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Epstein-Barr - Ponencia
Epidemiología de la infección por virus de
Epstein-Barr en el trasplante cardíaco.
Tratamiento y prevención
María G. Crespo Leiro y María J. Paniagua Martín
Servicio de Cardiología
Hospital Juan Canalejo, A Coruña
INTRODUCCIÓN
El virus de Epstein-Barr (VEB) es un gamma herpesvirus humano identificado en 1964 en el linfoma
de Burkitt (1) y en 1968 reconocido como agente etiológico de la mononucleosis infecciosa (2). En 1970 se
identificó su ADN en el carcinoma nasofaríngeo (3) y
en 1980 se descubrió su asociación con el linfoma no
Hodgkin y la leucoplasia oral en los pacientes con SIDA. El VEB se asocia con un espectro muy amplio de
neoplasias linfoproliferativas que incluyen el linfoma
de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas de
células T, el granuloma letal de la línea media y los
procesos linfoproliferativos de células B (4). En el caso de los síndromes linfoproliferativos de células B inducidas por el VEB, este virus tiene un papel etiológico directo.
Como el resto de los herpes virus es capaz de persistir, de por vida, de forma latente en el organismo y
de recidivar. Tiene un especial tropismo por los linfocitos B y T y por el epitelio escamoso de la nasofaringe. La latencia se establece en los linfocitos B no proliferativos de la sangre periférica, en el tejido linfoide
y en la orofaringe. La infección por este virus in vitro
puede inmortalizar los linfocitos B.
Para comprender la base de las estrategias de tratamiento y prevención de la enfermedad por el VEB
es necesario conocer el mecanismo de replicación y
latencia.
El genoma del VEB consta de una molécula linear
de ADN que codifica casi 100 proteínas. Estas proteínas son importantes para replicar el ADN viral, regu-
lar la expresión de los genes virales, formar los componentes estructurales del virión y modular la respuesta
inmune del huésped.
Existen 2 tipos de infección por el VEB, lítica y
latente. En estudios in vitro se ha comprobado que
la infección de las células epiteliales por el VEB
origina infección lítica, con replicación activa y lisis de la célula. Por el contrario, la infección de los
linfocitos B por el VEB origina una infección latente con inmortalización de las células. Tras infectar las células B el ADN pasa de ser linear a circular, formando un episoma donde el genoma generalmente permanece latente en estas células B,
siendo en esta forma circular resistente a los antivirales. La replicación viral se activa espontáneamente únicamente en una pequeña proporción de
células B con infección latente. La infección por el
VEB de las células B cultivadas genera líneas celulares linfoblastoides inmortalizadas en las cuales
se expresan las siguientes proteínas asociadas a la
fase de latencia del virus: antígenos nucleares (EBNA) 1, 2, 3-a, 3-b, 3-c, proteína líder, proteínas latentes de membrana (LMP) 1, 2-a, 2-b. Además se
expresan el ARN del VEB no traducido (EBER 1 y
2) y una familia de ARN de la región BAMHIA cuya función se desconoce. La proteína del EBNA 1
se une al ADN viral y permite que el genoma del
VEB se mantenga en la célula B en forma circular
(episoma). El EBNA-2 aumenta la expresión de las
proteínas latentes de membrana LMP1 y LMP2, así
como proteínas celulares que contribuyen al crecimiento y transformación de las células B. La pro-
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teína EBNA-3 regula la expresión de genes celulares, mientras que la proteína EBNA líder aumenta
la capacidad del EBNA-2 para aumentar la expresión de la LMP-1. La LMP-1 actúa como un oncogén, y la expresión de esta proteína en ratones transgénicos produce linfomas B.
En humanos, ambos tipos de infección están muy
interrelacionadas. Así la infección lítica por el VEB
generalmente ocurre tras el contacto con secreciones
orales y en la orofaringe infecta directamente las células B de reposo o las células epiteliales, las cuales
a su vez infectan a las células B. El virus se replica en
las células de la orofaringe, y todas las personas seropositivas eliminan el virus en la saliva. Se cree que
las células B pueden infectarse a partir del contacto
con las células epiteliales y/o infectarse directamente
las células B de la orofaringe. En la infección primaria las células B infectadas sufren una infección lítica con producción de virus o expresan la totalidad de
las proteínas virales. Estas células son mantenidas bajo control por las células NK y por las células T citotóxicas.
Tras la convalecencia se pasa a la infección latente y se cree que el lugar de persistencia del VEB, dentro del organismo, son las células B de memoria. La
eliminación del VEB por la saliva está abolida en los
pacientes en tratamiento con aciclovir, mientras que el
número de células B circulantes infectadas por el VEB
es el mismo. En adultos normales están infectadas 150 células B por millón y el número de células B infectadas permanece estable durante años. De los casi
100 genes que se expresan durante la replicación viral, únicamente 10 se expresan en las células B con infección latente. Debido a esta reducción en la expresión génica durante la infección latente, disminuye el
número de proteínas virales que permiten el reconocimiento de las células infectadas por los linfocitos T citotóxicos. Sin embargo, en ocasiones las células B pueden sufrir reactivación y expresan otras proteínas latentes virales lo que conlleva su reconocimiento y destrucción por parte de las células T citotóxicas. Algunas células infectadas de forma latente pueden sufrir
replicación lítica en la orofaringe, ocasionando la producción del virus con liberación del mismo en la saliva, o la infección de células epiteliales con la liberación de virus, terminando así el ciclo infección lítica
y latente.
