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Vol. 2
CURSO
MEDITERRÁNEO
MULTIDISCIPLINAR EN
ANEMIA FERROPÉNICA
Hierro oral liposomado:
un cambio real en Oncología
17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)
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Vol. 2
Hierro oral liposomado:
un cambio real en Oncología
17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)
CON EL PATROCINIO DE:
ESPONSORIZADO POR:
Publicado en: Expert Review of Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32.
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ÍNDICE
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Hierro oral liposomado: un cambio real en Oncología
INTRODUCCIÓN
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
Dr. Pere Gascón
Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España)
7
2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas:
evaluación del coste-eficacia del tratamiento
Dr. Manuel Muñoz
Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA).
Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)
16
3. Parámetros hematológicos y calidad de vida en pacientes oncológicos anémicos
Dr. Paolo Pedrazzoli
Director del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia, Italia)
25
4. Tratamiento con hierro en pacientes oncológicos: un metaanálisis de ensayos
aleatorizados y nuevas perspectivas con hierro liposomado
Dr. Fausto Petrelli
Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)
30
5. Experiencia clínica con hierro oral liposomado en Onco-Hematología: hierro
intravenoso vs. hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria
tratados con Epo-alfa. Evaluación Farmacoeconómica
Dr. Giulio Giordano
División de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)
34
6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para optimizar los
niveles de hemoglobina
Dr. J.A. García Erce
Servicio de Hematología y Transfusión, Hospital San Jorge (Huesca, España)
40
7. Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado en pacientes
oncológicos anémicos en tratamiento con EPO
Dr. Antonio Mafodda
Departamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)
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COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS
1.
Prevención anemia asociada a quimioterapia
Dr. Fausto Petrelli
Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)
54
2. Beneficios en pacientes hematológicos
Dra. Anna María Petrungaro
Unidad de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del San Vincenzo Hospital
de Taormina (Taormina, Italia)
55
ENTREVISTA
Dr. Pere Gascón
Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España)
57
4
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INTRODUCCIÓN
La tercera edición del Curso Mediterráneo Multidisciplinar
en Anemia Ferropénica congregó en Roma a cerca de
300 médicos de 18 países, procedentes de distintas
especialidades como la hematología, la oncología, la
nefrología, la gastroenterología o la pediatría. Esta variedad
multidisciplinar revela el carácter transversal que tiene el
problema de la anemia ferropénica y el interés creciente
que despierta en diferentes áreas. Además, como novedad
significativa respecto a ediciones previas, este año se
presentaron más de una veintena de pósters y abstracts,
que han sido publicados en “Expert Review of Hematology”.
En esta ocasión, los coordinadores del encuentro fueron
los doctores Sandro Barni (Director del Departamento
de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda
Ospedaliera, Treviglio-Caravaggio -Bérgamo-, y Pere
Gascón (Jefe de Servicio de Oncología Médica, Hospital
Clínic -Barcelona-), quienes destacaron la magnífica
oportunidad que ofrece este foro para compartir diferentes
opiniones y dar a conocer distintas experiencias clínicas,
principalmente con la utilización del hierro oral liposomado
en el tratamiento de la anemia ferropénica.
La reunión se estructuró en dos sesiones, presentándose
y debatiéndose los principales avances y retos que existen
actualmente en el manejo de la anemia ferropénica. Además,
el Dr. Pere Gascón pronunció inicialmente una conferencia
magistral que sirvió para situar el estado del arte en lo que
respecta al manejo de la anemia ferropénica y el déficit
funcional de hierro en pacientes con cáncer.
Y es que la anemia ferropénica asociada a enfermedades
oncohematológicas fue uno de los temas estrella de este
encuentro. También se prestó una especial atención
al abordaje de la anemia de enfermedad crónica y,
especialmente, al manejo de la anemia en pacientes con
enfermedad renal crónica. Cerca de una veintena de
ponentes mostraron su experiencia en este foro, con la
participación también de los primeros firmantes de las
cuatro comunicaciones orales seleccionadas.
Superando expectativas
“Este encuentro se ha convertido ya en un clásico, en un
evento que cada año atrae a un mayor número de expertos”,
afirmó en la inauguración el Dr. Sandro Barni. Sin duda,
comentó, “un hito que solo es posible gracias al empeño
y el interés de Zambón España y PharmaNutra, que han
colaborado activamente para alcanzar este éxito”. En este
sentido, añadió el Dr. Barni, “resulta crucial el compromiso
que tienen estas empresas en la mejora de la formación
de los profesionales que, desde diferentes disciplinas, nos
enfrentamos al problema de la anemia ferropénica, siendo
también esencial su apoyo para la mejora de la investigación
en este campo”.
Como muestra de esta tendencia, el experto italiano
resaltó la destacada aportación que supone el desarrollo y
comercialización del hierro oral liposomado, “que muestra
importantes diferencias respecto al resto de compuestos
de hierro oral actualmente comercializados, gracias
fundamentalmente a su formulación innovadora que permite,
entre otras ventajas, favorecer una mayor absorción de
hierro por parte del organismo de forma segura y cómoda”.
Hierro oral liposomado
Como se puso de manifiesto en las diferentes conferencias
de este encuentro científico, la existencia del hierro
oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en el
tratamiento de la anemia ferropénica. En concreto, durante
este curso se mostraron datos preliminares de más de
una docena de estudios originales llevados a cabo con
este fármaco, incorporando en ellos a una amplia variedad
de pacientes (nefrológicos, oncológicos, hematológicos,
ginecológicos, pediátricos,…).
En esta preparación oral, el pirofosfato férrico está
encapsulado en un liposoma, por lo que queda cubierto por
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INTRODUCCIÓN
una doble capa de fosfolípidos y ésteres azucarados de
ácidos grasos, habiendo demostrado ser un tratamiento
eficaz y seguro en la mayor parte de anemias relacionadas
con déficits de hierro. Cuenta con una tecnología liposomal
exclusiva, que logra que el hierro quede recubierto por
una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar
a las membranas celulares del cuerpo humano, pudiendo
fusionarse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el
organismo. De esta forma, se permite proteger la mucosa
gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y minimiza
la aparición de efectos adversos y molestias típicas del
tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el
liposoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica
y hace posible que sea absorbido directamente en el
intestino; esto permite no solo aumentar su absorción y
biodisponibilidad, sino que también garantiza una alta
tolerabilidad intestinal.
La
existencia
del
hierro
oral
liposomado ha abierto nuevas
posibilidades en el tratamiento de la
anemia ferropénica.
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
Dr. Pere Gascón
Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España)
La anemia es una enfermedad frecuente en pacientes
oncológicos, “aunque clásicamente se ha menospreciado
su impacto”, reconoció al inicio de su conferencia el Dr.
Pere Gasón, para quien “resulta indispensable cambiar esta
concepción, puesto que son muchas y muy importantes las
consecuencias que se derivan de la presencia de anemia
ferropénica en Oncología”.
En una revisión sistemática de 60 estudios1 se ha confirmado
el negativo impacto que tiene la existencia de anemia en la
supervivencia de los pacientes con cáncer, incrementando
en hasta un 65% (54-77%) el riesgo relativo de mortalidad.
La presencia de anemia reduce la expectativa de vida de estos
enfermos, erigiéndose en un factor pronóstico independiente
de la supervivencia en pacientes con cáncer. En concreto, el
riesgo relativo de muerte se incrementa en un 19% (intervalo
de confianza del 95%, 10-29%) en pacientes anémicos con
carcinoma de pulmón, en un 75% (37-123%) en pacientes
anémicos con carcinoma de cabeza y cuello, en un 47% (2178%) en pacientes anémicos con cáncer de próstata y en un
67% (30-113%) en pacientes anémicos con linfoma.
La anemia resulta especialmente frecuente en los pacientes que
reciben quimioterapia, estimándose que cerca de un 80% de las
personas con cáncer sometidas a quimioterapia desarrollan
anemia2. Pero, además, hay diferentes formas de cáncer que
llevan aparejadas habitualmente pérdidas frecuentes de sangre.
La posibilidad de desarrollar o no anemia también depende del tipo
de tumor; así, los linfomas/mielomas, las leucemias y los tumores
ginecológicos son los que se asocian con un mayor riesgo de
generar anemia, siendo inferior este riesgo en casos de cáncer
de mama, urogenital o de cabeza y cuello. Como sintetizó el Dr.
Gascón, “básicamente en los pacientes oncológicos la aparición
de anemia viene determinada por el tipo de tumor y/o por los
efectos o complicaciones de los tratamientos oncológicos”.
En el estudio de Ludwig y cols.2 se calcula exhaustivamente
la prevalencia de déficit de hierro y de anemia en distintos
tipos de tumores, obteniendo dos conclusiones esenciales:
en conjunto, un 42,6% de los pacientes evaluados tenían
déficit de hierro y un 33,3% alcanzaban el grado de anémicos;
además, se observa que el déficit de hierro es más prevalente
en tumores sólidos que en cánceres hematológicos (figura 1).
Figura 1. Elevada prevalencia de anemia en pacientes con cáncer.
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La anemia resulta especialmente
frecuente en los pacientes que
reciben quimioterapia.
Esta alta incidencia de la anemia en el paciente oncológico
no solo tiene repercusiones en su pronóstico, sino también
en su calidad de vida. Numerosos estudios han evidenciado
una estrecha vinculación entre la presencia de anemia y un
peor performance estatus en la ECOG (una escala habitual
para medir de forma práctica la calidad de vida de un paciente).
Y es que, como indicó el Dr. Pere Gascón, “la anemia impacta
negativamente sobre la función de múltiples órganos en
el paciente con cáncer”. Según aclaró, “el déficit de hierro
impide una correcta oxigenación del organismo, por lo que
este trastorno terminará por tener efectos adversos sobre
todo el cuerpo”.
En el sistema nervioso central, la presencia de anemia se
relaciona con una disminución de la función cognitiva y un
estado de ánimo depresivo; en el sistema cardiovascular,
se asocia con taquicardia y debilidad; en el sistema
cardiopulmonar, se vincula con la aparición de disnea o
descompensación cardiaca; en el sistema inmunológico,
aumenta el riesgo de desarrollar inmunodeficiencias; a nivel
renal, la anemia provoca una disminución de la perfusión y
aumento de la retención de líquidos; en la función reproductiva,
la presencia de anemia aumentará el riesgo de aparición de
alteraciones menstruales, pérdida de líbido y/o impotencia…
Por todo ello, resumió el ponente, “es muy importante corregir
la anemia en nuestros pacientes oncológicos, ya que esto
también contribuirá a mejorar su calidad de vida, más aún si se
tiene en cuenta que el déficit de hierro produce una relevante
sensación de fatiga y cansancio, que contribuye a la sensación
de agotamiento mental y emocional de estos enfermos”.
“Es muy importante corregir la
anemia en nuestros pacientes
oncológicos, ya que esto también
contribuirá a mejorar su calidad de
vida”.
Anemia inducida por quimioterapia
La anemia en los pacientes con cáncer tiene muchas
causas, que van desde pérdidas sanguíneas a deficiencias
nutricionales; por lo tanto, según indicó el ponente,
“se considera que el origen de la anemia en pacientes
oncológicos es multifactorial” (figura 2). Entre otros factores,
pueden causar este trastorno: el tumor mismo (en una
gran proporción de pacientes la neoplasia en sí misma es
una causa de anemia), la infiltración de la médula ósea por
parte de células tumorales, la pérdida de sangre, la anemia
inflamatoria ligada a enfermedad crónica, el déficit de algunos
nutrientes esenciales (hierro/vitamina B12/ácido fólico), los
bajos niveles endógenos de Epo, un anormal metabolismo
del hierro, hemólisis, la mielosupresión secundaria a
quimioterapia y/o radioterapia, la toxicidad inducida por las
nuevas terapias dirigidas, etc.
Figura 2. La anemia como enfermedad de origen multifactorial en pacientes con cáncer.
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
“El origen de la anemia en pacientes
oncológicos es multifactorial”.
De este florido abanico de factores que pueden estar implicados
en el desarrollo de anemia en pacientes oncológicos, el experto
del Hospital Clínic de Barcelona resaltó, especialmente,
la influencia que ejerce el tratamiento quimioterápico. La
supresión de la formación de eritrocitos en la médula
ósea (mielosupresión) resultante de la quimioterapia es
la mayor contribución a la anemia asociada a neoplasias,
particularmente en pacientes con tumores sólidos.
Estudios clásicos, como los de Miller y cols.3, mostraban ya como
existía una respuesta anormal de la eritropoyetina en pacientes
con anemia derivada de un cáncer (figura 3). Tras determinar
los niveles de eritropoyetina inmunorreactiva en el suero de 81
pacientes anémicos con tumores sólidos, comprobaron que
para cualquier grado dado de anemia la concentración sérica
de eritropoyetina inmunorreactiva fue menor en este grupo de
pacientes que en un grupo de pacientes control con anemia
por deficiencia de hierro (P=0,0001). Además, la relación lineal
inversa esperada entre los niveles séricos de eritropoyetina
inmunorreactiva y de la hemoglobina estaba ausente en el
grupo con cáncer. La respuesta de la eritropoyetina se redujo
aún más en los pacientes que recibían quimioterapia, no
influenciándose este hallazgo por la presencia o ausencia de
cisplatino en el régimen de tratamiento. La incapacidad de
los pacientes con cáncer para producir eritropoyetina no es
absoluta; si tenían hipoxemia, la producción de eritropoyetina
adecuada podía ser restaurada. Se llega a la conclusión que
los niveles de eritropoyetina son inapropiadamente bajos en la
anemia asociada al cáncer, y que la deficiencia de eritropoyetina
puede contribuir al desarrollo de este tipo de anemia.
Los niveles de eritropoyetina son
inapropiadamente bajos en la anemia
asociada al cáncer, y la deficiencia
de eritropoyetina puede contribuir al
desarrollo de este tipo de anemia.
Pero la anemia en pacientes con cáncer también puede estar
provocada indirectamente por el mismo proceso inflamatorio
asociado con la enfermedad. En este caso, como aseguró
el Dr. Pere Gascón, “sabemos que las citoquinas son las
principales culpables de la anemia de enfermedad crónica”.
“Las citoquinas son las principales
culpables
de
la
anemia
de
enfermedad crónica”.
Figura 3. Los pacientes con anemia causada por cáncer muestran una respuesta anormal a la eritropoyetina.
La eritropoyetina es una hormona producida primariamente a
nivel renal que participa en la regulación de la eritropoyesis, por
medio de su interacción específica con un receptor presente
en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. En
pacientes oncológicos, algunas citoquinas interfieren en este
proceso y juegan un papel clave en el desarrollo de anemia.
Por ejemplo, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis
tumoral (TNF) inhiben la producción de eritropoyetina que
realizan los riñones y, además, estimulan los linfocitos activos
liberando IFN-b y IFN-g, que son unos potentes inhibidores
de la eritropoyesis. Por su parte, la citoquina proinflamatoria
IL-6, actúa sobre el hígado, induciendo la producción de
hepcidina, un pequeño péptido que juega un papel crucial en
la regulación de hierro.
La hepcidina es un elemento central en la regulación
del flujo de hierro al plasma, ya sea a partir de la
absorción del mineral presente en la dieta, el reciclaje de
los eritrocitos o la movilización de las reservas en hígado y
macrófagos. Este péptido actúa en el duodeno inhibiendo
la absorción oral de hierro y en la médula ósea interviene
bloqueando la liberación del hierro contenido en los
macrófagos. Esto provoca, por lo tanto, que a los glóbulos
rojos progenitores le falten dos de sus principales fuentes
de hierro, necesarias para la formación de nuevas células
sanguíneas: por un lado, el tracto gastrointestinal, donde
los enterocitos son incapaces de absorber ningún hierro
nutricional o terapéutico y, por otro, los macrófagos, en
los que se bloqueó la liberación de hierro obtenido de los
eritrocitos senescentes.
La hepcidina es un elemento central
en la regulación del flujo de hierro al
plasma.
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Por todo ello, a juicio del Dr. Gascón, “la hepcidina puede
considerarse como el factor más importante para inducir
anemia de la enfermedad crónica, conocida como déficit
funcional de hierro”.
“La hepcidina puede considerarse
como el factor más importante para
inducir anemia de la enfermedad
crónica, conocida como déficit
funcional de hierro”.
En este contexto, el ponente recalcó las diferencias que
existen entre dos tipos de déficits de hierro, dependiendo de
su etiología. La deficiencia absoluta de hierro supone que no
existen depósitos de hierro (tasa de saturación de transferrina
TSAT- <20%), la ferritina <30 ng/mL, mientras que una deficiencia
funcional de hierro indica que siguen estando presentes los
depósitos de hierro pero que hay un déficit en la médula ósea
eritroide (TSAT <20%, ferritina >30 ng/mL, en inflamación
>100 ng/mL); en este caso, sí que hay hierro, pero éste no
se encuentra disponible, puesto que se halla secuestrado. A
juicio del experto catalán, “no solo debemos ocuparnos de
administrar hierro cuando existe un déficit absoluto, sino
que también debemos actuar frente a casos en los que
existe un déficit funcional de hierro, que es debido sobre
todo a la presencia de enfermedad inflamatoria”.
Modalidades de tratamiento
Partiendo de esta realidad, se plantean distintas posibilidades
de tratamiento. El objetivo pasa, fundamentalmente, por
alcanzar y mantener los niveles de hemoglobina del paciente
para prevenir o minimizar las necesidades de transfusiones
de sangre e, incluso, por asegurar la mejor calidad de vida.
Debido a la complejidad de las causas que favorecen la
aparición de anemia en situaciones de cáncer, para la
corrección y el manejo terapéutico de la anemia en estos
casos deben descartarse inicialmente causas comunes
como la deficiencia pura de hierro (debido, por ejemplo,
a hemorragias en casos de cáncer gastrointestinal) o la
carencia de ácido fólico o vitamina B12.
Una vez que se han excluido estos factores, como aconsejó
el Dr. Gascón, “es necesario iniciar un tratamiento enfocado
a hacer frente a la anemia provocada por la quimioterapia y
la deficiencia funcional de hierro”. Para ello, añadió, “hay dos
tipos de agentes que son esenciales: los agentes estimulantes
de la eritropoyesis (AEE) y la suplementación con hierro”.
“Los pacientes oncológicos generalmente presentan
una mala respuesta eritropoyética a los bajos niveles de
hemoglobina, habiéndose demostrado en otras patologías
como la insuficiencia renal que la administración de agentes
estimulantes de la eritropoyesis compensa este trastorno,
pero no necesariamente todo paciente oncológico con
anemia ferropénica responderá a la eritropoyetina”, afirmó el
Dr. Gascón.
“Los
pacientes
oncológicos
generalmente
presentan
una
mala respuesta eritropoyética a
los bajos niveles de hemoglobina
(…), la administración de agentes
estimulantes de la eritropoyesis
compensa este trastorno.
Y es que, a pesar de que los AEE se están empleando
frecuentemente en Oncología para corregir la anemia asociada
a quimioterapia y la mayor parte de los pacientes los usan, “la
tasa de respuesta a los AEE suele ser subóptima, situándose
en el rango del 50-70% en la mayor parte de los estudios
publicados”, aclaró el experto, quien justifica esta baja tasa de
respuesta “debido al déficit funcional de hierro”.
“La tasa de respuesta a los AEE
suele ser subóptima, situándose en
el rango del 50-70% en la mayor
parte de los estudios publicados”.
Entre los AEE, se encuentran la epoetina-α, la epoetina-β y
la darbepoetina-α. Estos agentes han sido aprobados para
corregir la anemia inducida por quimioterapia, reducir las
transfusiones sanguíneas y mejorar la calidad de vida de los
pacientes4.
Algunos estudios han puesto también en duda la seguridad de
los AEE, animando a la FDA a incluir en el prospecto de estos
fármacos avisos de alarma sobre el riesgo de hipertensión
y de episodios cardiovasculares cuando se llega a valores
excesivos de hemoglobina y aconsejando que con estos
fármacos no se alcancen o superen niveles de hemoglobina
de 12 g/dL.
Una de las hipótesis sobre las que se basaron las
explicaciones de los expertos ante estos hallazgos es que
los AEE actuarían a través de mecanismos independientes
del aumento de la hemoglobina, como efectos tróficos
sobre el músculo liso endotelial. Un estudio mostró que
los AEE aumentaban la progresión de tumores y reducían
la supervivencia en pacientes con algunos tipos de cáncer.
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
Para el Dr. Gascón, en aquel momento se pensó que el
empeoramiento de la supervivencia global asociado al uso
de los AEE aparentemente podría estar mediado por los
receptores de eritropoyetina expresados en la membrana
de las células tumorales”. Con todo, añadió este experto,
“a la ciencia hay que darle tiempo, puesto que ahora las
publicaciones más recientes han arrojado nuevos hallazgos
que desmienten esta imposición”.
