Download 1er Consenso de las Neoplasias Mieloproliferativas BCR

2014
1er Consenso
de las Neoplasias
Mieloproliferativas
BCR-ABL negativas
Presentación
La Junta directiva de la Sociedad Venezolana de Anatomía Patológica tiene el gusto de presentarles
a nuestro gremio, en conjunto con la Sociedad Venezolana de Hematología, el presente manual
sobre las Neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL negativas, el cual ha sido publicado bajo el auspicio
de la compañía Novartis de Venezuela. El mismo ha sido redactado por un grupo de reconocidos
hematólogos y hematopatólogos del país, con la intención de servir de guía para el diagnóstico y
tratamiento de estas enfermedades tanto para el médico general como el especialista en el área. En el
caso particular nuestro, los anatomopatólogos, nos alegra el haber podido compartir conocimientos
con el gremio de los hematólogos, alimentando así la esperanza de estimular el tan deseado
intercambio de información con los clínicos, hecho que redunda en la calidad del diagnóstico y por lo
tanto en el bienestar del Paciente.
En el presente manual, el patólogo hallará una descripción sucinta pero no carente de los detalles
fundamentales, para efectuar el estudio morfológico de los cortes (¿?) convencionales de médula
ósea así como su contraparte inmunohistoquímica. Esperamos que la correlación clínico-patológica
que en este manual se hace, sirva de aliciente para que los patólogos jóvenes se animen a incursionar
en el campo de la hematopatología.
No queremos despedirnos sin agradecer a la compañía farmacéutica Novartis de Venezuela por el
apoyo desinteresado que nos ha brindado, no solo con esta publicación, sino con la realización de
cursos y eventos en otras áreas.
Dr. Andrés E. Ruiz
Presidente S.V.A.P.
Neoplasias Mieloproliferativas BCR-ABL negativas
Manual para el diagnóstico y tratamiento
Contenido
Prólogo
Presentación
1.- Generalidades y clasificación de las neoplasias mieloproliferativas.
Dra. Maribel Meléndez, Dra. María Laure García
2.- Trombocitemia esencial.
Dr. Joaquin Inaty, Dra. Mercedes Prieto
3.- Policitemia vera.
Dra. Janet Valera, Dr. Víctor Freites.
4.- Neoplasias Mieloproliferativas BCR-ABL negativas. Mielofibrosis.
Dra. Ciramar Navarro, Dr. Marcos Di Stefano
5.- Mastocitosis y Síndromes Hipereosinofílicos.
Dra. Osiris da Costa, Dr. José Luis López
6.- Neoplasias Mielodisplásicas /Mieloproliferativas (SMD/ NMP).
Dr. Juan Carlos Serrano Casas
7.- Utilidad de la Citometría de flujo en el diagnóstico de las Neoplasias Mieloproliferativas BCR/ABL(-).
Lic. Patricia Rodríguez Domínguez
Apéndices:
•
Formato solicitud biopsia médula ósea
•
Formato solicitud de estudio inmunofenotípico por la técnica de citometría de flujo
•
Glosario
Colaboradores (Orden alfabético)
Dra. Osiris Da Costa
Médico hematológo, Banco Municipal de Sangre del Distrito Capital, Caracas
Dr. Marcos Di Stefano
Medico hematológo-Oncólogo, Jefe de servicio Hematología y Banco de Sangre.
Hospital “Dr. Domingo Luciani” IVSS y Hospital de Clínicas Caracas.
Dr. Víctor Freites
Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Unidad de Trasplante de Medula Ósea
“Dr. Abraham Sumoza” CHET- Valencia.
Dra. Marie Laurie García
Médico Patólogo, Especialista en Hematopatología. Instituto Anatomopatológico “Dr.
José Antonio O’Daly”. Universidad Central de Venezuela.
Dra. Leticia Hamana
Médico Patólogo, Sección de Hematopatología. Instituto Anatomopatológico Dr. “José
Antonio O’Daly”. Universidad Central De Venezuela.
