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TRABAJOS
ORIGINALES
ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA
EN TRASPLANTE RENAL Y HEPATICO
Dres. J. Ibáñez 1, C. Fernández 2, G. Chantada 3, O. Imventarza 4, M. T. G. de Davila 5, D. Bes 2,
M. Monteverde 1, Z. Balbarrey 5, C. Cambaceres 4, M. Diaz 1
-
RESUMEN
ABSTRACT
La enfermedad linfoproliferativa post trasplante (PTLD) es
la neoplasia más frecuente observada en receptores pediátricos de órganos sólidos. Analizamos 883 pacientes
trasplantados: 547 trasplantes renales (TxR) y 336 trasplantes hepáticos (TxH). 44 de ellos desarrollaron un PTLD luego de estos procedimientos. La incidencia en TxR fue del
4.02% (22 de 547) y en TxH de 5,75% (22 de 336) El tiempo medio de la aparición del PTLD fue 37.47 ± 35 meses.
Localización: cavun 50%, adenopatías cervicales 14.4%,
masa abdominal 11.4%, adenopatías axilares e inguinales
9%, compromiso del SNC 4.5%, piso de la boca 4.5%, hígado ortotópico 2.3%, páncreas 2.3%, injerto renal 2.3%.
Los diagnósticos histopatológicos obtenidos fueron: hiperplasia plasmocitica 52.3%, lesiones polimorfas 20.5%, y
lesiones monomorfas (Linfoma B o Linfoma de células grandes) 27.2% de los pacientes. El tratamiento indicado incluyó reducción de la inmunosupresión de mantenimiento
en todos los pacientes, excéresis en 22 pacientes, anticuerpos antiCD20 en 17 de ellos y quimioterapia (régimen
de CHOP) en 6 pacientes. La sobrevida fue del 79% (IC
64%-88%) a 5 años de seguimiento. Conclusion: En nuestra serie la incidencia de PTLD es similar a la de otros autores. La repuesta al tratamiento con disminución de la inmunosupresión, empleo de monoclonales, ha sido satisfactoria. El seguimiento cercano, el alto índice de sospecha
para el diagnóstico precóz y la individualización de la inmunosupresión para cada paciente, fueron conductas eficaces.
Posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) is the
most frequently found neoplasia in pediatric recipients of solid organs. We analyzed 883 transplanted patients: 547 kidney transplantations (TxK) and 336 liver transplantations
(TxL), 44 of whom developed PTLD. Incidence of PTLD was
4.02% in TxK (22 of 547) and 5.75% in TxL (22 of 336). Median time to development of PTLD was 37.47 ± 35 months.
Location: cavum 50%, cervical lymph nodes 14.4%, abdominal mass 11.4%, axillary and inguinal lymph nodes 9%,
CNS involvement 4.5%, floor of the mouth 4.5%, orthotopic liver 2.3%, pancreas 2.3%, kidney graft 2.3%. Histopathological diagnoses obtained were: plasmacytic hyperplasia in 52.3%, polymorphic lesions in 20.5%, and monomorphic lesions (B-cell lymphoma or large-cell lymphoma) in
27.2% of the patients. Treatment consisted of reduction of
maintenance immunosuppression in all patients, exeresis
in 22, antiCD20 antibodies in 17, and CHOP chemotherapy
in 6. Survival was 79% (CI 64%-88%) at 5 years of followup. Conclusion: Incidence of PTLD in our series was similar to that found by other authors. Response to treatment
with reduction of immunosuppression and use of monoclonal antibodies was satisfactory. Close follow-up, a high suspicion rate for early diagnosis, and an individualized immunosuppression regimen for each patient proved to be efficacious.
Palabras clave: Enfermedad linfoproliferativa post trasplante, tratamiento, sobrevida.
Key words: Posttransplant lymphoproliferative disease,
treatment, survival.
Medicina Infantil 2009; XVI: 134 - 138.
Medicina Infantil 2009; XVI: 134 - 138.
Servicios de Nefrología 1, Clínica Pediatrica 2, Oncología 3, Trasplante
Hepático 4, Anatomía Patológica 5.
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan
Correspondencia: J. Ibáñez.
Combate de los Pozos 1881 - Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan
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Medicina Infantil
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Junio 2009
INTRODUCCION
El trasplante (Tx) es el tratamiento de elección
para pacientes con falla final de un órgano. Un
Tx exitoso permite mejorar la calidad de vida y
sobrevida de los pacientes, pero incrementa el
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riego de desarrollar tumores malignos. Los pacientes adultos trasplantados tienen hasta 5 veces más riesgo de presentar una neoplasia comparados con la población general, y los niños un
riesgo hasta 20 veces mayor 1,2.