Autores como Swift5, Sinclair6 o Elliot7 han evidenciado,
por ejemplo, la ausencia de expresión de receptores Epo
funcionales en líneas celulares de tumores humanos, que
el receptor de Epo funcional es indetectable en células
renales, neuronales, cardiacas y endoteliales o que los
receptores Epo no son detectables en muestras de tejido
tumoral humano. Por lo tanto, actualmente se acepta que
los receptores de la eritropoyetina no son un problema,
puesto que hay unos bajos niveles de receptores de la Epo
en células no eritropoyéticas. En definitiva, según sintetizó el
ponente, “nuevos estudios y metaanálisis demuestran que
los AEE son seguros, no acortando la supervivencia de los
pacientes ni empeorando su pronóstico, siempre y cuando
se usen siguiendo las instrucciones de su ficha técnica”.
En un metaanálisis8 de diez estudios con 2.705 pacientes
con tumores linfoproliferativos tratados con quimioterapia se
concluyó que los AEE reducían el número de transfusiones sin
tener un efecto claro sobre la mortalidad o la progresión de
la enfermedad. Similares hallazgos se obtienen en un amplio
metaanálisis de la Cochrane9, en el que se incluyeron 26
estudios controlados en pacientes oncológicos con anemia,
indicando que el uso de AEE no afectaba significativamente
la mortalidad (60 estudios: OR=1,06; IC del 95%: 0,97 a 1,15)
o progresión de la enfermedad (26 estudios: OR=1,01; IC del
95%: 0,90 a 1,14), aunque elevaba el de aparición de eventos
tromboembólicos-venosos (44 estudios: OR=1,48; IC del
95%: 1,28 a 1,72).
“Los AEE son seguros, no acortando
la supervivencia de los pacientes ni
empeorando su pronóstico, siempre
y cuando se usen siguiendo las
instrucciones de su ficha técnica”.
En relación con las epoetinas recombinantes, y en
comparación con los efectos que producen las transfusiones
sanguíneas, el Dr. Gascón aclaró que estos fármacos
producen un aumento suave y sostenido de la hemoglobina,
a diferencia de lo que sucede con las transfusiones
(elevaciones/disminuciones pronunciadas). Por eso, aseguró,
“para corregir la anemia inducida por quimioterapia es más
recomendable emplear las epoetinas que las transfusiones
sanguíneas”.
A tenor de las evidencias actualmente disponibles, las
principales guías internaciones (ASH/ASCO, EORTC y NCCN)
han fijado algunos criterios claros sobre el tratamiento con
AEE de la anemia inducida por quimioterapia, con ligeras
divergencias entre ellas (figura 4). Recomiendan iniciar el
uso de AEE cuando la Hb es inferior a 10 g/dL y detenerlos
cuando los niveles hayan alcanzado los 12 g/dL.
Figura 4. Guías para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia con AEE.
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“Para corregir la anemia inducida por
quimioterapia es más recomendable
emplear las epoetinas que las
transfusiones sanguíneas”.
El otro tratamiento de elección para la anemia en pacientes
con cáncer es la suplementación con hierro, ya sea oral o
intravenoso. En palabras del ponente, “el uso de hierro
intravenoso (IV) aporta al organismo hierro biodisponible
para producir eritrocitos; en el caso del hierro oral clásico,
su absorción es significativamente baja debido al efecto de
la hepcidina”.
“La absorción del hierro oral clásico
es significativamente baja debido al
efecto de la hepcidina”.
La administración concomitante de hierro IV y de AEE
ha demostrado su capacidad para mejorar la tasa de
respuesta que se alcanza con la Epo sola, convirtiéndose
así el tratamiento parenteral con hierro en un importante
adyuvante de la terapia con AEE para obtener y mantener
unos adecuados niveles de hemoglobina en los pacientes
oncológicos que reciben quimioterapia. Basándose en un
análisis detallado de algunos de los principales estudios
disponibles en la literatura médica que han evaluado el
efecto combinado de AEE y hierro IV, el Dr. Pere Gascón
concluyó que “la respuesta hematológica que se alcanza
con la suplementación con hierro IV en pacientes tratados
con AEE es más potente, precoz y neta que la obtenida con
hierro oral convencional10,11; de hecho, se alcanzan tasas de
respuesta próximas al 95% en algunos casos”.
“Los preparados clásicos de hierro oral
no mejoran la respuesta hematológica
en pacientes que reciben AEE”
Estos importantes beneficios añadidos no se han
documentado con los preparados clásicos de hierro oral,
no mejorando la respuesta hematológica en pacientes que
reciben AEE13-16. Así, opinó el ponente, “aunque se usa más
comúnmente que la formulación intravenosa, el hierro oral
convencional es menos eficaz y, por lo tanto, las directrices
internacionales suelen recomendar hierro IV combinado
con estos agentes estimuladores de la eritropoyetina en
pacientes con deficiencia funcional de hierro”. Con todo,
matizó, “ahora todo puede cambiar con la existencia de
un nuevo tipo de hierro oral, en preparación liposomal,
permitiendo la absorción de hierro por parte del tracto
gastrointestinal de forma independiente de los niveles de
hepcidina, aportando así un nuevo recurso para que los
oncólogos podamos corregir la anemia en pacientes con
cáncer”.
“Un nuevo tipo de hierro oral, en
preparación liposomal, permite la
absorción de hierro por parte del
tracto gastrointestinal de forma
independiente de los niveles de
hepcidina, aportando así un nuevo
recurso para que los oncólogos
podamos corregir la anemia en
pacientes con cáncer”.
Pero, además, la suplementación con hierro IV en pacientes
con anemia inducida por quimioterapia en tratamiento con
un AEE permite reducir significativamente los requerimientos
de transfusiones sanguíneas. Bastit L, et al.12 confirmaron
que con la práctica estándar hasta un 20% de los pacientes
precisaron transfusiones entre la semana 5 y hasta el final del
periodo de tratamiento, cifra que se redujo hasta el 9% en el
grupo de enfermos que recibieron hierro IV (figura 5).
Las guías de las sociedades científicas y las recomendaciones
actuales de los expertos, en relación con el manejo de la
deficiencia de hierro en pacientes con cáncer, subrayan
la necesidad de evaluar el estatus de hierro, tanto en el
diagnóstico inicial como antes de cada ciclo nuevo de
quimioterapia y, también, durante la utilización de cualquier
tipo de terapia anti-anemia (figura 6). Además, en la práctica
clínica, se aconseja distinguir entre el déficit absoluto y
el déficit funcional de hierro, puesto que se trata de dos
fenómenos distintos. Se considera que hay un déficit absoluto
de hierro cuando no hay depósitos de hierro, la ferritina es
<100 ng/mL y la tasa de saturación de transferrina (TSAT) es
<20%, estableciéndose la existencia de un déficit funcional
de hierro cuando aún hay un cierto almacenamiento de
hierro, la TSAT es <20% y la ferritina ≥100 ng/mL. Atendiendo
a que se diagnostique un tipo u otro de déficit de hierro, las
decisiones terapéuticas pueden ser diferentes.
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
Figura 5. Disminución de las necesidades transfusionales de sangre con hierro IV.
Figura 6. Definición, determinación y tratamiento de la deficiencia absoluta y la deficiencia
funcional de hierro.
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Se aconseja distinguir entre el déficit
absoluto y el déficit funcional de
hierro, puesto que las decisiones
terapéuticas pueden ser distintas.
Por lo tanto, expuso el Dr. Gascón, “el tiempo de
conservación de los eritrocitos es fundamental e influye
sustancialmente en los resultados obtenidos con las
transfusiones”. Una evaluación exhaustiva de los principales
parámetros morfológicos18 revela la aparición de alteraciones
significativas vinculadas con la duración de almacenamiento,
de forma que después de 14 días de conservación ya
se aprecian cambios morfológicos, que llegan a ser muy
significativos antes de los 21 días.
Seguridad del tratamiento
De las diferentes opciones de tratamiento que se plantean
en estos casos, el ponente reflexionó especialmente sobre la
utilidad y seguridad de las transfusiones de sangre. Y es que,
como dijo, “sabemos que las transfusiones salvan la vida de
nuestros pacientes, pero subsisten algunas dudas respecto
a su seguridad. El procedimiento que se sigue para realizar
este tratamiento no es tan riguroso como el que se cumple
para la administración de los AEE”.
En una reciente conferencia internacional de consenso sobre
los resultados de las transfusiones, celebrada el año 2009
en Arizona, se llamó la atención sobre las dificultades que
subsisten en el almacenamiento de los depósitos de sangre
y los importantes resultados adversos que se derivan de
algunos procedimientos transfusionales. En esta línea, un
estudio17 ha evidenciado que en pacientes sometidos a
cirugía cardiaca, la transfusión de glóbulos rojos que habían
estado almacenados durante más de 2 semanas se asociaba
con un riesgo significativamente mayor de aparición de
complicaciones postoperatorias, así como con una reducción
de la supervivencia a corto y largo plazo, en comparación
con los pacientes que recibieron transfusiones sanguíneas
conservadas durante menos de 14 días.
“El tiempo de conservación de los
eritrocitos es fundamental e influye
sustancialmente en los resultados
obtenidos con las transfusiones”.
El contenido enzimático de los eritrocitos almacenados en
bancos de sangre se deteriora rápidamente después de dos
semanas de conservación, reduciéndose su capacidad para
transportar oxígeno. También pierden elasticidad y no pueden
atravesar los capilares sanguíneos tisulares después de 14
días almacenados. Además, en el momento de procederse
a la transfusión de estos eritrocitos se produce un fuerte
aumento del hematocrito y de la viscosidad de la sangre,
favoreciendo el riesgo de eventos tromboembólicos.
Se han descrito diferentes mecanismos causantes del daño
en los glóbulos rojos almacenados. Entre otros trastornos,
hay aumento de rigidez, reducción de la oxigenación tisular,
hemolisis (con liberación de hemoglobina), microvesiculación
(con el consiguiente incremento de la coagulación) y/o
aumento de la adhesión eritrocitaria.
“A pesar de que las transfusiones
de sangre salvan vidas, existen
actualmente señales de alarma
suficientes para justificar un debate
serio sobre sus posibles efectos
adversos”.
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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer
Conclusiones
Partiendo de estos hallazgos, el Dr. Gascón aclaró que “a pesar de que las transfusiones de sangre salvan vidas, existen
actualmente señales de alarma suficientes para justificar un debate serio sobre sus posibles efectos adversos”.
Junto a esta apreciación, concluyó su conferencia resumiendo algunos mensajes claves. Para el experto del Hospital
Clínic de Barcelona:
• La anemia asociada al cáncer es multifactorial, siendo el déficit funcional de hierro la causa de anemia más común en
estos casos.
• Los Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis son fármacos seguros si se administran siguiendo la ficha técnica: se
debe empezar con Hb <10 g/dL, y se deben detener cuando se alcanza una Hb de 12 g/dL.
• La presencia de receptores de la Epo en células cancerosas fue un artefacto de laboratorio (HSP70).
• Las actuales preparaciones orales de hierro se absorben muy mal por parte del tracto intestinal, debido fundamentalmente a la intervención de la hepcidina, en este sentido, el hierro oral liposomado puede marcar la diferencia.
• Los preparados de hierro IV mejoran el efecto de la Epo en la corrección de la anemia, reduciendo las transfusiones
sanguíneas y mejorando la calidad de vida de los pacientes.
• Las transfusiones de sangre presentan señales de alarma. Sólo deben utilizarse en casos de anemia aguda debida a
hemorragia intensa y en pacientes sintomáticos con comorbilidades y anemia severa (Hb <8 g/dL), debiendo asegurarse que el tiempo de conservación de los eritrocitos no supere los 14 días antes de transfundirse.
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2.Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades
inflamatorias crónicas: evaluación del coste-eficacia del
tratamiento
Dr. Manuel Muñoz
Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA). Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)
El hierro es un elemento esencial para la vida. No solo es
determinante para el transporte de oxígeno en el organismo,
sino que también interviene en el metabolismo oxidativo
(respiración celular, enzimas del ciclo de Krebs, transporte
de electrones a los citocromos) y actúa sobre enzimas que
son cruciales para la preservación de la integridad celular
(catalasas, peroxidasas, oxigenasas). Como afirmó el Dr.
Manuel Muñoz, “el hierro es crucial para la formación del
grupo heme y, por tanto, de la hemoglobina contenida en los
glóbulos rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El hierro
es el principal responsable del transporte de oxígeno
a los tejidos, y es esencial para la síntesis del ADN, la
respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones
metabólicas claves”.
Pero el hierro también tiene la capacidad de producir
radicales hidroxilo, que generan daño oxidativo (un
exceso de hierro deriva en daño celular por la formación
de radicales libres y causa hemocromatosis); esto puede
provocar importantes consecuencias para el organismo
que, en una situación de normalidad, dispone de un estricto
sistema regulatorio que mantiene perfectamente controlado
el metabolismo de hierro, pero no cuenta con ningún
mecanismo activo que permita la excreción de hierro. Se
estima que, aproximadamente, hay en el cuerpo humano
3-4 g de hierro (40-50 mg/kg).
Metabolismo del hierro
La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada
principalmente a nivel de la absorción intestinal. El hierro
(Fe) tiene la capacidad de aceptar y donar electrones,
pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma
ferrosa (Fe2+, que dona electrones), o en forma férrica (Fe3+,
que los acepta). Esta capacidad del Fe hace que sea un
componente útil en citocromos, moléculas portadoras de
oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. Sin embargo,
es ésta una reacción que no está exenta de riesgo, ya que
el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres
(que son potentes tóxicos, y atacan a membranas, proteínas
celulares y al ADN).
En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en
el organismo es de 35-45 mg/kg de peso. El 60-70% del Fe
se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas y
algunos enzimas y citocromos, y el resto en depósitos unido
a la ferritina y en menor cuantía a la hemosiderina. Solamente
un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es
el pool dinámico más importante1.
Solamente un 1% del hierro está
unido a la transferrina, aunque éste
es el pool dinámico más importante1.
El hierro se ingiere con los alimentos. Una dieta normal
en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calorías, lo
que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporte
10-20 mg de hierro elemental. De éstos, se absorbe
aproximadamente el 10%, por lo que el hierro dietético que se
ingresa diariamente en el organismo en condiciones normales
es sólo de 1-2 mg.
El hierro dietético que se ingresa
diariamente en el organismo en
condiciones normales es sólo de
1-2 mg.
Diversos factores a nivel de la luz intestinal condicionan que la
proporción de hierro absorbida de la dieta: como la cantidad
y tipo de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso,
hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias que
pueden favorecer la absorción (como el ácido ascórbico) o
que actúan como inhibidores (tales como oxalatos, fitatos,
taninos, calcio, antiácidos y el pH). Igualmente, el estado de
los depósitos y necesidades corporales de hierro, así como
de la actividad de la eritropoyesis, modulan el ingreso de
hierro al organismo (figura 7).
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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Figura 7. Absorción intestinal del hierro.
Figura 8. Captación celular y utilización del hierro.
La regulación de la absorción de hierro depende de
las necesidades del organismo. Así, normalmente se
absorbe la misma cantidad de hierro que se pierde,
o sea 1-2 mg/d, excepto en mujeres jóvenes, niños y
embarazadas, en que los requerimientos fisiológicos
son superiores. Cada día se renueva del 1 al 1,5% de
los eritrocitos circulantes. La eritropoyesis se inicia en
la médula ósea y una vez en el torrente sanguíneo, a
los 120 días, los eritrocitos senescentes son fagocitados
por los macrófagos del hígado, bazo y médula ósea
para recuperar el hierro que se almacenará en forma de
ferritina y hemosiderina (figura 8).
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La regulación de la absorción de
hierro depende de las necesidades
del organismo.
Una vez absorbido, como ha detallado el Dr. Muñoz en
diferentes estudios2, el hierro pasa a la sangre y se transporta
unido a la transferrina, cuya síntesis hepática parece estar
regulada por la concentración de hierro intracelular de
forma que cuando ésta disminuye, la transferrina plasmática
aumenta, y viceversa. La transferrina puede fijar hasta dos
átomos de hierro, de modo que el índice de saturación de
la transferrina se sitúa normalmente en un 30-35%. La
transferrina lleva el Fe hasta las células, especialmente a los
precursores eritropoyéticos de la médula ósea, donde es
utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis
del hemo, componente fundamental de la Hb. También se
utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas
como las catalasas y las peroxidasas. Por ello, el índice de
saturación de transferrina constituye un factor que regula la
intensidad de la eritropoyesis. Esta vía de reciclaje del hierro
es indispensable, ya que las necesidades de los precursores
eritroides son de 20 a 30 mg/d de hierro, y solamente una
pequeña proporción proviene del hierro alimentario (figura 9).
de hierro durante una terapia con eritropoyetina (EPO), lo
que puede conducir a la respuesta insuficiente al tratamiento
(déficit funcional de Fe).
El hierro de los depósitos se utiliza y
reemplaza con lentitud y es el principal
factor limitante de la eritropoyesis.
Papel de la hepcidina
En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como
la movilización de hierro se encuentran gravemente
comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-γ,
etc.) y por la hepcidina, una proteína reguladora que inhibe la
absorción intestinal, el reciclaje de hierro por los macrófagos
y la movilización de los almacenes de hierro del hígado. Este
péptido de 25 aminoácidos es producido principalmente por los
hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6, desempeñando
un papel esencial en la desregulación de la homeostasis del
hierro durante la inflamación, y está considerada actualmente
como la hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya
que establece el enlace entre los depósitos y la absorción.
Además, la hepcidina forma también parte del sistema inmune
innato y posee actividad antimicrobiana.
En los procesos inflamatorios, tanto
la absorción como la movilización de
hierro se encuentran gravemente
comprometidas por acción de las
citocinas (TNF-α, IFN-γ, etc.) y por
la hepcidina, la cual forma también
parte del sistema inmune innato y
posee actividad antimicrobiana.
Figura 9. Almacenaje y reutilización del hierro.
El índice de saturación de transferrina
constituye un factor que regula la
intensidad de la eritropoyesis.
El hierro de los depósitos se utiliza y reemplaza con lentitud y
es el principal factor limitante de la eritropoyesis. Impide que
esté disponible para la síntesis rápida de Hb en situaciones de
urgencia (hemorragias agudas) o ante la demanda excesiva
Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada al torrente
sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana
basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos. A nivel
molecular3, la hepcidina se une a la ferroportina (única proteína
transportadora de hierro intracelular) e induce su internalización
y degradación, lo que inhibe la absorción intestinal y la
recirculación del hierro corporal. Además, la hepcidina regula
la tasa de absorción de hierro por parte de los enterocitos
intestinales y la tasa de hierro recirculante de los macrófagos y
los hepatocitos, pudiendo dar lugar a una hipoferremia. Por ello,
el exceso de hepcidina juega un papel fundamental en la anemia,
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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
planteándose que niveles aumentados de hepcidina conllevan
a la disminución de la absorción del hierro, debido a que éste
péptido disminuye la actividad funcional de la ferroportina 1 por
medio de la unión directa con éste y posterior internalización y
degradación en el citoplasma celular, por lo que el hierro queda
atrapado dentro del enterocito, por no disponer de proteína que
lo exporte hacia la sangre.
Se ha demostrado, a su vez, que en presencia de niveles
elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa
sobre el DMT-1 intestinal. La hepcidina igualmente bloquea
a los transportadores de ferroportina presentes en el hígado
(depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial
(reutilización de hierro), por lo que la liberación de hierro
hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de
niveles elevados de hepcidina (figura 10). “Se sabe que una
inadecuada secreción de este péptido puede causar un déficit
o un exceso de hierro en el organismo, con las consecuencias
que esto acarrea”, apuntó el Dr. Muñoz.
“Una inadecuada secreción de la
hepcidina puede causar un déficit o
un exceso de hierro en el organismo,
con las consecuencias que esto
acarrea”.
Además, recientemente se ha descrito5 un nuevo mecanismo
implicado en el metabolismo del hierro, mediado por los
conocidos como toll-like receptors. Se trata de receptores de
proteínas que participan en la primera línea de defensa del
organismo. A través de estos receptores, según se ha sugerido,
distintos componentes de las membranas de las bacterias son
capaces de bloquear la ferroportina, de manera independiente
de la hepcidina. Por lo tanto, aclaró el ponente, “podría ser que
en un proceso infeccioso, antes de producirse la liberación de
hepcidina, ya se está iniciando un proceso de secuestro de
hierro para impedir que las bacterias puedan crecer”.
