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Patología en el embarazo
Un abordaje multidisciplinar
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Patología en el embarazo.
Un abordaje multidisciplinar
MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO
El síndrome mieloproliferativo
MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3
CÓMO MANEJO, CÓMO TRATO
El síndrome mieloproliferativo
Anna Sureda Balari
Jefe de Sección de Onco-Hematología. Servicio de Hematología.
Hospital Universitario Quirón Dexeus. Barcelona.
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Patología en el embarazo.
Un abordaje multidisciplinar
1. ¿Qué son?
¿Qué son los síndromes mieloproliferativos crónicos?
Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPc) o neoplasias
mieloproliferativas crónicas constituyen un grupo de enfermedades hematológicas clonales1 que se caracterizan por la presencia
de una hematopoyesis incrementada y por la producción excesiva de células sanguíneas maduras y diferenciadas. En los últimos
años, gracias al mejor conocimiento de estas enfermedades en
sus aspectos moleculares, se han dividido en dos grupos: aquellas en las cuales se detecta el cromosoma Filadelfia (la leucemia
mieloide crónica) y los llamados SMPc Filadelfia negativos (fundamentalmente la policitemia verdadera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria).
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El síndrome mieloproliferativo
2. Bases moleculares
¿Cuáles son sus bases moleculares?
La enfermedad que en el momento actual
conocemos como leucemia mieloide crónica probablemente fue descrita a mediados
del siglo XIX, primero en Francia y luego en
Edimburgo y Berlín. Aspectos cruciales, tanto desde el punto de vista diagnóstico como
para la comprensión de las bases biológicas
de la enfermedad, fueron el descubrimiento
del famoso cromosoma Filadelfia en 1960, en
su ciudad homónima, que permite diferenciar
la leucemia mieloide crónica del resto de los
SMPc, la caracterización de la región del punto de rotura en el cromosoma 22 en 1984, y
la demostración del gen de fusión bcr-abl (en
el momento actual renombrado gen bcr-abl
1) en 1986. Estos hallazgos moleculares han
revolucionado y modificado por completo,
como veremos posteriormente, el tratamiento
y las perspectivas de vida de los pacientes con
leucemia mieloide crónica.
En 2005, diferentes grupos demostraron la
presencia de una mutación puntual, única
y adquirida en el gen de la cinasa Janus 2
(JAK-2 V617F), presente en los SMPc Filadelfia
negativos. JAK2, una tirosina cinasa intracitoplasmática, es fundamental en la señalización
intracelular por parte de los receptores de la
trombopoyetina, de la eritropoyetina y de
otros factores de crecimiento. Estudios bioquímicos han demostrado que la mutación JAK2
V617F provoca una activación independiente
de las citocinas de las vías JAK-STAT, Pl3K y
AKT, todas ellas implicadas en la señalización
del receptor de la eritropoyetina2. La mutación
del gen JAK2 está considerada hoy el dato clave para el diagnóstico de los SMPc; está presente en la mayoría de los pacientes con policitemia verdadera y en aproximadamente el
50% de aquellos con trombocitemia esencial y
mielofibrosis primaria3.
Los SMPc suelen presentarse en pacientes
de edad avanzada. Sin embargo, en teoría
pueden aparecer a cualquier edad, y en aproximadamente el 20% de los pacientes con
trombocitemia esencial se encuentran en la
fase “reproductiva” de su vida, con una edad
inferior a 40 años.
3. Diagnóstico
¿Cómo debemos realizar el diagnóstico de
los SMPc? ¿Con qué otras enfermedades se
establece el diagnóstico diferencial?
El diagnóstico de la leucemia mieloide crónica
puede realizarse tras la observación de sangre
periférica. La presencia de una leucocitosis en
sangre periférica con desviación a la izquierda y formas jóvenes, así como basofilia y eosinofilia, y esplenomegalia en la exploración
abdominal, son altamente sugestivas de este
diagnóstico. A pesar de que la presencia del
gen de fusión bcr/abl puede confirmarse mediante FISH (fluorescent in situ hybridization)
o técnicas de PCR (polimerase chain reaction),
es estrictamente necesario realizar un estudio
medular con un aspirado de médula ósea y
un estudio citogenético convencional. Sin es-
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tas pruebas, no podemos decir si un número
elevado de blastos o de basófilos en la médula ósea puede modificar un potencial estadio
inicial de fase crónica a fase acelerada o crisis
blástica. Además, la realización de estudios
citogenéticos convencionales es imprescindible para detectar alteraciones citogenéticas
adicionales al cromosoma Filadelfia que nos
permitan identificar una evolución clonal. Si la
citogenética no se realiza en el momento del
diagnóstico y estas alteraciones se descubren
posteriormente, es imposible determinar si las
anomalías ya existían en un principio o bien
han aparecido a lo largo del desarrollo de la
enfermedad. Así, en todas las pacientes en
que se sospeche una leucemia mieloide crónica es necesario realizar un estudio medular
con recuentos diferenciales, citogenética convencional y técnicas de PCR para confirmar
que el gen de fusión está presente.