Dr. Joaquín Inaty
Medico Hematólogo
Dr. José Luis López
Médico Hematológo, Banco Municipal de Sangre del Distrito Capital, Caracas
Dra. Maribel Meléndez
Medico Hematólogo, Escuela de Medicina “Luis Razetti”, Universidad Central de Venezuela
Dra. Ciramar Navarro
Medico Hematológo, Clínica “Briceño Rossi”
Dra. Mercedes Prieto
Medico Hematológo, Escuela de Medicina “José María Vargas”. Universidad Central de
Venezuela y Hospital “José María Vargas’’
Lic. Patricia Rodríguez Domínguez
Lic. en Bionanálisis Coordinadora de las Unidades de Citometría de Flujo, Banco Municipal
de Sangre del Distrito Capital, Caracas y del Laboratorio Clínico Blau, Caracas
Dr. Andrés Ruiz
Medico Patólogo, Instituto Anatomopatológico Dr. “José Antonio O`Daly” Universidad
Central de Venezuela. Presidente Sociedad Venezolana de Anatomía Patológica. Clínica
Piedra Azul, Caracas
Dr. Juan Carlos Serrano Casas
Médico Especialista en Medicina Interna y Hematología, Jefe Servicio de Medicina
Interna, Hospital del IVSS “Dr. Patrocinio Peñuela Ruiz”, San Cristóbal Edo Táchira
Dra. Janet Varela
Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Unidad de Trasplante de Médula Ósea
“Dr. Abraham Sumoza” CHET- Valencia.
Conflictos de interés:
Los autores manifiestan no tener conflictos de interés.
Capítulo 1
Generalidades y clasificación de las neoplasias mieloproliferativas
Dra. Maribel Meléndez
Dra. María Laure García
Resumen: La última clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye
dentro de las Neoplasias Mieloproliferativas
(NMP) la Policitemia Vera (PV), Trombocitemia
Esencial (ET) y la Mielofibrosis Primaria
(PMF), son trastornos clonales de las células
madre hematopoyéticas y constituyen
un grupo heterogéneo de enfermedades
caracterizadas por aumento de la proliferación
y maduración de las series eritroide, mieloide
o megacariocitica sin displasia significativa,
presencia de hematopoyesis extramedular,
mielofibrosis y transformación en diferentes
tipos de leucemia aguda. Se caracterizan por
la expresión de la mutación JAK2 (V617F) en
pacientes BCR-ABL1 negativos.
Palabras claves: Organización Mundial de la Salud,
Neoplasias Mieloproliferativas, Policitemia Vera,
Trombocitemia Esencial,Mielofibrosis Primaria,
mutación JAK2
Summary: The last classification of the World
Health Organization (WHO) includes within
the Myeloproliferative Neoplasm (NMP) the
Polycythemia Vera (PV), Essential Thrombocythemia
(ET) and the Primary Myelofibrosis (PMF). They
are clonal hematopoietic stem cells disorders and
constituted a heterogeneous group of diseases
characterized by increased proliferation and
maturation of erythroid, myeloid, megakaryocytic,
without significant dysplasia series presence of
extramedullary hematopoiesis, Myelofibrosis and
transformations in different types of acute leukemia.
They are characterized by expression of JAK2
mutation (V617F) in BCR-ABL1-negative patients.
Key
words:
World
Health
Organization,
Myeloproliferative neoplasm, Polycythemia Vera,
Essential Thrombocythemia, Primary Myelofibrosis,
JAK2 mutation
Introducción
La clasificación de los tumores de los tejidos
hematopoyéticos y linfoides establecida por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2001,
constituyó un paradigma en lo que respecta a la
clasificación de las Neoplasias Mieloproliferativas
(NMP), ya que por primera vez la información
genética fue incorporada a los criterios diagnósticos
de algunas entidades1,2. La revisión actual de dicha
clasificación (Tabla 1) resalta la importancia de
los nuevos hallazgos en el campo de la biología
molecular, en el entendimiento, categorización y
manejo terapéutico de estas entidades.
Las revisiones de tales criterios en el presente
escenario han sido influenciadas por dos factores1,2,3:
1. El reciente descubrimiento de anormalidades
citogenéticas que están comprometidas en la
patogénesis de las NMP BCR/ABL1 negativas.
2. La conclusión de que ciertos hallazgos histológicos
en la biopsia de la medula ósea (celularidad, estado
de maduración y topografía de los elementos
hematopoyéticos; morfología, estado de maduración
y distribución de meg acariocitos; evaluación de fibras
de reticulina, depósitos de colágeno y el contenido
de hemosiderina, hallazgos inmuno-histoquímica
e inmuno-fluorescencia, etc) se correlacionan con
parámetros clínicos y pueden constituirse en criterios
diagnósticos de diferentes subtipos de NPM.