Inflamación y anemia
En este contexto, lo que resulta ya evidente es el impacto
que tiene la existencia de inflamación sobre el proceso
de eritropoyesis. La existencia de inflamación provoca un
incremento de la síntesis de hepcidina, un aumento de la
fagocitosis de eritrocitos, un descenso en la proliferación
eritroide y una reducción de la síntesis de EPO por parte
del riñón. Además, a su vez, tal y como se ha comentado
con anterioridad, el aumento de hepcidina provoca una
disminución de la liberación de hierro desde donde se
encuentra depositado en el organismo, una reducción de
la concentración de hierro circulante (menor movilización
vía ferroportina), una disminución de la difusión del hierro
hacia la médula ósea y, como consecuencia de todo ello,
se reduce la disponibilidad de hierro en el organismo y
desciende la acción de la Epo en la médula ósea (figura 11).
Figura 10. Producción y acciones de la hepcidina.
El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así como
de su mecanismo de acción y de los factores relacionados
con la expresión o supresión de su ARNm, han motivado una
renovación completa en el conocimiento del metabolismo
del hierro, considerándose que la misma actúa como una
hormona de producción hepática, teniendo como grandes
dianas al enterocito, al hepatocito y al macrófago.
Figura 11. Inflamación y eritropoyesis.
Durante una anemia de enfermedad crónica (AEC) la inhibición
de la absorción intestinal y del secuestro retículoendotelial de
hierro da lugar a un descenso acusado de la disponibilidad de
este elemento en la médula ósea, dando lugar a una eritropoyesis
restringida de hierro o a una deficiencia funcional de hierro.
19
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La
existencia
de
inflamación
provoca un incremento de la
síntesis de hepcidina, un aumento
de la fagocitosis de eritrocitos, un
descenso en la proliferación eritroide
y una reducción de la síntesis de EPO
por parte del riñón.
Como paciente estándar, el Dr. Manuel Muñoz expuso un
caso paradigmático y representativo de lo que se considera
anemia de inflamación crónica. Un paciente representativo
puede ser una mujer de 35 años, con enfermedad intestinal
inflamatoria, tratada con prednosina y azatiorpina, con dolor
abdominal, diarrea (a veces sanguinolenta), con depresión,
dolor de cabeza, dolor articular, pérdida de peso y cansancio.
En unas primeras pruebas de laboratorio, se refleja una Hb de
10,3 g/dL, una tasa de leucocitos de 7.600/µL, reticulocitos
1%, ferritina 480 ng/mL, hierro 18 µ/dL, tasa de transferrina
12% y PCR 24 mg/L. Tras un segundo análisis, a los 6
meses, se aprecian ya ligeros cambios que advierten sobre
la existencia de anemia: Hb 8,5 g/dL, leucocitos 6.500/µL,
reticulocitos 2%, ferritina 90 ng/mL, hierro 15 µL, saturación
de transferrina 10% PCR 12 mg/L. Según el experto de la
Universidad de Málaga, “se ha pasado de una anemia de
inflamación crónica pura a tener una anemia de inflamación
crónica con déficit de hierro”.
mayor cantidad de hierro dirigida a normalizar los niveles de
TSAT y reestablecer la disponibilidad necesaria de hierro en
el organismo (figura 12).
Figura 12. Efectos de la suplementación de hierro en el nivel de saturación de transferrina.
Entre los recursos actualmente disponibles para conseguir
una eficaz suplementación de hierro, el Dr. Muñoz se centró
especialmente en las preparaciones intravenosas, dado
que “los suplementos orales convencionales plantean
importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar
adecuadamente en anemias de enfermedad crónica
debido al mecanismo particular por el que éstas se
desarrollan”.
Tratamiento
Ante esta situación clínica, ¿qué abordaje se debe seguir? A
juicio del Dr. Manuel Muñoz, “la primera intervención debe ir
encaminada a tratar la enfermedad de base”. Seguidamente,
recomendó, “debemos valorar las diferentes opciones de
tratamiento de la anemia ferropénica actualmente disponibles,
entre las que destaca el uso de agentes estimulantes de la
eritropoyesis y/o la suplementación con hierro”. También se
están investigando los efectos que se pueden obtener con la
modulación de la síntesis de hepcidina (vitamina D, heparina)
o la intervención directa sobre la acción de la hepcidina
(fármacos anti-hepcidina).
En una situación de normalidad, los depósitos de hierro
que hay en el organismo liberan unos 20-30 mg de hierro/
día, posibilitando una saturación de transferrina adecuada;
sin embargo, en situación de inflamación, este mecanismo
de liberación de hierro del organismo se bloquea, dando
lugar a una saturación de transferrina baja, por lo que
se produce un déficit de hierro disponible. Ante ésta
situación, la ferroterapia trata de compensar este problema,
sobrecargando de hierro al macrófago; éste responde
aumentando la síntesis de ferroportina, consiguiéndose una
“Los
suplementos
orales
convencionales plantean importantes
limitaciones y, de hecho, no van
a funcionar adecuadamente en
anemias de enfermedad crónica
debido al mecanismo particular por el
que éstas se desarrollan”.
La alternativa habitual, por lo tanto, es el empleo de
formulaciones endovenosas. Entre las formulaciones IV
disponibles, se distinguen cuatro diferentes que se suelen
utilizar en la práctica diaria de España: el hierro sacarosa, el
hierro dextrano de bajo peso molecular, la carboximaltosa
férrica y la isomaltosa férrica (no está disponible en España el
hierro gluconato). El hierro sacarosa es el más utilizado, tanto
en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Con el hierro
dextrano de bajo peso molecular el tratamiento se facilita, ya
que permite administrar todo el hierro necesario calculado
en una única dosis, aunque se requieren varias horas de
20
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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
infusión. La carboximaltosa férrica e isomaltosa férrica son
los preparados intravenosos de incorporación más reciente al
arsenal terapéutico, permitiendo administrar de forma rápida
dosis altas con seguridad.
Sin embargo, en opinión del Dr. Manuel Muñoz, “todas estas
opciones de tratamiento endovenoso plantean un problema
estructural importante, puesto que precisan necesariamente
que el paciente se desplace al hospital. Además, ahora
la Agencia Europea del Medicamento obliga a que la
administración de este tipo de preparados se realice siempre
en un lugar perfectamente acondicionado para realizar
tratamientos intravenosos, y preparado con recursos de
resucitación cardiopulmonar avanzada”.
valores de Hb entre el momento basal y las 8-12 semanas
de iniciarse el tratamiento.
Resumiendo los principales resultados, el ponente indicó
que “todas las preparaciones de hierro analizadas resultaron
efectivas, mejorando la hemoglobina en un periodo de 8-12
semanas, aunque las dosis de hierro que se administraron
fueron distintas (unos 1.000 mg en las preparaciones IV y
unos 2.500 mg con hierro oral liposomado)”.
El efecto que se logra con el hierro
oral liposomado sobre la Hb es
comparable al que se obtiene con
cualquier preparación de hierro IV.
Nuevos horizontes: hierro oral liposomado
Superando estas limitaciones propias de cualquier tratamiento
intravenoso, así como las dificultades de absorción del hierro
administrado por vía oral con los preparados tradicionales, el
ponente destacó las grandes expectativas que se han creado
con la comercialización del hierro oral liposomado.
Entre otros rasgos característicos, resaltó que “el hierro
oral liposomado no se absorbe por la vía habitual
que siguen los preparados de hierro administrados
oralmente, sino que en este caso las partículas de
hierro administradas exógenamente son fagocitadas
y liberadas a la linfa. En definitiva, se consigue un
mecanismo de absorción similar al que se alcanza con
la administración intravenosa de hierro”.
“El hierro oral liposomado no se
absorbe por la vía habitual que
siguen los preparados de hierro
administrados oralmente, sino que
se consigue un mecanismo de
absorción similar al que se alcanza
con la administración intravenosa de
hierro”.
Para tratar de poner en valor este sugerente mecanismo
de acción y su traslación a la clínica y a los costes
relacionados con la atención de la anemia ferropénica, el
Dr. Muñoz presentó en este foro los resultados de una
comparativa de 7 estudios llevados a cabo en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal y en los que se
evaluaron diferentes preparados de hierro IV y el hierro
oral liposomado6-11. La variable primaria de eficacia del
tratamiento con hierro fue la diferencia registrada en los
Esto significa que el incremento de Hb por miligramo
de hierro administrado es superior con los suplementos
intravenosos que con el hierro liposomado, “pero es un
hallazgo esperado y lógico”: mientras que el primero
se infunde directamente dentro del organismo, el otro
debe sufrir una serie de procesos metabólicos para
transformarse en hierro disponible dentro del organismo.
De todas formas, el efecto que se logra con el hierro oral
liposomado sobre la Hb es comparable al que se obtiene
con cualquier preparación de hierro IV (∆Hb 2,40 g/dL con
hierro sacarosa, ∆Hb 2,70 g/dL con carboximaltosa férrica,
∆Hb 2,50 g/dL isomaltosa férrica-1000, ∆Hb 2,01 g/dL con
hierro dextrano de bajo peso molecular y ∆Hb 1,90 g/dL
con hierro oral liposomado) (figura 13). Aún así, el Dr. Muñoz
subrayó, “la biodisponibilidad de este hierro liposomado es
significativamente superior a la que se obtiene con cualquier
formulación de hierro oral convencional”.
“La biodisponibilidad de este hierro
liposomado es significativamente
superior a la que se obtiene con
cualquier formulación de hierro oral
convencional”.
Pero, además, la necesidad de utilizar dosis más elevadas
de hierro oral liposomado para alcanzar resultados
equiparables a los obtenidos con hierro IV no supone un
incremento significativo del coste. De hecho, según explicó
el conferenciante, “el coste del tratamiento con hierro oral
liposomado es inferior al que se registra con cualquiera
de las preparaciones evaluadas de hierro IV”.
21
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Aunque se administran dosis más
elevadas y se precisan más sesiones/
dosis por paciente, el coste final del
tratamiento con hierro liposomado
es sustancialmente inferior en
comparación con las preparaciones
de hierro IV.
Figura 13. Comparación de la eficacia de 5 formulaciones de hierro.
Para estimar el coste de cada uno de los tratamientos
se optó por seguir los cálculos efectuados en un trabajo
de Calvet y cols12., un análisis de minimización de costes
desarrollado en el contexto de un hospital de día de
la especialidad de Gastroenterología, que comparó el
impacto del coste del tratamiento IV con carboximaltosa
férrica o hierro sacarosa.
“El coste del tratamiento con
hierro oral liposomado es inferior
al que se registra con cualquiera
de las preparaciones evaluadas de
hierro IV”.
En línea con la literatura existente, se tomó como asunto
de partida que la efectividad de los tratamientos de los
distintos fármacos es equivalente por lo que, únicamente, se
evaluaron costes asumiendo que la dosis de hierro requerida
por paciente es de 1.000 mg. En concreto, se calculó el
coste de incrementar 1 g de hierro intravenoso, teniendo en
cuenta el precio del producto y de la infusión (incluyendo en
este concepto los costes tanto directos como indirectos). Los
costes de los medicamentos de hierro por vía intravenosa
se obtuvieron de las agencias reguladoras españolas,
mientras que el departamento de contabilidad del hospital
fue el encargado de determinar costes directos e indirectos
(calculados en base a entrevistas a pacientes) para la infusión
de hierro para pacientes ambulatorios. Bajo esta hipótesis
de referencia, el coste estimado de la infusión de hierro por
paciente y año fue de 304 € para el hierro sacarosa y de 274 €
para carboximaltosa férrica, una diferencia de 30 € en favor del
segundo; al añadir los costes no hospitalarios, la diferencia se
incrementó a 67 € (354 € vs. 287 €).
Siguiendo este planteamiento, el análisis presentado por
el Dr. Muñoz muestra claras diferencias de coste entre los
5 preparados de hierro evaluados (figura 14). Aunque se
administran dosis más elevadas y se precisan más sesiones/
dosis por paciente, el coste final del tratamiento con hierro
liposomado es sustancialmente inferior en comparación con
las preparaciones de hierro IV: una media de 72 € vs. 371 €
con hierro sacarosa, 349 € con carboximaltosa férrica, 218 €
con isomaltosa férrica y 161-303 € con hierro dextrano de bajo
peso molecular. Si se evalúa específicamente el coste que
supone aumentar 1 g/dL la hemoglobina en comparación con el
momento basal, las amplias diferencias de coste se mantienen:
38 € con hierro oral liposomado, 161 € con hierro sacarosa,
125 € con carboximaltosa férrica, 87 € con isomaltosa férrica y
80-151 € con hierro dextrano de bajo peso molecular.
Como mensaje principal de este estudio, el ponente reiteró
que “con hierro oral liposomado tan solo cuesta 38 €
aumentar 1 g/dL la hemoglobina, un gasto sensiblemente
inferior al que se hace para obtener el mismo resultado
utilizando una preparación de hierro IV”. A su juicio,
y asumiendo que estos hallazgos son tan solo producto
de estudios observacionales, “si estos resultados se
confirman en ensayos controlados y más amplios,
estaríamos en disposición de asegurar que el hierro oral
liposomado es una alternativa coste-efectiva al hierro
intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica”.
“Con
hierro
oral
liposomado
tan solo cuesta 38 € aumentar
1
g/dL
la
hemoglobina,
un
gasto
sensiblemente
inferior
al que se hace para obtener el
mismo resultado utilizando una
preparación de hierro IV”.
Finalmente, el ponente quiso destacar las recientes evidencias
derivadas de un estudio de Pisani y cols.13, llevado a cabo
en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 3-5 no
dializados y con anemia secundaria a un déficit absoluto
22
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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Figura 14. Resultados de coste-eficacia de 5 suplementos de hierro.
de hierro. Los pacientes candidatos fueron reclutados y
aleatorizados en un ratio 1:2 para recibir, respectivamente,
hierro oral intravenoso (n=33; una dosis total de 1000 mg de
gluconato de hierro dividido en administraciones semanales
de 125 mg diluidos en 250 mL de salino nornal) o hierro oral
(n=66; 30 mg/día de hierro liposomado). En ambos grupos
se apreció un incremento significativo de las concentraciones
de hemoglobina en los meses 1, 2 y 3 después de iniciarse
la terapia, aunque éstas fueron ligeramente más elevadas en
cada uno de los puntos temporales de estudio en el grupo
sometido a terapia endovenosa. Los autores concluyen que
la administración de hierro oral liposomado es una alternativa
segura y eficaz al gluconato de hierro para corregir la anemia
en pacientes con enfermedad renal crónica, a pesar de que
sus efectos sobre el llenado de los depósitos de hierro y la
estabilidad de la Hb tras la discontinuación del tratamiento
sea inferior.
En este mismo estudio, si se evalúan los resultados
atendiendo a los costes y asumiendo la misma metodología
defendida por el Dr. Muñoz en su conferencia, se aprecia
una diferencia muy significativa entre el gasto que supone
el tratamiento con gluconato de hierro y con hierro oral
liposomado (figura 15). El coste medio del tratamiento/
paciente alcanza los 517 € con el preparado intravenoso,
mientras que se queda en 72 € cuando se opta por el
hierro oral liposomado. En la misma línea, se observa que
el coste medio de aumentar 1 g/dL la tasa de hemoglobina
por enfermo es de 517 € en el grupo de gluconato de hierro
y de tan solo 120 € en el grupo que recibió hierro oral
liposomado.
Figura 15. Análisis comparativo del coste-eficacia de gluconato de hierro y del hierro oral liposomado en el estudio Pisani13.
En palabras del Dr. Muñoz, “aunque por término medio
el hierro oral liposomado aumente menos la Hb (g/dL) en
comparación con el gluconato de hierro, los costes que
generan ambos tratamientos son tremendamente distintos”.
Por eso, como primera recomendación, “si se opta por
emplear un suplemento de hierro IV, que no sea el gluconato
de hierro: no compensa que el paciente tenga que acudir
hasta 8 veces al hospital para poner un 1 g de hierro, sobre
todo porque ya disponemos de otras preparaciones que
logran prácticamente los mismo resultados y a un coste muy
inferior”, afirmó el Dr. Muñoz.
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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Ya como segunda reflexión, aseguró que “todos estos
hallazgos están indicando que el hierro oral liposomado,
al menos, sería una excelente terapia de mantenimiento
para estos pacientes: personalmente, optaría por corregir
inicialmente el desajuste de Hb de este paciente con
hierro intravenoso (descartando el gluconato de hierro)
y luego establecería una terapia de mantenimiento con
hierro oral liposomado, que resulta eficaz, más barato y
mucho más cómodo”.
El coste medio del tratamiento/
paciente alcanza los 517 € con el
preparado intravenoso, mientras
que se queda en 72 € cuando se
opta por el hierro oral liposomado.
“El hierro oral liposomado, al
menos, sería una excelente terapia
de
mantenimiento
para
estos
pacientes”.
Conclusiones
• Recientemente, se han identificado y descrito gran cantidad de genes y proteínas que están involucradas en la
homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los mecanismos y modelos de control hasta ahora formulados y, por
tanto, permitiendo una mejor comprensión de cómo, ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción de este
mineral en el organismo, es posible un adecuado balance, influyendo positivamente sobre la absorción del hierro.
• La disposición de nuevos suplementos de hierro, administrados por vía oral en una presentación liposomada, puede
ayudar a mejorar el manejo de la anemia de enfermedad crónica.
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24
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3. Parámetros hematológicos y calidad de vida en pacientes
oncológicos anémicos
Dr. Paolo Pedrazzoli
Director del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia, Italia)
La calidad de vida de los pacientes oncológicos con anemia y
su vinculación con los parámetros de hierro fue el tema central
desarrollado por el Dr. Paolo Pedrazzoli en su conferencia, que
puso de relieve el creciente interés por conocer y mejorar la
calidad de vida asociada a la salud en estos sujetos. La Organización Mundial de la Salud definió, en el año 1993,
la calidad de vida como la “percepción del individuo de su
posición en la vida en el contexto de la cultura y sistema
de valores en los que vive y en relación con sus objetivos,
expectativas, estándares y preocupaciones”1. El concepto de
calidad de vida contempla, básicamente, cuatro parámetros
esenciales: el bienestar físico (se refiere a lo que percibe
el paciente en sus funciones y dificultades físicas -dolor,
náuseas/vómitos, astenia-), el bienestar funcional (capacidad
de la persona para llevar a cabo actividades relacionadas con
las necesidades personales, ambiciones y la función social), el
estado psicológico (factores que incluyen la satisfacción con
la vida, las emociones,…) y el bienestar social (percepción
de apoyo social, definida como la presencia o ausencia de
familiares, vecinos, amigos,…).
Partiendo de esta concepción ya clásica, se asume que una
enfermedad como la anemia afecta muy negativamente a la
calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL, en sus siglas en
inglés), teniendo también un impacto adverso sobre el pronóstico
de pacientes con enfermedades crónicas que sufren este
trastorno (incluyendo entre ellos a los pacientes oncológicos).
que incluye preguntas específicas para la fatiga), el Functional
Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An, que incorpora
tanto cuestionarios relacionados con la fatiga como con la
anemia) o el Linear Analog Scale Assessment (LASA). En palabras
del Dr. Pedrazzoli, “estos instrumentos ayudan a proporcionar una
medida útil de los niveles de energía y la capacidad para realizar
las tareas diarias, así como evalúan la capacidad física, social y
bienestar emocional en pacientes con cáncer”.
Numerosos estudios han logrado validar la utilidad de estos
tests o escalas, confirmando la asociación entre la calidad
de vida relacionada con la salud y el nivel de hemoglobina
en pacientes con cáncer y anemia. Así, por ejemplo, Yellen
y cols2. han confirmado la utilidad de la escala FACT-An
para asociar los resultados obtenidos en esta escala con
los niveles de hemoglobina en pacientes oncológicos con
anemia (figura 16). “En este trabajo se demuestra que
a mayor nivel de Hb, mejor es la calidad de vida del
paciente”, sentenció el ponente, quien recordó también que
“esta estrecha vinculación entre la calidad de vida y la
tasa de hemoglobina es independiente de la respuesta
de la enfermedad a la quimioterapia y del tipo de tumor
que presente el paciente oncológico con anemia”.
La anemia afecta muy negativamente
a la calidad de vida relacionada con
la salud.
Evaluar y optimizar calidad de vida
Actualmente se dispone de un amplio abanico de cuestionarios
que ayudan a evaluar la calidad de vida relacionada con la salud
y que se emplean asiduamente en pacientes oncológicos con
anemia. Entre ellos, destacan algunos recursos tales como el
Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G),
el Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F,
Figura 16. La puntuación en el FACT-An Score se eleva conforme se incrementa el nivel de Hb.
Entre los tratamientos farmacológicos que han demostrado
impactar satisfactoriamente sobre la calidad de vida de los
pacientes oncológicos con anemia, se ha comprobado3 que
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los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) son
capaces de mejorar significativamente el nivel de energía,
la capacidad para desarrollar actividades cotidianas
y la calidad de vida en general de estos enfermos,
particularmente entre los enfermos que presentan una anemia
leve-moderada, facilitando también que éstos sigan y cumplan
adecuadamente el tratamiento activo prescrito (figura 17).
con AEE. Entre otras recomendaciones5, se expone
la necesidad de hacer un esfuerzo importante para
corregir cualquier causa de anemia antes de comenzar el
tratamiento con Epo; además, se indica que los pacientes
no respondedores deben ser evaluados en relación con la
progresión de la enfermedad o la aparición de deficiencia
de hierro.
