Download 109 Infección por el virus de Epstein

Epstein-Barr - Ponencia
Infección por el virus de Epstein-Barr
en trasplante renal
Federico Oppenheimer
Servicio de Trasplante Renal
Hospital Clínic, Barcelona
INTRODUCCIÓN
El virus de Epstein-Barr (VEB) fue descubierto
por Denis Burkitt en 1950. Burkitt identificó una
forma de cáncer, previamente pasada por alto, que
afectaba la mandíbula de los niños y adolescentes
africanos, y de sus observaciones dedujo, también,
que la distribución de este tumor tan común parecía
estar influenciada por factores climáticos, especialmente la temperatura y la altitud. Teorizó que el tumor podía ser debido a un virus transmitido por mosquitos o a un arbovirus. La teoría de Burkitt condujo a Tony Epstein, Yvonne Barr y Burt Achong a examinar las biopsias de tumores recién extirpados, buscando un virus. En 1964, con un microscopio electrónico, encontraron un virus parecido a las partículas de los herpesvirus en un pequeño número de
células biopsiadas, y postularon que se trataba de un
virus nuevo. El virus de Epstein-Barr (VEB) fue así
nominado como el primer candidato causal de un tumor humano.
El VEB es un herpes virus humano tipo 4. Es
uno de los virus más frecuentes en la especie humana y está distribuido universalmente. Es un virus grande, encapsulado, con doble capa de ADN.
Se puede detectar ya en niños pequeños, en los que
la infección pasa de forma asintomática o bien es
indistinguible de otros cuadros virales. En personas adultas, la seroprevalencia es del 90-95%. El
contacto con el virus aparece antes en regiones y
zonas económicamente más deprimidas y hay mayor incidencia de sujetos adultos seronegativos en-
Figura 1
tre las capas sociales más ricas (1) (Figura 1) (Diapositiva 5). Cuando la infección se adquiere durante
la adolescencia o la edad adulta, el cuadro clínico
más frecuente es la mononucleosis infecciosa. Por
regla general, cuanto más tardía es la primoinfección, con mayor frecuencia pueden aparecer síntomas clínicos. Presenta un especial tropismo por los
linfocitos T y B y por el epitelio escamoso de nasofaringe y la orofaringe. Tras el episodio inicial,
el virus queda latente en dichas células. También se
ha aislado el virus en el epitelio glandular del tiroides, el estómago y las glándulas salivares, en las
células musculares lisas y en las células dendríticas (2). La contagiosidad es baja y se requiere contacto directo. Se puede aislar con facilidad en la saliva de individuos infectados durante el periodo de
manifestaciones clínicas (enfermedad del beso).
109
El diagnóstico serológico se basa en la detección
de anticuerpos heterófilos (test de Paul-Bunell), inmunoglobulinas contra diversos antígenos nucleares
(EBNA), antígenos precoces y contra la cápside (VCA).
La serología IgG e IgM frente a VCA puede contribuir
al diagnóstico de confirmación. La secuencia de aparición de las diversas inmunoglobulinas permite diferenciar la primo-infección de la infección latente o de
la reactivación (2) (Figura 2) (Diapositiva 7).
Figura 2
La infección por VEB se asocia a diversas entidades clínicas (Figura 3) (Diapositiva 20), siendo las más
relevantes las siguientes:
• Mononucleosis infecciosa
• Linfoma de Burkitt
• Carcinoma nasofaríngeo indiferenciado
• Síndromes linfoproliferativos postrasplante
Figura 3
MONONUCLEOSIS
INFECCIOSA
Es el cuadro clínico más frecuente en adolescentes y
adultos jóvenes sin exposición previa. Se manifiesta por
fiebre, fatiga, decaimiento y dolor de garganta. En la exploración clínica se observa faringoamigdalitis y adenopatías cervicales y en otras áreas. Se puede acompañar
de hepato-esplenomegalia. La esplenomegalia está presente en más del 50% de los pacientes durante las tres
primeras semanas de evolución. La evolución clínica
suele ser benigna, con remisión de la sintomatología entre 2 y 4 semanas. La visceromegalia suele desaparecer
entre 1 y tres meses. Raramente puede afectar otros órganos, con cuadros clínicos más graves (encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, neuritis óptica, miocarditis y
pericarditis, neumonía, anemia hemolítica, plaquetopenia y ruptura esplénica). En el hemograma se observa
linfocitosis y la presencia de linfocitos atípicos. El test
de Paul-Bunnell para determinar los anticuerpos heterófilos es positivo. Puede aparecer una moderada hipertransaminasemia. No existe tratamiento específico. Los
agentes antivíricos no han demostrado eficacia.