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
AL VEB Y EVASIÓN DEL
SISTEMA INMUNE POR EL
VIRUS
La infección en humanos por el VEB origina inmunidad humoral y celular frente al virus. Aunque la
detección de anticuerpos dirigidos contra las proteínas
estructurales del virus y contra el EBNA es importante para el diagnóstico de infección, la inmunidad celular es lo más importante para el control de la infección por VEB. Durante la infección primaria, la proliferación de las células B es controlada por las células
NK y los linfocitos T CD4 y CD8. La capacidad del
VEB para persistir, a pesar de repuestas efectoras potentes contra él, indica que el virus ha desarrollado estrategias para eludir la respuesta inmune. Algunas de
ellas se detallan a continuación.
La proteína BCRF1 del VEB comparte el 70% de
su secuencia de aminoácidos con la IL-10 simulando
la actividad de ésta inhibiendo la síntesis de interferón
(IF) gamma por las células mononucleadas de sangre
periférica in vitro. La proteína BARF1 del VEB actúa
como un receptor soluble para el factor estimulante de
las colonias 1 (CSF-1). Dado que este CSF-1 normalmente aumenta la expresión de IF-gamma por los monocitos, la proteína BARF1 puede funcionar como un
receptor señuelo para bloquear la acción de la citocina. Debido a que el IF-alfa e IF-gamma inhiben el crecimiento de las células infectadas por VEB in vitro, las
proteínas BCRF1 y BARF1 pueden ayudar al virus a
evadir la respuesta inmune del huésped durante infección aguda por el VEB o la reactivación del virus desde las células con infección latente. El EBNA-1 bloquea la auto degradación por los proteosomas de la célula, evitando así la fragmentación de las proteínas virales en péptidos e impidiendo así que sean presentados a las células T citotóxicas.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA
INFECCIÓN POR EL VEB EN EL
TRASPLANTE CARDÍACO
En los países occidentales, al menos el 90% de la
población mayor de 40 años tiene inmunidad frente a
este virus, habiéndose adquirido en la gran mayoría de
las veces a través de una infección subclínica. Tras el
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trasplante de órganos, la incidencia de la infección en
forma de MNI no es bien conocida, ya que suele ser
subclínica. La trascendencia de la infección es que
constituye un factor de riesgo importante para el desarrollo posterior de los SLPT.
Los síndromes linfoproliferativos postrasplante
(SLPT) son una de las complicaciones graves que presentan los trasplantes de órgano sólidos, especialmente en la era en que los fármacos inhibidores de la calcineurina forman parte de los regímenes inmunosupresores, y suponen una limitación a la supervivencia tanto del injerto como del paciente. Son factores de riesgo la infección primaria por el VEB y la inmunosupresión, en especial la utilización de anticuerpos antilinfocitarios. El término de SLPT se refiere a un amplio espectro de estadios de la enfermedad que varían
enormemente en cuanto a presentación clínica como a
comportamiento. La enfermedad puede ser nodal o extra-nodal, localizada (frecuentemente en el injerto) o
diseminada. Las lesiones pueden estar limitadas y progresar lentamente o manifestarse como una afectación
fulminante multisistémica semejante a una sepsis. El
SLPT puede manifestarse como una infección autolimitada o ser indistinguible de un linfoma no Hodgkin.
La incidencia es variable según el órgano trasplantado,
así varia entre un 1-6% en trasplantes de riñón, hígado
o corazón y entre un 7-33% en trasplante pulmonar, intestino y trasplante multivisceral (5). Una de las series
con mayor incidencia reportada de SLPT en trasplante
cardíaco (11% al año) se encontró asociada a tratamiento
con anticuerpos monoclonales antilinfocitarios a altas
dosis y/o durante varios días (6), aunque en otras series
la incidencia es claramente inferior (7).
Existen muchas clasificaciones para definir los síndromes linfoproliferativos postrasplante. Una conferencia de Consenso de la Sociedad Americana de Trasplante ha sugerido que el término de SLPT debería utilizarse para englobar varios procesos linfoproliferativos y aconseja que, si bien este término debe aplicarse
también a la MNI postrasplante y a la hiperplasia de células plasmáticas, estas entidades deben agruparse en
“hiperplasias reactivas”. Cuando únicamente se especifica el término de SLPT, debería referirse a las formas neoplásicas de los SLPT. Estos incluirían SLPT
polimórficos (incluyendo linfoma polimórfico e hiperplasia polimórfica de células B, la cual puede ser una
lesión monoclonal) y SLPT linfomatoso (incluyendo el
también denominado SLPT monomórfico). La histología de los SLPT neoplásicos debería mostrar disrupción de la arquitectura subyacente por un proceso linfoproliferativo, presencia de poblaciones celulares mono u oligoclonales y evidencia de VEB en muchas de
las células. Mientras el hallazgo de los 3 sería lo deseable, la clara demostración de un tumor linfoide, mostrando alguno de los 3 rasgos, es suficiente para establecer el diagnóstico de un SLPT neoplásico.
TRATAMIENTO
Dentro de la enfermedad por el VEB tras los trasplantes de órganos sólidos se identifican 3 entidades: 1)
mononucleosis infecciosa , 2) síndromes linfoproliferativos B postrasplante y 3) formas subclínicas de SLPT.
A continuación se describe el tratamiento de las 2 primeras, dejando la 3ª para el apartado de prevención.
Mononucleosis infecciosa
La MNI en la mayoría de los pacientes no requiere
tratamiento específico (8). Aunque el aciclovir inhibe la
replicación viral y reduce la eliminación del virus, no tiene efecto sobre los síntomas de la MNI (la cual se debe
primordialmente a la respuesta inmune frente al virus)
y, por tanto, no se recomienda. El aciclovir es eficaz en
el tratamiento de la leucoplasia oral, en la cual las lesiones parecen estar en relación con la replicación del genoma viral, aunque las recurrencias son frecuentes tras
el cese del tratamiento. Los corticoides acortan la duración de la fiebre y síntomas orofaríngeos, pero por lo general no se recomiendan si se trata de enfermedad no
complicada, ya que aumentan otras complicaciones. Únicamente estarían indicados en determinadas situaciones
como obstrucción de la vía aérea, anemia hemolítica aguda, afectación cardíaca severa o enfermedad neurológica. En un estudio doble-ciego, placebo-control de tratamiento combinado de aciclovir y prednisona en MNI no
complicada no hubo diferencias en cuanto duración de
enfermedad o absentismo laboral.