Tabla 1.
Clasificación de las Neoplasias Mieloides (OMS 2008)3
Neoplasias Mieloproliferativas (NMP)
Leucemia Mieloproliferativas Crónica BCR/ABL 1 Positivas
Policitemia Vera
Trombocitemia Esencial
Mielofibrosis Primaria
Leucemia Neutrofílica Crónica
Leucemia Eosinofílica Crónica
Síndrome Hipereosinofílico
Mastocitosis
Neoplasias Mieloproliferativas inclasificables
Síndromes Mielodisplásicos/Neoplasias Mieloproliferativas crónicas SMD/NMPc)
Leucemia Mielomonocítica Crónica
Leucemia Mielomonocítica Juvenil
Leucemia Mieloide Crónica Atípica
SMD/NMPc inclasificable
Neoplasias Mieloides asociadas con eosinofilia y alteraciones de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1
Neoplasias Mieloides asociadas con el reordenamiento de PDGFRA
Neoplasias Mieloides asociadas con el reordenamiento de PDGFRB
Neoplasias Mieloides asociadas con el reordenamiento de FGFR1 (Síndrome Mieloproliferativo 8p11)
La primera entidad descrita, la Leucemia Mieloide
Crónica (LMC) constituye el prototipo de la identificación
y caracterización de las NMP, ya que se reconoce por
sus características clínicas y morfológicas distintivas, así
como su asociación con la presencia del gen de fusión
BCR/ABL que resulta en la producción anormal de una
tirosina-quinasa que desencadena la actividad enzimática
generadora de la enfermedad, y que a su vez se constituye
en blanco de un inhibidor proteína quinasa específico que
ha permitido mejorar significativamente la expectativa
de vida de miles de pacientes con esta enfermedad.
Esta integración exitosa de los aspectos clínicos,
morfológicos, fenotípicos, genéticos y moleculares
para definir las entidades es lo que caracteriza la actual
clasificación de las NMP de la OMS 20082,3,4.
La LMC ha sido el tema de otro texto realizado
previamente, con el aval de la Sociedad Venezolana de
Hematología y en la presente revisión se estudiarán
únicamente las NMP BCR/ABL negativas, así como las
NMP/SMD.
Las NMP son desórdenes clonales de la célula madre
pluripotencial caracterizados por la proliferación
de una o varias líneas mieloides. La enfermedad se
caracteriza por hipercelularidad con hematopoyesis
efectiva e incremento en el número de granulocitos,
hematíes y/o megacariocitos en sangre periférica. La
esplenomegalia es común y está dada por secuestro
de células sanguíneas o por la proliferación anormal
de células hematopoyéticas.
A pesar de su inicio insidioso, habitualmente,
las NMP tienen un potencial variable de
devenir en falla medular por mielofibrosis con
hematopoyesis inefectiva o progresar a una fase
aguda o blástica (Leucemia Aguda)5.
Son primariamente patologías de adultos con un
pico de incidencia entre la quinta y la séptima
década de la vida aunque algunas entidades,
tales como la LMC y la trombocitemia esencial
(TE), han sido reportadas en niños. En nuestro
país no se dispone de datos oficiales sobre
incidencia de las diferentes patologías.
En su mayoría, si no todas las NMP, están
asociadas con anormalidades clonales que
comprometen genes que codifican receptores
citoplasmáticos de proteína quinasas. Las
anormalidades descritas a la fecha incluyen
traslocaciones o mutaciones puntuales de
genes resultantes en proteínas constitutivas
anormales que activan vías de transducción,
dando origen a la proliferación anormal5,6.
En algunos casos esas anormalidades genéticas
como el gen BCR/ABL en la LMC están
asociados con hallazgos clínicos, de laboratorio,
morfológicos consistentes que permiten su
establecimiento como criterios diagnósticos
mayores, mientras que otros hallazgos
constituyen prueba de que la proliferación
mieloide es clonal y no de carácter reactivo. Se
ha demostrado que las mutaciones somáticas
adquiridas JAK2 en el cromosoma 9p24 juegan un
papel crucial en la patogénesis de la mayoría de las
NMP BCR/ABL negativas. El JAK2 es un miembro de la
familia tirosina quinasas citoplasmáticas Janus, que
incluye el JAK1, JAK3 y TYK26,7,8. La mutación es una
sustitución de guanina por timidina, que resulta en
la reemplazo de valina por fenilalanina en el codón
617 del JAK2 (JAK2 V617F). Como consecuencia, se
pierde el control auto inhibitorio del JAK2 (Figura1)
que se encuentra ahora en una etapa permanente de
fosforilación, lo que conlleva un estado de señalización
constante a través de la vía JAK-STAT con proliferación
de la línea eritroide, independientemente del control
ejercido por la eritropoyetina (EPO).