Los tumores malignos que pueden presentase
en la población trasplantada adulta corresponden
a carcinomas de piel, principalmente de células escamosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de próstata o pulmón; mientras que en la población pediátrica trasplantada, predomina la enfermedad linfoproliferativa post trasplante (PTLD) 1,2,3.
La incidencia de PTLD varía según el tipo de
Tx: 19% en Tx de intestino, 2-10% en Tx cardíaco, 14% en Tx pulmonar, 2-13% en Tx hepático
y 1,2-9% en Tx renal 2,3,4,5,6,7.
Varios son los factores de riesgo para el desarrollo de un PTLD que han sido identificados: seronegatividad para los virus Epstein-Barr (EBV) y
Citomegalovirus (CMV) al momento del Tx, tipo e
intensidad de inmunosupresión empleada, órgano trasplantado, empleo de hormona de crecimiento en pacientes con fallo renal en tratamiento dialítico 2,8,9,10,11,12.
El propósito de este trabajo es realizar una revisión retrospectiva de los pacientes con PTLD, receptores de un trasplante de riñón o de hígado
en nuestro hospital.
Diseño
Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y observacional de una serie de casos, realizado en un único centro de atención pediátrica.
MATERIAL Y METODO
Se revisaron las historias clínicas de todos los
pacientes que recibieron un trasplante renal (TxR)
o un trasplante hepático (TxH) y posteriormente
desarrollaron un PTLD. Las variables analizadas
fueron: sexo, edad al Tx, tipo de donante (dador
vivo relacionado o dador cadavérico), tiempo post
Tx de aparición del PTLD, medicación inmunosupresora al diagnóstico, perfil serológico para EBV
pre Tx y al diagnóstico, carga viral para EBV por
PCR, localización del tumor, cuadro clínico, tipo
histológico, tratamiento efectuado y evolución.
La clasificación histológica se realizó según
los criterios de Knowles13 y la Clasificación de Tumores Hematopoyéticos y Linfoides de la Organización Mundial de la Salud 14.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron en el programa Statistic 7.0. Las variables nominales se expresaron como porcentaje de presentación (%) y variables
cuantitativas con distribución normal de datos como media ± desvío estándar (X ± DS). Se empleó
test paramétrico para comparar dos variables
cuantitativas continuas con distribución normal
de datos, considerando un valor significativo una
p < 0.05. La curva de Kaplan-Meier se empleó
para estimar la probabilidad de sobrevida de los
pacientes y a través del Logank-Test se estimó la
diferencia de sobrevida entre dos grupos, considerando un valor significativo una P < 0.05.
RESULTADOS
Incluimos en el análisis 883 pacientes trasplantados (547 TxR entre Diciembre 1988 – Diciembre
2008 y 336 TxH entre Noviembre 1992 – Diciembre 2005) 44 de los cuales desarrollaron un PTLD.
De los 547 pacientes que recibieron un TxR, 24
presentaron un tumor maligno, 22 de ellos correspondieron a PTLD, todos diagnosticados en los últimos 10 años de actividad del programa, con una
incidencia del 4.02%.
De los 336 pacientes que recibieron un TxH, 22
presentaron un PTLD, con una incidencia del 5.7%
(Tabla 1).
TABLA 1: INCIDENCIA DE PTLD EN LA POBLACION TRASPLANTADA RENAL Y HEPATICA.
Tipo de Tx
n de
pacientes Tx
n de pacientes
con PTLD
Incidencia
Tx renal
Tx hepático
547
336
22
22
4.02%
5.7%
TOTAL
883
44
4.98%
Las características generales de la población
con PTLD se muestran en la Tabla 2. La media de
la edad al Tx en el grupo total fue de 6.73 ± 4.14
años, presentando los receptores renales una edad
significativamente mayor que los receptores hepáticos (7.96 ± 3.1 versus 5.49 ± 4.7 años - p =
0.04). El tiempo post Tx de aparición del PTLD
fue de 37.47 ± 35 meses, no observando diferencia significativa entre las medias de ambos grupos (p = 0.56), aunque los receptores renales mostraron una mayor dispersión (mediana 14.5 - rango 2.3–125 meses vs 27.1 r 8.2 – 108 meses). Once casos (25%) ocurrieron dentro del primer año
post Tx (TxR n=8 y TxH n=3) y 21casos (47.7%)
dentro de los dos primeros años post Tx (TxR
n=12 y TxH n=9).