LINFOMA DE BURKITT
AFRICANO
Es un tumor sólido de linfocitos B que afecta predominantemente a niños. Es endémico en diversas zonas del sur de China, África y en la población de esquimales del Ártico. En África central es uno de los
cánceres infantiles más comunes de la región, zona
que, asimismo, tiene una incidencia alta de malaria, y
se cree que esta infección parasitaria juega un papel en
la aparición del linfoma, permitiendo un aumento de
la multiplicación de las células B infectadas por el virus. Esta estimulación da una mayor oportunidad para que ocurran accidentes genéticos durante la división
celular, conduciendo a la activación de oncogenes
(c-myc) y el desarrollo tumoral. Así, el VEB actúa iniciando un proceso con muchas etapas, multifactorial,
que termina en la emergencia de un tumor. La naturaleza del proceso, en etapas y multifactorial, puede explicar por qué la mayoría de las personas infectadas
con VEB nunca desarrollan tumores de células B. Es
un tumor de crecimiento muy rápido que aparece como una masa mandibular o periorbital, aunque puede
110
Epstein-Barr - Ponencia
localizarse en cualquier víscera. Histológicamente se
define como un linfoma de alto grado. En el 100% de
estos tumores se detecta ADN del VEB. El tratamiento de elección es la quimioterapia.
CARCINOMA NASOFARÍNGEO
INDIFERENCIADO
Nace en el revestimiento de la cavidad nasal y de la
garganta. Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 100.000 personas menores de 20 años de edad en los
Estados Unidos. Se disemina con mayor frecuencia a los
ganglios linfáticos del cuello, lo que puede alertar de la
presencia de este tumor. También se puede propagar a la
nariz, la boca y la faringe, causando ronquidos, hemorragia nasal, obstrucción de las trompas de Eustaquio o
hipoacusia. Además, puede invadir la base del cráneo,
causando parálisis del nervio craneal o trismo. Entre los
sitios distantes, a los cuales puede diseminarse este cáncer, figuran los huesos, los pulmones y el hígado. El tratamiento combina el empleo de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Este tumor, por lo general, ya se
ha diseminado a los huesos del cráneo y a los ganglios
linfáticos del cuello en el momento del diagnóstico.
SÍNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS
POSTRASPLANTE
Figura 4
Figura 5
Los linfomas son, después de los carcinomas cutáneos, los tumores más frecuentes en la población trasplantada (3). Según el registro de tumores de Cincinnati, los linfomas representan el 24% de los tumores
frente al 5% en la población general (3). A diferencia
de ésta, en que los linfomas tipo Hodgkin representan
el 10% de todos los linfomas, en los pacientes trasplantados es sólo del 2,7%. Por el contrario, la incidencia de linfomas no-Hodgkin (LNH) es muy elevada, pues abarca el 93,6% de todos los linfomas (71%
en la población general) (3).
Patogenia
La mayoría de linfomas postrasplante son por linfocitos y están asociados a infección por VEB. En sujetos con inmunidad celular normal, las células B infectadas por este virus son eliminadas por los linfoci-
tos T. En los pacientes inmunodeprimidos los linfocitos B infectados por el VEB no son eliminados y se
ven expuestos a la acción oncogénica directa del virus
(4). Además, la infección crónica por este virus puede
inducir una respuesta antigénica sostenida, similar a la
producida por otros agentes infecciosos muy comunes
en la población trasplantada (citomegalovirus, virus de
la hepatitis C, Helicobacter pylori), que también se ha
relacionado con el desarrollo de linfomas (5, 6).
Histológicamente se presentan como una hiperplasia policlonal benigna de carácter reversible, que evolucionará hacia un linfoma monoclonal maligno en el
caso de no ser tratado adecuadamente (7).
Clasificación
Los linfomas que aparecen en los pacientes inmunodeprimidos se conocen como síndromes linfoprolifera-
111
tivos postrasplante (PTLD), pues presentan características muy particulares, tanto clínicas como histológicas.
Con esta terminología se pretende abarcar los casos en
que el proceso se reduce a la presencia de lesiones hiperplásicas y también a verdaderos tumores malignos.
