de elección en forma precoz, antes de que el
paciente sea multitransfundido (30-33).
El promedio de sobrevida es de 42
años en aquellos pacientes que responden
a corticoides vs. 19 años en los no
respondedores (34). En los sobrevivientes
se describe un mayor riesgo de presentar
neoplasias malignas (leucemia mieloide
aguda, mielodisplasia, linfoma de Hodgkin
y en menor frecuencia tumores sólidos)
(35). Esto genera el desafío que representa
completar la identificación y caracterización
del defecto genético asociado a la ADB, lo
que permitiría conocer nuevos aspectos sobre
la regulación de la eritropoyesis normal e
idealmente implementar terapias moleculares
específicas.
APLASIA PURA ADQUIRIDA DE LA SERIE
ROJA (APASR).
Es una enfermedad poco común
que generalmente involuciona de manera
espontánea, algunas veces asociada
con timoma (36), cáncer linfoide (linfoma,
leucemia linfocítica crónica) (37) o
enfermedad autoinmune (lupus eritematoso
generalizado, artritis reumatoide) (38).
Algunos factores se conocen asociados con
APSR, aunque en la mitad de los casos no
se logra identificar la causa y se clasifica
como idiopáticos (39). El mecanismo que
induce la APASR en estas condiciones es
principalmente de origen autoinmune en
la cual los anticuerpos Ig G o los linfocitos
T citotóxicos atacan a los progenitores y
precursores eritroides (3). Ocasionalmente
puede ser atribuída a drogas, particularmente
131
Aplasia pura de serie roja
fenilhidantoína, cloropropamida e isoniazida,
(40) o a infecciones virales (parvovirus B19,
virus de la hepatitis B, el virus de Epstein-Barr
o el virus de la Inmunodeficiencia Humana)
(41). De forma más reciente se reporta la
asociación de la APSR adquirida por el
uso de eritropoyetina (42). En esta revisión
se profundiza en las formas asociadas a
la infección por el parvovirus B19 y con la
Eritropoyetina.
Asociación con la infección por el
Parvovirus B19.
En pacientes con una tasa de
hemólisis incrementada y una alta demanda
para la producción eritroide, la infección
aguda por parvovirus B19 (PVB19) puede
causar un abrupto cese en la producción de
células rojas, lo cual exacerba o, en estados
compensados, provoca anemia severa
(41). La eritropoyesis probablemente está
suprimida en todos los casos de infección
por PVB19, al observar descenso a cero en
la cuenta normal de reticulocitos, aunque se
mantiene la hemoglobina debido a la vida
media prolongada del eritrocito (43). La crisis
anémica en la esferocitosis hereditaria y en
la drepanocitosis también ha sido reconocida
y su aparición simultánea o secuencial
en miembros de la misma familia llevan a
sospechar una causa infecciosa (44,45).
En el análisis retrospectivo de la anemia
aregenerativa atribuída a otras causas
(infecciones, drogas, deficiencias vitamínicas),
siempre debe considerarse a la infección por
PVB19; incluso en una cohorte de pacientes
jamaiquinos con drepanocitosis se observó
que prácticamente todos los casos de crisis
aplástica transitoria estuvieron relacionados
con una infección reciente por parvovirus (46).
A diferencia de lo que sucede con la quinta
enfermedad, donde hay anticuerpos contra el
parvovirus, pero no presentan viremia durante
la etapa sintomática, la viremia siempre está
presente en la crisis aplástica transitoria (41,
47).
La crisis aplástica transitoria es
generalmente un evento único en la vida
del paciente lo que sugiere que se induce
una inmunidad protectora. A pesar de ser
casi siempre autolimitada, en ocasiones
puede ser severa e incluso a veces fatal,
puede precipitar una insuficiencia cardíaca
congestiva, eventos cerebrovasculares y
secuestro esplénico agudo (45). La médula
ósea en los pacientes con crisis aplástica
transitoria asociadas a PVB19 se caracteriza
por ausencia de precursores eritroides
maduros y la presencia de pronormoblastos
gigantes, que son células patognomónicas que
resultan del efecto citopático del parvovirus.
El tropismo del virus por los progenitores
eritroides humanos se debe a que utiliza el
antígeno eritrocitario P como receptor celular
para penetrar a los eritrocitos (44).
La ausencia de anticuerpos
protectores conduce a una infección por
PVB19 persistente; en estos casos la quinta
enfermedad no se desarrolla y la APSR
puede ser la manifestación de la infección
persistente por el PVB19. La anemia es
severa y requiere de apoyo transfusional; los
reticulocitos están ausentes de la sangre así
como los precursores eritroides en la médula.