Una vez realizado el diagnóstico, es importante estadificar a las pacientes en fase crónica,
fase acelerada o crisis blástica. Existen diferentes clasificaciones al respecto, entre ellas una
de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
que difieren en los puntos de corte entre una
fase y la otra. En la Tabla 1 queda reflejado un
modelo de clasificación de la enfermedad en
las tres fases. Del mismo modo, es muy frecuente en la práctica clínica diaria clasificar
a las pacientes en fase crónica en función de
diferentes escalas pronósticas: el índice de
Sokal4, el índice de Hasford5 y la más recientemente desarrollada clasificación de Eutos6.
Quizá el índice de Sokal sea el más frecuentemente utilizado en la práctica clínica, puesto
que es el que ha demostrado una mayor co-
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rrelación con el impacto de los diferentes tipos
de tratamiento.
Consideramos el diagnóstico de trombocitemia esencial cuando se observa una trombocitosis persistente y no explicada por otras
causas, con una cifra de plaquetas en sangre
periférica >450 × 109/l. El diagnóstico de trombocitemia esencial ha sido en general desde
siempre un diagnóstico de exclusión, que requiere la ausencia de condiciones reactivas o
bien de otras enfermedades hematológicas
clonales que pueden cursar con trombocitosis. En este sentido, el diagnóstico diferencial
es importante realizarlo con las condiciones
que se detallan en la Tabla 2. El descubrimiento de las ya citadas mutaciones en JAK2 y MPL
nos permite ahora la identificación positiva de
trombocitemia esencial en más del 50% de los
casos. En general, el cribado para la mutación
V617F de JAK2 es la investigación inicial realizada en todas las pacientes cuando se sospecha una trombocitemia esencial, seguido por
el cribado de las mutaciones MPL del exón 10
en los casos en que la mutación del JAK2 es
negativa.
En presencia de mutación en JAK2 o MPL, el
diagnóstico de trombocitemia esencial requiere la exclusión de policitemia verdadera
y de mielofibrosis primaria. En este sentido,
y de entrada, la valoración cuidadosa de un
frotis de sangre periférica y del estado de los
depósitos de hierro resulta muy útil. Unos
valores normales de hemoglobina con un déficit de hierro normalmente son suficientes
para excluir una policitemia verdadera en una
paciente determinada. A pesar de que pode-
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mos observar unas concentraciones séricas
reducidas de ferritina o ausencia de depósitos
férricos en la médula ósea en pacientes con
trombocitemia esencial, consideramos que la
combinación de eritrocitos microcíticos con cifras de hemoglobina normales en una paciente de raza blanca con mutación de JAK2 V617F
es muy sugestiva de policitemia verdadera
con deficiencia de hierro. En la mayor parte
de los casos, la mielofibrosis primaria puede
ser descartada por la ausencia de una esplenomegalia significativa, anemia no explicada,
poiquilocitos en lágrima y un cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica. Una minoría
de pacientes diagnosticadas de leucemia
mielomonocítica crónica presentan la mutación del JAK2 V617F, a pesar de que en estos
casos no suele haber trombocitosis y además
existen alteraciones adicionales como leucocitosis, monocitosis y esplenomegalia, que
sugieren el diagnóstico correcto. Es realmente
importante excluir las causas de trombocitosis
reactiva en aquellas pacientes que tienen una
trombocitemia esencial pero no presentan la
mutación de JAK2 ni de MPL. Por último, los
criterios utilizados en el momento actual para
el diagnóstico de las pacientes con trombocitemia esencial se detallan en la Tabla 3.