El 43.2% de los pacientes (n=19) tenían historia previa de haber recibido anticuerpos Poli o
Monoclonales (GAL n=5, GAT n=10 y OKT3 n=4).
El empleo de esta terapia correspondió mayormente a pacientes TxR (16/22) encontrándose en
este grupo una diferencia significativa en la frecuencia del empleo de poli o monoclonales en relación al no uso de los mismos (72.8% vs 27,2%
p = 0.02).
El esquema inmunosupresor de mantenimiento en el momento del diagnóstico de PTLD incluía
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TABLA 2: CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POBLACION.
Variables
Edad al trasplante
(años)
Total n = 44 TxR n = 22 TxH n = 22
(m ± DS)
(m ± DS)
(m ± DS)
6.73 ± 4.14
7.96 ± 3.1
5.49 ± 4.7
Tiempo post
trasplante de aparición
del PTLD (meses)
37.47 ± 35
42.9 ± 45
32.0 ± 22
Sexo
Masculino
Femenino
30
14
16
6
14
8
Donante
Vivo relacionado
Cadavérico
9
35
9
13
22
Empleo de Ac. Poli
o Monoclonales
GAL 1 o GAT 2
OKT3
15
4
15
1
3
Inmunosupresión
al diagnóstico
Esteroides
Ciclosporina
FK 506
Rapamicina
Azatioprina
Acido Micofenólico
44
37
6
1
5
18
22
20
1
1
5
17
22
17
5
1
51.52 ± 36
46 ± 29
56 ± 43
Seguimiento (meses)
1
2
Gamaglobulina Antilinfocítica.
Gamaglobulina Antitimocítica.
Localización
La Tabla 3 muestra las localizaciones predominantes de las lesiones biopsiadas para diagnóstico. El compromiso de amígdalas y/o adenoides
fue el más frecuente (50%), seguido por las adenopatías cervicales (14.4%), presencia de una masa abdominal (11.4%), adenopatías axilares e inguinales (9%), compromiso del SNC (4.5%), piso
de la boca (4.5%), hígado ortotópico (2.3%), páncreas (2.3%) injerto renal (2.3%). En una paciente el diagnóstico se realizó por necropsia encontrándose lesión diseminada. El 34% de los pacientes presentó más de una lesión en el momento del diagnóstico de la enfermedad.
TABLA 3: LOCALIZACION PREDOMINANTE DEL PTLD.
n
%
Cabeza y Cuello
SNC
Cavun
Piso de la boca
2
22
2
4.5
50.0
4.5
Abdomen
Masa abdominal
Hígado
Páncreas
Injerto
5
1
1
1
11.4
2.3
2.3
2.3
Ganglios periféricos
Cervicales
Axilares e inguinales
5
4
11.4
9.0
Diseminado
1
2.3
44
100
TOTAL
esteroides en todos los pacientes, 43 de ellos recibían además un inhibidor de la Calcineurina (Ciclosporina A (CsA) n=37, FK 506 n=6) y 23 una
tercera droga (Azatioprina n=5, Acido Micofenólico n=18).
La serología para EBV (IgG) previa al Tx fue
negativa en el 31.8% (n=14), positiva en el 36.4%
(n=16) y no se registraron datos en el 31,8% de
los pacientes (n=14). En el momento del diagnóstico de PTLD, el 11.4% de los niños (n=5) aún
mantenían perfil serológico negativo (IgM e IgG)
para EBV, el 81.8% (n=36) fueron IgG positivos, y
en 3 pacientes no encontramos datos disponibles. La carga viral (PCR) realizada en 32 pacientes de la muestra, mostro un nivel de riesgo de
PTLD en 18 de ellos (56.2%). En 28 muestras de
tejido se realizó la búsqueda EBER por técnica
de hibridización in-situ que resultó positiva en 14
de ellos (50%). Considerando los dos últimos métodos para identificar la relación del EBV con el
PTLD, en 26 pacientes (59.1%) se encontró evidencia del EBV ya sea por PCR elevada o por positividad del EBER.
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Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas fueron variadas
y a menudo no específicas. La presencia de rinolalia cerrada con ronquido nocturno fue la manifestación clínica más frecuente (50%), seguido
por linfo adenopatías periféricas (34%), fiebre de
más de 3 días de evolución, inapetencia, pérdida
de peso y malestar general (25%), masa abdominal (18.3%), signos y síntomas de hipertensión
endocraneana (4.4%).
