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Difusión de la ciencia Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. Síndrome de Papillon Lefèvre: revisión de la literatura y reporte de caso Papillon Lefèvre Syndrome: a case report with review of literature Mtra. María Magdalena Patiño Suárez* Mtro. Alejandro Meza Castillejos** Dr. Ángel Gutiérrez Zavala*** Dra. Rosa Margarita Durán García*** Resumen l síndrome de Papillon-Lefévre (spl) fue descrito por primera vez por Papillon y Lefévre en 1924. Es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una hiperqueratosis palmoplantar difusa y periodontitis de progreso rápido y devastador, que afecta a la dentición primaria así como la permanente, atribuido a una mutación puntual del gen de la catepsina C. En este trabajo se presenta el caso clínico de un niño de cuatro años de edad y una breve reseña de su etiología, manifestaciones clínicas y modalidades de tratamiento. E Palabras clave: Síndrome de Papillon Lefévre, periodontitis, catepsina C, hiperqueratosis palmoplantar. Abstract The Papillon-Lefévre syndrome (pls) was first described by Papillon and Lefévre in 1924. It is an autosomal recessive disorder characterized by a diffuse palmoplantar hyperkeratosis and rapidly progressive and devastating periodontitis, affecting the primary as well as the permanent dentition, attributed to a point mutation of the cathepsin C gene. This paper presents a clinical presentation of a four years old male patient and a brief review of its etiology, clinical manifestations and treatment modalities. Keywords: Papillon-Lefévre syndrome, periodontitis, Cathepsin C, palmoplantar hyperkeratosis. Introducción El síndrome de Papillon-Lefèvre (spl) fue descrito por primera vez en 1924 por dos médicos franceses, Papillón y Lefévre, como una rara enfermedad dermatológica variante del mal de Meleda1. Esta fue identificada primariamente en un hermano y hermana que sufrían de hiperqueratosis palmoplantar asociada a periodontitis de aparición temprana y pérdida prematura de la dentición decidua así como permanente2. Gorlin et al. en 1964, añadieron el tercer componente para hacer el diagnóstico de este síndrome: la calcificación dural3. El síndrome tiene una incidencia de uno a cuatro casos por millón de nacidos vivos, con una tasa de portador de dos a cuatro por mil habitantes. Tanto hombres como mujeres son igualmente *Profesor de tiempo completo titular A, especialista en Periodoncia; Facultad de Ciencias Odontológicas y Salud Pública. Universidad de Ciencias y Artes de Chiapas. **Profesor de asignatura C, especialista en Periodoncia; Facultad de Ciencias Odontológicas y Salud Pública. Universidad de Ciencias y Artes de Chiapas. ***Profesor de tiempo completo e investigador de la Facultad de Ciencias Odontológicas y Salud Pública. Universidad de Ciencias y Artes de Chiapas. 80 www.salud.chiapas.gob.mx Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. Difusión de la ciencia afectados, no tiene predominio racial; entre 20 y 40% de los casos tiene antecedentes de consanguineidad y se reporta predisposición genética4,5,6. El spl pertenece al grupo iv de las queratodermias ectodérmicas palmoplantares con periodontitis. La etiología exacta y patogénesis son desconocidas7. Sin embargo, se ha implicado una serie de factores tales como una combinación de malformaciones ecto y mesodérmicas, posibles defectos del epitelio gingival, cemento y ligamento periodontal8,9. Durante la última década se dieron a conocer nuevos aspectos que se sugieren como responsables de la iniciación y progresión del spl. El primero de ellos es el aspecto genético inmunológico. El spl es un desorden autosómico recesivo en el que existe una mutación con pérdida de función que afecta a ambos alelos del gen de la catepsina c, localizados en el cromosoma 11q14.1-q210,11. Los pacientes que desarrollan la enfermedad son homocigotos para la mutación y carecen por completo de actividad de la catepsina c12,13. La catepsina c, también conocida como inhibidor de la dipeptidil peptidasa I, es una proteasa lisosomal que ejerce una función esencial en la activación de proteasas de serina de las células efectoras procedentes de la médula ósea, sobre todo de los neutrófilos. La falta de