Download Universidad de Navarra Análisis de los factores que influyen en la

Universidad de Navarra
Facultad de Farm acia
Unidad Docente de Farm acia Práctica
Análisis
de
los
factores
que
influyen
en
la
notificación de sospechas de reacciones adversas a
medicamentos en farmacia comunitaria en Navarra.
Implementación y evaluación de una estrategia de
mejora.
Memoria presentada para aspirar al grado de Doctor.
Marta Irujo Lizaur
Pamplona, Septiembre 2008
D.ª Berta Lasheras Aldaz, Doctora en Farmacia, Profesora Ordinaria de
Farmacología en la Universidad de Navarra y Directora de la Unidad Docente de
Farmacia Práctica, y
D.ª Guadalupe Beitia Berrotarán, Doctora en Farmacia, Profesora Adjunta de la
Unidad Docente de Farmacia Práctica de la Universidad de Navarra,
CERTIFICAN:
Que D.ª Marta Irujo Lizaur ha realizado el trabajo de investigación titulado “Análisis
de los factores que influyen en la notificación de sospechas de reacciones adversas
a medicamentos en farmacia comunitaria en Navarra. Implementación y evaluación
de una estrategia de mejora” bajo nuestra dirección y que la presente memoria
corresponde fielmente a los resultados obtenidos.
En cumplimiento de la normativa vigente, nos complace informar favorablemente la
presentación de esta Tesis Doctoral ante el Tribunal que se designe.
Pamplona, septiembre de 2008.
Las Directoras de la Tesis:
Dra. Berta Lasheras Aldaz
Dra. Guadalupe Beitia Berrotarán
Agradecimientos
Agradecimientos
Estoy segura de que estas letras no van a poder expresar fielmente el
agradecimiento por tantas y tantas cosas recibidas, y por todas las personas que
han contribuido a que yo las recibiera. No obstante, lo intentaré…
En primer lugar, a mis directoras, Berta y Guadalupe, por tantas cosas… Por apostar
por mi e impulsarme en el comienzo de mi carrera profesional. Por su confianza. Por
el apoyo y la ayuda recibida en cada momento. Por la formación que me han
proporcionado que sin duda abarca múltiples aspectos, y especialmente por el
cariño que me han dado estos años. A Idoia por compartir no sólo las horas de
trabajo, sino la vida. Por nuestras conversaciones profundas en ratos perdidos. Por
el apoyo, los consejos y, por supuesto, las risas. A Elena, por todas las horas que
hemos pasado juntas que han sido muchísimas. Por tantas y tantas conversaciones
de todo un poco. Por compartir los sueños, ilusiones, etc., y por los buenos ratos
“ociosos”, de risas y de cotilleo que hemos pasado en nuestro “agujero”. Y, cómo no,
a Maryluz por su compañía, su cariño y por tantas historias con las que nos deleita
cada día. A todas os guardo un lugar especial en mi corazón.
Al equipo de Farma que ha estado tan presente y tan cerca en todo momento.
Primero, en los cafés y después, sobretodo en los momentos de celebración. Por
vuestra compañía y, sobre todo, los largos ratos de conversación tan característicos
de este departamento.
A los bedeles, que son la primera cara alegre o triste en encontrarte cada mañana a
la entrada. En especial a “Peque” por recibirnos y despedirnos todos los días con la
mejor de sus sonrisas y todo el cariño del mundo.
Y en general, a todas las personas con las que he tenido relación durante estos
años en la Universidad.
Por otra parte, a todos aquellos que han contribuido directamente a que este trabajo
saliera adelante. Al Centro de Farmacovigilancia de Navarra, en especial a Juan
Carlos. Por su atención, su interés, su apoyo y su inmejorable disposición desde el
planteamiento de este trabajo y porque sin su colaboración y ayuda no hubiera sido
posible realizarlo. Al Centro de Información de Medicamentos del Colegio de
Farmacéuticos de Navarra: Mª Puy, Pili, Arantza, Eva y Mónica. Por su apoyo y la
ayuda prestada en general, y en particular para la realización de este trabajo de
investigación en el que su colaboración ha sido muy importante. A Maira, Adolfo y
Sonia por su asesoramiento y ayuda en la publicación de la primera parte del
trabajo, especialmente a Maira por su colaboración en el diseño y análisis de los
datos. También a Ángel Sobrino, del Departamento de Educación, y a José Javier
Sánchez y María del Mar Grandío, de la Facultad de Comunicación, por introducirme
en el apasionante y desconocido mundo de la metodología cualitativa. Finalmente, y
Agradecimientos
de forma muy especial, a los farmacéuticos comunitarios participantes cuya
colaboración ha sido decisiva.
También a mis amigas y sus respectivos: Elena, Cris y Jordi, Iranzu, Ana y Javi,
Sandra y Javi, Kontxi, Elena, Zuru e Íñigo, Adri y Oscar, Cris e Ignacio, Maider y
Josema. Gracias por todos los ratos que hemos pasado juntos y que espero que
sigamos pasando muchos años. Por el apoyo que me habéis dado en todo momento
y por el cariño que demostráis cada día aunque sea en la distancia. Y a ti, Zuru,
¡mucho ánimo que ya no te queda nada!
Y, cómo no, a mi familia, que indudablemente ha sido lo más importante en estos
cuatro años y en los 23 anteriores. A mis padres, a quienes debo todo y sin los que
no habría llegado hasta aquí. Por su apoyo, su ayuda, y su entrega incondicional a
pesar de no entender muy bien dónde me había metido, ni para qué, ni por qué no
me ponía a trabajar de una vez… A Bea y Javi por su alegría, sus tonterías y, en
especial, por las actuaciones con las que nos deleitan continuamente. Al otro Javi
por aguantarlas tan dignamente y entrar a formar parte de ellas. Tiene su mérito ser
el primero en atreverse a entrar en esta familia tan particular… A los tres, mil gracias
por la distracción y el apoyo especialmente en los momentos difíciles. Y para Julián,
casi no tengo palabras… Gracias por aquel café que fue el comienzo del proyecto
que tenemos entre manos y por hacer que cada día sea especial.
Abreviaturas
Abreviaturas
LISTADO DE ABREVIATURAS
AEMPS
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
CAFV
Centros Autonómicos de Farmacovigilancia
CHMP
Committee for Medicinal Products for Human Use
CIM
Centro de Información de Medicamentos
COF
Colegio Oficial de Farmacéuticos
CSMUH
Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano
DE
Desviación Estándar
€
Euros
EE.UU.
Estados Unidos de América
EMEA
Agencia Europea de Medicamentos
Etc.
Etcétera
FDA
Food and Drug Administration
FEDRA
Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas
G1
Grupo focal número 1
G2
Grupo focal número 2
G3
Grupo focal número 3
IC 95%
Intervalo de Confianza del 95%
IL
Illinois
Inc.
Incorporated
Nº
Número
OMS
Organización Mundial de la Salud
OR
Odds Ratio
PRM
Problema Relacionado con Medicamentos
Abreviaturas
RAM
Reacción Adversa a Medicamentos
RIC
Rango Intercuartílico
S.A.
Sociedad Anónima
SEFV
Sistema Español de Farmacovigilancia
SPSS
Statistical Package for the Social Sciences
UK£
Libras esterlinas
U.S.A.
United States of America
WHO
World Health Organization
ÍNDICE
Índice
I.
INTRODUCCIÓN
1. Los riesgos asociados a los medicamentos
19
21
1.1.
El daño de los medicamentos desde una perspectiva histórica
21
1.2.
Las reacciones adversas a los medicamentos
23
1.3.
El impacto de las reacciones adversas a medicamentos
25
1.4.
Monitorización de la seguridad de los medicamentos
26
2. La farmacovigilancia – Vigilancia de la seguridad de los
medicamentos
30
2.1.
Objetivos de la farmacovigilancia
31
2.2.
Participantes en la farmacovigilancia
31
2.3.
Organización de la farmacovigilancia
32
2.3.1. Farmacovigilancia internacional: Programa OMS de
Vigilancia Farmacéutica Internacional
32
2.3.2. Farmacovigilancia nacional
37
3. Identificación de los riesgos de los medicamentos
3.1.
48
La notificación espontánea de sospechas de RAM
48
3.1.1. ¿Quién debe notificar?
50
3.1.2. ¿Qué se debe notificar?
51
3.1.3. ¿Cómo se debe notificar?
52
3.1.4. ¿Dónde se debe notificar?