Figura 17. Efecto del tratamiento con AEE en los principales parámetros de calidad de vida relacionada con la salud.
Figura 18. Comparación del comportamiento cinético de la Hb tras tratamiento con AEE vs. transfusiones sanguíneas.
A diferencia de lo que sucede con el tratamiento transfusional,
la cinética del valor de hemoglobina en pacientes sometidos
a una terapia con AEE es estable y se mantiene constante
a lo largo del tiempo, lo que tiene repercusiones positivas
sobre la calidad de vida (figura 18). Como aseguró el Dr.
Pedrazzoli, “con las transfusiones de sangre no hemos
logrado objetivar mejoras tan homogéneas y mantenidas de
la calidad de vida de los pacientes con anemia como las
alcanzadas con el uso de Epo (cuando finaliza el efecto de
la transfusión cae abruptamente el nivel de Hb, que volverá
a aumentar súbitamente tras un nuevo procedimiento
transfusional)”.
Autores como Cella y cols. han investigado el efecto del
tratamiento con AEE en la calidad de vida. En una amplia
revisión de estudios4 se confirma el aumento de los niveles de
Hb que se consigue con la administración de AEE en pacientes
con cáncer y su consiguiente efecto sobre la calidad de vida,
pero también se pone de relieve que la anemia en pacientes
con cáncer sigue estando infradiagnosticada e infratratada.
Entre otros factores, este deficitario tratamiento se achaca a
las limitaciones de las terapias con AEE, sobre todo porque
un gran porcentaje de los pacientes no responden a este
tratamiento, porque se precisan dosis frecuentes y porque
el tiempo que transcurre hasta la obtención de la respuesta
requerida es relativamente lento.
De ahí que en las guías internacionales, como las de
ASCO/ASH, se insista en la importancia de seleccionar
adecuadamente a los pacientes que van a ser tratados
Las guías internacionales insisten
en la importancia de seleccionar
adecuadamente a los pacientes que
van a ser tratados con AEE.
Búsqueda de alternativas
Son muchos los factores que pueden estar implicados en el
desarrollo de anemia en pacientes neoplásicos (infiltración
tumoral de la médula ósea del tumor, hemólisis, pérdidas
hemorrágicas,
deficiencia
nutricional,
hiperesplenismo,
insuficiencia renal,…); de todos ellos, la existencia de una anemia
de enfermedad crónica y la anemia inducida por la administración
de quimioterapia son las causas más importantes.
Los desórdenes del metabolismo del hierro causante de la
deficiencia de hierro representan en estos momentos la
principal causa de anemia de la enfermedades crónicas6.
Weiss y cols. describen esta anemia como un trastorno
que presenta sideremia baja, depósitos de hierro altos
y una duración mayor a uno o dos meses (figura 19). Es
la segunda causa más prevalente de anemia, después
de la anemia causada por déficit de hierro. Dentro de los
mecanismos fisiopatológicos implicados en su génesis se
encuentran la disminución de la vida media de los eritrocitos,
la menor respuesta a eritropoyetina y síntesis de la misma
26
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3. Parámetros hematológicos y calidad de vida en pacientes oncológicos anémicos
y los trastornos del metabolismo del hierro que llevan a
alteraciones en su reutilización.
Los desórdenes del metabolismo
del hierro causante de la deficiencia
de hierro representan en estos
momentos la principal causa de
anemia de la enfermedades crónicas6.
De la misma forma, recientes investigaciones llevadas a cabo
en pacientes dializados y en enfermos oncológicos señalan
que la deficiencia funcional de hierro es un importante factor
limitante de la respuesta a los AEE.
La deficiencia funcional de hierro es
un importante factor limitante de la
respuesta a los AEE.
hematológicas). En un 42,6% de estos pacientes oncológicos
(n=642) existía una deficiencia de hierro (TSAT <20%) que,
en la mayor parte de los casos, se trataba de una deficiencia
funcional de hierro (81,9% vs. 18,1% carencia absoluta). El
trabajo concluyó que la deficiencia de hierro es especialmente
frecuente en los enfermos oncológicos, se correlaciona con la
enfermedad avanzada, con el empleo de quimioterapia y con
un peor estado funcional en pacientes con tumores sólidos.
La
deficiencia
de
hierro
es
especialmente frecuente en los
enfermos oncológicos, se correlaciona
con la enfermedad avanzada, con
el empleo de quimioterapia y con un
peor estado funcional en pacientes
con tumores sólidos.
Suplementación de hierro
Actualmente se asume que hay una deficiencia absoluta de
hierro cuando la tasa de saturación de transferrina es <20%
y la ferritina es <30 ng/mL; existirá una deficiencia funcional
de hierro cuando la TSAT es <20% y la ferritina ≥30 ng/mL.
Recientemente, Ludwig y cols7. han estudiado la prevalencia
de deficiencia de hierro y la anemia en diferentes tipos de
tumores en pacientes oncológicos (n=1513), analizando
también la prevalencia de estos trastornos en relación a
la etapa de evolución de los tumores (sólidos y neoplasias
Tal y como aclaró el Dr. Paolo Pedrazzoli “esta deficiencia
funcional de hierro puede estar establecida desde antes o
suceder y/o agravarse incluso durante el tratamiento con AEE,
cuando los eritrocitos se producen a una tasa que supera
la disponibilidad de hierro. Además, es un importante factor
limitante de la respuesta a los agentes eritropoyéticos”. Como
consecuencia, la suplementación con hierro puede requerirse
en estos casos para alcanzar o mantener una óptima respuesta
al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.
Figura 19. Fisiopatología de la anemia de la enfermedad crónica.
27
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Como explicó el experto italiano, “en condiciones normales
el organismo necesita relativamente poco hierro (30 mg/d),
mientras que en el transcurso de una terapia con AEE se precisa
prácticamente el doble de hierro (60 mg/d)”.
“En
condiciones
normales
el
organismo necesita relativamente
poco hierro (30 mg/d), mientras que
en el transcurso de una terapia con
AEE se precisa prácticamente el
doble de hierro (60 mg/d)”.
Cubrir esta necesidad adicional de hierro en pacientes
oncológicos tratados con AEE, empleando para ello
suplementos, tiene importantes consecuencias para el
paciente. Entre otros beneficios clínicos, se ha demostrado
que mejora las tasas de respuesta a los AEE y, en
consecuencia, permite reducir las dosis de estos fármacos,
con el consiguiente ahorro económico. Sin embargo, no todos
los pacientes son candidatos a este tipo de suplementación
y también se aprecian diferentes resultados según la vía de
administración y el preparado que se utilice.
Estudios prospectivos publicados en la última década han
demostrado que los pacientes anémicos con cáncer sometidos
a quimioterapia y en tratamiento con Epo responden mejor al
tratamiento con los agentes estimuladores de la eritropoyesis
cuando se les administra hierro parenteral, sin experimentar
un incremento adicional de la toxicidad asociada.
Pedrazzoli y cols8. han publicado recientemente un ensayo
clínico aleatorizado en el que se empleó de forma conjunta
agentes eritropoyéticos y suplementos de hierro en pacientes
con anemia inducida por quimioterapia pero que no tenían
déficit de hierro (figura 20). El trabajo demuestra que, a pesar
de que los pacientes no tenían una deficiencia de hierro, el
uso combinado de hierro intravenoso y agentes estimuladores
de la eritropoyesis (en este caso, darbepoetina alfa) aportaba
una ventaja adicional, puesto que se aumentaba la respuesta
hemoglobínica y se mejoraba el tiempo de respuesta. Se
infiere, por lo tanto, que aunque un paciente tenga un nivel
de hierro corporal normal, “el uso de AEEs provoca un déficit
funcional de hierro en el transcurso de este tratamiento y esto
se puede contrarrestar con la suplementación de hierro”,
aseguró el Dr. Pedrazzoli, quien aconsejó “administrar a
pacientes oncológicos con anemia hierro intravenoso u oral
si hay un déficit absoluto de hierro, combinar AEEs y hierro
intravenoso cuando exista un déficit de hierro funcional, y
posiblemente también sea recomendable asociar AEEs y
hierro intravenoso en aquellos casos que presenten un nivel
normal de hierro”.
Aunque un paciente tenga un nivel
de hierro corporal normal, “el uso de
AEEs provoca un déficit funcional de
hierro que se puede contrarrestar
con la suplementación de hierro”.
Sin embargo, hasta hace muy poco tiempo la suplementación
con hierro durante el tratamiento con EPO no se hacía de
forma sistemática y general en los pacientes con cáncer,
a diferencia de lo que sucedía en los pacientes con una
enfermedad renal crónica. Son varios los factores que
podrían explicar esta acusada infrautilización de la terapia
con hierro en combinación con AEE en pacientes anémicos
oncológicos. Como admitió el ponente, “esto podría deberse
a la clásica y falsa percepción de que los pacientes con
cáncer no registran un descenso de los depósitos de hierro
(medidos por medio de la ferritina sérica) y, por lo tanto, no
son candidatos a recibir un suplemento de hierro durante
el uso de EPO. También podría deberse a la frecuente mala
interpretación de la incidencia y naturaleza de los efectos
adversos derivados del empleo de hierro intravenoso.
Igualmente, podría achacarse a la falta de estudios que
demostrasen la eficacia de los preparados de hierro oral en
lo que respecta a su capacidad para mejorar y favorecer la
respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis”.
Existe una acusada infrautilización de
la terapia con hierro en combinación
con AEE en pacientes anémicos
oncológicos.
Figura 20. La suplementación con hierro en pacientes tratados con AEEs aumenta la respuesta hemoglobínica y mejora el tiempo de respuesta.
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3. Parámetros hematológicos y calidad de vida en pacientes oncológicos anémicos
Las nuevas formulaciones de hierro oral (vehiculadas en
liposomas y capaces de aumentar la absorción de hierro y su
biodisponibilidad) y las formulaciones de hierro intravenoso,
administradas en una sola dosis alta, están abriendo nuevas
esperanzas en este ámbito. Tal y como afirmó el Dr. Paolo
Pedrazzoli, “gracias a estas mejoras, seguramente en los
próximos años se amplíe el uso de la suplementación de
hierro en pacientes oncológicos con anemia”.
Como último apunte, el conferenciante informó sobre la puesta
en marcha en Italia de un estudio clínico multicéntrico
fase III con hierro oral liposomado en anemia inducida por
quimioterapia. El objetivo es evaluar la eficacia de la asociación
“Seguramente en los próximos años
se amplíe el uso de la suplementación
de hierro en pacientes oncológicos
con anemia”.
de este preparado con AEEs en comparación con una estrategia
de tratamiento en la que no se incluye ninguna suplementación
de hierro en pacientes con tumores sólidos sometidos a
quimioterapia y con anemia. El diseño del estudio contempla
la inclusión de 282 pacientes con deficiencia funcional de
hierro o con depósitos de hierro normales tratados con AEEs,
procediéndose a una aleatorización de los mismos (1:1) para
recibir hierro oral liposomado o placebo durante 12 semanas.
El objetivo primario es la tasa de respuesta hematopoyética,
mientras que se han fijado como objetivos secundarios la
evaluación de la respuesta en pacientes con deficiencia funcional
de hierro y con depósitos repletos de hierro, la seguridad y los
requerimientos de transfusiones sanguíneas.
La nueva formulación de hierro oral
liposomado, capaz de mejorar la
absorción y biodisponibilidad del
hierro, puede facilitar un uso más
generalizado de la suplementación
con hierro.
Conclusiones
A modo de conclusiones, el Dr. Paolo Pedrazzoli sintetizó cuatro mensajes esenciales:
• La respuesta hemoglobínica a la terapia con AEEs se correlaciona directamente con la mejora de la calidad de vida
de los pacientes con cáncer.
• El estatus de hierro en el cuerpo siempre debe ser evaluado en pacientes con cáncer.
• Una adecuada suplementación con hierro IV en los pacientes tratados con la AEE es una estrategia viable para mejorar la tasa de respuesta y, probablemente, para reducir los costes.
• La nueva formulación de hierro oral liposomado, capaz de mejorar la absorción y biodisponibilidad del hierro, puede
facilitar un uso más generalizado de la suplementación con hierro.
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29
SYMPOSIUM Vol2Cast 301015 2.indd 29
20/11/15 12:39
4. Tratamiento con hierro en pacientes oncológicos:
un metaanálisis de ensayos aleatorizados y nuevas
perspectivas con hierro liposomado
Dr. Fausto Petrelli
Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)
El descenso en la producción de eritrocitos y la pérdida de
eritrocitos son las principales causas de anemia. En el primer
caso, la disminución de la producción eritrocitaria puede
deberse, fundamentalmente a una reducción en la producción
de eritropoyetina (por diferentes causas: enfermedad renal,
déficit endocrino, hemoglobinopatía,…) o a una inadecuada
respuesta de la médula a la eritropoyetina (estado deficitario,
anemia de enfermedad crónica, anemia sideroblástica,
mielodisplasia, aplasia pura de glóbulos rojos,…).
En este contexto desempeña un papel crucial la hepcidina.
En la anemia de enfermedad crónica, por influencia de
citoquinas inflamatorias, se produce un exceso de hepcidina,
que inhibe la liberación del hierro reciclado procedente de los
macrófagos, de hierro almacenado de los hepatocitos y se
absorbe el hierro de los enterocitos duodenales. En definitiva,
el suministro de hierro para la síntesis de hemoglobina se
limita, causando anemia. Por esta razón, la neutralización de
la hepcidina se ha propuesto como un tratamiento terapéutico
de la anemia de componente inflamatorio.
“La presencia de anemia en los pacientes oncológicos es
un problema creciente y es un factor pronóstico negativo,
ejerciendo un impacto sobre el bienestar físico y psíquico,
con claro deterioro de la calidad de vida”, según lo expresó
el Dr. Fausto Petrelli. Algunos tratamientos, como los AEE,
han demostrado el beneficio que se alcanza en parámetros
de calidad de vida de pacientes con anemia al recibir estos
agentes farmacológicos. Autores como Crawford y cols3. han
evaluado la relación entre la epoetina alfa y calidad de vida
a lo largo del tiempo; los pacientes calificaron sus niveles de
energía, la capacidad para realizar las actividades diarias, y
la calidad de vida en general mediante una escala analógica
lineal al inicio y al mes 4 para evaluar el impacto de la epoetina
alfa en la calidad percepción subjetiva de la vida (figura 21).
Los resultados indican que la mejora obtenida en estos
parámetros tendió a aumentar a medida que la hemoglobina
subió al rango de 10-12 g/dL.
La neutralización de la hepcidina se
ha propuesto como un tratamiento
terapéutico de la anemia de
componente inflamatorio.
Dada su trascendencia, se están desarrollando anticuerpos
humanos anti-hepcidina, habiéndose demostrado en estudios
preliminares su capacidad para modular el metabolismo del
hierro en modelos de ratón y en primates no humanos (el
anticuerpo 12B9m)1.
Un problema frecuente
Aproximadamente un 30-50% de los pacientes con cáncer
presentan anemia al diagnóstico2, tasa que alcanza el
60% en el curso evolutivo de la enfermedad. La incidencia
aumenta cuando los pacientes son sometidos a tratamiento
con qumioterapia o radioterapia.
Figura 21. Correlación entre el nivel de Hb y calidad de vida.
En la Encuesta Europea del Cáncer (ECAS)2 se evaluó
prospectivamente la prevalencia, incidencia y tratamiento
de la anemia (hemoglobina <12,0 g/dL) en pacientes con
cáncer europeos. Los pacientes fueron evaluados durante un
máximo de 6 meses (N=15.367). La prevalencia de la anemia
en el momento del reclutamiento fue del 39,3% (hemoglobina
<10,0 g/dL), y ascendió al 67% a lo largo del estudio
(hemoglobina <10,0 g/dL). Los niveles bajos de hemoglobina
se asociaron significativamente con un mal estado general.
30
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4. Tratamiento con hierro en pacientes oncológicos: un metaanálisis de ensayos
aleatorizados y nuevas perspectivas con hierro liposomado
La incidencia de anemia fue de 53,7% (hemoglobina <10,0 g/
dL). La anemia se trató en el 38,9% de los pacientes (epoetina,
17,4%; transfusión, 14,9%; y hierro, 6,5%). La media de la
hemoglobina en el momento de iniciar el tratamiento de la
anemia fue de 9,7 g/dL. Al tener en cuenta únicamente a los
pacientes con anemia tratados con quimioterapia (n=4.622),
la tasa de tratamiento también fue escasa: hubo un 49%
de pacientes que no recibieron tratamiento, un 23% fueron
tratados con AEE, un 22% recibieron tratamiento transfusional
y únicamente un 6% reciben hierro solo (figura 22).
El estudio, concluyó que la prevalencia y la incidencia de la
anemia en pacientes con cáncer son altas, así como que la
anemia se correlaciona significativamente con un mal
estado general, siendo muchos los pacientes anémicos
que no se tratan.
Las terapias oncológicas dirigidas se están convirtiendo
en un recurso de creciente utilidad en el manejo de los
pacientes oncológicos. Entre éstas destacan los anticuerpos
monoclonales (los fármacos anti-HER2, inhibidores del factor
de crecimiento epidérmico –EGFR, en sus siglas en ingléso los bloqueantes del factor de crecimiento del endotelio
vascular -VEGF, en sus siglas en inglés-) o los inhibidores de
la tirosina-kinasa (como sunitinib o sorafenib). Son agentes
farmacológicos capaces de interferir sobre vías específicas
de desarrollo tumoral, favoreciendo también la reducción
o alteración de procesos tales como la eritropoyesis o la
mielopoyesis, según queda reflejado en la alta tasa de aparición
de leucopenias grado 1-2 y de anemias documentadas en los
ensayos clínicos llevados a cabo con estos fármacos.
Los nuevos agentes moleculares
dirigidos a una diana específica
también se están mostrando como
un factor de riesgo para la aparición
de anemia en pacientes oncológicos.
Figura 22. Tratamiento de la anemia en pacientes tratados con quimioterapia.
Terapias dirigidas y anemia
La anemia es considerada como un evento de origen
multifactorial en el que pueden estar implicados factores
relacionados con la propia enfermedad tumoral, factores
vinculados con el huésped (nutrición, comorbilidades,…) y
factores relacionados con el propio tratamiento oncológico
(radioterapia y quimioterapia).
Los nuevos agentes moleculares dirigidos a una diana
específica también se están mostrando como un factor de
riesgo para la aparición de anemia en pacientes oncológicos.
La anemia es considerada como un
evento de origen multifactorial.
La anemia es, sin duda, uno de los efectos adversos
más frecuentemente asociado con el empleo de estos
nuevos fármacos biológicos, al igual que sucede con
la quimioterapia. Sin embargo, como llamó la atención
el ponente, “se advierten importantes diferencias entre la
anemia inducida por quimioterapia y la anemia provocada
por estas terapias dirigidas; además, en este último caso hay
muchas dudas pendientes de resolver”.
Entre las preguntas sin resolver, el Dr. Petrelli indicó que
“existe un gran desconocimiento sobre la anemia provocada
por la acción de los productos biológicos e, incluso, no
suele estar reportada en los estudios”; además, no se puede
predecir, se desconoce si se trata de un evento acumulativo o
actúan en una forma ON / OFF; igualmente, se desconoce el
mecanismo subyacente que induce este efecto adverso. Para
complicar aún más el panorama, como advirtió el experto
italiano, los agentes estimulantes de la eritropoyesis no
tienen aún aprobada en ficha técnica esta indicación (anemia
provocada por tratamientos biológicos) e, incluso, se ha
apuntado que los AEE podrían ser especialmente peligrosos
en estos casos, ya que podrían interferir o anular el efecto
que se consigue con los agentes angiogénicos.
Partiendo de este deficiente conocimiento sobre la frecuencia
y riesgo de anemia con terapias específicas que se utilizan para
el tratamiento de tumores sólidos, Barni y cols4. efectuaron un
metaanálisis de ensayos controlados aleatorios, comparando
la terapia dirigida (sola o en combinación) con la terapia
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estándar sola para calcular la incidencia y el riesgo relativo (RR)
de aparición de anemia asociada con estos tratamientos.
“Existe un gran desconocimiento
sobre la anemia provocada por la
acción de los productos biológicos e,
incluso, no suele estar reportada en
los estudios”.
Un total de 24.310 pacientes fueron incluidos en el análisis.