En todas las pacientes con eritrocitosis aislada es importante explorar en primer lugar
las causas de eritrocitosis secundaria, como
el tabaquismo (mediante la anamnesis y la
función pulmonar), los problemas cardiacos
y pulmonares (mediante una radiografía de
tórax, pruebas pulmonares, ecocardiograma),
el sobrepeso con cuadros de disnea nocturna
(mediante polisomnografía) y tumores renales y hepáticos (mediante ecografía). La de-
8
terminación de los valores de la eritropoyetina
constituye un excelente dato discriminatorio:
son bajos en la policitemia verdadera, pero
están elevados en la eritrocitosis secundaria.
Para obtener resultados fiables de la eritropoyetina, hay que hacer las determinaciones
antes de la realización de flebotomías.
Los criterios de la OMS, publicados en el año
2008, combinan dos criterios mayores y uno
menor, o dos menores y uno mayor, para el
diagnóstico de policitemia verdadera (Tabla
4). En realidad, aproximadamente el 98% de
las pacientes con diagnóstico de policitemia
verdadera están cubiertas por los dos criterios
mayores. A pesar de que la clasificación de la
OMS permite la utilización de una elevación
superior al 25% de la masa eritrocitaria por
encima del valor normal como criterio diagnóstico, en el momento actual es un criterio
en desuso por muchos grupos. Después del
diagnóstico, es frecuente el seguimiento de
la paciente con la realización de análisis completos unas tres a seis veces al año, en parte
dependiendo del tipo de tratamiento que esté
recibiendo. Cuando la paciente desarrolla esplenomegalia >5-10 cm por debajo del reborde costal derecho, cuando es menor la necesidad de flebotomías o de dosis de tratamiento
citotóxico para controlar la enfermedad de
base, o cuando se aprecia un cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica, es importante
valorar la posible evolución de la enfermedad.
En caso de transformación de la policitemia
verdadera a una mielofibrosis, se utilizan en
general los criterios del Grupo Internacional
de Trabajo para el Estudio y Tratamiento de la
Mielofibrosis, publicados en 2008 (Tabla 5).
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4. Epidemiología
¿Cuál es la epidemiología de los SMPc en el
embarazo?
10
bocitemia esencial3, cuyo riesgo de eventos
trombóticos se acerca al 31% y el 13,4%, respectivamente8,9, mientras que la incidencia
de complicaciones hemorrágicas se cifra en el
9,3% y el 8,1%.
La prevalencia de los SMPCs se espera que
sea mayor en los próximos años, básicamente
debido al aumento significativo de la edad de
los embarazos en las mujeres del mundo occidental y la utilización cada vez más frecuente
de herramientas muy sensibles, en particular
los estudios moleculares, para el diagnóstico
de estos síndromes, lo cual puede resultar en
un sobrediagnóstico7.
La combinación del embarazo, una situación
de hipercoagulabilidad por sí misma, con un
SMPc crea una situación muy protrombótica que da lugar a un incremento en el riesgo
de trombosis placentarias, retraso en el crecimiento fetal o pérdida del feto, y eventos
trombóticos maternos, en particular trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar.
La evolución de la enfermedad puede verse
complicada con la evolución clonal a leucemia aguda, y por lo tanto con un riesgo incrementado de complicaciones trombóticas
y hemorrágicas, mucho más frecuentes en las
pacientes con policitemia verdadera y trom-
Tres estudios recientes que han revisado 461
embarazos en pacientes con trombocitemia
esencial han reportado un incremento significativo de pérdida del feto10-12. En el 50% al 70%
de las mujeres con trombocitemia esencial, el
parto fue exitoso. En estos estudios también
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se indica que el porcentaje de pérdidas fetales
en el primer trimestre del embarazo fue del
25% al 40%, y al final del embarazo del 6% al
11,3%. La presencia de abruptio placentae se
reportó en un 3,6% a un 4,5% de los casos, el
retraso del crecimiento intrauterino en el 3%
al 5%, y el parto pretérmino en el 8% al 12,8%.
Fueron menos frecuentes la trombosis materna y los eventos hemorrágicos. La incidencia
acumulada de complicaciones maternas mayores fue del 5% para eventos tromboembólicos y del 3% para eventos hemorrágicos en estas pacientes con trombocitemia esencial10-12.