53
3.1.5. Resultado de la notificación espontánea de RAM:
generación de una alerta
54
4. El farmacéutico y la farmacovigilancia
56
4.1.
Identificación de casos de RAM
58
4.2.
Identificación y/o seguimiento de pacientes expuestos
58
4.3.
Prevención de riesgos de los medicamentos
59
5. La infranotificación de sospechas de reacciones adversas
5.1.
5.2.
61
Causas de infranotificación
62
5.1.1. Modelo teórico mixto de los factores que condicionan las
actitudes de los profesionales sanitarios en la
notificación de sospechas de RAM
63
Incremento de la notificación de sospechas de RAM
64
Índice
6. La notificación de sospechas de reacciones adversas a
medicamentos desde Farmacia Comunitaria en Navarra
66
6.1.
Notificaciones procedentes de farmacia comunitaria
66
6.2.
Programa de Consulta y Dispensación Farmacéutica del
Colegio Oficial de Farmacéuticos de Navarra
68
II.
PLANTEAMIENTO Y OBJETIVOS
71
III.
MATERIAL Y MÉTODOS
75
1. Características generales del estudio
77
1.1.
Diseño
77
1.2.
Ámbito y población
77
1.2.1. Análisis de los factores que influyen en la notificación de
sospechas de RAM del farmacéutico comunitario
78
1.2.2. Iniciativas propuestas: implementación y valoración
79
Técnicas empleadas
79
1.3.1. La encuesta como metodología
79
1.3.2. El grupo focal como metodología
80
1.3.3. Listas de distribución on-line
80
Periodo del estudio
82
1.3.
1.4.
2. Análisis de los factores que influyen en la notificación de
sospechas de RAM en farmacia comunitaria en Navarra
2.1.
83
La encuesta
83
2.1.1. Recogida de datos: el cuestionario
83
2.1.2. Análisis de la información
85
El grupo focal
87
2.2.1. Captación de participantes
87
2.2.2. Desarrollo de las sesiones
88
2.2.3. Análisis de las sesiones
89
3. Implementación de una estrategia de mejora
90
2.2.
3.1.
Curso-taller de utilización de la tarjeta amarilla
90
3.1.1. Objetivos específicos del curso-taller
90
3.1.2. Organización
90
3.1.3. Ponentes
91
Índice
3.2.
3.1.4. Sesiones
91
3.1.5. Material utilizado
92
Lista de distribución on-line de farmacovigilancia
93
3.2.1. Inscripción en la lista
93
3.2.2. Características de la lista
93
3.2.3. Administración y coordinación de la lista
94
4. Valoración de la estrategia de mejora
4.1.
4.2.
4.3.
IV.
Curso-taller de utilización de la tarjeta amarilla
95
4.1.1. Evaluación de los resultados de la formación
95
4.1.2. Proceso de recogida de datos
96
4.1.3. Los cuestionarios utilizados
96
4.1.4. Análisis de la información
98
Lista de distribución on-line de farmacovigilancia
99
4.2.1. Valoración de la actividad de la lista
99
4.2.2. Valoración de la satisfacción y utilidad de la lista por los
usuarios
100
Impacto del curso-taller y la lista de distribución sobre la
notificación de sospechas de RAM de farmacia comunitaria
101
4.3.1. Análisis estadístico
103
RESULTADOS
1. Análisis de los factores que influyen en la notificación de
sospechas de RAM en farmacia comunitaria en Navarra
1.1.
1.2.
1.3.
95
105
107
La encuesta
107
1.1.1. Detección de sospechas de RAM en la práctica
profesional del farmacéutico
110
1.1.2. Historia notificadora del farmacéutico
110
1.1.3. Actitudes y conocimientos
110
1.1.4. Sugerencias de los farmacéuticos
114
El grupo focal
114
1.2.1. Factores intrínsecos
115
1.2.2. Factores extrínsecos
122
1.2.3. Comportamiento del farmacéutico
132
1.2.4. Sugerencias de mejora
132
Iniciativas propuestas tras el análisis
133
Índice
2. Implementación y evaluación de una estrategia de mejora
2.1.
2.2.
2.3.
V.
134
Curso-taller de utilización de la tarjeta amarilla
134
2.1.1. Datos socio-demográficos de los asistentes
134
2.1.2. Cuestionarios de evaluación de la actividad formativa
135
Lista de distribución on-line de farmacovigilancia
145
2.2.1. Los miembros de la lista
145
2.2.2. Valoración de la actividad de la lista
146
2.2.3. Valoración de la satisfacción y utilidad de la lista por los
usuarios. Cuestionario de valoración
150
Impacto del curso-taller y la lista de distribución sobre la
notificación de sospechas de RAM de farmacia comunitaria.
151
2.3.1. Contribución del farmacéutico comunitario
151
2.3.2. Actividad notificadora del farmacéutico comunitario
153
2.3.3. Implicación del farmacéutico comunitario en el Sistema
de Notificación
155
DISCUSIÓN
1. Análisis de los factores que influyen en la notificación de
sospechas de RAM en farmacia comunitaria en Navarra
163
165
1.1.
La encuesta
165
1.2.
El grupo focal
169
2. Implementación y evaluación de una estrategia de mejora
174
2.1.
Curso-taller de utilización de la tarjeta amarilla
174
2.2.
Lista de distribución on-line de farmacovigilancia
179
2.3.
Impacto del curso-taller y la lista de distribución sobre la
notificación de sospechas de RAM de farmacia comunitaria
181
VI.
CONCLUSIONES
185
VII.
BIBLIOGRAFÍA
191
Índice
VIII. ANEXOS
205
-
ANEXO I:
La tarjeta amarilla
207
-
ANEXO II:
Cuestionario utilizado con los cambios sugeridos
en la prueba piloto
209
-
ANEXO III:
Carta informativa dirigida a los farmacéuticos
211
-
ANEXO IV:
Tríptico informativo sobre el curso-taller
213
-
ANEXO V:
Documento de acreditación de la Comisión de
Formación Continuada de Navarra
215
-
ANEXO VI:
Diapositivas del curso y enunciados de los casos
prácticos
217
-
ANEXO VII:
Guía de notificación
farmacéutico
227
-
ANEXO VIII:
Tríptico explicativo dirigido a pacientes
269
-
ANEXO IX:
Cuestionario de conocimientos previo al cursotaller (Pre-test)
271
-
ANEXO X:
Cuestionario de conocimientos posterior al cursotaller (Post-test)
273
-
ANEXO XI:
Cuestionario de satisfacción del curso-taller
275
-
ANEXO XII:
Solicitud de alta en la lista de distribución
277
-
ANEXO XIII:
Mensaje informativo acerca de la lista de
distribución
279
-
ANEXO XIV:
Cuestionario de transferencia del curso-taller
281
-
ANEXO XV:
Cuestionario
distribución
de
de
valoración
RAM
de
dirigida
la
lista
al
de
283
I. INTRODUCCIÓN
Introducción
1.
21
LOS RIESGOS ASOCIADOS A LOS MEDICAMENTOS
1.1. El daño de los medicamentos desde una perspectiva histórica
Desde muy antiguo es bien sabido que los medicamentos son capaces de aliviar o
curar enfermedades aunque también de producir efectos perjudiciales. En el código
de Hammurabi (2050 a.C.) ya se recogen casos de médicos que eran castigados si
causaban daño con los tratamientos farmacológicos. Por otro lado, Paracelso (14931541) estableció que, dependiendo de la dosis administrada, todas las sustancias
químicas pueden actuar como venenos.
Además, a lo largo de la historia se han mostrado numerosos ejemplos de los
efectos perjudiciales de los medicamentos al ser utilizados en el ser humano. Entre
ellos destacan, por su repercusión, los siguientes:
las 109 muertes súbitas asociadas al uso del anestésico cloroformo en 1864(1);
la muerte de más de 100 personas, la mayoría niños, debido al uso de
dietilenglicol como excipiente en la preparación de un elixir de sulfonamida en
los Estados Unidos, en 1937(2).
Como consecuencia de las muertes ocasionadas por el cloroformo, en 1877 fue
creado un comité para el estudio de dicho suceso dando lugar a la primera
experiencia documentada sobre farmacovigilancia.
El dietilenglicol tuvo repercusiones más importantes, provocando la creación de la
primera agencia reguladora de medicamentos que aparece en el mundo, la Food
and Drug Administration norteamericana (FDA), con el fin de establecer normas
legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribución.