El hallazgo de los pronormoblastos gigantes
asociado a los datos clínicos establecen
el diagnóstico. Los anticuerpos contra el
parvovirus son generalmente ausente, aunque
el virus puede ser rápidamente detectado en
la circulación y con mucha frecuencia en
niveles muy altos (>1012 copias/ml) (48, 49).
Asociación con el uso de la Eritropoyetina
Recombinante.
Durante los primeros 10 años de
terapia con eritropoyetina (EPO) recombinante
humana sólo tres casos de anticuerpos
asociados con APSR se describieron en
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
132
P González-Martínez, RA Góngora-Biachi
pacientes tratados con EPO, a pesar de que
varios millones de pacientes habían recibido
este tratamiento. Sin embargo, desde 1988 se
ha reportado un incremento significativo en el
número de casos de APSR inducida por EPO
administrada por vía subcutánea en pacientes
con nefropatía crónica con un pico en 2001 y
2002, aunque la incidencia parece regresar
a los niveles bajos (42).
El mecanismo para a formación de
los anticuerpos antiEPO es interesante.
Hace 19 años, antes de la introducción de la
terapia con EPO raramente se encontraban
anticuerpos contra la EPO endógena en los
pacientes con APSR. Aunque la estructura
de la EPO polipeptídica recombinante
es similar a la hormona endógena y que
ambas están importantemente glicosiladas,
la recombinante difiere en que tiene mayor
cantidad de azúcares asociados con residuos
de asparaginasa; a pesar de la diferencia en
la estructura de carbohidratos los anticuerpos
no están dirigidos contra la estructura de
carbohidrato, sino contra un epítope del
polipétido de EPO, al cual el anticuerpo se
une, inactivando tanto a la EPO recombinante
como a la endógena (50-52). Sin embargo,
para el gran número de pacientes que reciben
EPO a nivel mundial y la poca frecuencia de
aparición de los anticuerpos, se considera
que la incidencia de aplasia eritroide asociada
a la EPO es muy baja, sobre todo en los
Estados Unidos en forma diferente a Europa,
donde en los últimos años se han reportado
más casos, lo que ha llevado a considerar
que el producto de Europa tenga un ligero
aumento en la antigenicidad, condición
que podría estar asociada al proceso de
manufactura que altera la formulación o la
estructura carbohidrato de la EPO. Por ello
se considera que los nuevos productos como
la darbepoyetina alfa, que tiene adicionado
dos sitios de glicosilación-N que le permite
una mayor vida media y ser utilizado sólo una
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
vez por semana, podría tener mayor riesgo
de generar anticuerpos anti EPO. El cuadro
clínico es de anemia de evolución rápida y
que requiere apoyo transfusional (52-54).
REFERENCIAS.
1.- Krantz SB. Pure red-cell aplasia. N Engl J Med
1974; 291: 345-50.
2.- Erslev AJ, Soltan A. Pure red-cell aplasia: a review.
Blood Reviews 1996; 10:20-8.
3.- Marsh JC. Bone marrow failure syndromes. Clin
Med 2005; 5:332-6.
4.- Perkins SL. Pediatric red cell disorders and pure red
cell aplasia. Am J Clin Pathol 2004; 122 :S70-86.
5.- Casadevall N. Epoetin-induced autoimmune pure
red cell aplasia. Hematol J 2004; 5:S104-9.
6.- Khalife W, Murunga E, Mahmoud F. Idiopathic pure
red cell aplasia: case report with review of literature. S
D J Med 2005; 58:501-5.
7.- Diamond LK and Blackfan KD: Hypoplastic anemia.
Am J Dis Child 1938; 56:464-7.
8.- Ball SE, Mc. Guckin CP, Jenkins G, Gordon-Smith
EC. Diamond-Blackfan anemia in UK, analysis of 80
cases from a 20-year birth cohort. Br J Haematol 1996;
94:645-53.
9.- Diamond LK, Wang W, and Alter B. Congenital
hypoplastic anemia. Adv Pediatr 1976; 22:349-78.
10.- Benítez-Aranda H, Olivares CG, Izquierdo RJ,
Farfán CJM, Rodríguez ZMC. Aplasia selectiva
congénita de la serie roja. Estudio de 13 casos. Bol
Med Hosp Infant Mex 1988; 45:89-95.
11. Bello A, Dorantes AS, Alvarez AC. La anemia
hipoplástica en la edad pediátrica. Bol Med Hosp
Infant Mex 1983; 40:718-23.
12.- Diamond LK, Allen DM, Magill FB. Congenital
(eryhroid) hypoplastic anemia. A 25-year study. Am J
Dis Child 1961; 102:403-15.
