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Epstein-Barr - Ponencia
Virus de Epstein-Barr: epidemiología en el
trasplante hepático
Antoni Rimola, Montserrat García-Retortillo
Servicio de Hepatología
Hospital Clínic, Barcelona
INTRODUCCIÓN
El uso de inmunosupresores, cada vez más potentes, para evitar el rechazo del órgano trasplantado lleva asociado consigo un riesgo aumentado de aparición
de infecciones oportunistas. Dichas infecciones se producen bien por reactivación de infecciones latentes o
como primoinfecciones por gérmenes que, en situación
normal, son escasamente patógenos. El periodo de mayor riesgo coincide con aquel en el que los niveles de
inmunosupresión son mayores; es decir, durante los primeros meses después del trasplante. Sin embargo, no
todos los pacientes trasplantados muestran la misma
susceptibilidad a las infecciones oportunistas. Así, en
términos generales, la ausencia de protección inmunológica específica frente a determinados virus antes del
trasplante (pacientes seronegativos para estos virus) es
un factor de riesgo para contraer la primoinfección después del trasplante y que ésta sea más grave. El uso de
fármacos inmunosupresores potentes como, por ejemplo, anticuerpos antilinfocitarios, también predispone
a la aparición de infecciones oportunistas. Por último,
aquellos pacientes que llegan al trasplante en peores
condiciones generales (más debilitados y peor nutridos)
también son más susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas en el periodo postoperatorio inmediato y en los primeros meses tras la cirugía.
El virus de Epstein-Barr (VEB), perteneciente a la
familia de los herpesvirus, es uno de los agentes que
provocan infecciones con mayor frecuencia en los pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos.
Sin embargo, la infección por el VEB tras el trasplan-
te suele ser asintomática y estar exenta de repercusiones graves para el paciente. No obstante, en ocasiones
la infección por VEB puede asociarse a la aparición de
procesos linfoproliferativos (post-trasplant lymphoproliferative disorders, o PTLD), cuya forma de presentación abarca desde una simple hiperplasia linfoide policlonal hasta la aparición de linfomas altamente malignos y potencialmente letales.
El mayor interés del conocimiento adecuado de los
aspectos epidemiológicos de la infección por VEB en
el contexto del trasplante de órganos, es la identificación precoz de subgrupos de pacientes con riesgo aumentado de desarrollar PTLD, lo que podría permitir
la eventual utilización de regímenes inmunosupresores menos agresivos en estos pacientes con el objetivo de reducir dicho riesgo.
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
GENERALES
La alta prevalencia de signos serológicos de infección por VEB en adultos sanos (aproximadamente, el
95% presentan anticuerpos frente al virus) indica que
la mayoría de la población ha sufrido la primoinfección
por este virus en edades tempranas de la vida (1). Cuanto antes se toma contacto con el virus, más probable es
que la infección pase desapercibida. Los niños suelen
presentar primoinfecciones asintomáticas, pero, cuando la primoinfección ocurre en la segunda o tercera décadas de la vida, puede corresponder a una infección
sintomática, cuyas manifestaciones clínicas suelen agruparse bajo la forma de una mononucleosis infecciosa
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(2). El VEB infecta fundamentalmente las células epiteliales de la faringe y los linfocitos B (3-5). En las células faríngeas, el VEB suele estar en fase replicativa.
Así, una vez pasada la primoinfección, muchos individuos siguen presentando replicación activa del VEB en
su faringe en mayor o menor grado y de forma continua o intermitente, con presencia de DNA viral en las
células epiteliales faríngeas (identificable mediante técnicas de hibridación in situ) y presencia de virus en la
saliva y en las gotitas de Pflügge y núcleos goticulares
de Wells. Es mediante las partículas virales presentes
en estos elementos transmisores, que se produce el contagio de individuos susceptibles; es decir, no infectados previamente (individuos seronegativos frente al
VEB). La infección replicativa crónica de las células
faríngeas podría contribuir, mediante mecanismos no
bien establecidos, al desarrollo de carcinoma faríngeo.