No obstante, fue necesario que ocurriese una tragedia de magnitudes muy
importantes para que se tomara verdadera conciencia de los efectos nocivos de los
medicamentos como un problema de salud pública. En un clima de gran confianza
en los medicamentos y en la capacidad del hombre para combatir las enfermedades,
tiene lugar en Alemania, hacia 1960, una epidemia de una malformación congénita
que hasta entonces era extremadamente rara, llamada focomelia. Esta malformación
se caracterizaba por una aplasia de los huesos largos de las extremidades, de tal
Introducción
22
modo que las manos y los pies venían a nacer directamente de las cinturas
escapular y pelviana, a modo de aletas de foca (Figura 1).
Figura 1:
Casos de focomelia en niños
nacidos de madres que
tomaron talidomida.
En 1958 se describía el primer caso y en 1961, eran ya 477 los niños afectados por
esta malformación(3). Más tarde, empezaron a describirse casos también en Reino
Unido y Australia. Se estima que nacieron en todo el mundo más de 10.000 niños
malformados, la mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con
la vida.
El primer comentario sobre el posible agente causal fue publicado, el 16 de
diciembre de 1961, por el pediatra australiano Dr. W.G. McBride en la revista The
Lancet bajo la forma de carta al director(4). Dicha carta sugería una relación entre el
consumo de talidomida y la aparición de malformaciones congénitas.
La talidomida estaba siendo comercializada en aquellos años en Europa y Australia
debido a que poseía una potencia hipnótica similar a los barbitúricos pero con
toxicidad aguda más baja. Su uso se recomendaba incluso en niños y también en
mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un efecto antiemético.
Posteriormente, un pediatra alemán, el Dr. W. Lenz, informó en la misma revista
acerca de 52 malformaciones en hijos de madres que habían tomado talidomida(5).
Tras la realización de un estudio de casos y controles, Lenz concluyó que realmente
existía una asociación entre el medicamento y las malformaciones.
En 1962 se retiraba el medicamento en Alemania y sucesivamente en otros países
como Reino Unido, Canadá, o España. Además, a raíz de este suceso los gobiernos
Introducción
23
y autoridades sanitarias tomaron medidas al respecto. Ejemplos de esto son: la
exigencia a las compañías farmacéuticas de pruebas más exhaustivas de toxicidad
en animales; la realización de ensayos clínicos controlados como herramienta básica
para demostrar la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos; y la propuesta
de diversas estrategias para evitar accidentes similares, que tomaron cuerpo en lo
que hoy conocemos como farmacovigilancia.
1.2. Las reacciones adversas a los medicamentos
“Una reacción adversa es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y
no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser
humano para la profilaxis, el diagnóstico, o el tratamiento de enfermedades, o para
la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. Esta es la
definición que establece la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el término
de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM)
(6)
, y es también como viene recogida
en el Real Decreto 1344/2007, por el que se regula la farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano en España(7).
Pueden distinguirse dos grandes tipos de RAM siguiendo la clasificación de Rawlins
y Thompson(8): las RAM de tipo A (del inglés Augmented) y las de tipo B (del inglés
Bizarre). Sus características más importantes se exponen en la Tabla I.
Tabla I: Clasificación de RAM y sus características
Tipo A (Augmented)
Tipo B (Bizarre)
•
Relacionadas con el mecanismo de acción
•
No relacionadas con el mecanismo de acción
•
Dependientes de la dosis
•
No dosis-dependientes
•
Predecibles
•
Impredecibles
•
No graves
•
Graves (a veces mortales)
•
Frecuentes
•
Infrecuentes
•
Conocidas antes de la autorización
•
Suelen no
autorización
(8)
Fuente: Rawlins MD, Thompson JW. Mechanisms of adverse drug reactions .
ser
conocidas
antes
de
la
Introducción
24
Las de tipo A serían aquellas RAM explicables por el mecanismo de acción
farmacológica del medicamento y que, por tanto, tendrían una relación directa con la
dosis, es decir, serían el resultado de una acción y un efecto farmacológicos
exagerados, por otra parte normales, de un fármaco administrado a las dosis
terapéuticas habituales. Algunos ejemplos serían la hipotensión ortostática
producida por ciertos antihipertensivos, la hemorragia por anticoagulantes o la
irritación gastrointestinal debida al uso de AINE.
Las de tipo B, en cambio, no serían explicables por el mecanismo de acción del
fármaco y aparecerían con independencia de las dosis administradas siendo, por lo
tanto, atribuibles a una respuesta idiosincrásica del organismo. Por lo tanto, son
efectos que no son de esperar sobre la base de las propiedades farmacológicas de
un medicamento administrado a las dosis terapéuticas habituales. Las reacciones
anafilácticas y, en general, las mediadas por mecanismos inmunológicos, serían un
ejemplo de este tipo de reacciones.
Esta clasificación explica, de forma sencilla, el problema de la predicción de los
efectos adversos. Por ejemplo, las pruebas de toxicidad en animales pondrán de
manifiesto básicamente las RAM de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean
objetivables; reacciones de carácter subjetivo como las alucinaciones o la alteración
del gusto, pasarán desapercibidas. Para las RAM de tipo B su capacidad predictiva
es aún menor. Así, durante un ensayo clínico lo que debe esperarse es poner de
manifiesto la mayoría de las RAM de tipo A, pero sólo aquellas de tipo B que sean
frecuentes, que ocurran tras periodos cortos de exposición y que no sean
específicas de subpoblaciones con escasa o ninguna representación en los ensayos
clínicos.
Aunque ésta sea la clasificación más utilizada y aceptada, algunos autores(9,10,11)
han propuesto incluir en la misma otros tipos de reacciones: tipo C (Chronic), D
(Delayed), E (End of Use) y F (Unexpected Failure of Therapy). En esta nueva
clasificación se contemplan, además de las reacciones de tipo A y B, aquellas que
aparecen tras la administración crónica de un medicamento (C), un tiempo después
de la administración (D), como consecuencia de la supresión de la administración
(E), y debido a interacciones (F).
Introducción
25
1.3. El impacto de las reacciones adversas a medicamentos
El cálculo de una cifra de aparición de RAM resulta muy difícil, prácticamente
imposible, ya que la mayoría de estas reacciones no se comunican. A pesar de esto,
en las últimas décadas, se ha venido mostrando a través de diversos estudios, que
la morbilidad y mortalidad asociada a los medicamentos es un problema de gran
magnitud en los sistemas sanitarios por sus repercusiones sociales y humanas,
constituyendo uno de los mayores problemas de salud pública.
Tanto es así que un metanálisis(12) estimó que en el año 1994, en los Estados
Unidos, se habrían producido alrededor de 2,2 millones de RAM graves. De ellas,
106.000 provocaron la muerte. Este informe situó las RAM entre las mayores causas
de mortalidad en ese país, posicionándolas alrededor del 4º-6º lugar. Así las RAM,
como causa de mortalidad, estarían por detrás de enfermedades como la cardiopatía
isquémica, el cáncer o el accidente cerebrovascular, en una posición similar a las
enfermedades pulmonares y los accidentes, y por delante de la neumonía y la
diabetes.
A las miles de muertes originadas por RAM cada año, habría que añadir además la
cifra de pacientes que sufren alguna RAM. En diversas ocasiones estos pacientes se
ven obligados a ingresar en un centro hospitalario por este motivo. El porcentaje de
ingresos debidos a RAM es muy variable de unos estudios a otros. Según un metaanálisis(13) realizado sobre 68 estudios publicados conteniendo datos acerca de
ingresos hospitalarios relacionados con RAM y datos sobre el número total de
pacientes hospitalizados, el porcentaje de pacientes hospitalizados debido a una
RAM oscilaba entre el 0,2% hasta el 41.3%. Lazarou y col.(12), en su metanálisis,
calcularon que el 4,7% de ingresos hospitalarios estaban originados por RAM graves
y el 0,13% por RAM fatales, es decir, que produjeron la muerte. Un estudio realizado
en el Reino Unido en 2004(14) llevó a cabo un análisis prospectivo para determinar la
causa del ingreso de 18.820 pacientes hospitalizados a lo largo de un periodo de
seis meses. Hubo 1.225 ingresos relacionados con RAM (el 80% de ellos debidos
directamente a dichas reacciones), lo cual supone una prevalencia del 6,5%. Más de
un 2% de pacientes ingresados por una RAM murieron, lo que suponía el 0,15% de
todos los ingresados. Además la mayoría de las RAM eran predecibles según el
Introducción
conocimiento
26
existente
de
farmacología
de
los
medicamentos
y
muchas
representaban interacciones conocidas, por lo tanto es probable que fueran
prevenibles.