activación de estas enzimas altera las respuestas del huésped a las bacterias en las bolsas periodontales, lo que trae como resultado la desregulación de la respuesta inflamatoria de los neutrófilos y hace al tejido periodontal más susceptible a la destrucción14. Se cree que las lesiones de la piel se deben a perturbaciones en los componentes ectodérmicos y mesodérmicos. El queratoderma palmoplantar también está relacionado con la síntesis de catepsina c, dado que esta enzima es importante para la degradación intracelular de proteínas, coordina la activación de algunas series de proteínas en células inflamatorias, interviene en el recambio del estrato córneo y aumenta la descamación de corneocitos terminales15. El segundo, es el aspecto microbiano. La microflora subgingival asociada con el spl se caracteriza por el predominio de microorganismos patógenos anaeróbicos Gram negativos tales como Porphyromona gingivalis, Capnocytophaga www.salud.chiapas.gob.mx gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Peptostreptococcus micros, Fusobacterium nucleatum y espiroquetas. De estos patógenos, el Aa constituye más de 50% del total de las unidades formadoras de colonias16. Los hallazgos de títulos elevados de anticuerpos para Aa en pacientes con spl proveen evidencia de la involucración de estas especies bacterianas en la patogénesis de la periodontitis. Es así que este síndrome se ha asociado con una respuesta comprometida del huésped particularmente con defectos en los mecanismos inmunes tales como: alteración quimiotáctica, fagocítica y bactericida de los granulocitos neutrófilos, disminución de la respuesta linfocítica a los patógenos, alteración citotóxica de las células natural killer (nk), depresión de las células t supresoras o ayudadoras, déficit en la función monocítica, cambios degenerativos de las células plasmáticas y elevación de las inmunoglobulinas séricas14. También se ha observado que los queratinocitos humanos en cultivo secretan normalmente granzima b con actividad antimicrobiana, que es capaz de proteger contra la invasión de patógenos. La activación de la granzima b puede, proporcionar protección contra la inflamación y al no activarse en individuos con spl podría debilitar la respuesta epitelial hacia la infección bacteriana y contribuir a la propensión individual para desa– rrollar inflamación gingival17. Las manifestaciones clínicas del spl son variables. Las lesiones cutáneas pueden aparecer al momento del nacimiento, o entre el mes y dos meses de edad, pero son más comunes a la edad de seis meses y cuatro años, en coincidencia con la erupción de la dentición primaria. El síndrome es erróneamente diagnosticado con facilidad en su presentación inicial debido a que las lesiones cutáneas pueden confundirse con eczema18. La mayoría de los pacientes con spl tienen periodontitis e hiperqueratosis, en algunos casos puede existir una u otra y en casos muy raros la periodontitis es leve y de inicio tardío. La queratosis palmoplantar suele manifestarse como placas queratósicas bien delimitadas sobre la superficie de palmas y plantas. Su presentación varía desde una descamación psoriasiforme leve hasta una hiperqueratosis severa que puede manifestar un patrón focal con acentuación puntiforme en algunos sectores. La queratosis también puede comprometer párpados, mejillas, comisuras labiales, espalda, codos y rodillas, 81 Difusión de la ciencia Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. muslos, maleolo externo, ortejos, muñecas y parte dorsal de los dedos de la mano19,20. Generalmente estas placas empeoran en invierno, se asocian a lesiones fisuradas y a veces pueden presentar hiperhidrosis de manos y pies, lo que da como resultado mal olor. El compromiso cutáneo no tiene correlación con la edad, tampoco hay correlación entre la infección periodontal y la severidad de las afecciones cutáneas pero sí entre compromiso de pies y manos21. Otros hallazgos asociados son la incrementada susceptibilidad a infecciones cutáneas y sistémicas (forunculosis, piodermas, abscesos hepáticos piógenos, infección de las vías respiratorias…). Los pacientes también pueden presentar distrofia ungueal o calcificaciones durales además de acroosteolisis, aracnodactilia, crecimiento de vello