Los datos disponibles sobre la evolución y los
resultados del embarazo en las pacientes diagnosticadas de policitemia verdadera son más
escasos: 36 eventos en 18 pacientes. Sin embargo, el análisis de esta información sugiere
que la presencia de una policitemia verdadera
afecta de manera negativa tanto al feto como
a la madre13. La pérdida fetal temprana se observó en el 22% de los embarazos, las pérdidas
tardías y el retraso de crecimiento intrauterino
en el 19,4%, y el parto pretérmino en el 13,8%,
lo que da lugar a una supervivencia del feto en
esta serie de sólo el 50%.
A diferencia de lo que sucede en la trombocitemia esencial, en la cual las complicaciones
maternas no tienen tanto impacto, aquí la
morbimortalidad de las pacientes fue realmente importante, casi del 50%. Las complicaciones más comunes fueron la preeclampsia, la embolia pulmonar y la tendencia a
presentar hemorragias posparto muy graves.
La incidencia de estas complicaciones fetales
y maternas probablemente también es alta en
las pacientes diagnosticadas de mielofibrosis
primaria. Sin embargo, aquí la información
que se desprende de la revisión de la literatura
es más escasa e incluye sólo cuatro casos13.
5. Procesos trombóticos
¿Por qué los SMPc favorecen el desarrollo de
procesos trombóticos?
La patogénesis de la trombosis en los SMPc
es multifactorial y muy compleja. El hematocrito elevado que caracteriza a la policitemia
verdadera, así como la trombocitosis presente
en la trombocitemia esencial, fueron considerados tradicionalmente los factores de riesgo
más importantes relacionados con todas estas
complicaciones asociadas al embarazo. Así, la
reducción de la cifra de plaquetas durante el
embarazo predice una evolución favorable de
éste14,15. Sin embargo, por no ser concordantes
los resultados en cuanto a la correlación de la
cifra de plaquetas y de glóbulos rojos y la incidencia de eventos vasculares trombóticos en
una situación de no embarazo16, se han buscado mecanismos adicionales que pudieran
estar involucrados en este proceso protrombótico.
Un incremento en la viscosidad sanguínea y
una función plaquetar anómala, así como una
adhesión a las células endoteliales incorrecta, contribuyen a un incremento en la diátesis trombótica. Sin embargo, quizá el factor
de riesgo más importante es la leucocitosis
acompañada por la activación leucocitaria16.
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Las micropartículas, provenientes tanto de
plaquetas como de células tumorales, células
endoteliales o trofoblastos placentarios, que
presentan elevado el factor tisular y otros factores procoagulantes17, también pueden participar en este proceso de trombogénesis.
Cada vez hay más datos que indican el papel
crucial que la mutación V617F del JAK2 tiene
en este proceso protrombótico. Esta mutación
del JAK puede aumentar la adhesividad de los
eritrocitos mediante la modificación de las
moléculas de adhesión de la superficie celular,
que pueden ser la causa de procesos trombóticos. Las pacientes con mutaciones de JAK2
presentan valores más altos de factores tisulares y de agregados de polimorfonucleares/
plaquetas que las pacientes sin mutaciones18.
Además, las concentraciones plasmáticas de
trombomodulina soluble se han encontrado
más elevadas en pacientes con trombocitemia
esencial JAK2 positivas que en pacientes que
eran negativas18, lo que indica la presencia de
una importante lesión endotelial19. Finalmente, estudios realizados fuera de la situación de
embarazo y que exploran la relación entre el
estado mutacional y los eventos vasculares
demuestran un riesgo incrementado de eventos trombóticos en los pacientes con trombocitemia esencial y policitemia verdadera que
tienen la mutación20,21, pero no en aquellos
con mielofibrosis primaria20, lo que establece
el papel de JAK2 en la tendencia trombótica
de los pacientes con SMPc. También la presencia de la mutación V617F de JAK2 se ha
encontrado asociada a un aumento del riesgo
del pérdida fetal22.
12
6. Paciente embarazada
¿Cuál es la actitud ante una paciente embarazada con un SMPc de base?
El tratamiento de los pacientes con SMPc va
desde su ausencia por no ser preciso hasta la
utilización de citorreductores, pasando por la
necesidad de administrar ácido acetilsalicílico
solo o en combinación con una heparina de
bajo peso molecular.
La falta de estudios prospectivos que investiguen todas estas aproximaciones terapéuticas
durante el embarazo hace que no podamos
establecer unas recomendaciones basadas en
la evidencia. Sin embargo, la European Leukemia Net ha publicado recientemente unas
guías-consenso que ofrecen un tratamiento
adaptado al riesgo para estas pacientes23.