Finalmente, también debe tenerse en cuenta que las RAM suponen un coste para
los Servicios de Salud. El coste anual de los ingresos relacionados con RAM para el
Servicio Nacional de Salud de Reino Unido, se estimó en UK£ 466 millones (€ 706
millones) (14).
1.4. Monitorización de la seguridad de los medicamentos
Actualmente se exige realizar una serie de controles y de comprobaciones que
aseguren que los medicamentos son de buena calidad, seguros y eficaces antes de
proceder a su comercialización. Además, para su comercialización, deben ser
autorizados por una autoridad sanitaria reguladora. En España, la autoridad sanitaria
competente en esta materia es la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS).
Las diferentes pruebas a las que se someten los medicamentos antes de la
comercialización, y que constituyen la Fase de Pre-comercialización del desarrollo
del medicamento (Figura 2), son las siguientes:
1. Etapa de experimentación preclínica con animales
2. Etapa I del Ensayo Clínico
3. Etapa II del Ensayo Clínico
4. Etapa III del Ensayo Clínico
Introducción
27
Etapa I
Etapa III
20-50 voluntarios sanos para
reunir datos preliminares.
Experimentación en animales para el estudio
la toxicidad aguda, las lesiones orgánicas,
dependencia de la dosis, el metabolismo,
cinética,
la
carcinogenicidad
y
mutagenicidad/teratogenicidad.
Experimentación preclínica
con animales
de
la
la
la
Etapa I
250-4.000 pacientes en grupos más heterogéneos,
para determinar la seguridad y eficacia a corto
plazo.
Etapa II
Etapa IV
150-350 enfermos para
definir
las
recomendaciones sobre
seguridad y posología
Etapa II
Estudios posteriores a la aprobación
sobre determinadas cuestiones de
seguridad.
Etapa III
Etapa IV
Post-aprobación
Notificación
Espontánea
Registro
Desarrollo
Fuente:
Organización Mundial de la Salud. Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos
Figura 2:
Post-aprobación
(15)
.
Desarrollo clínico de los medicamentos
En el transcurso de estas pruebas pre-comercialización se comprueban la eficacia y
seguridad a corto plazo del medicamento en un número determinado de personas
cuidadosamente seleccionadas.
Generalmente los ensayos clínicos proporcionan abundante información sobre la
eficacia de un medicamento en determinada enfermedad y sobre los perjuicios que
puede ocasionar. Sin embargo, esta información, reunida durante la fase de precomercialización, es inevitablemente incompleta con respecto a las posibles
reacciones adversas. Esto se debe a lo siguiente:
-
las pruebas en animales son insuficientemente predictivas de la seguridad en
seres humanos,
-
los pacientes se seleccionan y se limitan en número en los ensayos clínicos, las
condiciones de uso difieren de las de la práctica clínica habitual y la duración de
los ensayos es limitada,
Introducción
-
28
la información, a menudo, es incompleta o no se dispone de información sobre:
reacciones adversas graves e infrecuentes, toxicidad crónica, uso en grupos
especiales (niños, ancianos o mujeres embarazadas), o respecto a interacciones
farmacológicas
-
la exposición a un medicamento de un número limitado de personas (menos de
5.000, siendo en ocasiones apenas 500) permite detectar únicamente las RAM
más frecuentes.
Por consiguiente, es necesario realizar una cuidadosa vigilancia de los pacientes así
como recolectar más datos científicos tras la comercialización de los medicamentos.
Este aspecto de la vigilancia de los medicamentos es lo que se denomina vigilancia
post-comercialización o simplemente farmacovigilancia.
Dentro de la Fase de post-comercialización (Figura 2) se encuentran, entre otros,
la Etapa IV de los ensayos clínicos y la Notificación Espontánea de sospechas de
RAM, los cuales permiten estudiar la eficacia y seguridad de los medicamentos en
sus condiciones reales de uso.
Esta fase permite obtener más información sobre la utilización de los medicamentos
en grupos de población concretos, en especial niños, mujeres embarazadas y
ancianos, y sobre el nivel de eficacia y seguridad que ofrece un producto tras largo
tiempo de utilización ininterrumpida, sobre todo combinado con otros medicamentos.
La experiencia demuestra que gran número de efectos adversos, de interacciones
(con alimentos u otros fármacos) y de factores de riesgo, no salen a la luz hasta que
el medicamento lleva cierto tiempo en el mercado. Algunos ejemplos de reacciones
adversas detectadas tras la comercialización del medicamento se muestran en la
Tabla II.
Introducción
29
Tabla II: Ejemplos clásicos de reacciones adversas graves e inesperadas
Medicamento
Reacción adversa
Aminofenazona (antiinflamatorio)
Alteraciones de los glóbulos blancos: Agranulocitosis
Cloranfenicol (antibiótico)
Alteraciones de la sangre: Anemia aplásica
Clioquinol (antibiótico tópico cutáneo)
Alteraciones visuales: Neuropatía mieloóptica
Estolato de Eritromicina (antibacteriano)
Hepatitis colestática
Fluotano (anestésico)
Hepatitis hepatocelular
Metildopa (antihipertensivo)
Anemia hemolítica
Anticonceptivos orales
Tromboembolias (coágulos sanguíneos)
Practolol (antihipertensivo)
Ascitis (acumulación de líquido en el abdomen)
Reserpina (antihipertensivo)
Depresión
Estatinas (control del colesterol)
Degeneración muscular: Rabdomiólisis
Talidomida
Malformaciones congénitas
Fuente:
Organización Mundial de la Salud. Seguridad de los Medicamentos
(16)
.
Introducción
2.
30
LA FARMACOVIGILANCIA – VIGILANCIA DE LA SEGURIDAD
DE LOS MEDICAMENTOS
Con el fin de prevenir o reducir los efectos nocivos para el paciente, y mejorar así la
salud pública, es fundamental contar con mecanismos que evalúen y controlen el
nivel de seguridad que ofrece el uso clínico de los medicamentos, lo que en la
práctica supone tener en marcha un sistema bien organizado de farmacovigilancia.
La farmacovigilancia es un elemento clave para que los sistemas de reglamentación
farmacéutica, la práctica clínica y los programas de salud pública resulten eficaces.
Así, la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano se define como ‘actividad
de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y
prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez
comercializados’, tal y como relata el Real Decreto 1344/2007 en su artículo 1(7).
Los procesos que integran dicha actividad (Figura 3) son: (1) el análisis del riesgo
(identificación
estimación
evaluación) y (2) la gestión del riesgo (medidas
administrativas
comunicación del riesgo
estrategias de prevención):
(1) Análisis del Riesgo
(2) Gestión del Riesgo
Identificación del riesgo
Medidas reguladoras
Cuantificación del riesgo
Comunicación del riesgo
Evaluación aceptabilidad del riesgo
Estrategias de prevención de riesgos
Fuente:
Madurga M, De Abajo FJ. Farmacovigilancia: análisis y control de los riesgos de los medicamentos
Figura 3: Proceso de análisis y gestión de riesgos en farmacovigilancia
(17)
.
Introducción
31
2.1. Objetivos de la farmacovigilancia
Los objetivos de la farmacovigilancia son básicamente cuatro:
1. Identificar los efectos indeseados anteriormente no descritos o desconocidos.
2. Cuantificar el riesgo.
3. Proponer medidas de salud pública para reducir la incidencia.
4. Informar a los prescriptores, otros profesionales sanitarios, las autoridades
sanitarias y el público.
En definitiva, la farmacovigilancia pretende proporcionar de forma continuada la
mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos. Esto posibilita
adoptar las medidas oportunas y, de este modo, asegurar que los medicamentos
disponibles en el mercado presenten una relación beneficio-riesgo favorable para la
población en las condiciones de uso autorizadas.