Síndromes linfoproliferativos inducidos
por el Epstein-Barr
Los SLPT son tumores de difícil tratamiento por
varias razones. Son extraordinariamente diversos des-
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de el punto de vista biológico y, en general, no existen
marcadores precisos que predigan su potencial malignidad (9). Los aspectos tumorales que se utilizan en
clínica para su correcta caracterización y que incluyen
datos histológicos (polimórficos vs. monomórficos,
clonalidad, presencia del VEB, origen en linfocitos B
vs. linfocitos T) y clínicos (fiebre, pérdida de peso,
afectación local, sistémica o del sistema nervioso central, rapidez de crecimiento tumoral, sepsis, disfunción
del injerto o tiempo postrasplante) son insuficientes
para predecir cómo va a ser la respuesta al tratamiento. Además, existe una amplia variabilidad entre los
diferentes centros en cuanto a clasificaciones y en protocolos de tratamiento utilizados que hacen difícil agrupar las experiencias en un intento de desarrollar un
abordaje de manejo consensuado. Los tratamientos utilizados se reflejan en la Figura 1 (Diapositiva 10).
Figura 1
Reducción de la inmunosupresión
Es ampliamente conocido que los procesos linfoproliferativos, en relación con el VEB y el consiguiente desarrollo de SLPT/VEB, ocurren como consecuencia de la inmunosupresión necesaria para prevenir el
rechazo. En los años 80 el grupo de la Universidad de
Pittsburg sugirió la reducción y/o retirada de la inmunosupresión como una estrategia para el tratamiento de
los SLPT. Desde entonces, este abordaje ha sido ampliamente utilizado como la estrategia inicial para el
tratamiento de la mayoría de las categorías de enfermedad por el VEB. El objetivo es permitir que el huésped recupere su reconocimiento inmunológico natural
y, consiguientemente, gane control sobre la prolifera-
ción de las células B infectadas. Se ha reportado regresión de lesiones SLPT mono o policlonales asociadas al VEB en un 23-86% de los pacientes (10). La amplia variación en la respuesta puede ser explicada por
diferencias en las definiciones de SLPT, pero también
por la cantidad y duración de la reducción, variable en
cada centro. Según le experiencia de la U. De Pittsburg
la mayoría de los SLPT no malignos responden a esta
actitud, en general, en un plazo de 2-4 semanas, aunque también se ha visto una repuesta más tardía, tanto
como varios meses, en algunos pacientes. Los esquemas de manejo, que se han propuesto, sobre la base de
la experiencia en trasplante pediátrico se reflejan en las
Figuras 2 a 5 (Diapositivas 11 a 14). En cuanto al riesgo de rechazo tras la retirada de la inmunosupresión,
éste es variable según el órgano trasplantado y las diferentes series. Al contrario que con el CMV, algunos
autores como So (11) creen que la infección replicativa del VEB, frecuentemente asociada con enfermedad
sintomática por el VEB y SLPT en receptores pediátricos, puede de hecho suprimir el rechazo del injerto
y resultar en la denominada “estado de tolerancia del
injerto inducida por el VEB”. En una serie de 321 trasplantes hepáticos pediátricos, la incidencia de rechazo
en 33 niños, a los que hubo de serles suspendida la inmunosupresión por SLPT o EVB sintomática, fue del
18% tras una media de 131 días sin inmunosupresión.
Se sugiere que uno de los mecanismos protectores puede ser la expresión de genes protectores como el bcl2
un gen anti-apoptoico. No obstante el riesgo de este
abordaje en receptores de órganos vitales como el corazón es obvio, ya que la precipitación de un rechazo
del injerto conlleva una gran morbi-mortalidad.
Figura 2
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desaparecían y aparecían en asociación al inicio y retirada de aciclovir. Tanto el aciclovir como el ganciclovir inhiben in vitro la replicación lítica del ADN del
VEB y podrían ser útiles para el tratamiento de la fase lítica de la infección por el VEB. El ganciclovir es
mucho más potente que el aciclovir en inhibir la replicación lítica del VEB y, además, tiene la ventaja adicional de inhibir el CMV que puede estar presente como copatógeno en algunos casos de VEB/SLPT. En
base a estos conocimientos, la utilización de aciclovir
y ganciclovir se ha convertido casi en rutinaria. Sin
embargo, su eficacia nunca ha sido establecida en ensayos clínicos comparativos y muchos investigadores
han cuestionado su utilidad. Ni el aciclovir ni el ganciclovir suprimen la proliferación de las células B inducidas por el VEB in vitro, ni son activas contra las
células B que están infectadas de forma latente por el
VEB. Además, la carga viral del VEB en sangre periférica puede aumentar hasta niveles muy altos y desarrollar incluso SLPT, mientras los pacientes están recibiendo por vía IV aciclovir o ganciclovir (13). En estudios de RT-PCR (14) se ha visto que la cuantía de la
carga viral en sangre periférica parece asociarse más
con la proliferación de células B inmortalizadas por el
VEB que con la infección lítica. Quizás, el único papel posible de estos agentes sería prevenir que la minoría de células con infección lítica dentro de las lesiones de SLPT esparciese el VEB a nuevos clones de
células B previamente no infectadas. Recientemente
se ha sugerido un nuevo fármaco (15), la forma yodada del L-dioxolano uracil, un nucleósido análogo que
es 150 veces más efectivo que el ganciclovir y menos
tóxico.