13.- Orfali KA, Ohene-Abuakwa Y, Ball SE. Diamond
133
Aplasia pura de serie roja
Blackfan anaemia in the UK: clinical and genetic
heterogeneity. Br J Haematol 2004; 125:243-52.
14.- Lipton JM, Atsidaftos E, Zyskind I, Vlachos
A. Improving clinical care and elucidating the
pathophysiology of Diamond Blackfan anemia: an
update from the Diamond Blackfan Anemia Registry.
Pediatr Blood Cancer 2006; 46:558-64.
15.- Ohene-Abuakwa Y, Orfali KA, Marius C, Ball
SE. Two-phase culture in Diamond Blackfan anemia:
localization of erythroid defect. Blood 2005; 105:83846.
16.- Greinix HT, Storb R, Sanders JE, Deeg HJ, Doney
KC, Sullivan KM, et al. Long-term survival and cure
after marrow transplantation for congenital hypoplastic
anemia. Br J Haematol 1993; 84:515-20.
17.- Tsai PS, Arkin S, Lipton JM. An intrinsic defect in
Diamond-Blackfan anemia, Br J Haematol 1989; 73:
112-20.
18.- Halperin DS, and Freedman MH. Diamond-Blackfan
anemia: Etiology, Pathophysiology and Treatment. Am
J Pediatr Hemat Oncol 1989; 11:380-94.
19.- Mc Guckin CP, Uhr MR, Ball SE, Gordon-Smith
EC. In vitro progenitor analysis in a Diamond-Blackfan
Anaemia patient who responded once but not twice
to interleukine-3 therapy. Br J Haematol 1996; 93:
319-25.
20.- McGuckin CP, Liu WM, Ball SE, Gordon-Smith
EC, Uhr MR. Diamond-Blackfan anaemia: differential
pattern of in vitro progenitor response to macrophage
inflammatory protein I-alpha. Br J Haematol 1996; 92:
280-6.
21.- Campagnoli MF, Garelli E, Quarello P, Carando A,
Varotto S, Nobili B, et al. Molecular basis of DiamondBlackfan anemia: new findings from the Italian registry
and a review of the literature. Haematologica 2004;
89:480-9.
22.- Koga A, Ohga S, Nomura A, Takada H, Hara
T. Reduced gene expression of clusteres ribosomal
proteins in Diamond-Backfan anemia patients without
RPS19 gene mutations. J Pediatr Hematol Oncol 2006
28:355-61.
23.- Bravo-L M, Rodríguez-Z N. Anemia de DiamondBlackfan: Experiencia clínica en 20 pacientes (1968-
1998). Rev Chil Pediat 2000; 71:192-96.
24.- Marwaha RK; Bansal D; Trehan A; Marwaha N;
Varma N. Clinico-haematological profile of pure red cell
aplasia in children. J Trop Pediatr 2002; 48:113-6.
25.- Freedman MH: Pure red cell aplasia in childhood
and adolescente: patogénesis and approach to
diagnosis. Br J Haemaol 1993; 85:246-53.
26.- Glader BE, Backer K: Comparative actvity of
erythtocyte adenosine deaminase and orotidine
decarboxylase in Diamond-Blackfan anemia. Am J
Hematol 1986; 23:135-9.
27.- Wang WC, Mentzer WC. Differentiation of transient
erythroblastopenia of childhood from congenital
hypoplastic anemia. J Pediatr 1976; 88:784-9.
28.- Ball S; Orfali K. Molecular diagnosis of DiamondBlackfan anemia. Methods Mol Med 2004; 91:19-30.
29.- El-Beshlawy A, Ibrahim IY, Rizk S, Eid K. Study of
22 Egyptian patients with Diamond-Blackfan anemia,
corticosteroids, and cyclosporin therapy results.
Pediatrics 2002; 110:e44.
30.- Ruiz-Argüelles GJ. Allogeneic stem cell
transplantation using non-myeloablative conditioning
regimens: results of the Mexican approach. Int J
Hematol 2002: 76:376-9.
31.- Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, TarínArzaga L del C, González-Llano O, Jaime-Pérez
JC, López-Martínez B, et al. Reduced-intensity stem
cell transplantation in children and adolescents: the
Mexican experience. Biol Blood Marrow Transplant
2003; 9:157-61.
32.- Roy V, Pérez WS, Eapen M, Marsh JC, Pasquini
M, Pasquini R, et al. Non-Malignant Marrow Disorders
Working Committee of the International Bone Marrow
Transplant Registry. Bone marrow transplantation
for diamond-blackfan anemia. Biol Blood Marrow
Transplant 2005; 11:600-8.