En general, y esta afirmación es común para
todas las pacientes diagnosticadas de SMPc,
las mujeres que tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones durante el embarazo
son aquellas que han presentado previamente un evento trombótico o hemorrágico, y las
que ya han tenido problemas en embarazos
previos, por ejemplo abortos de repetición en
el primer trimestre, retrasos en el crecimiento intrauterino, muerte intrauterina, abruptio
placentae, preeclampsia grave (que haya requerido el parto antes de las 34 semanas) o
hemorragias importantes en el periodo de antes y después del parto. Una elevación mantenida de las plaquetas por encima de 1,5 ×109/l
indica también la existencia de un riesgo in-
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crementado de complicaciones asociadas al
embarazo.
Las recomendaciones terapéuticas para las
pacientes embarazadas con un SMPc incluyen
la utilización de ácido acetilsalicílico, flebotomías para aquellas que presentan hematocritos >45% y heparina de bajo peso molecular
de manera profiláctica hasta 6 semanas después del parto. Las pacientes que tienen todos
los factores de riesgo antes descritos para desarrollar eventos tromboembólicos durante el
embarazo deben ser tratadas de manera más
intensa (Tabla 6). Las que ya han presentado
un evento trombótico mayor o alguna complicación significativa durante embarazos anteriores deben recibir heparina de bajo peso
molecular desde el primer trimestre junto con
ácido acetilsalicílico, y este tratamiento debe
continuarse durante todo el embarazo (a menos que haya que suspender el ácido acetilsalicílico debido a complicaciones hemorrágicas).
7. Consideraciones especiales:
trombocitemia esencial
¿Cuáles son las consideraciones especiales
en una paciente diagnosticada de trombocitemia esencial?
Como ya se ha comentado, entre el 25% y el
50% de los embarazos de pacientes con trombocitemia esencial presentan complicaciones
importantes durante el primer trimestre. Estas
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complicaciones se desarrollan con independencia de la cifra de plaquetas de la paciente en el momento de la concepción, pero son
más frecuentes en las que presentan la mutación de JAK224. No está claro que la utilización
de ácido acetilsalicílico o de agentes citorreductores mejore los resultados y la evolución
del embarazo, y la información de la literatura
es un tanto contradictoria. Sin embargo, puesto que un metaanálisis que incluye un número
significativo de pacientes embarazadas con
preeclampsia, pero sin trombocitemia esencial, sugiere que la utilización de ácido acetilsalicílico es segura tanto para la madre como
para el feto, en general se recomienda utilizarlo en esta situación.
Consideramos la utilización de fármacos citorreductores en todas aquellas mujeres embarazadas con antecedentes de trombosis.
También consideramos una aproximación similar si ha habido complicaciones obstétricas
previas (ver Tabla 6). Como la cifra de plaquetas desciende durante el embarazo, el valor
estrella de 1,5 × 109/l en sangre periférica,
que en otras situaciones se utiliza como dintel
para iniciar un tratamiento citorreductor en
pacientes no embarazadas con trombocitemia
esencial, aquí es algo que en ocasiones se individualiza en función de la paciente.
A pesar de que la hidroxicarbamida ha sido
utilizada durante el embarazo, en general sin
aparición de afectos adversos tanto para la
madre como para el feto, es teratogénica en
mamíferos y por lo tanto debe evitarse claramente en una mujer embarazada. La anagrelida cruza la barrera placentaria y tiene efectos
14
desconocidos sobre el desarrollo del feto, por
lo que también debe evitarse. El interferón no
es teratogénico y por ello es el tratamiento
citorreductor de elección a utilizar en estas
pacientes si es necesario. A pesar de que no
existen estudios específicos en trombocitemia
esencial, la profilaxis trombótica es segura en
el embarazo y debe utilizarse en aquellas pacientes de alto riesgo, como ya se ha comentado previamente (antecedentes de trombosis
o abortos de repetición). En las pacientes con
antecedentes de trombosis debe continuarse
esta profilaxis como mínimo durante 6 semanas después del parto.
Finalmente, es importante asegurar a la paciente que el embarazo no afecta a la evolución natural de la trombocitemia esencial. Las
pacientes embarazadas con una trombocitemia esencial idealmente deben de ser tratadas en centros donde pueda monitorizarse de
manera regular el embarazo y haya una colaboración interdisciplinaria entre el obstetra, el
hematólogo y el anestesista.