Diagnóstico histológico
La Tabla 4 muestra los diagnósticos histopatológicos obtenidos. Se encontró hiperplasia plasmocitica en el 52.3% de los casos, lesiones polimorfas en el 20.5%, y lesiones monomorfas (Linfoma B o Linfoma de células grandes) en el 27.2%
de los pacientes. Esta frecuencia de presentación
fue similar cuando analizamos los dos grupos de
pacientes trasplantados por separado. Los niños
con hiperplasia plasmocitica tuvieron un tiempo
post Tx de diagnóstico de PTLD de 54 ± 39 meses, significativamente mayor que los niños con
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TABLA 4: DIAGNOSTICOS HISTOPATOLOGICOS.
Variables
Hiperplasia
Plasmocítica
Total n = 44
(m ± DS)
TxR n = 22 TxH n = 22
(m ± DS)
(m ± DS)
23 (52.3%)
11 (50.0%)
12 (54.5%)
Lesión Polimorfa
9 (20.5%)
5 (22.7%)
4 (18.2%)
Lesión Monomorfa
12 (27.2%)
6 (27.3%)
6 (27.3%)
TOTAL
44 (100%)
22 (100%)
22 (100%)
lesiones polimorfas (19 + 15 meses) o lesiones
monomorfas (17 + 18 meses).
Tratamiento
En todos los casos se indicó reducción de la
inmunosupresión de mantenimiento. Esto incluyó
disminución o retiro del inhibidor de la Calcineurina en los TxH, mientras que en los TxR se redujo la misma y se suspendió la Azatioprina o el Acido Micofenólico. Los Esteroides no se modificaron. En 10 pacientes en los cuales inicialmente
se disminuyó el inhibidor de la Calcineurina, se
realizó posteriormente el cambio de la misma a Rapamicina. Se realizó exceresis de la lesión tumoral se realizó en 22 pacientes (50%), que fueron
aquellos niños con compromiso de adenoides y/o
amígdalas. Se indicaron anticuerpos monoclonales Anti-CD20 (Rituximab) en 17 pacientes (38.6%)
y quimioterapia en 6 pacientes (13.6%), empleando el esquema CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona)
EVOLUCION
La media de seguimiento fue de 4.2 ± 2.98
años (TxR 3.93 ± 2.37 – TxH 4.63 ± 3.57). Durante este período, 35 pacientes (79%) permanecieron vivos y 9 (21%) fallecieron (TxR n= 4 y TxH n=
5), como lo muestra la Figura 1.
Figura 1: Kaplan-Meier de sobrevida de los pacientes.
De los pacientes vivos en seguimiento, 32 permanecen con enfermedad controlada y sin evidencia de recidiva, 4 presentaron recidiva del PTLD con
otras localizaciones pero con idéntica histología,
uno de estos pacientes presentó hasta 4 recidivas y otro de ellos, luego de una recidiva del PTLD,
desarrolló una Leucemia Mieloide. De los pacientes fallecidos, uno presentó una recidiva de su enfermedad en SNC y cavun a 24 meses del seguimiento, 7 fallecieron dentro de los primeros 4 meses del diagnóstico de la enfermedad sin haber
completado el tratamiento específico para la misma y una niña sin haber recibido tratamiento específico (diagnóstico por necropsia).
El porcentaje total de recidivas del PTLD fue del
11%, existiendo una diferencia significativa entre
ambos grupos (18% para los TxH (n=4) vs 4.3%
para los TxR (n=1))
Las causas de muerte fueron: infección no controlada en 6 pacientes, enfermedad no controlada
en 2 pacientes y sangrado digestivo en 1 paciente.
La Tabla 5 muestra el porcentaje estimado por
Kaplan-Meier de probabilidad de sobrevida de
los pacientes a 6 meses, 1, 3 y 5 años, no existiendo diferencia significativa en la probabilidad
de sobrevida entre ambos grupos (Logrank-Test
p= 0.69).
TABLA 5: ESTIMACION DE SOBREVIDA DE LOS PACIENTES.