fino y áreas pigmentadas en las zonas afectadas, retardo de la maduración esquelética, osteoporosis y retardo mental. La asociación de spl con melanoma maligno o carcinoma de células escamosas se ha reportado en muy raras ocasiones22. Las manifestaciones bucales del spl aparecen casi simultáneamente con la aparición de la hiperqueratosis palmoplantar. Los dientes primarios erupcionan a la edad esperada y en secuencia normal. Por lo general, los dientes son de forma y estructura normal, aunque en pocos casos se presenta microdoncia, reabsorción de la raíz y formación incompleta de raíces. Después de la erupción de los dientes primarios, las encías se inflaman. Esto es seguido por una rápida resorción ósea, formación de bolsas periodontales profundas con presencia de exudado purulento así como movilidad dental e, incluso, puede manifestarse linfadenopatía regional16,23. El olor fétido de la boca suele presentarse y los niños más afectados experimentan pérdida prematura de los dientes primarios. La encía reanuda su apariencia normal después de la exfoliación de la dentición primaria, pero la condición periodontal empeora nuevamente con la erupción de los dientes permanentes, con lo que se presenta el mismo ciclo de eventos. El paciente suele perder la mayoría sus dientes permanentes entre los 13 y 16 años, posteriormente los terceros molares tienen el mismo destino. El examen radiográfico de los casos avanzados revela la pérdida severa del hueso alveolar y los dientes parecen flotar en el aire19. La esperanza de vida es normal en los pacientes con spl. Las hiperqueratosis leves a moderadas 82 pueden ser atendidas mediante un tratamiento con lubricantes y agentes tópicos como urea al 20%, o 12% de ácido acetil salicílico, con o sin 6% de ácido láctico. Los pacientes con hiperqueratosis severa, además del tratamento tópico, pueden recibir medicamentos sistémicos con retinoides sintéticos (acitracina 0.5 mg/Kg/día). Lee, et al.24, reportaron tratamiento exitoso de las lesiones cutáneas del spl con el uso de etretinato oral diario de 10 mg. y trimetoprim sulfametoxazol; después de ocho semanas se produjo una notable mejoría con reducción marcada de queratoderma. Sin embargo, se han reportadao casos de que el uso de los retinoides, a largo plazo, puede incrementar el riesgo de efectos adversos como hiperostosis, severos cambios esqueletales, teratogenicidad y toxicidad hepática además de queilitis angular, sequedad de los labios, pérdida del cabello, artralgias, calcificaciones tendinosas y ligamentosas. Ocasionalmente, los pacientes precisan tratamiento antibiótico o antimicótico dado su mayor riesgo de sobreinfección25. El tratamiento del componente dental del spl está dirigido a eliminar el reservorio de microorganismos causales. La periodontitis ha sido controlada con el uso de antibióticos por vía oral, junto con medidas higiénicas y enjuagues de clorhexidina; sin embargo, generalmente la progresión rápida de la periodontitis no responde a las modalidades de tratamiento periodontal tradicional. Para preservar el hueso alveolar se ha considerado la extracción temprana de los dientes afectados, como un modo de tratamiento26, Ullbro et al.27, propusieron un modo de terapia periodontal de los pacientes con spl, como se muestra en la tabla 1. Los pacientes con spl deben someterse a un protocolo estricto de mantenimiento a fin de monitorear y prevenir futuros episodios de enfermedad periodontal. La rehabilitación bucal se hace mediante prótesis parciales removibles, y en el futuro se debe considerar las prótesis sobre implantes28,29. El spl se debe diferenciar de otros síndromes y condiciones que muestran características cutáneas y orales similares tales como síndrome de Haim-Munk, síndrome Chediak-Higashi, acatalasia, acrodinia, hipofosfatasia, histiocitosis x, leucemia, neutopenia cíclica, agranulocitosis, mal de Maleda, síndrome de hiperqueratosis palmo plantar y mucosa oral, queratosis punctata, ictiosis congénita, síndrome de Takahara, hiperqueratosis de Unna-Thost, síndrome www.salud.chiapas.gob.mx Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. Difusión de la ciencia Tabla 1. Protocolo de tratamiento dental para pacientes con Síndrome de Papillon Lefèvre Dentición temporal • • • • Instrucciones de higiene oral y profilaxis, cada tres meses. Dientes con enfermedad periodontal avanzada: extracción. Todos los dientes deben ser extraídos por lo menos 6 meses antes de la erupción del primer diente permanente; se debe administrar antibióticos durante 2 semanas después de la extracción. Antibióticos recomendados: amoxicilina + ácido clavulónico, 20-40 mg/kg/día, en dosis divididas cada 8 horas. Dentición permamente • • • • rango normal. La madre relató sobre la aparición de las manifestaciones cutáneas a los dos años de edad, sin busca de tratamiento, y la pérdida prematura de tres dientes temporales a la edad de tres años y medio, por lo que visitó a un dentista de práctica privada pero únicamente se realizaron tratamientos de pulpectomía y pulpotomía en primeros molares superiores. El examen físico detectó placas queratósicas psoriasiformes eritematosas en palmas y plantas con prurito; grietas y formación de fisuras profundas y dolorosas en plantas, así como queratosis en rodillas, ortejos, codos y nudillos (figuras 1, 2, 3, 4, 5). Las uñas de los pies mostraron ranuras transversales con cambios distróficos e hiperhidrosis en manos (figura 6). No había presencia de infección. Instrucciones de higiene oral y profilaxis de cada tres meses. Enjuagues bucales dos veces al día con gluconato de clorhexidina al 0,2% Dientes con enfermedad periodontal moderada (pérdida ósea < 30% de la longitud de la raíz, profundidad de bolsa < 5 mm): Raspado dental Profilaxis dental una vez al mes Tratamiento con antibióticos durante 4 semanas; antibióticos recomendados: amoxicilina (20-50 mg/kg/día) + metronidazol (15-35 mg/kg/día) en dosis divididas cada 8 horas. Dientes con enfermedad periodontal avanzada (pérdida ósea > 30% de la longitud de la raíz, profundidad de bolsa > 6 mm): extracción. de Howel-Evans, síndrome de Vohwinkel y síndrome de Greither30,31,32,33. Figura 1. Lesiones cutáneas en los dedos. Descripción del caso Se presentó a consulta, en la clínica de periodoncia de la Facultad de Ciencias Odontológicas y Salud Pública de la Universidad de Ciencias y Artes de Chiapas, a un niño de cuatro años de edad. La madre llegó en busca de atención, dado que el menor presentaba dolor, movilidad dental y dificultad para comer. Se le elaboró la historia clínica médica y dental con estudio radiográfico. La madre tuvo un embarazo normal, a término, sin complicaciones. El paciente es hijo único, sano en el nacimiento. En este caso los padres estaban clínicamente sanos, no reportaron un matrimonio consanguíneo pero existen antecedentes positivos de la enfermedad en una tía del niño, en la línea materna. La talla y el peso del paciente se encontraban dentro del www.salud.chiapas.gob.mx Figura 2. Queratosis en las palmas de las manos, con enrojecimiento, descamación y aspecto apergaminado, como lo describe Gorling. 83 Difusión de la ciencia Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. En el examen de la cavidad bucal se observó mordida abierta anterior, recesión gingival, halitosis, pérdida prematura de 51, 71 y 81, presencia de placa bacteriana, exudado purulento, sangrado al sondeo, tejido gingival hiperémico y edematoso, movilidad dental grado III en incisivos superiores e inferiores y primeros molares superiores; grado II en primeros molares inferiores así como involucración de la furca; bolsas periodontales con profundidad de 5 a 6 mm y múltiples abscesos (figuras 7, 8, 9). Figura 3. Hiperqueratosis en ambos pies con grietas y lesiones fisuradas. Figura 4. Queratosis en la zona de las rodillas. Figura 5. Queratosis en codos. Figura 6. Uñas de los pies con surcos y fisuras transversas. 