La adición de terapias dirigidas al tratamiento estándar
(quimioterapia o placebo/mejor tratamiento de apoyo)
aumentó un 7% el riesgo para todos los grados de anemia
(RR 1,07; p=ns). El riesgo relativo para todos los grados de
incidencia (44%) y los grados 1-2 de anemia (incidencia,
38,9%) fue mayor con terapias biológicas solas: biológicos
solos vs. placebo/mejor tratamiento de apoyo: RR 1,18
G1-4 (p=0,05; RD: 6%); RR 1,15 G1-2 (p=0,05; RD: 4%); RR
1,27 G3-4 (p=ns). No se observaron diferencias cuando los
biológicos se combinaron con quimioterapia en comparación
con la quimioterapia sola (p=ns). El riesgo fue significativo para
erlotinib, trastuzumab y sunitinib, mientras que bevacizumab
se asoció con un menor riesgo de anemia.
Se concluyó que la anemia grado 1-2 se asocia frecuentemente
con la utilización de agentes biológicos. El riesgo de aparición
de este efecto secundario se asocia particularmente con el
empleo de inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib y erlotinib),
con la existencia de un cáncer de mama y con la presencia
de cáncer de pulmón. Se insiste, además, que los agentes
estimulantes de la eritropoyesis no están indicados para su
uso con terapias dirigidas (sin quimioterapia) y el tratamiento
es solamente de apoyo en estos casos.
Estrategias preventivas
Ante esta situación, el ponente ofreció algunos mensajes
esenciales sobre posibles estrategias a implementar para
tratar de prevenir la anemia inducida por terapias biológicas
en pacientes con cáncer. Entre otras medidas, se aconseja
corregir cualquier posible causa de anemia carencial antes
de iniciar el tratamiento (hierro, vitamina B12,...), reconocer
posibles fuentes de hemorragia o invasión de la médula
ósea, esperar a que la médula ósea se recupere después de
radioterapia o comenzar con dosis reducidas si el perfomance
status es pobre, hacer una monitorización frecuente del
paciente para tratar de identificar precozmente signos de
alerta de anemia, así como corregir y/o buscar activamente
la posible existencia de hipotiroidismo.
Ya como posibles tratamientos indicados para hacer frente a
la anemia inducida por terapia biológica, el Dr. Fausto Petrelli
enumeró los siguientes:
- hierro oral o IV si existe anemia ferropénica;
- transfusiones de glóbulos rojos (si Hb <8g/dL);
-si el paciente también está recibiendo quimioterapia, se
puede iniciar el tratamiento con AEE cuando sea apropiado;
-reducción de las dosis de fármacos biológicos (si es
posible);
-en el caso de otras formas de anemia, tratarlas según
corresponda;
- interceptar y evitar la caída de Hb <10 mg/dL.
Una oportunidad nueva se abre ahora, a juicio del Dr. Petrelli
con la existencia del hierro oral liposomado. “El liposoma
es equivalente, en nuestro organismo, a esas estructuras
(quilomicrones) necesarias para transmitir sustancias no
solubles en agua, tales como grasa. Esta similitud permite al
hierro, transportado dentro del liposoma, ser absorbida más
rápidamente y en mayores cantidades”.
El hierro incluido en este preparado es cubierto únicamente
usando la tecnología liposómica, que permite a la molécula
pasar a través del estómago (evitando cualquier irritación
gastrointestinal), para ser directamente absorbido por el
recubrimiento tracto digestivo (figura 23). En particular, como
destacó el conferenciante, “el hierro oral liposomado ha
demostrado ser al menos tan eficaz como el hierro IV cuando
se utiliza en asociación con epoetina alfa en pacientes con
anemia refractaria”.
Partiendo de estas y otras evidencias que avalan la eficacia
de este preparado en distintas situaciones clínicas, a juicio
del Dr. Fausto Petrelli “resulta urgente poner en marcha
un estudio clínico con hierro oral liposomado en pacientes
tratados con fármacos biológicos, con el objetivo de probar
su eficacia y seguridad en enfermos oncológicos con anemia
que reciben este tipo de terapias biológicas”.
“El hierro oral liposomado ha
demostrado ser al menos tan eficaz
como el hierro IV cuando se utiliza
en asociacion con epoetina alfa en
pacientes con anemia refractaria”.
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4. Tratamiento con hierro en pacientes oncológicos: un metaanálisis de ensayos
aleatorizados y nuevas perspectivas con hierro liposomado
El hierro oral liposomado es eficaz
solo, o en combinación con AEE,
para tratar la anemia inducida por la
quimioterapia.
Figura 23. Mecanismo de acción del hierro oral liposomado.
Conclusiones
Sintetizando las principales ideas de su conferencia, el Dr. Fausto Petrelli afirmó que:
• La anemia inducida por el tratamiento con fármacos biológicos es un evento mucho más frecuente de lo que se imagina y tiene que ser monitorizado.
• Es principalmente una anemia leve-moderada (Grado 1-2).
• La anemia aparece mucho más frecuentemente cuando se utilizan agentes inhibidores de la tirosina-quinasa multitarget que los anticuerpos monoclonales.
• La aparición de este evento, aparentemente, no está relacionado con la enfermedad tumoral.
• Aunque aún se desconoce con exactitud la fisiopatología de este evento adverso, probablemente esté vinculado con
la intervención en vías críticas para la homeostasis de las células sanguíneas de la médula (FLT-3, c-Kit, mTOR).
• Bevacizumab aparentemente protege contra la anemia y la Epo es probablemente perjudicial cuando se asocia con
este fármaco.
• Los AEE no están actualmente indicados cuando se utilizan terapias dirigidas solas.
• Cuando los AEE se utilizan en asociación con agentes anti-angiogénicos preocupa, sobre todo, el posible aumento
del riesgo de aparición de eventos vasculares.
• La asociación de hierro IV al tratamiento con AEE permite reducir la dosis de éstos y el tiempo de tratamiento, y deben
aplicarse.
• Son precisos estudios específicos que evalúen la eficacia y seguridad de AEE y de agentes biológicos.
• El hierro oral liposomado es eficaz solo, o en combinación con AEE, para tratar la anemia inducida por la quimioterapia.
• Actualmente está siendo estudiado en un ensayo prospectivo el posible papel del hierro oral liposomado en la prevención de la caída de Hb <10 mg/dL.
Referencias bibliográficas
1. Cooke KS, et al. A fully human anti-hepcidin antibody
modulates iron metabolism in both mice and nonhuman
primates. Blood. 2013 Oct 24;122(17):3054-61.
3. Crawford J, et al. Cancer. 2002;15:888-895.
4. Barni S, et al. The risk for anemia with targeted therapies
for solid tumors. Oncologist. 2012;17(5):715-24.
2. Ludwig H, et al. The European Cancer Anaemia Survey
(ECAS): a large, multinational, prospective survey defining
the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.
33
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20/11/15 12:39
5. Experiencia clínica con hierro oral liposomado en OncoHematología: hierro intravenoso vs. hierro oral liposomado
en pacientes con anemia refractaria tratados con Epo-alfa.
Evaluación Farmacoeconómica
Dr. Giuglio Giordano
División de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)
Los síndromes mielodisplásicos son enfermedades neoplásicas
clonales. En un paciente con síndrome mielodisplásico, las
células madre sanguíneas (células inmaduras) en la médula
ósea no se convierten en glóbulos rojos, glóbulos blancos
o plaquetas maduras. Estas células sanguíneas inmaduras,
llamadas blastocitos, no funcionan como debieran y mueren
en la médula ósea o brevemente después de entrar en la
sangre. Esto deja menos espacio para que se formen glóbulos
blancos, glóbulos rojos y plaquetas sanas en la médula ósea.
Cuando hay menos células sanguíneas sanas, se pueden
presentar infecciones, anemia o sangrado.
En el estudio de la homeostasis del hierro se han implicado
en los últimos años diversos genes y proteínas entre los
que la hepcidina puede ser considerada como la principal
responsable del control de la absorción intestinal de hierro y
su utilización por los macrófagos La síntesis de hepcidina por
los hepatocitos se inicia tras la liberación de citoquinas en
los sinusoides hepáticos activados por microorganismos y/o
saturación elevada de transferrina. La hepcidina en sangre
inhibe la absorción de hierro en el duodeno y su liberación
por los macrófagos; su eliminación urinaria está aumentada
en pacientes con sobrecarga de hierro, infecciones y
enfermedades inflamatorias y se correlaciona con niveles
séricos de ferritina que dispone de los mismos estímulos
patogénicos: la inflamación y la sobrecarga de hierro.
La aparición de anemia en pacientes afectados por síndromes
mielodisplásicos se debe parcialmente a la existencia de
una hematopoyesis ineficaz y, también parcialmente, a la
presencia de un déficit funcional de hierro1. En palabras del
Dr. Giordano, “en la mielodisplasia siempre se aprecia una
carencia funcional de hierro” (figura 24). La patogénesis
de esta deficiencia funcional de hierro se caracteriza,
fundamentalmente, por dos eventos: la función inmunológica
alterada de células T con aumento de la destrucción de
precursores hematopoyéticos en la médula ósea, así como la
producción de especies reactivas de oxígeno y la generación
de una condición inflamatoria.
“En la mielodisplasia siempre se aprecia
una carencia funcional de hierro”.
Figura 24. En la mieolodisplasia existe una deficiencia funcional de hierro.
Ante esta situación, como comentó el Dr. Giuglio Giordano,
“es importante establecer en los pacientes mielodisplásicos
medidas encaminadas a subsanar esta deficiencia de hierro,
contándose con sólidas evidencias sobre los beneficios de
algunas opciones de tratamiento”.
En concreto, en la anemia relacionada con cáncer se ha
demostrado que la suplementación de eritropoyetina con
hierro intravenoso, con el objetivo de tratar la anemia de
pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia, ofrece
buenos resultados2. Estos hallazgos positivos han sido también
confirmados en pacientes con anemia asociada a cáncer que
presentaban síndromes linfoproliferativos y que no estaban
siguiendo quimioterapia o que no habían recibido transfusiones
sanguíneas. Además en pacientes oncológicos que reciben
quimioterapia se ha observado que la suplementación con hierro
intravenoso ofrece mejores resultados que los suplementos
convencionales de hierro oral (basados en la administración de
sulfato ferroso o de componentes orgánicos).
Según la experiencia acumulada en la Universidad Católica
de Campobasso, el ponente señaló que en pacientes
con mielodisplasia la asociación de hierro IV y Epo, en
comparación con un tratamiento en el que no se incluyeron
suplementos de hierro, permite aumentar significativamente
los niveles de la hemoglobina en estos sujetos (figura 25).
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5. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación Farmacoeconómica
En pacientes con mielodisplasia la
asociación de hierro IV y Epo, en
comparación con un tratamiento en
el que no se incluyeron suplementos
de
hierro,
permite
aumentar
significativamente los niveles de la
hemoglobina en estos sujetos.
El coste derivado del tratamiento
que se acompaña con ferroterapia
intravenosa es de 2.120 €, mientras
que sin suplemento de hierro el
gasto relacionado con el manejo de
los enfermos asciende a 3.214 €.
Figura 25. Experiencia en Campobasso con la combinación de hierro IV y EPO en pacientes mielodisplásicos.
Figura 26. Series de Campobasso. Comparación de costes con o sin hierro IV.
En los últimos años ha habido un creciente interés por
conocer no solo la relación de eficacia y seguridad de la
combinación de agentes estimulantes de la eritropoyesis y
el hierro intravenoso, sino que también por determinar su
posible impacto económico. Así, por ejemplo, Hedenus y
cols3. mostraron el uso concomitante de hierro IV con epoetina
beta en pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos no
tratados con quimioterapia se traducía en mejores resultados y
un menor coste en comparación con epoetina beta sin hierro.
Estudio farmacoeconómico
En las series de Campobasso se ha evaluado el coste que
supone la coadministración de AEE y hierro IV en comparación
con el no uso de suplementos de hierro en pacientes
mielodisplásicos. Tras una mediana de seguimiento de 8
meses se determina que el coste derivado del tratamiento
que se acompaña con ferroterapia intravenosa es de 2.120 €,
mientras que sin suplemento de hierro el gasto relacionado
con el manejo de los enfermos asciende a 3.214 € (figura
26). Esta diferencia, en opinión del Dr. Giordano, se justifica,
entre otras cosas, porque “la administración de Epo junto con
hierro IV supone tener que administrar menos dosis de Epo,
menos necesidades transfusionales, menos días de trabajo
perdido,…”.
A partir de estas observaciones y siguiendo este
planteamiento, se ha llevado a cabo en Italia un estudio
para evaluar el impacto farmacoeconómico de la utilización
de hierro IV o de hierro oral liposomado en combinación
con Epo-alfa en pacientes con anemia refractaria. Como
detalló el Dr. Giordano, “el objetivo de este estudio
ha sido verificar la eficacia y el coste de la terapia en
pacientes con anemia refractaria que estaban recibiendo
eritropoyetina alfa, comparándose los resultados obtenidos
de la suplementación con hierro intravenoso, con hierro oral
liposomado o sin suplementos de hierro”.
Como argumento inicial, el experto de la Universidad de
Campobasso aclaró que no siempre el fármaco que tiene
un precio unitario inferior es el que resulta más barato y
presenta una mejor relación coste-eficacia para tratar una
determinada enfermedad. A modo de ejemplo, expuso,
“si disponemos de dos fármacos capaces de elevar la
hemoglobina de 8 a 12 g/dL y uno cuesta 100 € (fármaco
A) y el otro 1.000 € (fármaco B), no podemos concluir que
el primero sea más coste-efectivo si antes no evaluamos
35
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otros aspectos”. El fármaco A podría lograr ese objetivo
terapéutico en 5 meses, necesitando 15 dosis, lo que
supondría un coste global de 1.500 € y el coste de la terapia
por mes alcanzaría los 300€; en cambio, el fármaco B podría
lograr el objetivo terapéutico (una Hb de 12 g/dL) el primer
mes y mantenerlo hasta el quinto mes, necesitando una
única dosis en ese periodo, representando un coste global
de 1.000 € y un coste de 200 € por mes. Utilizando este tipo
de cálculo algunos fármacos muy caros pero muy efectivos
(que requieren pocas administraciones durante el periodo de
estudio) podrían arrojar un coste promedio mensual en línea
con otros tratamientos menos costosos inicialmente pero
también menos efectivos y que requieren administraciones
más frecuentes.
El trabajo presentado por el Dr. Giordano es un estudio
retrospectivo en el que se incluyeron 44 pacientes con
anemia refractaria. Todos los pacientes recibieron un ampolla
de 40000UI de eritropoyetina alfa subcutánea/semana, 7,5 mg
de levofolinato de calcio oral/día y vitamina B12 (400 mg/
día por vía oral). Un total de 20 pacientes (grupo A) tomaron,
además, 62,5 mg/día de sodio ferrigluconato intravenoso en
100 mL de solución salina normal bajo infusión continua de
1 hora (el día en el que el paciente recibió eritropoyetina).
Otros 20 pacientes (grupo B) recibieron 14 mg de hierro oral
liposomado, en 2 cápsulas/día a lo largo de todo el periodo
de tratamiento con eritropoyetina. Finalmente, 4 pacientes
(grupo C) no recibieron ninguna suplementación de hierro.
Las características de los pacientes fueron similares en los
grupos de tratamiento. En el grupo que recibió hierro IV la
proporción de hombres/mujeres era de 9/11, la edad media
era de 73 años (rango 62-75), el cariotipo era normal y la Hb
basal fue de 9,3 g/dL. En el grupo de hierro oral liposomado,
la relación hombres/mujeres fue de 12/8, con una edad media
de 65 años (59-70), un cariotipo normal y una Hb basal de
8,8 g/dL.
Los costes de tratar cada paciente se determinaron teniendo
en cuenta los ítems de coste más frecuentes. El coste mensual
del tratamiento de cada paciente se obtuvo dividiendo
los costes generales (incluidos los de medicamentos, de
transfusión, de artículos desechables y de enfermería/
trabajo médico) por el número de meses de observación;
a continuación, se determinó la mediana del coste total
mensual para cada grupo. En este estudio los costes son
un promedio de los costes ofrecidos por varios servicios de
salud regionales; en el caso de los costes de un día de trabajo
perdido, se han calculado teniendo en cuenta los datos por el
National Institute of Social Security.
Durante su conferencia el ponente explicó como se calculó
el coste promedio de los tratamiento. Para cada paciente el
coste total del tratamiento durante el periodo completo de
tratamiento se estimo utilizando los siguientes costes: test de
recuento completo de células sanguíneas + equilibrio marcial
+ B12 + folato + materiales necesarios para la recolección de
sangre (aguja + campana + tubo y desinfectante) + prescripción:
70 €; equipo de infusión: 0,43 €; 250 cc disolución salina normal:
0,90 €; gasa: 0,01 €; estancia de un día en el hospital (incluida la
atención de enfermería y comidas): 200 €; tratamiento médico
para un día en el hospital: 140 €; un día de trabajo perdido:
584 €; pago del paciente por visita médica ambulatoria: 25 €;
coste por visita a la sala ambulatoria: 16 €/día; coste de una
unidad de concentrado de hematíes (PRBCs) o de plaquetas:
200 €; eritropoyetina: 500 €/vial; hierro intravenoso: 0,95 €;
hierro oral liposomado: 1 €/vial.
Este coste fue dividido por meses de seguimiento de cada
paciente, con el objetivo de obtener un promedio mensual de
coste de la terapia por enfermo. En opinión del Dr. Giordano,
“esto ofrece una estimación de los costes independientemente
del coste preciso del fármaco, pero relacionado con el
objetivo final (eficacia) de cara a estrategia terapéutica
utilizada durante el periodo de observación”. Para cada grupo
de tratamiento la mediana se calculó de los promedios de
coste mensuales de cada paciente en un grupo dado, “lo que
ofrece una idea general de cada grupo de tratamiento que es
suficientemente independiente de los resultados clínicos de
cada paciente”, apuntó el conferenciante.
Principales resultados
La mediana de seguimiento fue de 21 meses (rango 2-36).
Durante este periodo, los pacientes de los grupos A y B
ganaron cerca de 3 g/dL de hemoglobina. En el grupo A, con
hierro IV, se registró un aumento de 1 g/dL de Hb después de
una mediana de tiempo de 4 semanas (rango de 3-7 semanas),
siendo la aparición de el eritema en el lugar de la inyección y la
hipotensión los efectos adversos más frecuentes en este grupo.
En el grupo B, con hierro oral liposomado, se documentó
un aumento de 1 g/dL en el nivel de Hb después de una
mediana de tiempo de 5 semanas (rango 4-9) (figura 27).
A raíz de estos hallazgos, el Dr. Giordano no dudó en asegurar
que “prácticamente es idéntico el resultado que se consigue
con ambos tipos de suplementación de hierro en lo que
respecta a su capacidad para elevar la hemoglobina”.
“Prácticamente
es
idéntico
el
resultado que se consigue con
ambos tipos de suplementación
de hierro en lo que respecta
a su capacidad para elevar la
hemoglobina”.
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5. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación Farmacoeconómica
La pérdida de respuesta a eritropoyetina fue proporcionalmente más grande en el grupo que no recibió suplementación
de hierro, mientras que la necesidad de retratamiento con
hierro fue superior en el grupo que recibió hierro intravenoso.
Además la mediana de días perdidos de trabajo por
mes fue muy superior en los grupos tratados con
hierro intravenoso o que no habían recibido hierro en
comparación con el grupo que recibió hierro liposomado.
En cuanto al perfil de efectos secundarios, este estudio revela
que los efectos adversos fueron más graves y más comunes
en el grupo tratado con hierro intravenoso (un dolor de
cabeza, tres casos de hipotensión, una urticaria) comparado
con los otros dos grupos.
Figura 27. Incremento similar de Hb con hierro IV y con hierro oral liposomado.
El número de transfusiones requeridas por mes de
seguimiento fue inferior en el grupo de pacientes tratados
con hierro oral liposomado en comparación con el grupo
de hierro intravenoso, así como en el grupo que no recibió
ningún tipo de suplemento de hierro. Subrayando este
hallazgo, el experto italiano reiteró que “la necesidad
de transfusiones y el número de transfusiones/mes
fue más elevada en los grupos que recibieron hierro
intravenoso o que no tomaron ningún suplemento de
hierro en comparación con el grupo de pacientes que
tomó hierro oral liposomado”.
El
número
de
transfusiones
requeridas por mes de seguimiento
fue inferior en el grupo de pacientes
tratados con hierro oral liposomado
en comparación con el grupo de
hierro intravenoso.
Los pacientes que no recibieron suplementos de hierro
registraron mayores costes por mes de tratamiento en
comparación con los otros dos grupos; los pacientes que
recibieron hierro oral liposomado fueron, en comparación
con los otros dos grupos, los que registraron unos costes
totales más bajos. En concreto, se estima un coste medio
por mes de 2.720 € para los pacientes tratados con hierro
intravenoso, mientras que el coste del tratamiento con hierro
oral liposomado es de 1.526 € (figura 28).