Figura 3
Figura 4
Figura 5
Quimioterapia antiviral
El interés de los antivirales en el manejo de los
SLPT/VEB empezó en 1982 cuando Hanto (12) describió un paciente en el que las lesiones de SLPT/VEB
Interferón
La utilización de interferón (IF) se ha descrito de
forma anecdótica (16). La base para esta estrategia es
que las células B infectadas por el VEB producen una
IL-10 homóloga que interfiere con la síntesis del IF,
sustancia que se cree que inhibe el crecimiento de las
células B transformadas por el VEB. El IF puede actuar como mediador proinflamatorio y como agente
antiviral natural, siendo conocida su capacidad para
inhibir la replicación del VEB. Como contrapartida tiene varios efectos colaterales que incluyen fatiga, mialgias, artralgias, anorexia, pérdida de peso, cefalea, depresión, alopecia, mielosupresión y neuropatía perifé-
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rica. Su administración se ha asociado con rechazo agudo del injerto hasta en un 30%. Aunque el desarrollo
de rechazo del injerto podría indicar que la respuesta
inmune del paciente se ha recuperado de forma suficiente como para poder eliminar el tumor, sitúa al paciente en un altísimo riesgo de perder el injerto y/o la
vida. La experiencia reportada con interferón alfa es
casi anecdótica, con case reports con series de muy
pocos pacientes (17) y con resultados dispares. La ausencia de ensayos clínicos controlados que demuestren su eficacia y/o su seguridad, limitan su uso. Para
algunos autores (18) podría estar indicado intentar tratamiento con IF alfa en aquellos pacientes que no responden a la reducción de la inmunosupresión y que no
son candidatos a tratamiento local, previamente a la
administración de quimioterapia.
Inmunoglobulina intravenosa
Se ha sugerido un papel potencial de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Se encontró una asociación entre pérdida o ausencia de anticuerpos contra, al menos, uno de los EBNA en pacientes infectados con el VEB y desarrollo posterior de SLPT. Además, se ha visto una correlación entre aumento del título de Ac anti EBNA y disminución de la carga viral
del VEB. Estas observaciones han supuesto una base
racional para considerar la utilización de anticuerpos
como prevención y/o tratamiento de la enfermedad por
VEB y SLPT y, en este sentido, algunos grupos utilizan gammaglobulina hiperinmune frente a CMV en algunos receptores pediátricos y adultos con SLPT sin
resultados concluyentes y sin estudios comparativos.
Anticuerpos monoclonales anti-células B
La mayoría de los SLPT resultan de una proliferación clonal de células B inducida por el VEB, por lo que
expresan marcadores de superficie de células B como
el CD20, CD21 y CD24. Los primeros anticuerpos (Ac)
monoclonales anti-células B utilizados en SLPT en pacientes con trasplante de órgano sólido y de médula ósea
fueron los anti-CD21 y anti-CD24, reportándose la primera experiencia en 1991 (14). Se trataba de un estudio
prospectivo, multicéntrico y no comparativo realizado
en 11 hospitales de Francia en el que se administraron
Ac monoclonales anti CD 21 y anti CD24 a 26 pacientes con síndrome linfoproliferativo agresivo de células
B postrasplante. Catorce eran trasplantados de médula
ósea y 12 eran receptores de trasplante de órgano sólido. A todos se les había reducido la inmunosupresión y
algunos habían recibido antivirales (aciclovir o ganciclovir). El tratamiento fue ineficaz en pacientes con proliferación monoclonal o en los que existía afectación del
sistema nervioso central. En los pacientes con proliferación oligoclonal hubo una remisión completa, aunque
un tercio de ellos fallecieron por rechazo y/o enfermedad injerto contra huésped. En los 11 pacientes con remisión completa y que sobrevivieron el seguimiento medio reportado era de 35 meses. Este mismo estudio multicéntrico (19), incluyendo un total de 58 pacientes, 31
de ellos con trasplante de órgano sólido y con mayor
tiempo de seguimiento, se apreció una remisión completa de un 61%, un 8% de recidivas y una supervivencia global de un 46% tras un seguimiento medio de 61
meses. La supervivencia era mejor, siendo de un 55%
cuando el SLPT se había desarrollado tras un trasplante de órgano sólido. Con estos datos y de estudios posteriores (20) se identificaron, como factores de ausencia de respuesta o de respuesta parcial de los SLPT, los
Ac. monoclonales anti CD21 y anti CD24, la presencia
de monoclonalidad, de afectación multivisceral, de trasplante de médula ósea por neoplasia hematológica, y la
presentación tardía (> 1 año) tras el trasplante. La tolerancia en general fue buena, siendo el efecto colateral
más importante el desarrollo de neutropenia leve transitoria en un 42% -debido a que la molécula CD24 también se expresa en los granulocitos-. Otros efectos menos relevantes fueron dolor y fiebre de forma ocasional
y alo inmunización frente a inmunoglobulinas murinas,
pero sin manifestaciones clínicas. Los linfocitos B circulantes eran indetectables durante el tratamiento y
reaparecían progresivamente en unos 15 días tras finalizar el mismo. Los datos experimentales sugerían que
el mecanismo de acción de estos Ac. monoclonales frente a linfocitos B no era un efecto citotóxico directo sobre las células B infectadas por el VEB, sino más bien
la citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos
(20). Aunque la utilización de estos parecía de utilidad
en el manejo de los síndromes linfoproliferativos oligoclonales de células B en los que no había afectación
del sistema nervioso central, ni multivisceral, estos 2
productos no están disponibles desde 1993 porque la
compañía farmacéutica cesó la producción. Están en fase de estudio otros Ac. monoclonales anti células B como anti-CD19, anti-CD37 y anti CD-38 (20).