En cambio, el VEB en los linfocitos B adopta una
forma no replicativa, con detección del genoma del
VEB en su núcleo. Durante la primoinfección, la mayoría de linfocitos B infectados son eliminados por la
respuesta inmune a cargo de linfocitos T citotóxicos
específicos y natural killer cells. No obstante, los linfocitos B infectados por VEB, que sobreviven a este
ataque inmune inicial, adquieren tres características:
a) infección latente persistente por VEB; b) “inmortalización” de dichas células, y c) tendencia a la proliferación. En los individuos inmunocompetentes, la característica proliferativa se ve contrarrestada por la vigilancia inmunológica normal, que impide el desarrollo de síndromes linfoproliferativos de células B. Sólo en muy raras ocasiones la infección persistente de
los linfocitos B por VEB puede producir o contribuir
al desarrollo de determinados tumores, como el linfoma de Burkitt. Por el contrario, en los pacientes inmunodeprimidos la proliferación de linfocitos B puede ocurrir con más facilidad, lo que condiciona el riesgo de estos pacientes a desarrollar PTLD.
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Incidencia de infección por VEB y PTLD
La infección por el VEB en receptores de trasplante hepático (TH) corresponde generalmente a una pri-
moinfección en pacientes no inmunizados previamente. Con mucha menor frecuencia corresponde a una
reactivación de una infección latente. Por ello, la incidencia de la infección por el VEB en el trasplante pediátrico es diferente a la del trasplante en adultos, ya
que el porcentaje de niños seronegativos en el momento
del trasplante es sustancialmente mayor. Sólo un 12%
de los niños trasplantados hepáticos es seropositivo para el VEB (6), mientras que, como se ha mencionado
anteriormente, el porcentaje de pacientes adultos seropositivos llega hasta el 95% (1). Ello comporta que
la mayor parte de la población infantil receptora de TH
está en situación de riesgo para contraer la primoinfección en los primeros meses después del trasplante.
No obstante, en los niños seronegativos también existen diferencias en la incidencia de infección por VEB,
dependiendo del estado serológico del donante de órganos. Así, según Smets et al. (7), la primoinfección
por el VEB ocurre en un 92% de receptores infantiles
de TH en los que el donante es seropositivo, mientras
que la incidencia de este evento es del 40% cuando el
donante es seronegativo. Estos datos apoyan la evidencia de que el VEB se transmite durante el trasplante
a través de los linfocitos B infectados por VEB presentes en el injerto en el momento del trasplante (8),
sin que se pueda excluir que la transmisión de VEB
ocurra a través de las propias células del hígado que
pudieran también contener VEB. En aquellos casos en
los que aparece primoinfección por VEB, cuando el
donante es seronegativo, se cree que la vía de contagio más plausible es la transmisión a través de la transfusión de productos sanguíneos, en los que no se realiza el screening para VEB de forma rutinaria. El método diagnóstico más fiable de reconocer la primoinfección por VEB es la detección de seroconversión, ya
que en la mayoría de los casos la primoinfección cursa de forma asintomática. En diversas series publicadas se ha establecido que la mayoría de los pacientes
seronegativos presentan la seroconversión entre los 15
y los 90 días tras el TH (7).
Como se ha mencionado anteriormente, la primoinfección por VEB en niños con TH pasa habitualmente desapercibida y sólo unos pocos desarrollan síntomas (15% según Smets et al.) (7). El cuadro clínico
más común es un síndrome mononucleósico, aunque
con frecuencia no aparece el cuadro clínico completo.
Ello es debido a la corta edad de la población pediátri-
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ca receptora de TH y a la inmunosupresión, ya que la
clínica de la infección por el VEB depende directamente
de la respuesta inmune del huésped (9) (Tabla I).
tividad pre-trasplante para VEB no protege frente al desarrollo de PTLD. Aunque la incidencia de PTLD en la
totalidad de pacientes adultos con TH es muy baja (al-
TABLA I
Características epidemiológicas de la infección por el EBV y su principal complicación,
el síndrome linfoproliferativo (post-transplant lymphoproliferative disorders, PTLD), tras
el trasplante hepático (TH) en la población adulta y pediátrica.
Población pediátrica
Población adulta
Pacientes seronegativos en el
momento del TH
88%
5%
Incidencia de primoinfección
tras el TH
• 92% si donante
seropositivo
• 40% si donante
seronegativo
95% en receptores
seronegativos
Incidencia de PTLD post-TH
4-20%
Mortalidad asociada al PTLD
12-60%
La verdadera importancia de la infección por el VEB
en pacientes inmunodeprimidos radica en el posible desarrollo de PTLD, especialmente los linfomas por células B que pueden comprometer la vida del paciente. A pesar de que la incidencia de seroconversión tras el trasplante hepático es muy alta en la población pediátrica, la
aparición de PTLD sólo ocurre en una proporción relativamente reducida de niños (entre el 4-20%, dependiendo de las series) (6, 10, 11). Sin embargo, la mortalidad
asociada al desarrollo de PTLD en niños receptores de
TH es notable, oscilando entre el 12 y el 60% (6, 10, 11).