Se estima un coste medio por mes de
2.720 € para los pacientes tratados
con hierro intravenoso, mientras que
el coste del tratamiento con hierro
oral liposomado es de 1.526 €.
La respuesta al tratamiento con eritropoyetina en los grupos
que recibieron suplementos de hierro fue cerca del doble en
comparación con el grupo al que no se administró suplemento
de hierro alguno.
La velocidad inicial de respuesta a la eritropoyetina fue
superior en el grupo tratado con hierro intravenoso,
mientras que la frecuencia de administración de dosis de
mantenimiento de eritropoyetina fue inferior en el grupo
tratado con hierro liposomado (se precisó menos Epo),
debido a que este grupo de pacientes alcanzó mucho
más precozmente valores normales de hemoglobina.
Figura 28. Comparación de costes para el hierro IV y el hierro oral liposomado.
37
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Tal y como explicó el Dr. Giordano, “esto se debió
fundamentalmente al hecho de que los costes de los
test sanguíneos, la pérdida de los días de trabajo y de
transfusiones recibidas fueron significativamente más
elevados en el grupo que no tomó suplementos de hierro (en
comparación con los grupos sometidos a suplementación
de hierro). Además, los pacientes que recibieron hierro oral
liposomado contabilizaron un coste significativamente inferior
por mes de seguimiento, especialmente porque en este caso
se produjeron menos gastos motivados por soporte médico
y de enfermería en el hospital, menos transfusiones, menos
días perdidos de trabajo (2 horas por mes) y una menor
cantidad de eritropoyetina que en los otros dos grupos”.
Los pacientes que recibieron hierro
oral liposomado contabilizaron un
coste significativamente inferior por
mes de seguimiento.
y sulfato ferroso oral), se observó como el coste medio por
paciente tratados era de 1.012 € con hierro oral liposomado,
con sulfato ferroso el coste superaba 3.000 € (3.183 €) y con
sodio ferrigluconato el importe se disparaba por encima de los
11.000 € (11.753 €). La mediana de coste/mes de seguimiento
fue de 42 € con hierro liposomado, de 88,5 € con sulfato ferroso
y de 326 € con sodio ferrigluconato (figura 29).
Se aprecia un importante ahorro de
dinero con el hierro oral liposomado
en comparación con el hierro IV en el
manejo de la anemia ferropénica de
mujeres jóvenes y/o que presentan
un tumor o una enfermedad
inflamatoria crónica.
Reflexiones y nuevas investigaciones
En síntesis, los hallazgos de coste-eficacia de este
estudio mostraron que la combinación de Epo + hierro
oral liposomado, en comparación con Epo + hierro IV, se
asoció con una disminución de las necesidades de Epo,
de las necesidades transfusionales, de pérdida de días
de trabajo, de gastos derivados de la asistencia médica
y de gastos totales.
A juicio del ponente, “los datos de este estudio plantean
problemas de interpretación y tienen la limitación de que se
trata de un estudio retrospectivo y con un número pequeño de
pacientes incluido en cada grupo de estudio (especialmente
en el grupo que no recibió ferroterapia)”. Sin embargo, opinó,
“son muy sugerentes y nos invitan a una reflexión profunda y
a un análisis más exhaustivo”.
También se aprecia un importante ahorro de dinero con el
hierro oral liposomado en comparación con el hierro IV en
el manejo de la anemia ferropénica de mujeres jóvenes y/o
que presentan un tumor o una enfermedad inflamatoria
crónica. De la misma manera que ocurre con el tratamiento
concomitante de epoetina y suplementación de hierro en
pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos que no
reciben quimioterapia, las partidas de costes presentan una
evolución similar, es decir, con el hierro oral liposomado se
consigue ahorrar sobre todo en días laborales perdidos,
gastos médicos/enfermeros, dosis de EPO y transfusiones
en comparación con el Fe IV.
En un estudio con 60 pacientes, y en el que se compararon tres
tipos de hierro (hierro oral liposomado, sodio ferrigluconato IV
Figura 29. Coste medio por paciente tratado.
Si se asumen los resultados obtenidos en este estudio y se hace
una extrapolación a la población italiana, se pueden extraer
importantes consecuencias desde el punto de vista económico. Estimando que la población italiana se aproximaba a
los 60 millones de habitantes en el año 2011 y que la incidencia
anual de anemia ferropénica era de 6.750.000 de casos, se
calcula que el coste medio anual sería de 26.000 millones de
€ si se emplease en todos los casos el sodio ferrigluconato,
el coste se rebajaría hasta los 7.000 millones de € en caso de
emplear el sulfato ferroso y tan solo sería de 3.000 millones de
€ si la suplementación con hierro en los pacientes con anemia
ferropénica se hiciera con hierro liposomado.
De esta forma, se pone de manifiesto como el hecho de
optar por hierro oral liposomado o bien por hierro IV,
habiendo demostrado ambos recursos un perfil de eficacia y
seguridad similar, permite un ahorro sustancial de los costes
sanitarios.
38
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5. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación Farmacoeconómica
Además, el hierro oral liposomado también incide
positivamente en la calidad de vida asociada a la salud. En
datos presentados por el Dr. Giordano, se determina como
la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes
con anemia ferropénica pura indujo mejoras significativas en
el cuestionario SF-8. En comparación con el hierro IV y con
el sulfato ferroso, el hierro oral liposomado es el suplemento
férrico que produce una mayor mejoría en los resultados del
test SF-8 de calidad de vida. La calidad de vida percibida por
personas que reciben hierro IV es de un 40 sobre 100, tasa
que se eleva hasta 45 sobre 100 con el sulfato ferroso y que
se aproxima a 60 con hierro oral liposomado (figura 30).
Optar por hierro oral liposomado
o bien por hierro IV, habiendo
demostrado ambos recursos un
perfil de eficacia y seguridad similar,
permite un ahorro sustancial de los
costes sanitarios.
El hierro oral liposomado también
incide positivamente en la calidad de
vida asociada a la salud.
“La suplementación con hierro
oral liposomado en pacientes con
anemia refractaria tratados con
eritropoyetina parece ser segura,
factible, coste-eficaz y no inferior a la
suplementación con hierro IV”.
Figura 30. Beneficios del hierro oral liposomado en la calidad de vida.
Conclusiones
Para el Dr. Giordano, “no cabe duda que la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes con anemia
refractaria tratados con eritropoyetina parece ser segura, factible, coste-eficaz y no inferior a la suplementación con
hierro IV”. Dado que se cuenta ahora con una nueva formulación de hierro que es tan eficaz y segura como el hierro IV, tan
cómoda y fácil de administrar como el hierro oral clásico, y que resulta mucho más económica y aporta mayor calidad de
vida, el ponente recomendó “abandonar nuestros viejos esquemas de suplementación de hierro y replantearnos nuevas
opciones, basadas en el uso del hierro oral liposomado”.
Referencias bibliográficas
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percentage of hypochromic red cells have evidence
of functional iron deficiency. Ann Hematol. 2006
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epoetin beta with intravenous iron supplementation in
anaemic patients with lymphoproliferative malignancies
not receiving chemotherapy. J Clin Pharm Ther. 2008
Aug;33(4):365-74.
2.Hedenus M, et al. Addition of intravenous iron to
epoetin beta increases hemoglobin response and
decreases epoetin dose requirement in anemic patients
with lymphoproliferative malignancies: a randomized
multicenter study. Leukemia 2007, 21: 627–632.
39
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6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos
para optimizar los niveles de hemoglobina
Dr. J.A. García Erce
Servicio de Hematología y Transfusión, Hospital San Jorge (Huesca, España)
La anemia es una de las enfermedades más comunes. Se
estima que hasta un 25% de la población mundial tiene
anemia, siendo el déficit de hierro la etiología más frecuente
(al menos la mitad de todos los casos de anemia que existen
a nivel mundial se deben fundamentalmente a la falta de
hierro).
Al menos la mitad de todos los casos
de anemia que existen a nivel mundial
se deben fundamentalmente a la
falta de hierro.
La prevalencia de anemia periquirúrgica resulta especialmente
frecuente y preocupante, como llamó la atención el Dr.
García Erce; tanto antes como durante y posteriormente
a una intervención quirúrgica, la anemia es un trastorno
muy habitual y que puede tener graves consecuencias. La
existencia de anemia preoperatoria es un hecho bastante
común (dependiendo de las condiciones de los pacientes y
de los estudios, oscila entre el 20-50%) y se ha establecido
como un factor de riesgo independiente de morbimortalidad.
Además, se sabe que el nivel de hemoglobina es un factor
de riesgo independiente para precisar transfusiones
intraoperatorias, así como se ha documentado una relación
dosis-dependiente entre las complicaciones postoperatorias
y la necesidad de transfusión sanguínea alogénica.
Tanto antes como durante y
posteriormente a una intervención
quirúrgica, la anemia es un trastorno
muy habitual y que puede tener
graves consecuencias.
Un problema frecuente
Para tratar de entender la prevalencia de la anemia en
pacientes quirúrgicos (con un enfoque principal en la
anemia preoperatoria), y el impacto que tiene la anemia
preexistente sobre las tasas de transfusión, así como
sobre los resultados clínicos y funcionales, Shander y
cols1. efectuaron una revisión sistemática de artículos
publicados entre enero de 1966 y de febrero de 2003. Las
estimaciones de la prevalencia de anemia en la literatura
variaron ampliamente: de un 5% en las mujeres ancianas
con fractura de cadera a un 75,8% en los pacientes con
cáncer de colon en estadio avanzado. Se confirmó que
la anemia preoperatoria no solo es un factor de riesgo
habitual, sino que su prevalencia se elevaba drásticamente
en el postoperatorio. El diagnóstico de anemia se vinculó
estrechamente con un mayor riesgo de recibir una
transfusión alogénica, así como se apreciaron indicios de
que unos valores basales de hemoglobina inferiores se
asociaban con tasas de supervivencia más bajas.
“No es aceptable -tal y como sentenció el experto españolque hasta un 50% de los pacientes que van a ser sometidos
a un proceso quirúrgico invasivo grave presenten anemia. Y
lo peor de todo es que hasta un 90% de ellos van a salir del
hospital con anemia”.
“No es aceptable que hasta un
50% de los pacientes que van a ser
sometidos a un proceso quirúrgico
invasivo grave presenten anemia”
En la misma línea, un amplio estudio retrospectivo de
cohortes arrojó datos preocupantes sobre la prevalencia
de anemia preoperatoria y su impacto en el pronóstico
postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía no
cardiaca2 (figura 31). En total, se recogieron datos de
227.425 pacientes, de los cuales 69.229 (un 30,4% de la
muestra) tenían anemia preoperatoria. Después del ajuste,
la mortalidad postoperatoria a los 30 días fue mayor en los
pacientes con anemia que en aquellos sin anemia (odds
ratio [OR] 1,42: 1,31 – 1,54); esta diferencia fue consistente
tanto en casos de anemia leve (OR 1,41: 1,30 – 1,53) como
moderada-severa (OR 1,44: 1,29 – 1,60).
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6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para
optimizar los niveles de hemoglobina
Figura 31. Prevalencia de anemia preoperatoria e impacto en los resultados postoperatorios.
La tasa de morbilidad postoperatoria a los 30 días fue
también mayor en los pacientes con anemia que en aquellos
sin anemia preoperatoria (OR 1,35: 1,30 – 1,40), tanto en
pacientes con anemia leve (OR 1,31: 1,26 – 1,36) como en
aquellos con anemia de moderada a severa (1,56: 1,47 –
1,66). Por lo tanto, la anemia preoperatoria, aunque sea en
un grado leve, se asocia de forma independiente con un
mayor riesgo de morbilidad y mortalidad postoperatoria
a los 30 días en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca
importante. Como dato para la reflexión, el Dr. García Erce
subrayó que “independientemente de la gravedad de la
anemia preoperatoria, su presencia eleva en más de un 40%
la mortalidad y la morbilidad postoperatoria”.
El problema, como reconoció el ponente, “es que nos hemos
acostumbrado a considerar como relativamente normal la
existencia de anemia perioperatoria, al ser un trastorno tan
frecuente, pero eso es un error”.
“Nos
hemos
acostumbrado
a
considerar
como
relativamente
normal la existencia de anemia
perioperatoria, al ser un trastorno tan
frecuente, pero eso es un error”.
“Independientemente de la gravedad de la anemia preoperatoria, su
presencia eleva en más de un 40%
la mortalidad y la morbilidad postoperatoria”.
En cirugía de fractura de cadera, un análisis conjunto de
diferentes estudios de la literatura médica, mostró que más
de la mitad de los pacientes tienen anemia. Del mismo modo,
en pacientes con cirugía electiva por cáncer de colon también
resulta evidente la presencia de anemia, así como el déficit de
hierro3. Dependiendo de los estudios, las tasas de anemia en
estos pacientes pueden oscilar entre el 23% y el 70%.
Riesgos transfusionales
Uno de los riesgos asociados con la presencia de anemia
en pacientes quirúrgicos es que aumenta la demanda de
transfusiones sanguíneas. En una serie de pacientes del
Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza4 se analizaron
las necesidades transfusionales en cirugía ortopédica de
artroplastia total de rodilla con el objetivo de valorar el consumo
y plantear posibles medidas racionalizadoras. En este trabajo
la tasa de hemoglobina en el preoperatorio fue el único factor
predictivo del riesgo transfusional en estos pacientes (figura 32)4.
En el estudio OSTHEO5 se evaluaron las prácticas actuales
en la gestión de la sangre en cirugía ortopédica electiva en
Europa (figura 33). Entre otras observaciones, se determinó
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la existencia de una tasa del 31,2% de anemia en pacientes
con cirugía programada de cadera o rodilla y se encontró que
por cada g/dL menos de hemoglobina al entrar al hospital
aumentaba un 10% el riesgo de precisar una transfusión. La
probabilidad de requerir transfusión fue significativamente
mayor en mujeres que en hombres; en este sentido, el ponente
señaló que “una mujer que entra al quirófano con una Hb de
12 g/dL tiene un 40% de riesgo de ser transfundida”.
morbimortalidad. Igualmente, Musallam y cols2. indican que la
presencia o no de anemia en cualquier patología aumentaba
5-10 veces el riesgo de morbimortalidad. En un reciente
estudio, en el que han participado 6 centros daneses que
practican la cirugía fast-track, se reveló que la presencia de
anemia en pacientes sometidos a artroplastias de cadera o
rodilla elevaba casi 5 veces (4,7 [3,8 – 5,8]; <0,001) el riesgo
de transfusión alogénica; además, la existencia de anemia
elevaba 2,5 veces las estancias hospitalarias de más de 5
días (2,5 [1,9 – 3,4]; <0,001) y aumentaba ligeramente el
riesgo de readmisión hospitalaria antes de 90 días (1,4 [1,1
– 1,9]; <0,005). Por lo tanto, en palabras del Dr. García Erce,
“tener anemia antes de una cirugía no solo eleva el riesgo de
morbimortalidad, sino que también incrementa sensiblemente
los costes para el sistema sanitario”.
Por
cada
punto
menos
de
hemoglobina aumentó en un 10% la
morbimortalidad.
Figura 32. Nivel de hemoglobina y riesgo transfusional4.
“Una mujer que entra al quirófano
con una Hb de 12 g/dL tiene un 40%
de riesgo de ser transfundida”.
“Tener anemia antes de una
cirugía no solo eleva el riesgo de
morbimortalidad, sino que también
incrementa sensiblemente los costes
para el sistema sanitario”.
Riesgos de las transfusiones alogénicas
A pesar de los evidentes y generalizados beneficios que se
derivan de las transfusiones sanguíneas, subsisten algunos
riesgo que limitan y coartan su empleo en muchos casos. Para
el Dr. José Antonio García Erce, entre otros, los principales
riesgos derivan de la “inducción de efectos adversos, de
su eficacia transitoria, de los aspectos legales y éticos
que conlleva, del incremento de los costes sanitarios que
suponen (aproximadamente 400 €/transfusión unidad
de eritrocitos) y de la limitada disponibilidad de estos
recursos transfusionales alogénicos (especialmente por el
creciente envejecimiento poblacional)”.
Figura 33. Riesgos transfusionales asociados a la anemia preoperatoria en el estudio OSTHEO.
También la morbimortalidad perioperatoria depende en gran
medida del nivel de hemoglobina. En el estudio de Wu y cols6.,
por cada punto menos de hemoglobina aumentó en un 10% la
En relación con la aparición de efectos adversos derivados
de la transfusión alogénica, se apuntó en este foro que
alrededor de un 1% de pacientes transfundidos van a
experimentar una reacción adversa (tasa que se eleva al 10%
en los politransfundidos). Entre otros efectos indeseados, se
destacó un hecho especialmente importante: el error clerical;
y es que en el mundo occidental al menos 1 de cada 15.000
pacientes transfundidos (1 de cada 20.000 bolsas de sangre)
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6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para
optimizar los niveles de hemoglobina
no reciben la bolsa de sangre indicada. Además, existe el
riesgo de transmisión viral y de generación de complicaciones
inmunológicas, así como sobrecarga de sangre circulante (se
estima que 1 de cada 70 pacientes operados transfundidos
presentan una sobrecarga de volumen o tiene un distrés
respiratorio agudo).
Alrededor de un 1% de pacientes
transfundidos van a experimentar
una reacción adversa.
Un reciente metaanálisis de la Cochrane7, incluyendo 36
estudios con 12.127 pacientes, concluyó que el hecho
de recibir una transfusión sanguínea en cáncer de colon
eleva en un 42% el riesgo de recidiva tumoral (OR 1,42:
1,20-1,67).
También las transfusiones sanguíneas se asocian con un
peor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. En un
metaanálisis de 18 estudios (9.120 pacientes con cáncer
gástrico)8 la terapia transfusional se asoció con aumento de
la mortalidad por todas las causas (OR, 2,17; 95% intervalo
de confianza [IC], 1,72-2,74; p<0,001). La mortalidad fue
significativamente menor en los pacientes transfundidos
con 800 mL de sangre que en los transfundidos con
>800 mL. Las transfusiones también se asociaron con un
aumento de la mortalidad relacionada con el cáncer (OR,
2,57, p=0,011) y la recurrencia (OR, 1,52, p=0,017). Por
lo tanto, en los pacientes sometidos a cirugías curativas
de cáncer gástrico, la transfusión de sangre alogénica se
correlaciona con un peor pronóstico, incluida la mortalidad
por todas las causas, la mortalidad relacionada con el
cáncer y la recurrencia.
Según
la
propia
Organización
Mundial de la Salud, las transfusiones
de sangre son necesarias, pero no
están libres de riesgo, pudiendo
causar complicaciones agudas o
diferidas.
El Consejo de Europa, en su “Manual of Optimal Blood Use”
define el uso óptimo de la sangre como un “uso seguro (sin
provocar reacciones adversas o infecciones), clínicamente
eficaz (que ofrezca beneficios al paciente) y eficiente (evitando
transfusiones innecesarias) de la sangre humana donada”.
Se aconseja hacer la transfusión en el momento justo y en
la cantidad precisa que el paciente necesite. Completando
esta idea, el Dr. García Erce destacó que “si actualmente
la FDA tuviese que aprobar las transfusiones sanguíneas
como un medicamento, este recurso no recibiría el
consentimiento de las autoridades sanitarias, puesto que
no es más seguro que el placebo y tampoco ha demostrado
ser más eficaz que placebo”; además, añadió, “la anemia
ferropénica es la principal causa de transfusión innecesaria”.
“Si actualmente la FDA tuviese que
aprobar las transfusiones sanguíneas
como un medicamento, este recurso
no recibiría el consentimiento de las
autoridades sanitarias”.
“La anemia ferropénica es la principal
causa de transfusión innecesaria”.
Manejo de las transfusiones
Según la propia Organización Mundial de la Salud, las
transfusiones de sangre son necesarias, pero no están
libres de riesgo, pudiendo causar complicaciones agudas
o diferidas. Aconseja reducirlas y utilizar alternativas,
destacando la importancia de hacer una prevención de la
anemia. En concreto, desde la OMS se indica la necesidad de
reducir las transfusiones innecesarias, lo que se puede lograr
a través del uso clínico apropiado de la sangre, evitando
las necesidades transfusionales y el uso de alternativas a
la transfusión. El compromiso de las autoridades de salud,
proveedores de salud y los médicos es indispensable para
la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las
enfermedades o condiciones que podrían conducir a la
necesidad de una transfusión sanguínea9.