Afectan a receptores de trasplante de órganos sólidos y también de médula ósea. El espectro clínico oscila desde proliferaciones policlonales muy precoces,
asociadas a VEB y que se asemejan más a la mononucleosis infecciosa, hasta verdaderos linfomas VEB
positivos o negativos, de células B con frecuencia y,
más raramente, de células T (8).
La clasificación se basa en las características clínicas, histológicas, inmunofenotípicas, estudios de
reordenamiento genético de las inmunoglobulinas, características citogenéticas y virológicas.
La Organización Mundial de la Salud reconoce cinco categorías de PTLD (9) (Figura 4) (Diapositiva 13).
Hanto propuso una clasificación específica para los
linfomas asociados a VEB que está comúnmente aceptada por su utilidad práctica:
1. Mononucleosis infecciosa postrasplante no complicada.
2. Hiperplasia policlonal polimórfica benigna de
células B.
3. Transformación maligna precoz en linfoma policlonal polimórfico de células B.
4. Linfoma monoclonal polimórfico de células B.
• Ser muy precoz, especialmente cuando se asocia
a infección por VEB.
• Relación directa con el tipo e intensidad de la inmunosupresión.
• Más frecuente cuando ha habido primoinfección
por VEB después del trasplante (donante positivo – receptor negativo).
• Más frecuente en niños que en adultos.
• Más frecuente en trasplante pulmonar o cardíaco que en hepático o renal (2,10). Aproximadamente la mitad de ellos se localizan en un solo órgano y la otra mitad son múltiples. A diferencia de
la población general, un 70% son extranodales y aparece una elevada incidencia de linfomas en el SNC
(21%).
También es muy frecuente la localización en el órgano trasplantado, que según el registro de Cincinnati
suele ocurrir en un 23% de los casos. La localización
depende en parte del tipo de inmunosupresión utiliza-
Características clínicas
La aparición de linfomas en pacientes trasplantados
(Figuras 5 y 6) (Diapositivas 12 y 10) se caracteriza por:
Figura 6
Figura 7
da: con azatioprina es más frecuente la afectación extranodal, incluyendo el injerto y el SNC. Con ciclosporina o tacrolimus hay más afectación de los nódulos linfáticos y del tubo digestivo y una baja frecuencia de
localización en SNC (Figura 7) (Diapositiva 11).
El tiempo de aparición tras el trasplante es de aproximadamente 48 meses en los pacientes tratados con
azatioprina y 15 meses en los regímenes basados en
ciclosporina. Asimismo, los relacionados con VEB aparecen por término medio entre 6-10 meses postrasplante, mientras que los VEB negativos lo hacen a los
4 ó 5 años (Figura 8) (Diapositiva 9).
112
Epstein-Barr - Ponencia
saminasas, con marcadores víricos negativos. La ecografía abdominal evidenció la existencia de una imagen focal en hígado y otra en bazo, que una vez analizadas corresponderían a un síndrome proliferativo,
en este caso por linfocitos B y asociado a VEB. El
paciente, con serología negativa para VEB en el momento del trasplante, presentó una primoinfección
asintomática.
Tratamiento
Figura 8
La mayoría de PTLD se forman a partir de linfocitos del huésped, pero una minoría (<10%) corresponde
a una transformación maligna de células del donante.
Este hecho aparece con más frecuencia en el trasplante
pulmonar o hepático y frecuentemente afecta al injerto.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y varían según la localización y extensión del tumor, la variante histológica y el tipo de trasplante (11).
Los pacientes suelen presentar adenopatías en diversas localizaciones, o bien, si son extranodales, las manifestaciones dependerán del órgano afectado. Cuando afecta al injerto pueden confundirse con un episodio de rechazo agudo. El diagnóstico diferencial mediante biopsia suele ser difícil, pues en ambos supuestos
suele aparecer infiltrado linfocitario, con presencia de
linfocitos activados, blastos (8).
En ocasiones, las manifestaciones clínicas son muy
banales o fácilmente atribuibles a otros procesos:
• En nuestra experiencia personal, un paciente
presentó un episodio de fiebre, moderada hipertransaminasemia, linfocitosis y esplenomegalia, a los pocos meses de la evolución del trasplante. Una vez
descartada la etiología infecciosa se decidió practicar una biopsia hepática, que puso de manifiesto la
existencia de un síndrome proliferativo por células
T, con VEB negativo.