Por lo que respecta a los pacientes varones
con trombocitemia esencial con interés de
concebir, hay que tener en cuenta que la hidroxicarbamida ha demostrado estar asociada a una reducción de la espermatogénesis
y a daño genético en la espermatogonia. En
este sentido, para ofrecer un consejo genético
adecuado, se recomienda suspender la hidroxicarbamida y cambiar el tratamiento a interferón alfa en aquellos hombres que requieran
tratamiento citorreductor antes de intentar la
concepción.
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El síndrome mieloproliferativo
8. Consideraciones especiales:
policitemia verdadera
9. Recomendaciones: leucemia
mieloide y tto. con imatinib
¿Cuáles son las consideraciones especiales
en una paciente diagnosticada de policitemia verdadera?
¿Cuáles son las recomendaciones para una
paciente diagnosticada de leucemia mieloide crónica y en tratamiento con imatinib?
A diferencia de lo que sucede con la trombocitemia esencial, el embarazo en una paciente
con policitemia verdadera es una situación
muy infrecuente, debido a la mediana de edad
avanzada de las pacientes con esta enfermedad. En general, se explica tanto a la paciente como a su pareja la mayor incidencia de
interrupciones del embarazo en estos casos,
y que si es posible hay que evitar los fármacos citorreductores para tratar la enfermedad,
con la excepción del interferón alfa. También
es habitual seguir las recomendaciones de la
European Leukemia Net23 y tratar de mantener
el hematocrito por debajo del 45% mediante
la realización de flebotomías, con la adición de
ácido acetilsalicílico si no hay contraindicación
para ello y heparina de bajo peso molecular
después del parto y durante 6 semanas. En las
pacientes con eventos trombóticos en embarazos previos o con complicaciones obstétricas mayores se utiliza heparina de bajo peso
molecular durante el embarazo e interferón
alfa si la cifra de plaquetas es >1,5 × 109/l o
hay evidencia de sangrado importante previo.
En la década de 1990, la aproximación terapéutica recomendada en todos los pacientes
jóvenes recién diagnosticados de leucemia
mieloide crónica en primera fase crónica y con
un donante familiar o no emparentado histocompatible era el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En este sentido,
el concepto de embarazo y leucemia mieloide
crónica tenía poca definición, puesto que si la
paciente recibía un trasplante las posibilidades de embarazo después de un trasplante
alogénico mieloablativo son muy escasas y,
en cualquier caso, el porcentaje de pacientes
que se curaban de la enfermedad de base era
muy alto. Sin embargo, a partir del año 2000,
el imatinib (inhibidor de la tirosina cinasa de
primera línea) se convirtió en el tratamiento
de elección para todos aquellos pacientes jóvenes, o no tan jóvenes, que eran diagnosticados en primera fase crónica. Y aquí aparece un
problema importante: en el momento actual
existe un número muy importante de pacientes jóvenes con leucemia mieloide crónica
tratadas con imatinib o con otros inhibidores
de la tirosina cinasa de segunda generación
(nilotinib, dasatinib) que tienen unas expectativas de vida y supervivencia a largo plazo excelentes con un fármaco aceptablemente bien
tolerado y de administración oral, pero con el
cual no hay evidencia de que pueda suspen-
15
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Un abordaje multidisciplinar
derse sin reservas en el caso de un embarazo y
además es teratogénico.
Estudios preclínicos basados en modelos animales sugieren que el imatinib puede ser teratogénico en determinadas circunstancias.
En este sentido, las mujeres que toman este
fármaco deben ser aconsejadas en cuanto a
tomar precauciones para evitar el embarazo.
Sin embargo, algunas mujeres han quedan
embarazadas mientras estaban tomando
imatinib y en la gran parte de los casos el embarazo se desarrolló con toda normalidad y el
feto no presentó ningún problema ni malformación. De todos modos, algunas anomalías
específicas, como el hipospadias, el exónfalos
y la formación esquelética defectuosa, se han
observado con mayor frecuencia de la esperada en mujeres que tomaban imatinib que en
aquellas que no tomaban, y por lo tanto, la
recomendación de evitar el embarazo y de tomar las medidas anticonceptivas necesarias es
algo que debe considerarse en firme en este
tipo de pacientes.