La iniciativa “Choosing Wisely”, de la Fundación ABIM
(Advancing Medical Professionalism to Improve Health Care),
pretende empoderar a los pacientes informándoles de las
últimas evidencias en cuanto a ciertos temas de interés en
salud para ayudarles a tomar decisiones en salud. En esta
iniciativa se sitúa a las transfusiones como uno de los actos
médicos que acumula más recomendaciones para que no se
lleve a cabo, criticando la existencia de evidencias clínicas
poco sólidas sobre sus beneficios. Como recomendaciones
fundamentales, se aconseja no transfundir más que las
unidades de sangre que sean absolutamente necesarias,
no transfundir hematíes para tratar la deficiencia de
hierro si no hay inestabilidad hemodinámica, así como no
transfundir sangre si hubiera disponibles otras terapias
alternativas no transfusionales igual de efectivas.
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Similares recomendaciones se han formulado desde sociedades
científicas españolas, como la Sociedad Española de Medicina
Interna o la Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación
y Terapéutica. Esta última, por ejemplo, llega a aconsejar que
no se programe cirugía electiva con riesgo de sangrado en
pacientes con anemia hasta realizarse estudios diagnósticos y
tratamientos adecuados para solventar este problema.
Manejo de la anemia preoperatoria
Así las cosas, y en opinión del ponente, “para hacer un
correcto manejo de la anemia preoperatoria se deben
abandonar las prácticas tradicionales y debemos apostar
por una verdadera medicina personalizada. Para abordar
correctamente la anemia hay que identificar la causa de la
misma y tratarla, algo que no se hace si se opta inicialmente
por la transfusión, puesto que en ese caso solo estamos
atajando parcial y temporalmente el problema. Por ello, y
aunque no se descarte la posibilidad de hacer transfusiones
en casos y momentos determinados, el objetivo nuestro
debe ser detectar la causa de la anemia e implementar el
tratamiento farmacológico adecuado”.
En España se ha llevado a cabo una iniciativa sobresaliente
para tratar de orientar a los profesionales de la salud
sobre las alternativas a la transfusión de sangre alogénica.
Surge así el conocido como “Documento de Sevilla”10. Las
sociedades españolas de Anestesiología y Reanimación
(SEDAR), Hematología y Hemoterapia (SEHH), Farmacia
Hospitalaria (SEFH), Medicina Intensiva y Unidades
Coronarias (SEMICYUC), Trombosis y Hemostasia (SETH) y
Transfusiones Sanguíneas (SETS) publicaron en el año 2012 un
documento de consenso para el buen uso de las alternativas
a la transfusión sanguínea. Un panel de expertos de las 6
sociedades efectuaron una revisión sistemática de la literatura
médica y elaborado el “2013. Documento Sevilla de Consenso
sobre Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica”.
Se asume que la transfusión de concentrado de hematíes
no es inocua y que existen múltiples alternativas a la misma,
que tampoco son inocuas y que pueden no cumplir criterios
de coste-efectividad. Estas alternativas se definen como
toda medida farmacológica y no farmacológica encaminada
a disminuir la transfusión de concentrado de hematíes,
preservando siempre la seguridad del paciente. Para formular
el grado de recomendación se ha usado la metodología
Grades of Recommendation Assessment, Development
and Evaluation (GRADE). Las recomendaciones están
dirigidas a pacientes quirúrgicos, traumatizados y/o críticos,
con pérdidas sanguíneas que pueden requerir el uso de
alternativas y solo se contemplan las alternativas relativas a
la transfusión de concentrado de hematíes.
En este documento se asienta, según explicó el Dr. García Erce,
“en cuatro pilares esenciales: reducir la hemorragia, asumir
criterios transfusionales restrictivos, optar preferentemente
por sangre autóloga y utilizar recursos para estimular la
eritropoyesis (vitamina B12, ácido fólico, Epo recombinante
humana, suplementos de hierro)”.
Por su parte, la OMS11 ha recomendado que todos los
servicios de atención de salud de los estados miembros
deben establecer programas de gestión de la sangre del
paciente (“Patient Blood Management”) multidisciplinarios y
multimodales a nivel perioperatorio, en base a tres criterios
fundamentales, interrelacionados y complementarios: la
optimización de la hematopoyesis, la minimización de la
pérdida de sangre y la coagulopatía perioperatoria, y la
optimización de la tolerancia a la anemia postoperatoria
(figura 34). Estos tres pilares sobre los que se fundamenta la
estrategia de la OMS deben guiar tanto la etapa preoperatoria
como la intraoperatoria y también la postoperatoria.
Figura 34. Estrategia de la OMS para manejar las transfusiones sanguíneas.
En el preoperatorio, para optimizar la hemapoyesis se
aconseja hacer un cribado activo de la anemia, identificar
y tratar posibles desórdenes subyacentes que pudieran
favorecer la aparición de anemia, efectuar alguna evaluación
adicional si fuese necesario y tratar la deficiencia de hierro,
la anemia de enfermedad crónica y la eritropoyesis con
restricción de hierro. Se recalca, además, que la existencia de
anemia es una contraindicación para llevar a cabo una cirugía
electiva (dado el alto riesgo que conlleva para el paciente y el
elevado coste que genera). Ya para optimizar el tratamiento
de la anemia postoperatoria, se aconseja adoptar un plan de
manejo de la anemia específico para cada paciente, utilizando
modalidades apropiadas de conservación de la sangre (con
el objetivo de minimizar las pérdidas de sangre, optimizar el
volumen de glóbulos rojos y manejar la anemia).
Recientemente, las guías NATA (Network for Advancement
of Transfusion Alternatives)12 han indicado que, siempre que
clínicamente sea factible, los pacientes sometidos a cirugía
electiva con un alto riesgo de anemia postoperatoria severa
44
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6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para
optimizar los niveles de hemoglobina
deben tener testado su nivel de hemoglobina y el estado
del hierro, preferiblemente al menos 28 días antes de la
intervención quirúrgica. Para los pacientes >60 años de edad,
también se aconseja medir la vitamina B12 y ácido fólico.
La existencia de anemia es una
contraindicación para llevar a cabo
una cirugía electiva.
En opinión del Dr. José Antoni García Erce, “el manejo de la
anemia preoperatoria debe hacerse adoptando y siguiendo
un protocolo ortodoxo en el que se realicen al menos cuatro
acciones básicas”:
1) la detección de la anemia, preferiblemente al menos 28
días antes de la intervención quirúrgica;
2) clasificación de la anemia para implementar el tratamiento
adecuado;
3) la anemia inexplicable debe investigarse más y, si es
posible, el procedimiento quirúrgico debe posponerse
hasta conocer mejor sus causas;
4)
las deficiencias hemáticas sin anemia deben
complementarse para:
- permitir la optimización de la Hb preoperatoria y
- acelerar la recuperación de la anemia postoperatoria.
En este contexto, la suplementación con hierro juega un papel
esencial. En el documento de Sevilla13 se especifican grados
de recomendación para este recurso como alternativa a las
transfusiones sanguíneas en pacientes con anemia ferropénica.
La utilización de hierro oral preoperatorio cuenta con un grado de
recomendación 2B (déficit de hierro o bajos depósitos de hierro
–con ferritina <100 ng/mL- si hay bastante tiempo), mientras que
no está recomendado el hierro oral en el postoperatorio (Grado
1B). Por su parte, el hierro IV dispone de una recomendación
grado 2B a nivel preoperatorio (en pacientes candidatos a
cirugía ortopédica, ginecológica, colorrectal), así como también
cuenta con una recomendación 2B para el perioperatorio (en
cirugía ortopédica, ginecológica, cardiaca, ya sea acompañada
o no con EPO recombinante humano).
La
utilización
de
hierro
oral
preoperatorio cuenta con un grado
de recomendación 2B. Por su
parte, el hierro IV dispone de una
recomendación grado 2B a nivel
preoperatorio, así como también
cuenta con una recomendación 2B
para el perioperatorio.
Como recomendaciones específicas sobre la cantidad de
hierro a suplementar, el ponente aportó algunas ideas útiles:
para conseguir aumentar 1 g/dL la Hb hay que administrar
aproximadamente 150 mg de hierro; la máxima absorción
diaria de hierro oral es de 10 mg (para un paciente con 10 g/dL
de Hb hay que instaurar un tratamiento durante al menos 3-4
meses); 500 mL de sangre contienen 200-250 mg de hierro;
son necesarios 20-25 ng/mL de ferritina para elevar 1 g/dL de
Hb (100 ng/mL para recuperar de 3 a 4 g/dL de Hb perdida);
la hepcidina deteriora/bloquea la absorción de hierro por parte
del intestino y la movilización de hierro de los macrófagos; el
hierro intravenoso supera el bloqueo que efectúa la hepcidina,
siendo necesarias dosis altas al principio).
La hepcidina deteriora/bloquea la
absorción de hierro por parte del
intestino y la movilización de hierro
de los macrófagos.
Como alternativa al abordaje más “ortodoxo” de la anemia
preoperatoria, el Dr. García Erce también apuntó otras
posibilidades de manejo de este problema desde una
perspectiva más pragmática14. “Ahora que sabemos que la
implementación de un Patient Blood Management (PBM)
tiene éxito, se pueden usar los recursos específicos de cada
centro hospitalario para diagnosticar a los pacientes con más
detalle, permitiendo un tratamiento más específico para la
anemia o deficiencia de hierro”.
Aludiendo a experiencias personales de abordaje pragmático
de las necesidades transfusionales, el Dr. García Erce aseguró
que “administrar antes de la cirugía de reemplazo total de
rodilla o de una cirugía de cáncer de colon suplementos
de hierro oral a pacientes no anémicos permite reducir
las necesidades transfusionales en el perioperatorio”. Lo
importante, en opinión del conferenciante, “es hacer algo
frente a este problema; no podemos ignorarlo”.
Incluso, se puede hacer de la necesidad un beneficio,
aprovechando la oportunidad que ofrecen algunos tipos de
intervenciones. En este sentido, García Erce destacó la iniciativa
que han llevado a cabo con éxito en paciente con fractura de
cadera que son ingresados en el hospital para una intervención
quirúrgica inminente, optándose por administrar hierro IV ± AEEs.
Un análisis conjunto de más de 2.500 pacientes (n=2.547), 4
hospitales españoles implicados, mostró que la administración
perioperatoria de muy corto plazo de hierro IV, con o sin EPO, en
los principales procedimientos ortopédicos de las extremidades
inferiores se asocia con la reducción de las tasas de transfusiones
sanguíneas alogénicas y días de estancia hospitalaria, sin
aumentar la morbilidad o la mortalidad postoperatoria; tampoco
se documentó un incremento relevante de efectos adversos15.
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Ya en el postoperatorio, si el paciente muestra anemia,
el objetivo debe ser fundamentalmente optimizar la
hematopoyesis, optimizar la tolerancia de la anemia y
tratarla. Para ello se aconseja, entre otras medidas, tratar la
anemia/deficiencia de hierro, estimular la eritropoyesis y vigilar
la posible existencia de interacciones medicamentosas que
puedan causar o elevar el riesgo de aparición de anemia. Como
recordó el ponente, “durante el postoperatorio inmediato no
se aconseja el uso de suplementos convencionales de hierro
oral para reducir la tasa de transfusiones o para tratar la
anemia” (Grado de recomendación 1B).
Como sentencia final, el Dr. García Erce afirmó que “si
ahorramos en transfusiones de sangre (utilizando alternativas
óptimas) estaremos salvando vidas, puesto que la transfusión
más segura es aquella que no se hace. Por eso, hay que hacer
algo para tratar la anemia en el perioperatorio, ya que esto
ayuda a disminuir las necesidades transfusionales, a reducir
riesgos asociados a las transfusiones, a rebajar la tasa de
morbimortalidad, a acortar tiempos de estancia hospitalaria y
a ahorrar costes” (figura 35).
“Hay que tratar la anemia en
el perioperatorio, ya que esto
ayuda a disminuir las necesidades
transfusionales, a reducir riesgos
asociados a las transfusiones, a
rebajar la tasa de morbimortalidad,
a acortar tiempos de estancia
hospitalaria y a ahorrar costes”.
Figura 35. Ahorrar en transfusiones de sangre salva vidas y ahorra costes.
Conclusiones
En el Documento de Sevilla se hacen recomendaciones para el manejo de las transfusiones sanguíneas.
Como recomendaciones Grado 1A, se aconseja:
• La administración de hierro intravenoso a pacientes con cáncer, como coadyuvante de los agentes estimulantes de
la eritropoyesis, para corregir la anemia inducida por quimioterapia.
• La administración preoperatoria de los agentes estimulantes de la eritropoyesis a pacientes quirúrgicos ortopédicos
anémicos en los que se espera que tengan pérdidas de sangre moderadas.
Como recomendaciones Grado 1B, se aconseja:
• La administración de hierro intravenoso a pacientes con anemia moderada posparto o con anemia asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.
Como recomendaciones Grado 2A:
• La administración perioperatoria de agentes estimulantes de la eritropoyesis a los pacientes sometidos a cirugía
cardiaca o cáncer gastrointestinal.
Como recomendaciones Grado 2B:
• La administración preoperatoria de hierro por vía oral en pacientes que van a ser sometidos a cirugía ortopédica o
cáncer colorrectal.
• La administración perioperatorio de hierro intravenoso a pacientes anémicos con cirugía ortopédica, ginecológica o
gastrointestinal programada.
• La administración de hierro intravenoso, sin agentes estimulantes de la eritropoyesis, para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia o radioterapia en pacientes con cáncer.
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6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para
optimizar los niveles de hemoglobina
Referencias bibliográficas
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7. Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado
en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO
Dr. Antonio Mafodda
Departamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)
Con el objetivo de destacar la trascendencia que tiene la
anemia en Oncología, recordar algunas ideas prácticas sobre
el manejo de este trastorno cuando se asocia a quimioterapia
y destacar algunas evidencias sobre el uso de suplementos
de hierro en combinación con agentes estimulantes de la
eritropoyesis se contó en este foro con las aportaciones del
Dr. Antonio Mafodda, quien presentó también su experiencia
clínica con la combinación de AEE y hierro oral liposomado.
En la última década, importantes sociedades científicas
oncológicas internacionales, como la ESMO o ASCO, han
puesto de manifiesto la necesidad de ofrecer unos cuidados
de soporte adecuados como parte esencial del manejo
rutinario de los pacientes oncológicos. En este contexto, el
manejo de la anemia se convierte en una prioridad, “a pesar
de que sigue siendo un problema olvidado y su abordaje en
pacientes oncológicos sigue siendo, en muchos casos, una
necesidad no adecuadamente cubierta”, aseguró el ponente.
Según los criterios actualmente fijados por la Organización
Mundial de la Salud (OMS), se establecen varios grados de
anemia: leve, cuando la cifra de hemoglobina se sitúa entre
9,5 y 10,9 g/dL; moderada, cuando la Hb está entre 8,0 y
9,4 g/dL; grave, cuando la cifra de hemoglobina se encuentra
entre 6,5 y 7,9 g/dL; y muy grave, cuando la tasa de Hb es
inferior a 6,5 g/dL. Prácticamente el National Cancer Institute
(NCI) sigue unos criterios similares (figura 36).
Alrededor del 40% de los pacientes con tumores sólidos
presenta anemia antes del inicio de la quimioterapia (leve
30%, moderada 9%, severa 1%). La incidencia de la anemia
durante la quimioterapia se eleva sustancialmente, y alcanza
tasas próximas al 54% (leve 39%, 14% moderada, severa 1%).
Además, se sabe que unos bajos niveles de Hb se correlacionan
con un mal perfomance status en el paciente oncológico1.
AEE y suplementos de hierro
El uso de AEE se ha convertido en un recurso frecuente para
abordar la anemia en pacientes oncológicos. Generalmente, se
recomienda iniciar esta terapia cuando la Hb cae por debajo de
10 g/dL, fijándose como objetivo de Hb los 12 g/dL; además,
se aconseja evitar superar de forma continuada una tasa
de Hb >12 g/dL y no debe excederse de los 13 g/dL. Y
es que, como ha advertido la FDA, superar los valores de
12 g/dL aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos
y puede resultar en una reducción de la supervivencia
y un mal control de la enfermedad. Como recordó el
Dr. Mafodda, “el propósito fundamental de la utilización de
la AEE es reducir la demanda de transfusión de eritrocitos,
así como mejorar la calidad de vida de los pacientes”.
El uso de AEE se ha convertido en
un recurso frecuente para abordar la
anemia en pacientes oncológicos.
Figura 36. Grados de anemia, según la OMS y el NCI.
Sin embargo, no siempre la administración de estos agentes
estimulantes de la eritropoyesis garantiza el éxito. Así, por
ejemplo, la presencia de una deficiencia funcional de hierro
puede empeorar la respuesta al tratamiento con eritropoyetina
humana recombinante en pacientes con depósitos de hierro
repletos y anemia asociada a quimioterapia. Se estima que un
30-50% de los pacientes no responden adecuadamente a
la terapia con AEE, de ahí la necesidad de implementar
algunas alternativas capaces de incrementar el número
de pacientes respondedores a esta terapia; en este
sentido, la principal opción pasa actualmente por el
empleo combinado de AEE y suplementos de hierro.
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7. Hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO
Un 30-50% de los pacientes no
responden adecuadamente a la
terapia con AEE.
En estos momentos, la suplementación con hierro en
Oncología se deja frecuentemente a la discrecionalidad del
propio oncólogo. Aún así, subsisten algunas concepciones
erróneas que limitan su uso. Según se quejó el Dr. Mafodda,
“se mantiene la falsa creencia de que los pacientes con cáncer
no tienen deficiencia de hierro” (dado que suelen presentar
una ferritina elevada). De hecho, se constata habitualmente
un uso subóptimo de hierro en pacientes con cáncer. No
ayuda el hecho de que exista aún una escasa información
sobre la incidencia y la gravedad de los acontecimientos
adversos relacionados con la administración de suplementos
de hierro por vía intravenosa.
Se constata habitualmente un uso
subóptimo de hierro en pacientes
con cáncer.
El estudio Explorer confirmó que la rHuEPO aumentaba los
niveles de Hb y mejoraba la calidad de vida en pacientes
con anemia relacionada con la quimioterapia; la magnitud
del aumento de Hb y de mejora de la calidad de vida fue
significativamente mayor si se añadía hierro IV. Este estudio
prospectivo, multicéntrico, abierto, aleatorizado incluyó a 157
pacientes con anemia relacionada con quimioterapia que
recibieron por vía subcutánea rHuEPO 40.000 U una vez por
semana acompañada de: (1) no-hierro; (2) hierro oral 325 mg
dos veces al día; (3) hierro dextrano IV en bolo de 100 mg;
o (4) la infusión de dosis total de hierro dextrano. Todos los
grupos mostraron un aumento de Hb (P<0,0001) desde el valor
inicial. La media de los aumentos de Hb para ambos grupos
de hierro IV fueron mayores (P<0,02) que para los grupos
que no recibieron hierro o que tomaron hierro por vía oral. El
porcentaje de pacientes con respuestas hematopoyéticas fue
mayor (P<0,01) en ambos grupos de hierro IV (68% en cada
grupo) en comparación con los que no recibieron hierro (25%)
y con el grupo de hierro oral (36%). La suplementación con
hierro IV se asoció a aumentos en la energía, la actividad y la
calidad de vida global en comparación con una disminución
de la energía y la actividad en el grupo sin riesgo, no
registrándose ningún cambio en la actividad o la calidad de
vida global en el grupo de hierro oral.
Gran parte de estas evidencias se han consolidado y
corroborado en recientes estudios. Incluso, en un metaanálisis3
se confirma una ventaja estadísticamente significativa de
la administración concomitante de suplementos de hierro
en pacientes que reciben AEE, asociándose con una mejor
respuesta hemoglobínica, un menor tiempo de respuesta y la
reducción de las necesidades de transfusión.
En esta línea, recientemente la European Society for Medical
Oncology (ESMO) ha reconocido que en pacientes anémicos
con deficiencia de hierro la suplementación con hierro IV
favorece un incremento significativo de la Hb en comparación
con el hierro oral convencional o en comparación con placebo.
Esto ha avivado algunas controversias importantes sobre el
uso del hierro oral. El hierro oral convencional es comparable
a placebo. Suplementos de hierro oral convencional
evaluados en estudios clínicos han certificado su
absorción limitada (<10-15%), baja biodisponibilidad y
toxicidad gastrointestinal. Sin embargo, el tratamiento con
hierro IV también plantea dificultades, sobre todo en relación
con su correcta administración ambulatoria. “La situación
puede cambiar con la disponibilidad de formulaciones de
hierro por vía oral que son más eficaces y menos tóxicas que
las convencionales”, aseguró el Dr. Mafodda, quien destacó
como principales beneficios del hierro oral liposomado su
“elevada concentración, alta absorción intestinal, elevada
biodisponibilidad, buena tolerabilidad y óptimo cumplimiento”
(figura 37). A su juicio, “el hierro oral liposomado se ha
convertido en la mejor opción para asociarse con los AEE en
el tratamiento de la anemia relacionada con quimioterapia”.
“El hierro oral liposomado se ha
convertido en la mejor opción
para asociarse con los AEE en el
tratamiento de la anemia relacionada
con quimioterapia”.