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En la actualidad el Ac. monoclonal anti-CD20 disponible en clínica es el rituximab (Laboratorios Roche, París, Francia), que ha sido aprobado para el tratamiento de algunos linfomas no-Hodgkin tipo B (21)
y con posibilidad de tener un efecto similar, sobre los
SLPT, que los anti-CD21 y anti-CD24 (22). El rituximab es un Ac. monoclonal quimérico murino-humano
con una región variable murina y un dominio humano
IgG-FC, dirigido contra el antígeno CD20 especifico
de los linfocitos B, expresado tanto en las células B
maduras como en las pre-B. Ensayos clínicos con rituximab han mostrado una eficacia antitumoral significativa en el linfoma no Hodgkin de células B agresivo y en los de bajo grado refractarios y/o recidivantes.
Existen varios case report que documentan la eficacia
del rituximab en pacientes con SLPT tras el trasplante de órgano sólido (13, 22), si bien, en la mayoría de
ellos el seguimiento reportado no es superior a 1 año.
El mayor estudio retrospectivo de rituximab en SLPT
(23) recoge a 32 pacientes y se reporta una tasa de respuesta global de 69%, siendo en los casos de trasplante
de órgano sólido (n: 26) del 65% (remisión completa
en 17 pacientes y parcial en 2). Con un seguimiento
medio de 8 meses, la supervivencia calculada al año
era del 73%. De los 10 pacientes, que no respondieron
al rituximab, el 50% tuvieron una evolución satisfactoria con quimioterapia. El mecanismo exacto de acción se desconoce, pero se piensa que actúa a diferentes niveles, incluyendo citotoxicidad dependiente del
complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo e inducción de apoptosis (24).
A pesar de que parece ser una terapia muy prometedora, hay todavía interrogantes sobre la utilidad del
rituximab. Se desconoce su utilidad en las lesiones linfoproliferativas B que no expresan el CD20 y probablemente no sea útil. Además, la eliminación de estas
células podría originar un riesgo adicional de infecciones oportunistas o secuelas. Por otra parte, tampoco se conoce cuál es el momento en el que se debe de
instaurar el tratamiento, si se debe aconsejar a todos
los pacientes o sólo tras un intento de reducir la inmunosupresión sin éxito. Finalmente, tampoco se conoce cuál es el manejo de las recidivas tras el rituximab, ni el impacto de este fármaco sobre la respuesta
inmune humoral a largo plazo.
En resumen, para definir el papel de los Ac. monoclonales dirigidos a marcadores de superficie de las cé-
lulas B en el tratamiento de los SLPT se necesita un mejor conocimiento a través de un ensayo multicéntrico.
Anticuerpos monoclonales anti-IL6
Su posible utilidad está basada en el papel importante de la interleucina 6 (IL6) como factor de crecimiento de la proliferación de células B inducida por el
VEB. El Ac, monoclonal murino anti-IL6 (25) (Laboratorios Diaclone, Besancon, Francia) fue utilizado en
un ensayo de fase I-II (26) en 12 pacientes con SLPT
severo tras trasplante de órgano sólido que no había
respondido satisfactoriamente a la reducción de inmunosupresión y con criterios similares a los incluidos en el protocolo comentado anteriormente (14) en
el que se utilizaba anti CD21+anti CD24. No se administró ningún otro tratamiento de forma concomitante. Hubo remisión completa en un 42% con un seguimiento de 15 a 27 meses. La tolerancia fue buena,
sin efectos adversos mayores. Se apreciaron de forma
esporádica reacciones alérgicas leves y HTA moderada en 1 caso. Aunque es difícil extraer conclusiones
con una experiencia tan escasa, se ha visto que el desarrollo tardío del SLPT parece ser un factor de mal
pronóstico para conseguir una remisión completa. Se
necesitan más estudios para conocer su verdadera utilidad, así como para valorar la eficacia en combinación con otras terapias.
Terapia celular
Los linfocitos T citotóxicos (LTC) dirigidos contra
Ag. específicos del VEB son el mejor control de la infección por el VEB en inmunocompetentes. La retirada de la supresión inmunológica revierte la supresión
inespecífica de las células T utilizada para prevenir el
rechazo, y permite el desarrollo y la expansión de estos linfocitos T específicos contra el VEB en pacientes
con enfermedad sintomática. La utilización de LTC se
ha realizado en SLPT tras trasplante de médula ósea
(TMO), pero existen varias limitaciones cuando se quieren extrapolar estos beneficios al trasplante de órgano
sólido. Los SLPT tras el TMO tienen su origen en el
donante, por tanto las LTC del donante son capaces de
reconocer y destruir los linfocitos B infectados por el
VEB en el receptor. Los SLPT en el trasplante de órgano sólido tienen su origen en el receptor, por lo que
sería necesario aumentar los LCT del receptor para que
fuesen igualmente efectivos. Además, dado que los
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SLPT ocurren más frecuentemente en receptores seronegativos para el EVB pre-trasplante, generalmente no
existe inmunidad especifica previamente. Por tanto, es
necesario inmunizar y/o estimular las células T del receptor contra el VEB ex vivo, y -aunque hay ya alguna
experiencia reportada (27) con resultado satisfactoriose trata de una técnica compleja y en la mayor parte de
los centros no está disponible.