2.2. Participantes en la farmacovigilancia
Con el fin de hacer frente a los riesgos derivados del uso de los medicamentos, es
necesaria una colaboración estrecha y eficaz entre las principales instancias que
intervienen en el control de la seguridad de los medicamentos (Tabla III). Los
responsables en este terreno deben trabajar concertadamente para anticipar,
describir y satisfacer las demandas y expectativas del público y de los
administradores sanitarios, planificadores, políticos y profesionales de la salud. Sin
embargo, es necesaria la existencia de mecanismos sólidos e integrados que hagan
posible esta colaboración. El principal obstáculo suele radicar en la falta de
formación, recursos, apoyo político y, sobre todo, infraestructura científica. Entender
y afrontar esos problemas es un requisito previo indispensable para el desarrollo
científico y práctico de la farmacovigilancia en el futuro.
Introducción
32
Tabla III: Principales instancias que intervienen en el control de la seguridad de los
medicamentos
Administraciones
Profesionales de la salud
Industria
Pacientes
Hospitales
universitarios
Fuente:
y
establecimientos
Consumidores
Asociaciones médicas y farmacéuticas
Medios de comunicación
Centros de información sobre productos
tóxicos y medicamentos
Organización Mundial de la Salud
Organización Mundial de la Salud. Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos
(15)
.
2.3. Organización de la farmacovigilancia
2.3.1. Farmacovigilancia internacional: Programa OMS de Vigilancia
Farmacéutica Internacional
2.3.1.1. Historia del Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional
La historia de la farmacovigilancia internacional comenzó hace más de treinta años.
En la decimosexta Asamblea Mundial de la Salud, celebrada en 1963
(18)
, se acordó
una resolución para iniciar un proyecto de viabilidad de un sistema internacional de
vigilancia de las reacciones adversas a los medicamentos que se inició en 1968.
Esta resolución fue la base del Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional
de la OMS.
El objetivo del Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional (o Programa
Internacional de Farmacovigilancia) era desarrollar un sistema, aplicable en el
ámbito internacional, para la detección de RAM.
El proyecto piloto se aplicó en 10 países, todos ellos desarrollados, que disponían de
sistemas nacionales de notificación de RAM.
Posteriormente, el programa se ha ampliado mucho a medida que se han ido
creando centros nacionales de farmacovigilancia en otros países para registrar las
RAM. En abril de 2008 ya eran 86 los países incorporados al Programa como
Introducción
33
miembros oficiales, a los que hay que sumar otros 31 países que están como
miembros asociados(19) (Figura 4).
Países miembros oficiales (86)
Países miembros asociados (31)
Países no miembros
(19)
Fuente:
Centro Colaborador de la OMS para la Vigilancia Farmacéutica Internacional (sitio web)
Figura 4:
Países participantes en el Programa OMS de Vigilancia Farmacéutica Internacional
(actualizado en abril de 2008)
Este desarrollo se debe, en gran medida, a la presencia en el país de un organismo
regulador de medicamentos con la voluntad y el potencial de reaccionar frente a las
señales que surgen del centro y de tomar las medidas reguladoras apropiadas. La
OMS considera vital este aspecto, que un sistema de farmacovigilancia esté
apoyado por un organismo regulador.
Introducción
2.3.1.2.
34
Actividad
del
Programa
de
Vigilancia
Farmacéutica
Internacional
La tarea más importante del Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional, es
identificar lo más pronto posible las “señales” de que un medicamento pueda tener
problemas relacionados con su seguridad. La OMS define esas “señales” como la
notificación de una posible relación causal entre un medicamento y un evento
adverso, que no haya sido detectada anteriormente.
Las RAM notificadas en cada país son enviadas por los centros nacionales de
farmacovigilancia al Centro Colaborador de la OMS para la Vigilancia Farmacéutica
Internacional, radicado en Uppsala (Suecia). Los informes quedan registrados en la
base de datos de RAM (Vigibase), que contiene más de 3 millones de registros,
constituyendo así la fuente más exhaustiva de información internacional sobre RAM
Informes
(Figura 5).
Año
Fuente: Centro Colaborador de la OMS para la Vigilancia Farmacéutica Internacional (sitio web)
(19)
Figura 5: Número acumulado de informes recibidos por la OMS hasta 2006
Introducción
35
El Centro Colaborador de la OMS analiza los informes contenidos en la base de
datos con el objeto de:
-
reconocer con celeridad señales que indiquen reacciones adversas de gravedad
a algún medicamento;
-
evaluar los peligros;
-
investigar los mecanismos de acción para contribuir a la elaboración de
medicamentos más seguros y eficaces.
Por mediación de un Comité Consultivo, la OMS ejerce un importante papel de
asesoramiento especializado sobre todos los temas relativos a la seguridad
farmacéutica. El Comité sirve también para favorecer políticas y actuaciones
coherentes entre los Estados Miembros y asesorar a los que puedan verse
afectados por medidas adoptadas en otro país.
El éxito del Programa OMS de Vigilancia Farmacéutica Internacional depende por
completo de la aportación de los centros nacionales de farmacovigilancia, cuyo
capital común de experiencia y competencia ha sido esencial para el continuo
avance del programa de la OMS y de la farmacovigilancia en su conjunto. Lo ideal
sería que cada país contara con un centro de farmacovigilancia.
En los inicios del Programa, un sistema de farmacovigilancia a nivel nacional seguía
un modelo exclusivamente centralizado y se basaba en un único centro nacional
recogiendo notificaciones de los profesionales sanitarios del país. Ahora, no
obstante, muchos países prefieren un sistema más descentralizado, con un centro
nacional funcionando como el punto de referencia de unos centros regionales o
locales. Varios países están en proceso de puesta en marcha de sus sistemas de
acuerdo a este modelo y algunos países con una larga experiencia en
farmacovigilancia están cambiando sus programas a modelos de organización
descentralizada.
Es importante que las “señales” identificadas se conviertan rápidamente en
decisiones políticas a nivel nacional para salvaguardar la seguridad de los pacientes.
Introducción
36
2.3.1.3. Resultados de la farmacovigilancia internacional: algunos
ejemplos
La retirada de la cerivastatina (15,20)
La cerivastatina fue aprobada como hipolipemiante, por primera vez, en Reino Unido
en 1997. Posteriormente, se autorizó su uso en los países pertenecientes a la Unión
Europea a través del procedimiento de reconocimiento mutuo. En concreto, en
España se comenzó a comercializar en abril de 1998.
Antes de finales del año 2000, ya se habían notificado al Centro Colaborador de la
OMS para la Vigilancia Farmacéutica Internacional de Uppsala (Suecia), un total de
549 casos de rabdomiólisis asociados a este fármaco.
Se observó un mayor riesgo en aquellos pacientes que recibían la dosis completa
(0,8 mg/día) y en los que utilizaban de forma concomitante gemfibrozilo, otro
hipolipemiante del grupo de los fibratos.
En noviembre de 1999, en los Estados Unidos, se modificó la información sobre este
medicamento para hacer constar en ella una contraindicación del uso combinado de
cerivastatina y gemfibrozilo. Esta misma medida fue adoptada en Canadá en marzo
de 2000. En Australia se tomó una decisión similar en febrero de 2001, y se lanzó un
aviso para alertar a los prescriptores de la posibilidad de que se produjera
rabdomiólisis con todas las estatinas. En junio de 2001 se adoptaron medidas
reguladoras de alcance paneuropeo para declarar contraindicado el uso simultáneo
de cerivastatina y gemfibrozilo.
El 8 de agosto de 2001 el fabricante, el laboratorio farmacéutico Bayer S.A., retiró
voluntariamente la cerivastatina (Baycol®, Lipobay®) del mercado alegando que
incrementaba el riesgo de rabdomiólisis, especialmente en combinación con
gemfibrozilo (Lopid®).
Introducción
37
La retirada de la veraliprida
La veraliprida, un fármaco con actividad antidopaminérgica, estaba indicada en el
tratamiento de sofocos y de las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia.
Fue
autorizado
en
España
en
el
año
1983.
El
Sistema
Español
de
Farmacovigilancia, había recibido varias notificaciones de sospechas de RAM
psiquiátricas (fundamentalmente depresión, ansiedad y síndrome de retirada) y de
tipo neurológico (discinesia, trastornos extrapiramidales, parkinsonismo), algunas de
ellas graves. Las reacciones adversas de tipo neurológico aparecen durante el
tratamiento, mientras que las psiquiátricas también pueden aparecer como
reacciones de retirada al finalizar un ciclo de tratamiento, o interrumpir el mismo.
Tras evaluar el balance beneficio-riesgo de este medicamento en sus indicaciones
autorizadas, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de
la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) concluyó
que dicho balance era desfavorable y recomendó la suspensión de comercialización
de la veraliprida (Agreal®). Esta medida se hizo efectiva en junio de 2005(21).