La situación en el TH en pacientes adultos es radicalmente diferente debido, en gran medida, a que la población de riesgo para contraer la primoinfección tras el
trasplante (pacientes seronegativos pre-TH) es mucho
más restringida. Se ha reportado que en los adultos seronegativos, receptores de TH, la primoinfección por
VEB (diagnosticada mediante la seroconversión) se presenta en alrededor del 95% (12). Esta elevada tasa se debe probablemente a que los donantes adultos también
son en su mayoría seropositivos para VEB y, por tanto,
a que la probabilidad de que un receptor seronegativo
sea trasplantado con un órgano de un donante seropositivo es muy alta. Es importante señalar que la seroposi-
1-3% (hasta 33%
en receptores
seronegativos)
40%
rededor del 1-3%) (13-16), puede llegar a alcanzar hasta el 33% en pacientes que son seronegativos en el momento del trasplante (12). Otro aspecto relevante es la
elevada mortalidad asociada al desarrollo de PTLD en
receptores adultos de TH, que es de alrededor del 40%
(12, 15). Como ocurre en la población pediátrica, la primoinfección o la reactivación viral en pacientes adultos
aparecen precozmente tras el TH, cuando los niveles de
inmunosupresión son más elevados. De igual forma,
aproximadamente el 60% de los PTLD diagnosticados
en pacientes adultos con TH aparecen dentro de los primeros 6 meses (12, 15).
Factores de riesgo
Edad del receptor
El principal factor de riesgo para el desarrollo de la
infección por el VEB tras el trasplante hepático es la
edad del paciente, que frecuentemente condiciona su
estado serológico. Como se ha mencionado anteriormente, los niños presentan un riesgo notablemente mayor de infección por VEB y de PTLD que los adultos.
Se ha estimado que la incidencia de PTLD es 3 veces
mayor en niños que en adultos receptores de TH (16).
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Infección sintomática
La aparición de una infección sintomática por el
VEB representa también una situación de riesgo para
el futuro desarrollo de un PTLD. En un reciente estudio (7) se reportó que, a pesar de que la primoinfección sintomática en niños receptores de TH fue poco
frecuente (su incidencia en este estudio fue del 15%),
la totalidad de niños con infección sintomática presentó PTLD. Cabe señalar que los síntomas digestivos
durante la infección por VEB, especialmente diarrea
y hemorragia digestiva, se asocian con frecuencia al
posterior desarrollo de PTLD. Cao et al. (17) publicaron que la incidencia de PTLD fue del 43% entre los
niños que habían presentado estos síntomas en el momento del diagnóstico de la infección por VEB, mientras que PTLD apareció en sólo el 6% de niños sin esta sintomatología. La demostración histológica de linfoproliferación de células B o la demostración por inmunohistoquímica de la expresión de diversos antígenos del VEB (LMP1 o EBNA2) en tejidos infectados,
como las amígdalas, no parecen representar un riesgo
especial de desarrollo posterior de PTLD (18).
Detección de material genético del VEB en
sangre periférica
En un estudio reciente (19), se demostró que en niños con infección asintomática por VEB, la presencia
de genes del VEB que codifican para EBNA-1 y el an-
tígeno capsular gp220 tuvo valor predictivo para el
desarrollo de enfermedad sintomática y de PTLD. En
este estudio 9 (69%) de 13 niños, que mostraron positividad para estos genes en el ADN extraído de sangre
periférica desarrollaron enfermedad sintomática y 5
(56%) acabaron presentando un PTLD.
Inmunosupresión
El grado de inmunosupresión, así como el tipo concreto de productos inmunosupresores utilizados, se han
relacionado también con una mayor incidencia de
PTLD asociado a la infección por el VEB (5, 20) (Tabla II). Como se ha mencionado en apartados anteriores, la infección por el VEB aparece precozmente tras
el trasplante. Este periodo, en el que el grado de inmunosupresión es más intenso, es aprovechado por el
virus para replicarse y desarrollar la enfermedad. El
mecanismo por el cual la inmunosupresión potencia la
aparición de la infección por el VEB puede ser, desde
un punto de vista teórico, triple. Por un lado, los fármacos inmunosupresores inhiben la función de los linfocitos T, claves para abortar o limitar la expansión de
las células B infectadas por el VEB. Por otro lado, se
ha especulado que algunos productos inmunosupresores, como ciclosporina y azatioprina, podrían tener
efectos oncogénicos a través de inducir alteraciones en
el ADN (5). Finalmente, determinados fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina y el tacrolimus,
TABLA II
Factores de riesgo para el desarrollo de síndrome proliferativo (post-transplant
lymphoproliferative disorders, PTLD) relacionado con la infección por
el EBV tras el trasplante hepático.