Quimioterapia citotóxica
Se reserva para linfomas malignos de célula B, linfoma de Burkitt o en los que fracasa la reducción en la
inmunosupresión. En general, la quimioterapia se instaura cuando un paciente con SLPT tiene un curso rápidamente progresivo y/o cuando el tratamiento, previamente instaurado, ha sido ineficaz para detener el
crecimiento tumoral. Sin embargo, a veces resulta difícil tomar decisiones, ya que se desconoce el tiempo
de margen que debe darse a la reducción de la inmunosupresión. Se dice que en los niños, en los que se
presenta tardíamente (más de 2 años), existen menos
posibilidades de respuesta a la reducción de la inmunosupresión. En adultos existe controversia en cuanto
a reducción de inmunosupresión inicial vs. quimioterapia ya de entrada (10, 27, 28). Se han utilizado múltiples agentes y con diferentes protocolos (17) incluyendo: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona (CHOP); dexametasona, citarabina y cisplatino (DHAP); etopóxido, vincristina, doxorrubicina administrada como infusión continua, bolos de ciclofosfamida y prednisona oral (EPOCH); ciclofosfamida, adriamicina, VP-16, citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato y prednisona (Pro-MACE-CytaBOM); metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B); ifosfamida, etopóxido y metotrexato (VIM); lomustine,
metotrexato a altas dosis e ifosfamida; y etopóxido,
cisplatino, citarabina a altas dosis y prednisolona
(ESAP). El número de pacientes tratado con cada una
de estas opciones es demasiado pequeño para poder
extraer conclusiones sobre cuál es la más beneficiosa.
La mortalidad por infección durante la quimioterapia
ha disminuido con la utilización de factor estimulante
de las colonias para evitar la mielosupresión, con la reducción de la inmunosupresión durante el tratamiento
y con la utilización de profilaxis antiinfeciosas para
Pneumocistis carinii con TMP-SMX, herpes simplex
con aciclovir o para candidiasis con antifúngicos. La
cardiotoxicidad, que es uno de los efectos adversos
graves de la quimioterapia y de especial importancia
en el caso de trasplante cardíaco, parece ser menor con
el empleo en infusión continua de EPOCH que con los
bolos de CHOP (29).
Radioterapia y cirugía
En general son poco eficaces ya que el conocimiento
actual sugiere que los SLPT/EVB son procesos sistémicos aún cuando se identifique una lesión aislada.
Casos anecdóticos sugieren la utilidad de la cirugía y/o
radioterapia en los casos inusuales de lesiones aisladas y/o manejo de complicaciones locales (p. ej.: hemorragia digestiva) o que comprometan de forma local alguna estructura. Una presentación en la que está
indicada la radioterapia es el linfoma del sistema nervioso central SNC.
En la actualidad se podría decir que no existe un
abordaje universalmente estandarizado para el manejo de los SLPT. La reducción en la inmunosupresión
deberá de ser siempre el primer estadio, aunque la resolución de la enfermedad ocurre en menos de un 25%
de los pacientes. En una serie, publicada recientemente de 40 SLPT, se aconseja que este abordaje (la reducción de la inmunosupresión) se realice de forma
aislada únicamente cuando se trata de formas polimórficas, pero en cambio en las formas monoclonales
parece que debe utilizar quimioterapia de entrada, al
igual que en los inmunocompetentes (27), ya que la
supervivencia al año es de alrededor de un 57% (27).
En los pacientes en los que el tratamiento del SLPT ha
sido eficaz, un problema adicional es definir cuál es el
mejor régimen inmunosupresor, ya que muchos pacientes desarrollan el rechazo agudo y/o enfermedad
vascular del injerto que conllevan igualmente una alta morbi-mortalidad.
PREVENCIÓN DE LOS
SÍNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS
RELACIONADOS CON EL
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
A pesar del avance en el conocimiento de la enfermedad por el VEB, el manejo óptimo de esta complicación, tras el trasplante, es motivo de controversia.
96
Epstein-Barr - Ponencia
En la mayor parte de las categorías de enfermedad por
VEB, se acepta como estrategia inicial la reducción de
la inmunosupresión. Sin embargo, otros tratamientos
como los antivirales, los anticuerpos monoclonales anti células B, la inmunoglobulina intravenosa, el interferón y/o la quimioterapia han sido reportados casi únicamente de forma anecdótica. En la actualidad no existen guías clínicas ni estudios comparativos que evalúen la eficacia de estas estrategias y, además, el resultado en el manejo de los SLPT no es alentador. Por
todo ello parece razonable la búsqueda de estrategias
profilácticas, siendo las de mayor interés la terapia antiviral anticipada (preemptive therapy) y la monitorización de la carga viral del VEB.
Terapia antiviral anticipada
Como se comentó anteriormente el aciclovir y el
ganciclovir inhiben activamente in vitro la replicación
del VEB en su fase lítica de ahí su potencial aplicación
en la prevención de la enfermedad por el VEB y en los
SLPT. El ganciclovir con respecto al aciclovir es unas
6 veces más potente y con un efecto inhibidor sobre la
replicación in vitro del VEB más prolongado (30), por
lo que de entre ambos antivirales, el ganciclovir es considerado de elección. Sin embargo, mientras que ambos fármacos son capaces de suprimir la fase lítica de
replicación del VEB, ninguno de ellos tiene efecto sobre el VEB cuando está en estado latente o sobre la proliferación de células B transformadas por el VEB. A pesar de que el estudio patológico de lesiones de SLPT
muestra que la mayoría de células infectadas por el VEB
no están sufriendo replicación lítica y que, por tanto,
dicha proliferación no va a ser modificada por la exposición al aciclovir o ganciclovir, y aunque el potencial beneficio de estos fármacos en esta fase de la enfermedad se sustenta prácticamente en datos de casos
anecdóticos, hay que reconocer que uno u otro de estos fármacos siguen utilizándose de rutina en los SLPT.