La medida adoptada en España, desencadenó una serie de acciones reguladoras en
otros países en los que la veraliprida era comercializada, con el fin de reducir el
riesgo de desarrollo de reacciones adversas en los pacientes.
Como consecuencia, la Comisión Europea pidió al Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos, evaluar el
balance beneficio-riesgo de este medicamento y dar una opinión en torno a esta
cuestión. El CHMP concluyó que los beneficios de este medicamento no superaban
los riesgos y recomendó la retirada de veraliprida del mercado europeo en julio de
2007(22,23).
2.3.2. Farmacovigilancia nacional
2.3.2.1. Necesidad de una vigilancia a nivel nacional
La farmacovigilancia es necesaria en cada país ya que hay diferencias entre países
(y aún entre regiones en algunos países) en la manifestación de reacciones
adversas a medicamentos y otros problemas relacionados con los medicamentos.
Introducción
38
Todo esto puede ser debido a diferencias en:
-
la producción de medicamentos,
-
la distribución y el uso (por ejemplo, indicaciones, dosis, disponibilidad),
-
la genética, la dieta, las tradiciones de la población,
-
la calidad y la composición (excipientes) de los productos farmacéuticos
fabricados localmente,
-
el uso de medicamentos no-ortodoxos (por ejemplo, plantas medicinales)
que pueden presentar problemas toxicológicos, cuando se usan solos o en
combinación con otros medicamentos.
Los datos que proceden del propio país o región pueden tener una mayor relevancia
y valor educativo, y pueden estimular la toma de decisiones reguladoras en el ámbito
nacional. La información obtenida de un determinado país puede no ser relevante
para otras partes del mundo donde las circunstancias sean diferentes. Sin embargo,
en algunos casos puede ser útil conocer lo que ocurre en otros países con relación a
la seguridad de los medicamentos con el fin de detectar lo antes posible
circunstancias similares y tomar medidas al respecto.
Para que el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS proporcione
información sobre posibles aspectos de seguridad de medicamentos que aún no se
hayan detectado en el país, cada país debe aportar información sobre las reacciones
adversas detectadas en su territorio.
En conclusión, los medicamentos comercializados necesitan una vigilancia continua
en cada uno de los países.
2.3.2.2. La farmacovigilancia en la política farmacéutica nacional
Los elementos esenciales en la política farmacéutica para llevar a cabo dicha
vigilancia en un país, serían los siguientes:
•
Creación de sistemas nacionales de farmacovigilancia encargados de notificar
los episodios de RAM, que comprendan centros de farmacovigilancia de ámbito
nacional y, cuando convenga, regional.
Introducción
•
39
Elaboración de legislación y/o reglamentación sobre el control de los
medicamentos.
•
Formulación de una política nacional que contemple costos y presupuestos, así
como mecanismos de financiación.
•
Formación continua del personal de salud sobre seguridad y eficacia de las
farmacoterapias.
•
Suministro de información actualizada a los profesionales y consumidores
acerca de las RAM.
•
Seguimiento de la incidencia de la farmacovigilancia mediante indicadores de
funcionamiento y de resultados.
Así, es competencia de los gobiernos nacionales crear un organismo nacional de
reglamentación farmacéutica y designar un centro oficial para el estudio de las
reacciones adversas con el fin de velar por el suministro de medicamentos seguros,
eficaces y de calidad y por su correcta utilización. La colaboración pluridisciplinar
reviste gran importancia y, en este sentido, es especialmente necesario crear
vínculos entre los diversos departamentos del ministerio de salud y también con
otros sectores interesados, por ejemplo la industria farmacéutica, las universidades,
las organizaciones no gubernamentales o los colegios profesionales que intervengan
en labores de formación sobre el uso racional de los medicamentos y el control de la
farmacoterapia.
2.3.2.3. La farmacovigilancia en España
(a) Antecedentes y evolución
En España, los primeros pasos para organizar un programa de farmacovigilancia se
dan en 1973 con la publicación de una Orden del Ministerio de la Gobernación, al
que pertenecía la Dirección General de Sanidad, el departamento gubernativo que
en aquel momento abordaba temas de salud pública(24). Esta Orden sentaba las
bases para un sistema de farmacovigilancia organizado. Sin embargo los resultados
fueron muy pobres: alrededor de 200 notificaciones en 12 años. Cabe pensar que el
hecho de que la administración sanitaria no se dotara de una estructura técnica
adecuada para cumplir las finalidades que la orden le encomendaba, junto con una
Introducción
40
baja concienciación social y profesional con respecto a las RAM, así como un
formulario y procedimiento de notificación complejo y poco ágil, determinaron esta
baja tasa de notificación.
Durante este periodo de tiempo surgieron iniciativas particulares. Entre ellas, la que
posteriormente tuvo continuidad fue el Programa de Notificación Voluntaria del
Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Vall d'Hebrón de Barcelona. En 1982,
con ayuda del Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social, se inició
este programa en el ámbito geográfico de Cataluña. En 1983, el Ministerio de
Sanidad y Consumo asumió la financiación del programa y designó a la División de
Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma de Barcelona como Centro
Nacional para su participación en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de
la OMS. A su vez, se solicitó la visita de un experto de la OMS en temas de
medicamentos con el fin de valorar las necesidades para la expansión del sistema
en todo el ámbito del territorio español. Esta visita tuvo lugar en marzo de 1984. El
experto de la OMS sugería el establecimiento de dos fases: un primer periodo de
tres años para la adquisición de experiencia y valoración de la viabilidad del
proyecto; y una fase posterior de generalización del programa a todo el país. A partir
de estas indicaciones, en 1985 el Ministerio de Sanidad y Consumo adoptó una serie
de iniciativas:
1) Crear un presupuesto específico para farmacovigilancia.
2) Establecer como programa base un sistema de notificación voluntaria de
sospechas de RAM que posteriormente pudiera completarse con métodos
específicos de farmacovigilancia.
3) Diseñar y emplear un formulario de notificación sencillo y flexible, que
resultara cómodo para el notificador, inspirado en el '
yellow card'empleado en
diferentes países con sistemas similares. En España este formulario es la
‘tarjeta amarilla’.
4) Realizar una experiencia piloto del programa en Cataluña, Navarra y
Cantabria.
5) Dotar a la administración sanitaria de una infraestructura técnica en
farmacovigilancia.
Introducción
41
6) Crear un Comité de Expertos que sirviera de órgano consultivo y asesor del
Ministerio de Sanidad y Consumo en materia de farmacovigilancia. Con este
fin, se creó en 1985 la Comisión Nacional de Farmacovigilancia. La Comisión
comenzó a funcionar en 1987.
Los resultados de la fase piloto fueron esperanzadores, por lo que se avanzó en la
voluntad de extender el programa al conjunto del Estado Español. A tal fin, el
Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud aprobó en 1988 el
establecimiento de un programa permanente de farmacovigilancia que trabajase con
una metodología científica única y en el que colaborasen las administraciones
central y autonómicas del Estado. Esto se puede considerar el acta de nacimiento
del Sistema Español de Farmacovigilancia, con su estructura actual. En la misma
reunión se tomaron varias decisiones que marcaron la línea de desarrollo posterior
del sistema:
-
La primera fue optar por un modelo descentralizado, acorde con la estructura
autonómica del Estado. Con ello se creaban centros especializados en
farmacovigilancia con plenitud de competencias técnicas en cada Comunidad
Autónoma, con proximidad a los profesionales sanitarios y pacientes, y con fácil
acceso a las autoridades sanitarias autonómicas. De esta manera se obtendría
una mayor eficiencia tanto en la detección de los problemas de seguridad de los
medicamentos, como en la divulgación de los mismos en el entorno práctico de
utilización.
-
En segundo lugar, se decidió iniciar las actividades con un programa de
farmacovigilancia no estructurada, como es el de la notificación espontánea de
sospechas de RAM, considerado como programa base de los sistemas
nacionales y del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS. Este
tipo de programa permite una rápida implicación de los profesionales sanitarios
en las actividades de farmacovigilancia, ya que las acciones requeridas no
difieren de la práctica clínica habitual, y favorece el establecimiento de relaciones
permanentes con los mismos en materia de seguridad de medicamentos. Para la
notificación espontánea se utiliza un formulario, la tarjeta amarilla, de fácil
cumplimentación por parte del notificador, y que aporta una cantidad importante
de información, sin que se precise mucho tiempo para rellenarlo.