Figura 37. Principales beneficios del hierro oral liposomado.
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Experiencia con hierro oral liposomado
Para tratar de confirmar estos beneficios, el grupo de trabajo
del Dr. Mafodda ha llevado a cabo un estudio en Italia para
evaluar la seguridad y eficacia del hierro oral liposomado
en pacientes oncológicos con anemia relacionada a la
quimioterapia que recibieron epoetina alfa.
Se evaluaron de 72 pacientes (60 con Hb ≥9 g/dL y 12 con
Hb ≤9 g/dL) con tumores sólidos, ≥18 años, con una Hb de
8-10 g/dL, un PS ECOG de 0-2 y con al menos 8 semanas
de quimioterapia residual. Se les administró epoetina alfa
(40.000 UI semanalmente) durante 8 semanas junto con
30 mg de hierro oral liposomado (una vez al día, durante las
8 semanas).
El estudio arroja importantes evidencias sobre la eficacia y
la toxicidad de hierro liposomado en estos pacientes (figura
38). Un 94% de los pacientes (n=68) respondieron a este
tratamiento combinado (un 100% de los que presentaron
basalmente una Hb ≥9 g/dL). No se precisaron transfusiones
sanguíneas. Únicamente en 4 pacientes se documentó
toxicidad gastrointestinal (de carácter leve, G1-2), siendo
generalmente bien tolerada la administración suplementaria
de hierro oral liposomado. Además, todos los pacientes
presentaron mejoras en los parámetros de calidad de vida
evaluados. El estudio mostró que la suplementación con
hierro liposomado es segura y se asoció con un buen
cumplimiento, induciendo una respuesta hemoglobínica
significativa (más frecuente en pacientes con Hb 9-10 g/dL y
sin deficiencia de hierro que en pacientes con Hb 8-10 g/dL y
deficiencia de hierro). Se confirma, por lo tanto, la ventaja del
tratamiento precoz de la anemia asociada con la quimioterapia.
Figura 38. Eficacia y seguridad de la combinación de AEE y hierro oral liposomado.
No inferioridad al hierro IV
Ante la ausencia de estudios comparativos entre hierro IV y
hierro oral, se ha iniciado un estudio fase II aleatorizado de no
inferioridad de la suplementación con hierro oral liposomado
vs. hierro intravenoso en pacientes con anemia relacionada
con quimioterapia y que reciben darbepoetina alfa (figura 39).
Un
94%
de
los
pacientes
respondieron a este tratamiento
combinado.
Para el Dr. Antonio Mafodda, “los resultados de nuestro
estudio sugieren que para los pacientes oncológicos con
anemia asociada a quimioterapia que reciben epoetina
alfa la suplementación con hierro oral liposomado ofrece
seguridad y produce un incremento significativo de la Hb
(similar al registrado con hierro IV en distintos estudios), así
como una mejoría de la calidad de vida de los pacientes.
Teniendo en cuenta la conveniencia para los médicos y
pacientes, así como el cumplimiento, consideramos que el
régimen basado en hierro oral liposomado es una alternativa
óptima a la suplementación con hierro IV”.
Figura 39. Características basales de los pacientes.
En este estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado
se han incluido a 64 pacientes con anemia asociada a
quimioterapia (Hb >8 g/dL <10 g/dL; ferritina sérica >100 ng/mL
o saturación de transferrina >15%). Todos los pacientes
recibieron darbepoetina alfa 500 µg una vez cada 3 semanas;
de forma aleatoria recibieron, además, 125 mg de gluconato
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7. Hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO
férrico IV semanal (durante 8 semanas) o 30 mg de hierro
oral liposomado una vez al día (durante 8 semanas). El
objetivo principal era demostrar la no inferioridad del hierro
oral liposomado en comparación con el hierro IV en lo que
respecta a la mejora de la respuesta Hb.
Para los pacientes oncológicos con
anemia asociada a quimioterapia
que reciben epoetina alfa la
suplementación con hierro oral
liposomado ofrece seguridad y
produce un incremento significativo
de la Hb, así como una mejoría de la
calidad de vida.
La respuesta hemoglobínica se definió como un aumento ≥2 g/dL
de la Hb desde el momento basal o alcanzar una Hb ≥12 g/dL.
También se evaluó el perfil de seguridad, la tasa de transfusiones
sanguíneas y la calidad de vida de los pacientes.
Para el estudio se reclutó a pacientes ≥18 años, con cáncer
de mama o cáncer de pulmón de células no pequeñas, un
PS ECOG 0-2, con un nivel de Hb entre 8 y 10 mg/dL, con
una esperanza de vida ≥6 meses, con al menos 8 semanas
de quimioterapia residual, y con una función hepática y
renal adecuada. Se excluyó, entre otros, a pacientes con
enfermedades o afectación conocida de la médula ósea,
condiciones cardiovasculares comórbidas incompatibles
con AEE, infecciones activas, aquellos que habían recibido
AEE o transfusiones de sangre en 8 semanas, los que
presentaban deficiencia absoluta o funcional de hierro y
también aquellos con sobrecarga de hierro (saturación de
transferrina ≥45% y ferritina ≥800 ng/mL).
Los resultados de seguridad muestran un perfil similar de
ambas opciones de tratamiento (figura 40). Un 48% de los
pacientes del grupo darbepoetina+hierro IV registraron
efectos adversos, reduciéndose esta tasa hasta un 39%
en el grupo darbepoetina+hierro oral liposomado. Un 3%
de los pacientes que recibieron el hierro oral liposomado
presentaron toxicidad gastrointestinal, mientras que un
6% de los tratados con hierro IV presentaron reacciones
infusionales.
Figura 40. Resultados de seguridad.
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No se aprecia diferencias entre ambos grupos en la tasa de
respuesta Hb (figura 41). Un 71% de los pacientes con hierro
IV obtuvieron respuesta eritropoyética en comparación
con un 70% de los que tomaron suplemento de hierro oral
liposomado, no sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (P=0,90). Tampoco hubo diferencia
alguna en lo que respecta a las necesidades transfusionales,
registrándose una tasa idéntica de transfusiones en ambos
brazos (1 paciente -3%- en cada grupo).
Tampoco se advierten diferencias en el tiempo transcurrido
hasta la obtención de la respuesta hemoglobínica, siendo
prácticamente idéntica en ambos grupos (figura 42).
Figura 41. Resultados de eficacia.
Figura 42. Tiempo hasta la respuesta.
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7. Hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO
Independientemente del estatus de
hierro de los pacientes oncológicos
con anemia, debería de utilizarse en
todos ellos AEE y suplementación
de hierro.
El uso combinado de AEE y
suplementación con hierro oral
liposomado es una terapia bien
tolerada y se sitúa como una opción
de tratamiento viable y alternativa a
la combinación de AEE+hierro IV.
Conclusiones
Para el Dr. Antonio Mafodda, se puede concluir lo siguiente:
• Independientemente del estatus de hierro de los pacientes oncológicos con anemia, debería de utilizarse en todos
ellos AEE y suplementación de hierro.
• Esto permitirá reducir las tasas de fracaso al tratamiento con agentes eritropoyéticos solos, así como reducir sus
dosis.
• La suplementación con hierro IV aún se utiliza poco, sobre todo porque subsisten problemas con el manejo de este
tipo de tratamiento en pacientes ambulatorios; además, recientes regulaciones europeas restringen el uso del hierro
IV exclusivamente al ámbito hospitalario.
• La suplementación con viejas moléculas de hierro oral han mostrado ser ineficaces en este ámbito.
• El uso combinado de AEE y suplementación con hierro oral liposomado es una terapia bien tolerada y se sitúa como
una opción de tratamiento viable y alternativa a la combinación de AEE+hierro IV (tanto en pacientes con deficiencia
de hierro como en aquellos que tengan sus depósitos de hierro completos); además, y gracias a su perfil de seguridad,
podría plantearse un aumento de dosis del hierro oral liposomado en pacientes con deficiencia de hierro.
• La evaluación de la calidad de vida, y la mejoría de la misma, debe integrarse como objetivo en el tratamiento del
cáncer: debemos pensar en la persona enferma y no solo en la enfermedad.
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COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS
Dr. Fausto Petrelli. Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)
Dra. Anna María Petrungaro. Unidad de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del San Vincenzo
Hospital de Taormina (Taormina, Italia)
1. Prevención anemia asociada a quimioterapia (Dr. Fausto Petrelli)
El Dr. Fausto Petrelli, de la Unidad de Oncología Médica de
Azienda Ospedallera de Treviglio (Bérgamo, Italia), presentó
los resultados de un estudio prospectivo y observacional
para evaluar el efecto del hierro oral liposomado (30 mg:
1 comprimido/día) sobre la Hb, la TSAT y los niveles de
ferritina en pacientes con cáncer con anemia G1 antes de
comenzar el tratamiento con quimioterápico. Como objetivos
secundarios, pretendía evaluar la tasa de pacientes que
presentan caídas de Hb por debajo de 10 g/dL.
Como justificación para llevar a cabo este estudio, se ha tenido
en cuenta que la anemia es una manifestación común de la
enfermedad neoplásica y se asocia con un peor pronóstico;
incluso, las forma leves de anemia (Grado 1: Hb 10-12 g/dL)
se correlaciona con un empeoramiento de la calidad de vida.
Se consideró, por lo tanto, que el tratamiento temprano de la
anemia podría mejorar los síntomas y la calidad de vida de
estos pacientes, así como prevenir la utilización de AEE.
En total, hasta finales de marzo, se habían reclutado para este
estudio a 10 pacientes. En 3 casos el tratamiento se mantuvo
menos de 12 semanas. La quimioterapia concomitante estaba
basada en platino en un 60% de los casos, mientras que en
el resto de pacientes se fundamentó en un régimen estándar
y convencional (basado en fluorouracil o antraciclina). En el
momento basal, el nivel medio de Hb era de 11,28 g/dL.
Después de 6 (n=10) y 12 semanas (n=7) los niveles
medios de Hb permanecieron estables (11,09 y 11,3 g/dL,
respectivamente). En tres pacientes se registraron náuseas G3,
vómitos G2 y diarrea G2, efectos adversos no relacionados
con el fármaco del estudio y sí con el uso de la quimioterapia.
La tasa de saturación de transferrina aumentó de 12,45 a
20,8 del momento basal a la semana 6, y permaneció en
cifras medias de 20,7% a las 12 semanas. Ningún paciente
fue transfundido.
En este sentido, como destacó el Dr. Petrelli, “sabemos que el
hierro liposomado (Fisiogen Ferro Forte®) es una formulación
oral de pirofosfato con una mejor tolerabilidad y una mejor
absorción que los suplementos convencionales de hierro oral
debido a su encapsulación lipídica, lo que le permite superar
la interferencia de hepcidina (reducción de la absorción
gastrointestinal); además, se ha comprobado que tiene una
eficacia similar a las formulaciones de hierro IV”.
Como concluyó el ponente, “el hierro oral liposomado (30 mg,
1 cp/día) es seguro y el cumplimiento resulta satisfactorio.
Todos los pacientes con cáncer mantuvieron estables los
niveles de Hb durante el tratamiento y ninguno de ellos precisó
transfusión de sangre”. Por ello, añadió el Dr. Petrelli, “parece
atractivo probar esta estrategia con otros tratamientos
potencialmente asociados con la anemia (por ejemplo, con
terapias dirigidas)”.
En el estudio se han incluido a pacientes con diagnóstico de
cáncer de tumor sólido, con niveles de Hb >10 y <12 g/dL,
con una TSAT >15% y <50%. Se han excluido a pacientes que
estuvieran con tratamientos de hierro o de AEE en curso, que
hubieran recibido transfusiones de sangre o tomado hierro
en las últimas 2 semanas, así como aquellos que hubieran
comenzado cualquier radioterapia o quimioterapia antes de
la inclusión.
“El hierro oral liposomado (30 mg,
1 cp/día) es seguro y el cumplimiento
resulta satisfactorio”.
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Comunicaciones orales seleccionadas
2. Beneficios en pacientes hematológicos (Dra. A. M. Petrungaro)
La anemia es uno de los trastornos hematológicos más
comunes en pacientes oncológicos. La etiología es
multifactorial, pudiendo intervenir factores tales como el
estado inflamatorio crónico, el tipo de neoplasia, el desarrollo
defectuoso de eritrocitos causado por tratamientos
quimioterápicos, la posible pérdida de sangre, la hemólisis,
la infiltración de médula ósea por células neoplásicas y/o las
deficiencias nutricionales.
En esta situación, la Dra. Anna María Petrungaro, de la Unidad
de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del
San Vicenzo Hospital de Taormina (Italia), mostró los resultados de un estudio que ha evaluado los beneficios obtenidos al
continuar tras la quimioterapia con la administración de hierro
liposomado por vía oral (Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido
al día durante 8 semanas) en pacientes anémicos afectados
por linfoma. Se estimó su impacto en términos de calidad de
vida, saturación de oxígeno (SO2), frecuencia cardiaca, la
hemoglobina y los niveles de ferritina en sangre.
liposomado durante la quimioterapia y continuaron recibiendo
1 comprimido al día durante el seguimiento (8 semanas). Los
parámetros evaluados al inicio y al final del estudio fueron:
Hb (rango normal en los varones adultos: 14 a 18 g/dL, en
mujeres adultas: 12-16 g/dL); SO2 (rango normal: 95-98%);
frecuencia cardiaca (rango normal: 60-80 ppm en reposo);
ferritina (rango normal en los varones adultos: 20-300 ng/mL;
en mujeres adultas: 12-150 ng/mL); calidad de vida (CdV),
con el cuestionario FACT (una versión 04 modificada de la
Escala de Fatiga (rango normal: 0-28).
Como principales resultados, la Dra. Petrungaro destacó que
“después de la administración de Fisiogen Ferro Forte®, 1
comprimido al día durante 8 semanas, los pacientes incluidos en
este estudio presentaron un aumento medio de los niveles de Hb
de 1,26 g/dL (de 9,96 a 11,22 g/dL; p=0,0309)” (figura 43).
Después de la administración de
Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido
al día durante 8 semanas, los
pacientes incluidos en este estudio
presentaron un aumento medio de
los niveles de Hb de 1,26 g/dL (de
9,96 a 11,22 g/dL; p=0,0309)”.
En este estudio se han evaluado a 10 pacientes anémicos:
4 con linfoma de Hodgkin (3 mujeres: 1 hombre) y 6 con
linfoma no Hodgkin (3:3). Los pacientes recibieron hierro oral
Figura 43. Aumento de la Hb con Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas en pacientes tratados con quimioterapia.
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Comunicaciones orales seleccionadas
Igualmente, se aprecia un incremento medio de los niveles
de ferritina de 49.946 ng/mL (de 42.839 a 92.785 ng/mL;
p=0,2105) (figura 44).
En el test de calidad de vida se observan, igualmente,
diferencias de interés. Así, después de 8 semanas, se registra
un descenso medio de 8,8 puntos en la escala de fatiga (de
20,4 a 11,6; p=0,0088) (figura 45).
“La administración oral de hierro
liposomado (Fisiogen Ferro Forte®,
1 comprimido al día durante 8
semanas) en pacientes anémicos
con linfoma, y para el seguimiento
después de la quimioterapia, es
capaz de reducir la fatiga y de
aumentar la Hb, de reducir la
frecuencia cardiaca, así como de
mejorar las funciones respiratorias y
de calidad de vida”.
Figura 44. Aumento de la ferritina con Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas.
También es relevante el incremento que se produce en los
niveles de saturación de oxígeno. En concreto, se documenta
un aumento del 1,1% en el SO2 (de 95,2 a 96,3%; p=0,3365).
Además, se registra un descenso en la frecuencia cardiaca,
con una reducción media de 2 latidos por minuto (de 85,4 a
83,4; p=0,3843).
De esta manera, se concluye que “la administración oral de
hierro liposomado (Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día
durante 8 semanas) en pacientes anémicos con linfoma, y
para el seguimiento después de la quimioterapia, es capaz de
reducir la fatiga y de aumentar la Hb, de reducir la frecuencia
cardiaca, así como de mejorar las funciones respiratorias y de
calidad de vida”, afirmó la Dra. Petrungaro.
Figura 45. Mejoría de la calidad de vida.
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ENTREVISTA Dr. Pere Gascón
Dr. Pere Gascón
Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España)
“Mejorar la calidad de vida de
nuestros pacientes es un deber y,
por eso, tratar la anemia debe ser
una prioridad”.
ayudemos a recuperar, en todo lo posible, la vida que tenía
anteriormente. Mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes
es un deber y, por eso, tratar la anemia debe ser una prioridad.
Además, si un enfermo tiene una buena calidad de vida, va a
seguir mejor los tratamientos y va a implicarse más en ellos.
Es la primera vez que acude a este Curso. ¿Qué
impresión se lleva?
De los temas que se han presentado y debatido
en este Curso, ¿qué es lo que más le ha llamado
la atención?
Muy positiva, sin duda. Estoy sorprendido tanto por la enorme
expectación que han despertado los temas, como por la calidad
de las presentaciones y por el elevado nivel organizativo. Me
encantará repetir porque he aprendido mucho y he podido
compartir muchas experiencias, dudas y esperanzas con
colegas de otros países que también están especialmente
interesados en el abordaje de la anemia ferropénica.
Entonces, ¿considera que para su práctica clínica
habitual ha sido provechoso este evento?
Por supuesto. No debemos olvidar que estamos en Oncología
en un momento clave, en el que se está imponiendo un
fraccionamiento del conocimiento, es decir, el experto que se
especializa en cáncer de mama ya parece que solo puede saber
de esto y olvida, en ocasiones, otros aspectos tangenciales de
su subespecialización que son cruciales. No estoy en contra de
esta superespecialización en un tema, pero ésta no debe llevar
a que nos olvidemos de que estamos ante un enfermo, ante
una persona y no solo ante un cáncer de mama o de ovarios,
por ejemplo. Los oncólogos debemos hacer un esfuerzo para
recuperar una visión holística de nuestro paciente y, en este
sentido, resulta esencial que nos formemos e informemos
sobre tratamientos de soporte y sobre recursos óptimos para
mejorar la calidad de vida de nuestros enfermos.
¿Usted también tiene la impresión de que la
anemia ha sido, clásicamente, un “problema
menor” para el oncólogo?
Sí, realmente creo que ha sido así hasta hace muy poco
tiempo. Ahora considero que está cambiando la tendencia y
empezamos a preocuparnos de nuevo por este trastorno, que
resulta muy frecuente y que acarrea importantes consecuencias
para el enfermo.
¿Por qué considera tan importante darle
protagonismo al abordaje de los aspectos de
calidad de vida en el paciente oncológico?
Son fundamentales. Una vez superado el trauma de tener
una enfermedad oncológica y de establecer un protocolo
de tratamiento óptimo, el enfermo va a solicitarnos que le
Se ha hablado bastante de las señales de alarma y de los
peligros y limitaciones que tienen las transfusiones sanguíneas.
Aunque sabemos que es un recurso que salva vidas, también
estamos comprobando que no siempre se trata de una medida
eficaz ni segura al 100%. Por eso, empieza a recomendarse
un uso más racional y más limitado de las transfusiones como
medida para hacer frente a la anemia. Además, esto coincide
con la existencia de alternativas, como son los agentes
estimulantes de la eritropoyesis y los suplementos de hierro,
que pueden procurar unos beneficios similares y sin tantas
contraprestaciones negativas. Hasta ahora hemos sido muy
condescendientes con las transfusiones sanguíneas, pero
debemos ser más rigurosos.
En este contexto, ¿qué papel cree que puede
jugar el hierro oral liposomado?
Es un preparado muy llamativo y sugerente, arropado por una
tecnología que me ha sorprendido. Gracias a su particular
mecanismo de acción, el organismo puede absorber mejor
el hierro. Sabemos que con niveles elevados de hepcidina,
que se relacionan con una mayor existencia de inflamación,
hay más dificultades para absorber el hierro; con el hierro oral
liposomado se esquiva este problema y se hace un “by-pass”
al proceso fisiológico de captación del hierro, que permite
alcanzar nuestro objetivo en el paciente oncológico con
anemia.
A su juicio, ¿qué rol debe ocupar este fármaco en
el manejo de la anemia?
En este foro creo que se ha dejado bien claro que este hierro
oral liposomado puede y debe tener su nicho de mercado.
Me ha gustado mucho que el Curso no se haya focalizado en
destacar y promocionar este suplemento en concreto, sino que
ha servido para descubrir e identificar los nichos de mercado
de las diferentes opciones que hay actualmente disponibles
para tratar la anemia ferropénica. Tampoco debemos olvidar
que el déficit de hierro no solo está implicado en la aparición
de anemia, sino que también tiene consecuencias anímicas,
cognitivas, endocrinas, inmunológicas… El hierro es un
elemento esencial para nuestra vida.
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