La mutación JAK2 V617F se encuentra en el 95% de
los pacientes con Policitemia Vera (PV) y en cerca del
50 a 60% de los pacientes con Mielofibrosis Primaria
Figura 1
Mecanismo de activación de la kinasa Jak2 mediante mutación del JAK2
b
a
c
MPLW515L/K
JAK2V617F or
JAK2 EX: ON12
JAK2
Stat
P
JAK2
JAK2
JAK2
JAK2
P
Stat ?
P
Stat
P
Stat
P
Stat
P
JAK2
Stat
?
Ras
SOCS1
SOCS1
SOCS3
P13K
Akt
P
mTOR
Raf
P
FoxO
P
P
Stat Stat
P
MEK
ERK
P
ERK
Activation of genes important
in proliferation and survival
Modificada de Levine R4
SOCS3
(MFP) y Trombocitemia Esencial (TE), siendo una
mutación somática adquirida y localizada en el
compartimiento hematopoyético7,8. Igualmente se
ha descrito en algunos casos de NMP/SMD, más
raramente en leucemia mieloide aguda (LMA) y
en combinación con otras anormalidades genéticas
bien definidas tales como BCR/ABL, incluso puede
verse en células B y T, lo que sugiere que debe ocurrir
en la célula madre hematopoyética. De la misma
forma, varios estudios han reportado su presencia
en sujetos sanos9.
Otra mutación recurrente en las NMP es la mutación
somática en el codón 515 del gen que codifica el
receptor de la trombopoyetina (MPL) y provoca
ganancia de función (favoreciendo el desarrollo de
la línea megacariocitica). Se encuentra en 5 % de los
pacientes con MFP y 9-15% de los pacientes con TEJAK2 negativos6,8,10,11. El análisis de la mutaciones en
el exón 10 MPL es útil en el diagnóstico de pacientes
con TE y MFP que tienen JAK2 negativo, lo que pudiera
tener significación pronostica en ambas entidades6,12.
Así mismo, la Mastocitosis Sistémica (MS), que tiene
muchas características en común con otras NMP y
casi siempre se asocia a la mutación D816V en el gen
kit que codifica el receptor de la proteína quinasa13.
Sin embargo, la patogénesis molecular en todos los
casos de Leucemia Neutrofílica Crónica (LNC), cerca
de la mitad de los de TE y MFP y un número de
neoplasias mieloides asociados a eosinofília siguen,
siendo desconocidos.
Finalmente, los cambios principales realizados en la
actual clasificación de la OMS son los siguientes2,3, 5,11,15:
1. La nomenclatura “enfermedad mieloproliferativa”
ha sido cambiada a “Neoplasia Mieloproliferativa”.
2. La Mastocitosis Sistémica se incluyó en esta categoría.
3. Algunos casos conocidos previamente como
Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC) pueden ser
categorizados como neoplasias mieloides o linfoides
con eosinofilia y anormalidades en el PDGFRA,
PDGFRB o FGFR1; sí ninguno de estos rearreglos está
presente y no existe gen de fusión BCR/ABL, serán
etiquetados como Leucemia Eosinofilíca Crónica no
especificada (LEC-NOS).
4. El algoritmo diagnóstico para PV, TE y MFP ha sido
cambiado para incluir información relacionada con
la mutación del JAK2 o mutaciones similares, así
como hallazgos histológicos de la biopsia de médula
ósea (MO) como criterios diagnósticos.
5. La cifra de plaquetas en sangre periférica (SP) para
el diagnóstico de TE es igual o mayor a 450x109/L.
Las NMP/SMD son neoplasias mieloides que
al momento de la presentación tienen algunos
hallazgos clínicos o morfológicos de SMD y
otros más consistentes con NMP, que abarcan
la Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC),
la Leucemia Mielomonocítica Crónica Juvenil
(LMMCJ), y la Leucemia Mieloide Crónica
Atípica (LMCA). Usualmente se caracterizan
por hipercelularidad así como proliferación de
uno o más linajes mieloides. Simultáneamente,
uno o más de los otros linajes pueden mostrar
proliferación inefectiva por lo que conduciría
a la posibilidad de citopenias. El porcentaje de
blastos debe ser menor al 20%. Los hallazgos
clínicos y de laboratorio varían entre hallazgos
propios del SMD y otros típicos de las NMP16.