• Otro paciente presentó, a los 12 meses de evolución de su trasplante, un aumento aislado de tran-
El abordaje terapéutico de los PTLD varía en función del tipo de trasplante, localización y extensión del
tumor, y de las características histológicas.
El tratamiento se basa en cinco aspectos, que pueden aplicarse de forma separada o combinada:
Retirada parcial o completa de la
inmunosupresión
La reducción drástica de la inmunosupresión o,
incluso, la retirada completa de la misma, es suficiente para controlar los casos más incipientes o con
histología más benigna. El objetivo de esta medida
es restituir al huésped su completa inmunocompetencia y recobrar el control sobre la infección vírica. Esta medida, sola o en combinación con otras,
se ha reportado como beneficiosa para controlar el
tumor con una efectividad que varía entre el 23% y
86% según las series (8).
Agentes antivirales
La utilización de aciclovir o ganciclovir no ha demostrado eficacia clínica en el tratamiento de PTLD
bien establecidos, pero puede tener un importante papel en la prevención. Hay que tener en cuenta que estos antivirales son efectivos frente a células infectadas
por VEB que presenten replicación lítica. El 90% de
las células infectadas por VEB que forman parte del
linfoma no presentan replicación lítica.
Dosis altas de gamma-globulina
intravenosa
La inmunización pasiva con dosis elevadas de inmunoglobulinas se ha utilizado con éxito en algunos
pacientes, aunque tampoco existen estudios controlados que demuestren su eficacia clínica. Algunos autores apuntan que debe administrarse asociada a interfe-
113
rón alfa. También se ha probado con éxito la inmunoglobulina específica para CMV (8).
Interferón alfa
Sólo existen casos anecdóticos publicados en la literatura. Parece mejorar la probabilidad de regresión del
tumor, pero aumenta el riesgo de rechazo del injerto (8,11).
curso del postrasplante son los que mayor riesgo tienen de desarrollar PTLD. La monitorización de la
carga viral se ha propuesto como método para instaurar tratamiento anticipado con ganciclovir. Se ha
observado que la carga viral aumenta en las semanas anteriores al desarrollo de PTLD y que disminuye de forma rápida tras instaurar tratamiento efec-
Anticuerpos monoclonales anti-linfocitos B
Diversos anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores específicos de linfocitos B (CD21, CD42)
y, más recientemente, anti-CD20 (rituximab) se han ensayado para el tratamiento de PTLD. Rituximab (MABTHERA® Roche) es un anticuerpo monoclonal humanizado, de reciente incorporación para el tratamiento
de linfomas y otras enfermedades inmunohematológicas. La serie más amplia hasta ahora publicada es la de
Milpied (12) en Francia, en un grupo de 32 pacientes
(26 receptores de órganos sólidos y 6 de médula ósea),
con un índice de respuesta al tratamiento del 69%.
Figura 9
Inmunoterapia adoptiva
Se basa en el principio de que el desarrollo de PTLD
es más frecuente en pacientes previamente seronegativos, que no han desarrollado inmunidad celular mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos
contra antígenos de VEB. Se utilizan linfocitos T de
donantes de sangre alogénicos, o bien, del propio paciente, con citotoxicidad específica para VEB (13,14).
Quimioterapia
Suele reservarse para las formas inicialmente más agresivas, o para los casos de presentación tardía, que son los
que peor responden a la reducción de la inmunosupresión.
Radiación y cirugía
No suelen utilizarse, salvo en el caso de lesiones
solitarias que no responden a las medidas anteriores o
cuando producen complicaciones del órgano afectado
(hemorragia, compresión, etc.).
Utilidad de la monitorización de la
carga viral para el manejo clínico de
los pacientes con riesgo de PTLD
Se ha comentado que los pacientes seronegativos para VEB que presentan primoinfección en el
tivo (2). La reducción de la inmunosupresión en pacientes que sufren infección por VEB se correlaciona con una disminución de la carga viral (15)
(Figura 9) (Diapositiva 21).
BIBLIOGRAFÍA
1. Henle G, Henle W. Observations on childhood infections with
the Epstein-Barr virus. J Infect Dis 1970; 123: 303-9.
2. Gulley ML. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus-related
diseases. JMD, 2001; 3: 1-10.