Introducción
42
(b) Organización de la farmacovigilancia en España
En España la farmacovigilancia se articula en torno a dos instituciones básicas: (1) el
Sistema Español de Farmacovigilancia, que agrupa los esfuerzos de las
Comunidades Autónomas y de la Agencia Española del Medicamento en esta
materia, y (2) el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, un órgano
consultivo de la Agencia Española del Medicamento(25).
Además, para adoptar una visión más completa de la farmacovigilancia en España,
habría que añadir las variadas proyecciones internacionales, en especial en el
ámbito europeo (Figura 6).
Fuente:
Rodríguez JM, Aguirre C, García M, Palop R. Farmacovigilancia
(26)
.
Figura 6: Organización del Sistema Español de Farmacovigilancia
Introducción
•
43
El Sistema Español de Farmacovigilancia
El Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) integra las actividades que las
Administraciones Sanitarias realizan en España para recoger, elaborar y, en su
caso, procesar la información sobre RAM(17). Se coordina por el Ministerio de
Sanidad y Consumo, a través de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS).
El proceso de recogida de información del SEFV (Figura 7) comienza con los
profesionales sanitarios. Éstos notifican las sospechas de RAM mediante tarjetas
amarillas o a través de revistas médicas, las cuales son revisadas periódicamente.
También los laboratorios farmacéuticos, cumpliendo las normativas europeas y
españolas sobre farmacovigilancia, notifican (en un plazo de 15 días) las sospechas
de RAM graves que reciben de los profesionales sanitarios, de la literatura científica
y de los estudios que se realicen, a la AEMPS y al órgano competente en
farmacovigilancia de la comunidad autónoma correspondiente en donde suceda la
notificación. La información procedente de los profesionales y de la industria, es
procesada por cada Centro Autonómico de Farmacovigilancia o por el Centro
Coordinador (División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS),
y se carga en la base de datos del SEFV, denominada FEDRA (Farmacovigilancia
Española, Datos de Reacciones Adversas). La División de Farmacoepidemiología y
Farmacovigilancia de la AEMPS coordina todas las actividades del SEFV, administra
la base de datos y actúa de interlocutor con la industria farmacéutica y los
organismos internacionales, básicamente la Agencia Europea de Medicamentos
(EMEA) y el Centro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia
de la Organización Mundial de la Salud, ubicado en Uppsala (Suecia).
La base de datos FEDRA, que se puso en marcha en 1990, permite acumular la
información que se notifica, una vez evaluada y codificada. La información contenida
en esta base de datos es accesible a tiempo real desde todos los Centros de
Farmacovigilancia, siendo una herramienta fundamental para la generación de
señales por parte de los técnicos del sistema.
Introducción
44
Figura 7: Recogida de información del SEFV
Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia
El SEFV se organiza mediante centros, ubicados en cada una de las 17
Comunidades Autónomas, de las cuales dependen orgánicamente. La incorporación
de todas las Comunidades Autónomas no tuvo lugar hasta 1999, a excepción de
Ceuta y Melilla cuyos profesionales se han incorporado recientemente a través de un
procedimiento de colaboración de cada una de las Unidades de Farmacia de las dos
Ciudades
Autónomas,
con
la
División
de
Farmacoepidemiología
y
Farmacovigilancia. Se puede consultar el directorio de Centros del SEFV en la
página de la AEMPS: http://www.agemed.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf
Todos los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia (CAFV) integran el Comité
Técnico de Farmacovigilancia, foro de discusión científica sobre nuevas señales,
aspectos metodológicos, etc. La coordinación se realiza a través de la División de
Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS (adscrita a la Subdirección
General de Medicamentos de Uso Humano).
Los CAFV centran su actividad en la interlocución con los profesionales sanitarios de
su correspondiente área. Este acercamiento al profesional de la salud es el que
justifica en gran medida este sistema descentralizado.
Introducción
45
La actividad principal de los CAFV consiste en proporcionar a los profesionales
sanitarios los medios para notificar las sospechas de RAM, y en crear el ambiente
científico apropiado para conseguir su colaboración en la identificación de nuevas
RAM. En este sentido, los centros editan y distribuyen los formularios de notificación,
las tarjetas amarillas. Estos formularios, con franqueo en destino, facilitan a los
profesionales sanitarios la notificación de sospechas de RAM. Hoy en día, los CAFV
también ofrecen, entre otros servicios, números de teléfono, de fax, direcciones de
correo electrónico, o páginas en Internet con el fin de facilitar la notificación. Además
de
esto,
también
publican
boletines
periódicos
con
información
sobre
farmacovigilancia y divulgan las decisiones reguladoras tomadas por motivos de
seguridad. De esta forma, contribuyen a mejorar el conocimiento y la formación de
los profesionales de la salud que manejan los medicamentos. Asimismo, los Centros
organizan, colaboran y participan en cursos, conferencias, sesiones, etc., sobre
farmacovigilancia que se llevan a cabo en universidades, centros de salud,
hospitales, asociaciones científicas y colegios profesionales.
Por otra parte, desde la entrada en vigor, en julio de 2002, del Real Decreto
711/2002(27), los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia reciben, evalúan y
cargan en FEDRA los casos de sospechas de RAM que comunican los laboratorios
farmacéuticos además de los comunicados por los profesionales sanitarios.
•
El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano
El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMUH) es un órgano
colegiado, que asesora a la AEMPS en materia de seguridad de medicamentos. En
su seno se evalúan los problemas de seguridad que surgen con los medicamentos
comercializados,
proponiendo
medidas
encaminadas
a
reducir
el
riesgo
detectado(25).
Tal como establece el Estatuto de la AEMPS, cuando el Comité recomienda que se
lleve a cabo una modificación sustancial, revocación o suspensión de la autorización
de comercialización de una especialidad farmacéutica, es competencia de la
Secretaría el informar de oficio al laboratorio farmacéutico interesado sobre su
derecho a audiencia ante el Comité. En caso de que el laboratorio farmacéutico
Introducción
46
desee ejercer este derecho es convocado a la reunión del Comité, en la que debe
realizar una exposición oral sobre el asunto objeto de debate.
Los acuerdos que se hayan alcanzado en el seno del Comité, una vez adoptados
por la dirección de la AEMPS, se notifican por escrito a los laboratorios
farmacéuticos afectados para su ejecución.
Además de la evaluación de la relación beneficio-riesgo de medicamentos, motivada
por problemas de seguridad, el Comité tiene otras funciones entre las que pueden
citarse las siguientes: proponer estudios e investigaciones en materia de
farmacovigilancia; colaborar en la coordinación, planificación y desarrollo del
Sistema Español de Farmacovigilancia y en la evaluación de estudios postautorización; y prestar asesoramiento técnico a los representantes de la AEMPS que
asisten a los grupos de trabajo y reuniones de la Unión Europea sobre asuntos de
farmacovigilancia.
(c) Resultados de la actividad del Sistema Español de Farmacovigilancia
Después de más de 20 años de actividad del SEFV, el número de notificaciones de
sospechas de RAM comunicadas cada año ha crecido notablemente. La evolución
de las notificaciones recibidas por el SEFV, desde sus inicios y hasta marzo de
2007, se muestra en la Figura 8.
Hasta marzo de 2007, se recogieron un total de 121.023 notificaciones de
sospechas de RAM. Las RAM evaluadas como “leves” o “moderadas”, representan
alrededor del 60% del total, y las “graves”, el 40% restante. En relación al tipo de
notificaciones, la mayor parte, alrededor del 75%, se han realizado a través de la
tarjeta amarilla. El resto de notificaciones procede de métodos como estudios postautorización o de fase IV, revisión de ingresos en urgencias hospitalarias, etc.(28)
Introducción
Fuente:
47
Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. El Sistema Español de Farmacovigilancia de
(28)
medicamentos de uso humano: datos del programa de notificación espontánea 2005 y 2006 .
Figura 8:
Evolución anual de las notificaciones del SEFV
(d) La integración internacional
España, como miembro de la Unión Europea, debe hacer partícipe a los demás
Estados Miembros de todos aquellos problemas de seguridad relacionados con
medicamentos en los que pueda verse involucrado al menos otro país de la Unión.
Existe un foro de discusión, el Pharmacovigilance Working Party, constituido por
expertos en farmacovigilancia de todas las agencias reguladoras nacionales, y el
Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Europea (Committe of
Proprietary Medicinal Products), al que notifica el primero, y en el que se adoptan las
decisiones de alcance comunitario(26).