Es así como en la actual clasificación de las
NMP/SMD:
1. Algunos casos de leucemia mielomonocítica
crónica con eosinofília son ubicados en la
categoría de neoplasias mieloides con rearreglo
del PDGFRB.
2. La categoría de LMC atípica ha sido redefinida
como LMC atípica BCR/ABL negativa, para
enfatizar que la enfermedad no es meramente
una variante de LMC.
3. La Anemia Refractaria con Sideroblastos en
Anillo y Trombocitosis (ARSA-T) se considera una
entidad provisional incluida dentro de las NMP/
SMD no clasificables hasta que datos suficientes
clarifiquen su apropiada designación. Los criterios
para su diagnóstico han sido modificados: el
valor de plaquetas igual o mayor de 450x109/L
y megacariocitos con morfología similar a los
observados en la TE o MFP deben estar presentes.
En resumen, la clasificación de la OMS de las
NMP y NMP/SMD requiere la correlación entre
los datos clínicos, morfológicos, genéticos y
moleculares para su adecuada utilización. Los
avances en materia de alteraciones moleculares
identificadas en estas neoplasias permitirán que
futuras clasificaciones incorporen más datos
moleculares que definan mejor las neoplasias así
como posibles terapias dirigidas (Figura 2).
Figura 2
Clasificación y patogénesis molecular de las NMP4
Modificada de Levine y colaboradores4
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Capítulo 2
Trombocitemia esencial
Dr. Joaquin Inaty, Dra. Mercedes Prieto
Resumen
La Trombocitemia Esencial (TE)
es una
Neoplasia Mieloproliferativa (NMP), que
ocurre con más frecuencia en el adulto mayor,
presentándose con aumento de plaquetas
y tendencia a desarrollar complicaciones
vasculares. Las mutaciones en el gen JAK2
se presentan en >50% de los casos y su
determinación forma parte de los criterios
actuales de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) para el diagnóstico. La estratificación
en categorías de riesgo es fundamental para
establecer el pronóstico y el momento de
inicio de tratamiento. Los antiagregantes
plaquetarios y agentes citoreductores son las
drogas más ampliamente utilizadas, aunque el
interferón alfa tiene indicación en el caso de
pacientes con TE y embarazo.
Palabras claves: Trombocitemia Esencial (TE),
Neoplasia Mieloproliferativa (NMP). Mutación
gen JAK2
Introducción
La Trombocitemia Esencial (TE) es una Neoplasia
Mieloproliferativa (NMP) que se caracteriza por
trombocitosis con hiperplasia megacariocítica en
la médula ósea (MO) y tendencia a desarrollar
complicaciones vasculares tales como trombosis,
hemorragia y alteraciones de la microvasculatura1,2.
El principal descubrimiento para entender la
patogénesis de las NMP fue la identificación de la
mutación JAK2 V617F, descrita en el 50 a 60% de
los pacientes con TE2,3. Menos frecuente, en un 3 a
5%, se presentan mutaciones en el gen del receptor
de trombopoyetina o en el 5 al 10% en el gen MPL
W515L/K4. Los pacientes con mutaciones en el gen
MPL desarrollan, con más frecuencia: trombocitosis,
leucocitosis, esplenomegalia y fibrosis en médula
ósea pero no eritrocitosis5.
Criterios diagnóstico de TE
Según la OMS, incluyen6:
1. Recuento sostenido de plaquetas 450 x 109/L.
2. Biopsia de medula ósea con incremento del
número de megacariocitos, sin aumento significativo
de granulopoyesis ni eritropoyesis.
3. Sin criterios OMS para Policitemia rubra Vera (PV),
Summary. Essential thrombocythemia (ET) is Mielofibrosis Primaria (MFP), Leucemia Mieloide
a myeloproliferative neoplasm (MPN), which Crónica (LMC), Síndrome Mielodisplásico (SMD) u
occurs more often in the elderly, appearing with otra neoplasia mieloide.
increased tendency to develop platelets and 4. Demostración de la mutación JAK2 V617F o MPL
vascular complications. Mutations in the JAK2 515L/K u otro marcador clonal; si están ausentes, no
gene occur in > 50% of cases and determination debe haber evidencia de deficiencia de hierro u otra
is part of the current World Health Organization causa para considerar trombocitosis reactiva.