No obstante, nuestra intención es intentar devolver la vida de nuestras pacientes a la mayor
normalidad posible, teniendo en cuenta que
en el momento actual disponemos de fármacos muy efectivos en esta enfermedad. Por lo
tanto, en estos últimos años se han desarrollado estrategias para solventar este dilema.
Uno de los ejemplos es la mujer que quiere
quedarse embarazada. Para un paciente masculino, no existe ninguna contraindicación
para la concepción durante el tratamiento con
imatinib u otro inhibidor, y los datos de que se
dispone indican que en la mayoría de los casos
los niños nacidos de padres diagnosticados de
16
leucemia mieloide crónica y en tratamiento
con este fármaco no han presentado anomalías que puedan ser directamente atribuibles
al tratamiento. Sin embargo, siempre recalcamos que la información disponible al respecto es muy limitada. Para las mujeres, nuestra
aproximación es aconsejar que se intente el
embarazo cuando se haya conseguido una
buena respuesta molecular de la enfermedad
con la administración del fármaco, idealmente
una respuesta molecular mayor como mínimo.
Entonces se interrumpe el tratamiento con el
inhibidor, se deja un periodo aproximado de
3 meses desde la interrupción del fármaco y
el intento de concepción, y se mantiene el fármaco suspendido durante todo el embarazo.
El tratamiento se reinicia justo después del
parto. Las pacientes son monitorizadas muy
de cerca con PCR y FISH en sangre periférica
durante el embarazo. Es poco frecuente tener
que reinstaurar el tratamiento si hacemos el
seguimiento de esta manera. En algunos casos, el valor de tránscritos en sangre periférica
puede aumentar a lo largo del tiempo, pero
tampoco es necesario en este caso iniciar ningún tipo de tratamiento a menos que se plantee una recaída citogenética.
Una situación más complicada es cuando el
diagnóstico de leucemia mieloide crónica
se realiza en una mujer embarazada, o bien
cuando la mujer queda embarazada de manera no planificada. A pesar de que existen casos de niños nacidos bajo el tratamiento con
imatinib sin evidencia de malformaciones,
no se recomiendan los inhibidores de la tirosina cinasa durante el embarazo. En algunas
ocasiones, las pacientes pueden ser seguidas
durante el embarazo sin que haya necesidad
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El síndrome mieloproliferativo
de iniciar el tratamiento. La utilización de hidroxicarbamida o de interferón alfa ha sido reportada con éxito durante el embarazo, pero
la experiencia al respecto es muy limitada. En
ocasiones es útil la administración de pulsos
de hidroxiurea para controlar rápidamente la
cifra de leucocitos. También se utiliza el interferón alfa, pero en este caso es más complicado conseguir respuestas hematológicas
rápidas y, además, este fármaco se asocia con
efectos secundarios más graves e importantes. Con todo, el tratamiento del embarazo en
pacientes con leucemia mieloide crónica en la
nueva era terapéutica en que vivimos es aún
muy empírico y quedan muchas preguntas sin
resolver.
10. Lactancia materna
¿En qué situación puede realizarse lactancia
materna?
La lactancia materna es segura si la paciente
está bajo tratamiento con heparina de bajo
peso molecular o warfarina, siempre teniendo
en consideración la necesidad de administrar vitamina K de manera adecuada al feto.
Tradicionalmente, la lactancia materna está
contraindicada en las pacientes que reciben
fármacos citotóxicos. La información de que
la lactancia materna no debe recomendarse si
la paciente recibe tratamiento con interferón
se basa en algunos casos clínicos que indican
que este fármaco se excreta de manera variable por la leche y porque puede ser activo por
vía oral25.
Los beneficios de la lactancia materna están
bien descritos, con reducción del riesgo de
infección y de procesos entéricos. En este sentido, la decisión de iniciar la lactancia materna
o no debe de ser tomada con cada paciente
de manera individualizada tras una valoración
muy detallada de los posibles riesgos y beneficios.
11. Lecturas obligatorias
• Beer PA, Erber WN, Campbell PJ, Green AR. How I treat
essential thrombocythemia. Blood. 2011;117:147282.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21106990
• Cortes J, Kantarjian H. How I treat newly diagnosed
chronic phase CML. Blood. 2012;120:1390-7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22613793
• Goldman J. Initial treatment for patients with CML.