33.- Ohga S, Mugishima H, Ohara A, Kojima S, Fujisawa
K, Yagi K, et al. Aplastic Anemia Committee Japanese
Society of Pediatric Hematology. Diamond-Blackfan
anemia in Japan: clinical outcomes of prednisolone
therapy and hematopoietic stem cell transplantation.
Int J Hematol 2004; 79:22-30.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
134
P González-Martínez, RA Góngora-Biachi
34.- Krijanovski OI, Sieff CA. Diamond-Blackfan
anemia. Hematol Oncol Clin North Am 1997; 11:
1061-77.
B19 infection in homozygous sickle-cell disease.
Lancet 2001; 358:1779-80.
35.- Van Dijken PJ, Verwijs W. Diamond-Blackfan
anemia and malignancy. A case report and a review of
the literature. Cancer 1995; 76:517-20.
47.- Doyle S, Corcoran A. The immune response to
parvovirus B19 exposure in previously seronegative
and seropositive individuals. J Infect Dis 2006; 194:
154-8.
36.- Masaoka A, Hashimoto T, Shibata K, Yamakawa
Y, Nakamae K, Iizuka M. Thymomas associated with
pure red cell aplasia. Histologic and follow-up studies.
Cancer 1989; 64:1872-8.
48.- Gallinella G, Zuffi E, Gentilomi G, Manaresi
E, Venturoli S, Bonvicini F, et al. Relevance of B19
markers in serum samples for a diagnosis of parvovirus
B19-correlated diseases. J Med Virol 2003; 71:135-9.
37.- Hatta Y, Kura Y, Yano T, Ushiyama H, Sugitani M,
Okano T, et al. Pure red cell aplasia and myelofibrosis
in B-cell neoplasm. J Int Med Res 2005; 33:460-6.
49.- Caillet-Fauquet P, Di Giambattista M, de Launoit
Y, Laub R. Does quantification of virus transcription
provide a real measure of parvovirus B19 infectivity?
J Clin Virol 2006; 37:77-8.
38.- Seve P, Ferry T, Charhon A, Calvet A, Broussolle C.
Systemic manifestations of Parvovirus B19 infections.
Rev Med Intern 2004; 25:740-51.
39.- Khalife W, Murunga E, Mahmoud F. Idiopathic pure
red cell aplasia: case report with review of literature.
Scand J Infect Dis 2005; 58:501-5.
40.- Smalling R, Foote M, Molineux G, Swanson SJ,
Elliott S. Drug-induced and antibody-mediated pure
red cell aplasia: a review of literature and current
knowledge. Biotechnol Annu Rev 2004; 10:237-50.
41.- Young NS, Brown KE . Parvovirus B19. N Engl J
Med 2004; 350:586-97.
42.- Lim LC. Acquired red cell aplasia in association
with the use of recombinant erythropoietin in chronic
renal failure. Hematology 2005; 10:255-9.
43.- Anderson MJ, Higgins PG, Davis LR, Willman
JS, Jones SE, Kidd IM, et al. Experimental parvoviral
infection in humans. J Infect Dis 1985; 152:257-65.
44.- Serjeant GR, Topley JM, Mason K, Serjeant BE,
Pattison JR, Jones SE, et al. Outbreak of aplastic crises
in sickle cell anaemia associated with parvovirus-like
agent. Lancet 1981; 2:595-7.
45.- Smith-Whitley K, Zhao H, Hodinka RL, Kwiatkowski
J, Cecil R, Cecil T, et al. Epidemiology of human
parvovirus B19 in children with sickle cell disease.
Blood 2004; 103:422-7.
46.- Serjeant BE, Hambleton IR, Kerr S, Kilty CG,
Serjeant GR. Haematological response to parvovirus
Revista de Hematología Vol. 7, No. 3, 2006
50.- Bunn H F. Drug-Induced Autoimmune Red-Cell
Aplasia. N Engl J Med 2002; 346:522-23.
51.- Skibeli V, Nissen-Lie G, Torjesen P. Sugar profiling
proves that human serum eritropoietin differs from
recombinant human erythropoietin. Blood 2001; 98:
3626-34.
52.- Prabhakar SS, Muhlfelder T. Antibodies to
recombinant human erithropoietin causing pure red
cell aplasia. Clin Nephrol 1997; 47:331-5.
53.- Casadevall P, Nataf J, Viron B, Kohtla A, Kiladjian
JJ, Martin-Dupont P, et al. Pure red cell aplasia and
antierythropoietin antiboidies in patients treated with
recombinant erythopoietin. N Engl J Med 2002; 346:
469-75.
54.- Macdougall IC. Novel erythropoiesis stimulating
protein. Semin Nephrol 2000; 20:375-81.