84 Figura 7. Vista frontal de la cavidad bucal donde se puede observar la presencia de exudado purulento, el cual es más evidente en zona de anteriores superiores; extrusión de 52, 62, 62; recesión gingival así como fístula en zona lateral de 52 y 82. Figura 8. Aspecto bucal de la zona anterior inferior. Se puede observar alteración en cuanto color, forma, textura y consistencia del tejido gingival asociado a la presencia de placa dentobacteriana así como la pérdida prematura de los centrales inferiores. Figura 9. Aspecto bucal de la zona lateral derecha. Nótese la presencia de absceso en el primer molar inferior así como gran cantidad de placa dentobacteriana en el primer molar superior. www.salud.chiapas.gob.mx Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. Difusión de la ciencia Radiográficamente se observó pérdida ósea avanzada generalizada en los dientes temporales. Algunos de ellos se observan como flotando en el aire (figura 10). El diagnóstico de spl se realizó de acuerdo con los hallazgos clínicos y radiográficos. Figura 11. Aspecto clínico de algunos de los órganos dentarios extraídos. Nótese en la superficie radicular la presencia de abundante placa dentobacteriana. Figura 10. Ortopantomografía que muestra un patrón generalizado de pérdida ósea severa en la dentición temporal y da a los dientes la apariencia de “flotar en el aire”. Se puede observar la presencia de los gérmenes dentarios de la dentición secundaria sin alteración alguna. En seguida se notificó a los padres y se les proporcionó la información necesaria. Como parte de la historia clínica, estos firmaron un consentimiento informado con la aceptación del tratamiento propuesto. Se remitió al paciente con el dermatólogo para el tratamiento de las manifestaciones en piel. De forma paralela, se realizó control de placa con rigurosa higiene oral, uso de enjuagues de clorhexidina al 0.02%, antibioticoterapia por vía sistémica: amoxicilina + ácido clavulónico, 20 a 40 mg/kg/día, en dosis divididas cada 8 horas por diez días. Raspado, alisado radicular y curetaje cerrado así como extracciones en varias etapas de los dientes con enfermedad periodontal avanzada (figuras 11, 12). Una vez controlada la enfermedad periodontal se solicitó la interconsulta con odontopediatría para la realización de prótesis bucal, así como visitas periódicas para el seguimiento del caso. Sin embargo, la falta de compromiso de los padres y la poca importancia dada al padecimiento, condujeron a que el paciente no regresara a sus citas, por lo que se desconoce su evolución. Conclusiones El diagnóstico del spl es único por sus características clínicas. La etiopatogenia de la enfermedad sugiere que existe una base genética para la susceptibilidad a patógenos virulentos específicos. El spl puede afectar negativamente a los niños en su aspecto psicológico, social y estético. Por lo tanto, la evaluación dental temprana y el asesoramiento a los padres, como parte del tratamiento www.salud.chiapas.gob.mx Figura 12. Cicatrización a los diez días. Se puede observar que la encía reanuda su apariencia normal después de la extracción de los dientes afectados. dental preventivo, es esencial para proporcionar la rehabilitación psicosocial completa. Un enfoque multidisciplinario puede mejorar el pronóstico y la calidad de vida de estos niños. Las manifestaciones cutáneas del spl se tratan generalmente con emolientes. El ácido acetil salicílico y urea pueden ser añadidos para mejorar sus efectos. Los retinoides orales son el pilar del tratamiento del queratoderma. El diagnóstico del síndrome por el odontólogo a una edad temprana, antes de la erupción de los dientes permanentes, puede ayudar a preservarlos. El objetivo primario es tratar la peridontitis devastadora, mediante tratamiento periodontal y terapia antibiótica para conservar los dientes libres de la enfermedad. Cuando tales esfuerzos de tratamiento fallan, la extracción temprana de los dientes con periodontitis progresiva permite preservar el hueso alveolar, lo que facilita la rehabilitación protésica e incluso el uso de implantes osteointegrados. En el futuro, la terapia de células madre puede abrir nuevas perspectivas en el tratamiento dental de estos niños. 85 Difusión de la ciencia Año II. Vol. 2, abril - junio de 2014. Referencias 1. Bhargava, M., Chaudhary, D., Gill, S., Arora, K., Singh, A., Hitten, K. (2011), Papillon-Lefèvre Syndrome: Case Report and its Differential Diagnosis, Complications and Management. J Oral Health & Research; 2 (2):85-88. 2. Papillon, M.M., Lefèvre, P. (1924), 2 cases of symmetrically, familiarly palmar and plantar hyperkeratosis (Meleda disease) within brother and sister combined with severe dental alterations in both cases. Soc Franc Dermat Syph; 31:82-4. 3. Gorlin, R.J., Sedano, H., Anderson, V.E. 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