El entusiasmo en la utilización de estos antivirales
en los SLPT relacionados con el VEB ha suscitado interés sobre el posible papel de los mismos en la prevención de la enfermedad relacionada con el VEB tras
el trasplante. Mientras las lesiones de SLPT parecen
estar mayoritariamente formadas por células B inmortalizadas por el VEB, se desconoce cuál es el estado de la infección viral en los estadios previos a la
enfermedad sintomática por el VEB y a los SLPT. Si
la replicación viral durante la fase subclínica de la infección por el VEB es el resultado de replicación lítica, el uso de aciclovir y/o ganciclovir pudiera ser de
utilidad. Si por el contrario el modo principal de replicación es la proliferación de las células B inmortalizadas, incluso en un estadio muy precoz, estos fármacos serán ya ineficaces. Si, finalmente, la expansión viral es la suma de ambas infecciones –lítica y
proliferación de células B inmortalizadas asociadas al
VEB-, el beneficio potencial es difícil de predecir. Varios estudios (31, 32) de pacientes postrasplante con
carga viral del VEB elevada observaron que, gran parte de la carga viral cuantificable provenía de células B
transformadas por el VEB, es decir, el ADN viral en
forma de episoma, por lo que los antivirales no tendrían mucho papel. Sin embargo, hay experiencia reportada (33. 34) del beneficio de la terapia anticipada
(pre-emptive therapy) que parece prometedora, aunque se trate de series con pocos pacientes y un seguimiento corto. Holmes et al. (35) reportan una serie de
44 pacientes pediátricos con trasplante hepático a los
que monitorizan durante 3 años mediante PCR-DNA
del VEB, con 2 años de seguimiento. Definieron carga viral elevada si era mayor o igual de 40 copias/105
PBL en seronegativos y 200 copias/105 PBL para seropositivos. Realizando tratamiento a los pacientes con
carga viral elevada mediante reducción de la inmunosupresión y administración de antivirales con ganciclovir y gammaglobulina hiperinmune anti CMV, obtuvieron una reducción de un 82% de la carga viral. En
otros estudios (10, 36) de pacientes con trasplante hepático y con trasplante intestinal, la administración de
terapia anticipada, guiada por carga viral, disminuía la
incidencia de SLPT cuando se comparaban con cohortes históricas, con una magnitud de reducción de
un 10% a un 5% en el caso de trasplante hepático y de
un 40% a un 11% en el caso de trasplante intestinal.
Se necesitan más estudios para conocer la eficacia real de esta actitud.
La utilización de inmunoglobulina intravenosa
(IGIV) para la prevención de enfermedad por VEB y
SLPT se fundamenta en datos de un modelo experimental de ratón (37) en los que la infusión de inmunoglobulinas de donantes EVB sero-positivos prevenía el desarrollo de SLPT. Por ello varios grupos, especialmente en el trasplante pediátrico, han incorpo-
97
rado la utilización de IGIV en los protocolos de prevención, aunque hasta la fecha no haya estudios prospectivos y comparativos que avalen su eficacia. Esto,
unido a que se trata de productos caros, con efectos secundarios y con disponibilidad limitada, hace que –en
espera de los resultados de un estudio multicéntrico
que está en marcha- en la actualidad no exista una justificación clara para su empleo (30).
Monitorización de la carga viral del
VEB y manejo de los SLPT
Los SLPT se caracterizan por la presencia de linfocitos B transformados que están frecuentemente infectados por el VEB. La carga viral del VEB en sangre periférica en el momento del diagnóstico de SLPT
está elevada de 1.000 a 10.000 veces, comparada con
el nivel detectado en el estado de latencia. La detección precoz del ADN del VEB en sangre periférica mediante PCR cuantitativa puede proporcionar un método indirecto para identificar pacientes en riesgo de desarrollar SLPT y monitorizar la respuesta de los SLPT
al tratamiento.
Sin embargo, aunque la medición de la carga viral
puede servir de ayuda para establecer el diagnóstico
de SLPT/VEB, hay pocos datos disponibles y, además,
dispares en cuanto a la utilidad de mediciones seriadas de la carga viral del VEB como parte del manejo
de esta enfermedad (38,39).
En presencia de un SLPT, que está bajo tratamiento, hay autores (10) que sugieren que este test proporciona información clínicamente relevante en cuanto a
la respuesta del paciente al tratamiento y aconsejan un
análisis semanal. Una reducción en la carga viral sugiere
que el paciente responde al tratamiento y puede alertar
sobre el momento en el que el paciente está en riesgo
de desarrollar un rechazo. Si la carga viral permanece
alta durante más de 4 semanas, particularmente cuando
el paciente además no muestra mejoría clínica, indicaría ausencia de respuesta al tratamiento y, por tanto, se
debería reconsiderar la modificación del tratamiento especifico del SLPT y de la inmunosupresión.
Una vez que el paciente ha respondido al tratamiento, la utilidad de la monitorización de la carga viral en el seguimiento está menos clara. Algunos pacientes muestran elevación de la carga viral durante
monitorizaciones seriadas, correlacionándose en algu-
nos casos con la reintroducción y/o aumento de la inmunosupresión, pero raramente se asocian con reaparición de SLPT. Dado que la frecuencia de re-elevación en la carga viral es muy alta y la de reaparición
del SLPT es baja (<10%), la interpretación de la elevación en pacientes con historia pasada de SLPT es difícil y, en conclusión, por tanto no parece recomendable la realización rutinaria de esta técnica en pacientes que se han recuperado de un SLPT. Además, en los
SLPT en los que el VEB no está presente, y que supone hasta un tercio de los casos en algunas series (27)
la determinación de la carga viral evidentemente no
sería de ayuda.
Otro factor que puede confundir la información en
relación con la interpretación de la carga viral es la unidad de medida utilizada en los diferentes trabajos. Se
han reportado diferentes unidades como: copias/107
células B, copias/106 linfocitos de sangre periférica
(PBL), copias/105 PBL, copias/(g ADN y copias/mL
de sangre. Se han propuesto tablas de conversión, como se refleja en la Figura 6 (Diapositiva 26) (40). De
modo orientativo, la cuantía de la carga viral, que suele encontrarse en pacientes con SLPT, es de 500-5000
copias/105 PBL.