3. Penn I. Neoplastic complications of organ transplantation. En:
Ginns LC, Cosimi AB y Morris PJ Transplantation. Blackwell
Science, Malden, USA, 1999. Páginas 770-786.
4. Touraine JL. Malignant lymphoproliferation of viral origin in
transplant patients. In D.Schmähl and I Penn (Eds.): “Cancer
in Organ Transplant Recipients”. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1991. Pag. 27-32.
5. Dolcetti R, Boiocchi M. Cellular and molecular bases of B-cell
clonal expansions. Clin Exp Rheumatol, 14 (Suppl 14): S3-S13,
1996.
6. Luppi M, Grazia Ferrari M, Bonaccorsi G, Longo G, Narni F,
Barozzi P, Marasca R, Mussini C, Torelli G. Hepatitis C virus infection in subsets of neoplastic lym-phoproliferations not associated with cryoglobulinemia. Leukemia 1996; 10(2): 351-5.
114
Epstein-Barr - Ponencia
7. Nalesnik MA. Clinicopathologic characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorders. Recent Results Cancer Res
2002; 159: 9-18.
8. Green M. Management of Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disease in recipients of solid organ transplantation. Am J Transplant 2001; 1: 103-8.
9. Harris NL, Swerdlow SH, Frizzera G. Post-transplant lymphoproliferative disorders. En: Jaffee ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds): World Health Organization Classification of
Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Hematopoietic
and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2001 Págs. 264 -269.
10.Domingo-Doménech E, De Sanjosé S, González-Barca E. Posttrasplant lymphomas: a 20-year epidemiologic, clinical and
pathologic study in a single center. Haematologica 2201; 86:
715-21.
11.Schaar CG, Van der Pijl JW, Van Hoek B et al. Successful outcome with “quintuple approach” of postransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2001; 71: 47-52.
12.Milpied N, Vasseur B, Parquet N et al. Humanized anti-CD20
monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients.
Ann Oncol 2000; 11 (SupPl 1): S113-S116.
13.Haque T, Taylor C, Wilkie G et al. Complete regression of posttransplant lymphoproliferative disease using partially HLAmatched Epstein Barr virus-specific cytotoxic t cells. Transplantation 2001; 72: 1399-402.
14.Savoldo B, Goss J, Liu Z. Generation of autologous EpsteinBarr virus-specific cytotoxic T cells for adoptive immunotherapy in solid organ transplant recipients. Transplantation 2001;
72: 1078-86.
15.Baldanti F, Grossi P, Furione M et al. High levels of EpsteinBarr virus DNA in blood of solid-organ transplant recipients
and their value in predicting posttransplant lymphoproliferative disorders. J Clin Microbiol 2000; 38: 613-9.
16.Evans AS, Mueller NE. "Epstein-Barr Virus and Malignant
Lymphomas." Viral Infections of Humans: Epidemiology and
Control. New York: Plenum, 1997; 895-933.
17.Stevens SJC, Verschuuren EAM, Pronk I et al. Frequent monitoring of Epstein-Barr virus DNA load in unfractionated
whole blood is essential for early detection of posttrasplant
lymphoproliferative disease in high-risk patients. Blood 2001;
87: 1165-71.
18.Hanto DW. Classification of Epstein-Barr virus-associated posttrasplant lymphoproliferative diseases: Implications for understanding their pathogenesis and developing rational treatment strategies. Annu Rev Med 1995; 46: 381-94.
19.Libertiny G, Watson CJE, Gray DWR, Welsh KI & Morris
PJ.Rising incidence of post-transplant lymphoproliferative disease in kidney transplant recipients. Br J Surg 2001; 88:
1330-4.
115
Epstein-Barr - Presentación
Presentación
Federico Oppenheimer
Diapositiva 1
Diapositiva 2
Diapositiva 3
Diapositiva 4
117
Diapositiva 5
Diapositiva 6
Diapositiva 7
Diapositiva 8
Diapositiva 9
Diapositiva 10
118
Epstein-Barr - Presentación
Diapositiva 11
Diapositiva 12
Diapositiva 13
Diapositiva 14
Diapositiva 15
Diapositiva 16
119
Diapositiva 17
Diapositiva 18
Diapositiva 19
Diapositiva 20
Diapositiva 21
Diapositiva 22
120
Epstein-Barr - Presentación
Diapositiva 24
Diapositiva 23
Diapositiva 25
121