• Receptor pediátrico (íntimamente relacionado con la seronegatividad para EBV que es muy frecuente
en niños).
• Primoinfección sintomática.
• Detección de material genético viral en sangre.
• Pautas muy intensas de inmunosupresión.
• Enfermedad por CMV, concomitante con la infección por EBV.
• Recidiva de la infección por el VHC, concomitante con la infección por EBV.
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podrían tener un efecto directo sobre las células B infectadas por VEB aumentando su viabilidad (21). En
algunos estudio se ha hallado una mayor incidencia de
infección sintomática por VEB y PTLD en niños receptores de TH tratados con tacrolimus que con ciclosporina, lo que se explicaría, en opinión de sus autores, por el mayor poder inmunosupresor de tacrolimus (16, 22, 23). En contraste, la incidencia de PTLD
en adultos no varía según éstos reciban uno u otro inmunosupresor. El uso de anticuerpos anti-linfocitarios
poli o monoclonales tipo OKT3 se ha asociado con un
aumento en la incidencia de PTLD relacionado con infección por VEB en receptores de diversos trasplantes
de órganos, comparado con otras pautas de inmunosupresión que no incluían estos productos (24-26). Actualmente, se cree que más que el tipo concreto de inmunosupresores utilizados, el verdadero factor de riesgo lo constituye la intensidad de la inmunosupresión
a la que se somete el paciente.
Infección por citomegalovirus (CMV)
La infección por CMV también se ha implicado en
el desarrollo de PTLD en pacientes adultos. En un estudio realizado en 40 receptores adultos de TH que
eran seronegativos en el momento del trasplante, y de
los que 13 presentaron un PTLD, la enfermedad por
CMV resultó ser el único factor de riesgo para PTLD
identificado en un análisis multivariado (12). Un 54%
de los pacientes, que experimentaron seroconversión
para el VEB tras el trasplante y posterior desarrollo de
PTLD, habían sido diagnosticados de enfermedad por
CMV, frente a únicamente un 18% de los que no desarrollaron PTLD. En cambio, en este estudio, el tipo
de inmunosupresión, la profilaxis con aciclovir o cualquier otra infección concomitante no se relacionaron
con el riesgo de PTLD. Estos autores también señalan
que parece ser la gravedad de la enfermedad por CMV,
y no simplemente la simple aparición de infección por
CMV, lo que constituye un factor de riesgo. En contraste, no parece existir correlación entre la aparición
de enfermedad por CMV y el desarrollo de PTLD en
niños con TH (7).
Infección por virus de la hepatitis C
Otro factor de riesgo de PTLD después del TH es
la infección por virus de la hepatitis C. En un estudio
de Hézode et al. (27, 28), se encontró que la tasa de
PTLD a los 4 años del trasplante, en los pacientes trasplantados por hepatopatías por virus C o por otras patologías, fue de 12% y 2%, respectivamente. Aunque
no existe ninguna explicación fehaciente para este hecho, es posible que la infección por virus C represente un estímulo inmunológico crónico y que ello, a su
vez, aumente la oncogenicidad del VEB y favorezca
la proliferación de linfocitos B.
Es importante señalar que todos los factores mencionados no se excluyen mutuamente y que pueden
darse concomitantemente en un mismo paciente, con
efecto aditivo. Así, se ha calculado que, por ejemplo,
un paciente seronegativo para VEB y CMV antes del
trasplante, que reciba un órgano de un donante CMV
positivo y que se trate con OKT3, tiene 654 veces más
probabilidades de desarrollar PTLD que otro paciente
sin ninguna de estas circunstancias (26). El conocimiento de los factores de riesgo para PTLD, que es
prácticamente la única consecuencia de relevancia clínica en la infección por VEB post-TH, debería permitir la implementación de estrategias dirigidas a reducir dicho riesgo, consistentes especialmente en la monitorización intensiva de la infección, la reducción de
la inmunosupresión y la profilaxis, e incluso el tratamiento anticipado (pre-emptive therapy) de la misma.
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