Figura 6
Debido a que la carga viral medida en el momento
del diagnóstico de los SLPT es muy alta, se piensa que
hay un periodo potencialmente detectable, previo a la
aparición de enfermedad sintomática, en el que la carga está aumentando y en el que se podría actuar con
antivirales. Se desconoce la forma de medir la duración de este periodo que probablemente, además, esté
influenciado por el estado con respecto al VEB pre-
98
Epstein-Barr - Ponencia
trasplante, edad, tipo de órgano trasplantado y nivel de
inmunosupresión. Así, mientras que algunos trabajos
apuntan a que la carga viral aumenta en las 4-16 semanas previas al diagnóstico de SLPT, en otros estudios como en uno realizado en receptores pediátricos
seronegativos para VEB, la duración parece ser menor, con un tiempo entre la primera detección de carga viral y la aparición de síntomas de entre 2 y 6 semanas (41).
Para que esta monitorización sea eficaz se aconseja que la frecuencia de determinación de la carga viral
sea mayor en el primer año postrasplante, particularmente los primeros meses. Los pacientes con mayor
riesgo son todos los receptores de trasplante intestinal
y los pacientes seronegativos para VEB que reciben
un trasplante pulmonar, cardio-pulmonar o cardíaco.
Un aspecto todavía en debate es si todos los pacientes
con carga viral elevada indefectiblemente sufrirán un
SLPT. No existen estudios grandes que permitan conocer la evolución natural de la carga viral elevada, ya
que casi todos los grupos que realizan sistemáticamente
monitorización de carga viral administran terapia anticipada (pre-emptive therapy) bien mediante reducción del tratamiento inmunosupresor, antivirales (aciclovir o ganciclovir) y/o gammaglobulina hiperinmune, que impiden conocer la incidencia de SLPT en los
pacientes que previamente presentaban una carga viral elevada.
En la actualidad, a medida que aumenta la experiencia en cuanto a la utilización en clínica de la carga viral se aprecian circunstancias en las que la información exclusivamente del número de copias del ADN
viral no es suficiente para conocer la condición del paciente en cada momento. Para conocer de una forma
más precisa de la acción del virus en un momento dado, es decir, si se trata de una infección latente, un estado de linfoproliferación o un estado de infección lítica celular dirigida por el virus, el estudio de la transcripción génica parece ser de más ayuda. Se ha visto
que en las biopsias de tejidos afectados por SLPT existe una expresión heterogénea de los diferentes genes
virales. En los linfocitos de sangre periférica en un momento cercano al diagnóstico de SLPT existe una expresión aumentada de EBNA1, EBNA2, LMP1 y
LPM2, siendo de ellos el EBNA2 y el LMP2 los más
frecuentemente detectados. Así, los pacientes con carga viral baja persistente de hasta 100 copias/105 lin-
focitos y que expresan únicamente ARNm para LMP2
presentan un estado de infección vírica transcripcionalmente indistinguible de la latencia descrita en los
pacientes sanos. Por otra parte, los pacientes con carga alta en los que a veces se detecta EBNA2, situación
que para algunos en el pasado era interpretada como
un falso positivo, ahora se cree que puede corresponder a un estado de reactivación oculta de la enfermedad y se podría así estar identificando a los pacientes
con alto riesgo de desarrollo de enfermedad linfoproliferativa (40).
Existen en definitiva muchos interrogantes sobre la
monitorización de la carga viral del VEB. La carga viral está elevada en la mayoría de los receptores pediátricos con SLPT, sin embargo una carga viral elevada
en estos pacientes no permite diferenciar si se trata de
infección asintomática, infección sintomática (sin reunir los criterios de SLPT) o SLPT. Se sabe que es infrecuente que en los adultos seropositivos frente al
VEB antes del trasplante aparezca posteriormente una
carga viral elevada, pero se desconoce si el desarrollo
de inmunidad previa frente al VEB afecta a la cuantía
de la carga viral en el momento del diagnóstico del
SLPT asociado al VEB. Se desconoce, asimismo, el
significado del estado de portador de carga alta y la
utilidad de monitorizar la carga viral tras un SLPT para detectar una recidiva. Finalmente, está por demostrar si pruebas adicionales, como el estudio de la caracterización de la expresión génica del virus, añaden
realmente información de interés clínico (39).
SUMARIO
En resumen, la elección del tratamiento adecuado de un paciente con SLPT inducido por el VEB deberá basarse en la valoración de la situación clínica
del paciente y del daño inmediato de muerte por el
tumor. Si el tumor no causa invasión de estructuras
que amenacen la vida del paciente, se deberá de conceder un tiempo para evaluar la respuesta a la reducción de la inmunosupresión, tratamiento antiviral, cirugía y/o radiación, siempre monitorizando estrechamente el riesgo de rechazo. Si el tumor no disminuye de tamaño tras la reducción en la inmunosupresión y expresa CD20, se deberá intentar tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab). La utilización de terapia celular con lin-
99
focitos T citotóxicos autólogos específicos frente al
VEB es deseable pero, por lo general, poco asequible en la mayoría de los centros, y el tratamiento con
interferón carece de suficiente base científica. Se deberá instaurar quimioterapia ante el fracaso de las
medidas anteriormente mencionadas o, de entrada,
cuando el tumor es de crecimiento muy rápido y/o
en presencia de síntomas sistémicos. Las complicaciones derivadas de la quimioterapia disminuyen si
se reduce o suprime la inmunosupresión durante la
administración de la misma y con la utilización de
fármacos profilácticos frente a las infecciones. La
prevención tanto de la enfermedad por el VEB como del desarrollo de SLPT es un tema de gran interés. El tratamiento anticipado con antivirales, guiado mediante la monitorización de la carga viral y/o
la forma de expresión génica del virus, son las estrategias que parecen más prometedoras pero que, en
el momento actual, precisan de más estudios para documentar su utilidad.
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María G. Crespo Leiro y María J. Paniagua Martín
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