Además,
España
forma
también
parte
del
Programa
Internacional
de
Farmacovigilancia de la OMS, junto a más de 100 países(19) y, como tal, envía
periódicamente todas las notificaciones de RAM detectadas en nuestro país
(incluidas en la base de datos FEDRA) a la base de datos informatizada de la OMS
en Uppsala, llamada Vigibase.
Introducción
3.
48
IDENTIFICACIÓN DE LOS RIESGOS DE LOS MEDICAMENTOS
El análisis de riesgos realizado en farmacovigilancia se inicia con la identificación de
los mismos. La identificación de los riesgos de los medicamentos es la detección de
nuevos problemas de seguridad desconocidos antes de la comercialización del
medicamento, o al menos, las sospechas razonables de su existencia.
Existen diversos métodos que permiten realizar esta identificación de riesgos:
Notificación Espontánea de sospechas de reacciones adversas por parte
del profesional sanitario,
Estudios de seguimiento de medicamentos o estudios post-autorización,
Estudios de utilización de medicamentos,
Vigilancia caso-control (registro de casos en bases datos sanitarias),
Estadísticas de morbi-mortalidad,…
De todos ellos, la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por
parte del profesional sanitario, ha demostrado ser el método más eficiente para la
detección de nuevos problemas de seguridad, así como para la toma de medidas
reguladoras o administrativas.
3.1. La notificación espontánea de sospechas de RAM
La notificación espontánea de sospechas de RAM consiste en la notificación, por
parte de los profesionales sanitarios, de sospechas de reacciones adversas a
medicamentos, al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.
El Sistema de Notificación es especialmente útil para detectar señales de reacciones
adversas raras, graves o inesperadas. En el caso de reacciones adversas menos
raras, pueden utilizarse otros muchos métodos como los ensayos clínicos o los
estudios de cohortes.
Introducción
49
Este sistema pretende lo siguiente:
a) facilitar al profesional la notificación mediante un formulario sencillo, que
contenga todos los aspectos informativos relevantes,
b) recoger y validar dicha información,
c) y registrarla en una base de datos común que posibilite la generación de
“señales”.
En todo el proceso se asegura la confidencialidad tanto del paciente como del
notificador.
La notificación espontánea presenta ciertas ventajas, pero también algunas
limitaciones (Tabla IV). Como principales ventajas destacan su sencillez y su
carácter universal, puesto que potencialmente abarca a toda la población, a todas
las RAM y a todos los medicamentos desde el comienzo de su comercialización. Sin
embargo, la escasa notificación de RAM, también llamada infranotificación,
constituye el principal inconveniente de este sistema. Esta circunstancia hace que el
número de casos registrados sobre una asociación medicamento-reacción
represente sólo una pequeña parte de lo que existe en la realidad.
Tabla IV:
Ventajas y limitaciones de la notificación espontánea
Ventajas
•
Método sencillo
•
Incluye a toda la población
•
Rapidez en la detección
•
Incluye a todos los medicamentos desde el
comienzo de su comercialización
•
No interfiere con los hábitos de prescripción
•
Permite detectar reacciones adversas poco
frecuentes
Fuente:
Limitaciones
•
La
infranotificación.
sensibilidad
•
La tasa de notificación no es constante
•
Difícil detección de RAM de aparición
retardada
•
No se pueden cuantificar incidencias
•
Sesgo de selección. Medicamentos nuevos
Rodríguez JM, Aguirre C, García M, Palop R. Farmacovigilancia
(26)
.
Disminuye
la
Introducción
50
Es importante subrayar que, a pesar de todas las limitaciones de las que adolece el
Sistema de Notificación a través de tarjeta amarilla, su contribución en España ha
sido fundamental, y prácticamente única, en todos los riesgos identificados por el
SEFV que han dado lugar a la retirada del medicamento.
3.1.1. ¿Quién debe notificar?
Los profesionales que trabajan en la asistencia sanitaria como los médicos de familia
o de atención primaria, médicos especialistas, farmacéuticos, etc., son la fuente de
información predilecta en farmacovigilancia. No obstante, otros profesionales
sanitarios también deben comunicar las experiencias relevantes que conozcan.
Adicionalmente, los farmacéuticos y enfermeros pueden jugar un papel importante
en la estimulación de la notificación y en el suministro de información adicional (por
ejemplo, de medicación concomitante y uso previo de medicamentos).
El Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la
farmacovigilancia de medicamentos de uso humano(7), así como la Ley 29/2006 de
garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios(29), establecen la
obligación de los profesionales sanitarios de notificar todas las sospechas de RAM
de las que tengan conocimiento durante su práctica habitual, enviándolas
rápidamente al órgano competente en farmacovigilancia de la Comunidad Autónoma
correspondiente, mediante el formulario de recogida de sospechas de RAM, la
tarjeta amarilla.
Es importante señalar que al profesional sanitario únicamente se le solicita
comunicar la sospecha de que el medicamento haya podido participar en la
aparición de cualquier cuadro clínico, no una reacción adversa confirmada. El Centro
correspondiente es quien se encargará posteriormente de evaluar el grado de
relación causal entre medicamento y reacción, de acuerdo con el algoritmo oficial del
Sistema Español de Farmacovigilancia.
Introducción
51
3.1.2. ¿Qué se debe notificar?
Según la OMS(30) debe notificarse lo siguiente:
− Todas las sospechas de RAM, incluso las de poca importancia, de medicamentos
nuevos (< 5 años en el mercado).
− Las sospechas de RAM graves o inesperadas, de medicamentos ya conocidos.
Las reacciones conocidas y las de poca importancia de estos medicamentos
también deberían notificarse pero tienen menos interés.
− La sospecha de un incremento en la frecuencia de una RAM ya conocida.
− Todas las sospechas de RAM asociadas a interacciones medicamentomedicamento, medicamento-alimento, o suplementos medicamento-alimento.
− Las RAM en casos de especial interés como son el abuso de fármacos y el uso
de medicamentos durante el embarazo (teratogenicidad) y la lactancia.
− Las RAM asociadas a la retirada de medicamentos.
Aunque no sean propiamente RAM, también se pueden notificar aquellas
reacciones debidas a sobredosis, a errores de medicación y a falta de eficacia o
defectos en los productos farmacéuticos.
En general los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, conscientes de la
sobrecarga de trabajo en todos los ámbitos asistenciales, dan prioridad a la
notificación de todas las sospechas de RAM de medicamentos nuevos (< 5 años en
el mercado) y, del resto de medicamentos, las RAM graves y/o inesperadas.
Se entiende por RAM grave, cualquier reacción adversa que:
-
ocasione la muerte,
-
pueda poner en peligro la vida,
-
exija hospitalización o prolongue la hospitalización,
-
constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento,
-
o cualquier otra que se considere importante desde el punto de vista
médico.
Introducción
52
Una RAM inesperada sería cualquier reacción adversa cuya naturaleza,
gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en
la ficha técnica.
3.1.3. ¿Cómo se debe notificar?
La notificación se realiza a través de un formulario de notificación, la tarjeta amarilla
(Figura 9; ANEXO I), donde el profesional debe incluir la información que en él se
solicita. En la tarjeta amarilla se distinguen cuatro bloques:
1. Datos del paciente: nombre (o iniciales), sexo, edad, peso.
2. Datos sobre el/los medicamento(s) sospechoso(s): nombre, dosis diaria y
vía de administración, fechas de inicio y fin de tratamiento, motivo de
prescripción.
3. Datos sobre los síntomas o signos adversos: descripción (naturaleza,
localización, intensidad, características), fecha de inicio, evolución y
desenlace (si lo hubiese).
4. Datos acerca del profesional notificador: profesión, nombre, dirección,
población, teléfono y firma.
Los datos que se envían son confidenciales.
La tarjeta amarilla se encuentra disponible tradicionalmente en formato papel, la cuál
contiene la dirección del Centro y está preparada para franquear en destino, de
forma que no suponga ningún coste para el notificador.
Actualmente, con el fin de facilitar al máximo dicha tarea al notificador, los Centros
de Farmacovigilancia disponen, en sus páginas web, de la tarjeta amarilla en
formato electrónico. Asimismo, el profesional puede comunicar sus sospechas de
RAM a través de otras vías como el teléfono, fax o correo electrónico, siempre y
cuando sean facilitados los datos que se solicitan en la tarjeta amarilla.
Introducción
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