ASH Education Book. 2009;(1):453-60.
http://asheducationbook.hematologylibrary.org/
content/2009/1/453.full
• Lavi N, Brenner B, Avivi I. Management of pregnant
women with myeloproliferative neoplasms. Thromb
Res. 2013;131(Suppl 1):S11-3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23452731
• Passamonti F. How I treat polycythemia vera. Blood.
2012;120:275-84.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22611155
12. Bibliografía
1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372-5.
2. Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2006;355:2452-66.
17
Experience
Patología en el embarazo.
Un abordaje multidisciplinar
3. Spivak JL. The chronic myeloproliferative disorders:
clonality and clinical heterogeneity. Semin Hematol.
2004;41:1-5.
13. Harrison C. Pregnancy and its management in the
Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Br
J Haematol. 2005;129:293-306.
4. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gómez GA,
Robertson JE, et al. Prognostic discrimination in
“good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood.
1984;63(4):789-99.
14. Griesshammer M, Heimpel H, Pearson TC. Essential
thrombocythemia and pregnancy. Leuk Lymphoma.
1996;22(Suppl 1):57-63.
5. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, Allan NC, Baccarani M, Kluin-Nelemans JC, et al. A new prognostic
score for survival of patients with chronic myeloid
leukemia treated with interferon alfa: Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors
Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90(11):850-8.
6. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G, et al. Predicting complete cytogenetic
response and subsequent progression-free survival
in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the
EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686-92.
7. Barbui T, Finazzi G. Special issues in myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6:28-35.
8. Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, Larson DR,
Tefferi A. Essential thrombocythemia beyond the
first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc.
2006;81:159-66.
9. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, Kutti J, Gisslinger H,
Patrono C, et al. Vascular and neoplastic risk in a large
cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23:2224-32.
10. Griesshammer M, Struve S, Harrison CM. Essential
thrombocythemia/polycythemia vera and pregnancy: the need for an observational study in Europe.
Semin Thromb Hemost. 2006;32:422-9.
11. Barbui T, Barosi G, Grossi A, Gugliotta L, Liberato LN,
Marchetti M, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from
the Italian Society of Hematology, the Italian Society
of Experimental Hematology and the Italian Group
for Bone Marrow Transplantation. Haematologica.
2004;89:215-32.
12. Elliott MA, Tefferi A. Thrombocythaemia and pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16:227-42.
18
15. Chow EY, Haley LP, Vickars LM. Essential thrombocythemia in pregnancy: platelet count and pregnancy outcome. Am J Hematol. 1992;41:249-51.
16. Vannucchi AM. JAK2 mutation and thrombosis in the
myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig
Rep. 2010;5:22-8.
17. Aharon A, Brenner B. Microparticles, thrombosis and
cancer. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22:61-9.
18. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A, Balducci D, Russo L,
Guerini V, et al. V617F JAK-2 mutation in patients with
essential thrombocythemia: relation to platelet, granulocyte, and plasma hemostatic and inflammatory
molecules. Exp Hematol. 2007;35:702-11.
19. Chong AY, Blann AD, Patel J, Freestone B, Hughes E, Lip
GY. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure: relation of flow-mediated dilation
to circulating endothelial cells, plasma indexes of
endothelial damage, and brain natriuretic peptide.
Circulation. 2004;110:1794-8.
20. Lussana F, Caberlon S, Pagani C, Kamphuisen PW,
Buller HR, Cattaneo M. Association of V617F Jak2
mutation with the risk of thrombosis among patients
with essential thrombocythaemia or idiopathic
myelofibrosis: a systematic review. Thromb Res.
2009;124:409-17.
21. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Longo G,
Pancrazzi A, Ponziani V, et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on
JAK2(V617F) allele burden. Leukemia. 2007;21:19529.
22. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena
C, Pietra D, et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood.
2007;110:485-9.
MÓDULO 2 - EXPERIENCIA 3. CÓMO MANEJO. CÓMO TRATO
El síndrome mieloproliferativo
23. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G,
Griesshammer M, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts
and management recommendations from European
LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29:761-70.
sential thrombocythemia patients: a report from the
Italian registry. Am J Hematol. 2009;84:636-40.
25. Harrison CN, Robinson SE. Myeloproliferative disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am.
2011;25:261-75.
24. Melillo L, Tieghi A, Candoni A, Radaelli F, Ciancia R,
Specchia G, et al. Outcome of 122 pregnancies in es-
19
Experience
20
Patología en el embarazo.
Un abordaje multidisciplinar