Tiempo
de seguimiento
Grupo total
% IC* 95%
Tx renal Tx hepáticos
% IC 95% % IC 95%
6 meses
81
68-90
86
67-95
77
57-89
1 año
81
68-90
86
67-95
77
57-89
3 años
79
64-88
80
59-92
77
57-89
5 años
79
64-88
80
59-92
77
57-89
*Intervalo de confianza
DISCUSION
Presentamos en esta revisión una serie de 883
receptores de Tx de un órgano sólido (riñón e hígado) de los cuales 44 desarrollaron un PTLD. Nuestra incidencia de PTLD del 5.7% en TxH y del 4.02%
en TxR, es similar a la publicada en otras series3,7,15.
La mayor ocurrencia de la enfermedad en los últimos años, como lo observamos en nuestros receptores renales, fue también reportada por Dharnidharka y col.7 en un análisis de 56 PTLD en 4595
TxR realizados entre 1987-1996. Esta autora reporta una incidencia del 1% entre los años 19871991 y del 1.6% desde el año 1992 en adelante.
Además observó que el tiempo post Tx de aparición del PTLD disminuyó de una mediana de 12
meses a 6 meses, considerando los mismos pe-
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ríodos. Nuestros pacientes mostraron un tiempo
post Tx de aparición del PTLD de 37 meses, mayor que en otras publicaciónes3,7,15; además fue bajo el número de casos diagnosticados en el primer
año post Tx. Quizás estas diferencias pueden explicarse porque en nuestra serie fue elevado el número de pacientes con hiperplasia plasmocitica
(52.3%) en relación a otros reportes, y ellas fueron
diagnosticadas a un tiempo alejado del Tx (54 ±
39 meses), mientras que las otras variedades histológicas se diagnosticaron a un tiempo significativamente menor, similar a lo referido en la bibliografía7,15 (17 ± 18 meses en lesiones polimorfas y
19 ± 15 meses en las lesiones monomorfas).
Muchos estudios señalan la asociación entre la
infección primaria o reactivación del EVB y el desarrollo de PTLD 8-9. La mayor frecuencia de los
tumores en la población pediátrica trasplantada en
relación a la población adulta, puede explicarse
por el elevado porcentaje de receptores pediátricos seronegativos para el EVB al momento del
Tx, que adquieren la infección primaria luego del
mismo 4. El riego relativo de desarrollar un PTLD
en el primer año post Tx es 20 veces mayor en receptores seronegativos para EBV que en receptores seropositivos 2. Por el carácter retrospectivo
de nuestra revisión, no pudimos analizar esta asociación, pero encontramos en casi el 60% de los
pacientes evidencia de la asociación del EBV con
el tumor, por el hallazgo de una carga viral elevada medida por PCR cuantitativa o por la identificación del genoma viral en el tejido tumoral a través de la técnica de hibridización in-situ (EBER).
Encontramos en nuestros pacientes una sobrevida a 5 años de seguimiento del 79%, cifra
superior a la publicada por Trofer y col.16 en la
población adulta TxR que alcanza un 40% para
aquellos pacientes con diagnóstico de PTLD antes del primer año post Tx, y del 45% después del
primer año post Tx. El tiempo de aparición del
PTLD parece influenciar el pronóstico posterior.
Trofer y col.16 y Collins y col. 3 mencionan una fuerte correlación entre precocidad de aparición y
pobre pronóstico de sobrevida. Similar observación encontramos en nuestra revisión: aquellos
pacientes que fallecieron tuvieron un tiempo promedio hasta el diagnóstico de PTLD significativamente menor que los pacientes que continúan
en seguimiento (20.9 vs 41.39 meses p= 0.03).
Collins y col. 3 no correlacionan la histología del
PTLD con el pronóstico posterior. Nosotros observamos que 8 de los pacientes fallecidos de
nuestra serie, tenían lesiones polimorfas o monoforfas y solo 1 presentaba hiperplasia plasmocitica, considerada una lesión benigna temprana; este niño falleció por una complicación infecciosa. Esto indicaría que las lesiones más avanzadas se correlacionan con un pobre pronóstico
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posterior de los pacientes, situación también observada por Trofer y col. 16.
CONCLUSIONES
En nuestra serie la incidencia de PTLD es similar a la de otros autores. La repuesta al tratamiento con disminución de la inmunosupresión,
empleo de monoclonales, ha sido satisfactoria.
La utilización de nuevas y más potentes medicaciones inmunosupresoras ha permitido disminuir
la incidencia de rechazo celular agudo y mejorar
los resultados funcionales del trasplante en el mediano y largo plazo, aunque condicionando infecciones e incremento en enfermedad linfoproliferativa. Lograr un adecuado equilibrio permitirá mejorar aún más los resultados.
REFERENCIAS
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