(WHO) criteria for diagnosis. The categories of
risk stratification is essential for establishing the Es necesario considerar el diagnóstico diferencial
prognosis and treatment start time. Cytotoxic entre TE y la fase prefibrótica de la mielofibrosis.
agents and antiplatelet are the most widely En esta última, hay trombocitosis pero sin anemia,
used drugs, although the alpha interferon is esplenomegalia, leucoeritroblastosis en sangre
indicated for patients with ET and pregnancy.
periférica y megacariocitos atípicos7. Si durante
Key words: Essential Thrombocythemia (ET). su evolución no desarrolla una clara clínica de
Myeloproliferative Neoplams. (MPN). JAK2 mielofibrosis, será tratada como una TE1.
gene mutation.
La TE es la NMP más común, y ocurre en pacientes
con una media de edad de 60 años, predominando
el sexo femenino. Menos frecuentemente puede
aparecer en más jóvenes con edades entre 5 y 40
años, en estos casos con una mediana de 35 años8.
Muchos pacientes se mantienen asintomáticos y
la trombocitosis es un hallazgo de laboratorio al
momento del diagnóstico9.
Los eventos vasculares son las manifestaciones
clínicas más relevantes9,10,11, afectando más la
calidad de vida que la supervivencia. La frecuencia
de complicaciones trombóticas, al momento de
la presentación, varía desde el 31 al 83%, con
alteraciones de la microcirculación en 41%,
de las cuales 24% involucra las extremidades y
17% el cerebro. Las complicaciones trombóticas
arteriales se observan hasta en un 20%10. La
eritromelalgia, es más frecuente en mujeres,
principalmente en extremidades inferiores,
luego las superiores y menos frecuente en
cara. Es un síntoma episódico que resulta en
severa debilidad que disminuye con el frio y se
incrementa con el calor12,13 y puede verse en
otras NMP.
Los factores asociados con riesgo de trombosis
Tabla 1
Factores asociados al riesgo de trombosis
Relacionados al huésped
Factores específicos de la TE
Edad avanzada
Trombocitosis
Historia de trombosis previa
Anormalidades bioquímicas y funcionales de las
Factores de riesgo cardiovascular
plaquetas
Trombofilia
Activación de la coagulación y del endotelio
Contaje elevado de leucocitos (>10 x 109/L)
Interacción leucocito-plaqueta
Mutación JAK2V617F y mayor carga alélica
en pacientes con TE en diferentes estudios se
listan en la tabla 11.
La supervivencia no parece diferir de la población
general14, aunque se ha reportado reducción
después de la primera década15.
La evolución a mielofibrosis se observa entre 3,9 a 8,3%
de los pacientes a los 10 años y en más del 15% a los 15
años16.
La estratificación de riesgo en TE recomendada por el
European LeukemiaNet (ELN) se resume en la tabla 217.
Tabla 2
Categorías de riesgo según European LeukemiaNet17
Riesgo bajo
Riesgo alto
No historia de trombosis
Historia de trombosis
9
Plaquetas < 1500 x 10 /L
Anatomía Patológica
La anormalidad morfológica característica de
la trombocitemia esencial es la proliferación
megacariocítica con trombocitosis.
La biopsia de médula ósea muestra celularidad
normal o incrementada. El hallazgo más importante
es la proliferación de los megacariocitos, los
cuales son en su mayoría gigantes con abundante
citoplasma y núcleo polilobulado. Los megacariocitos
a menudo están dispersos en la médula ósea, pero
pueden tener tendencia a la agrupación. No hay
atipia megacariocítica y si esta es evidente, debe
cuestionarse el diagnóstico de mielofibrosis.
Es posible la proliferación de precursores eritroides
en algunos casos, pero no se observa proliferación de
granulocitos. No ocurre incremento de mieloblastos
ni cambios displásicos.
La coloración de reticulina suele ser negativa o
con mínimo incremento de fibras de reticulina y el
hallazgo de fibrosis reticular y/o colágena marcada
descarta el diagnóstico de trombocitemia esencial.
Tratamiento
El tratamiento va dirigido a evitar los eventos
trombóticos, por lo que deben corregirse los factores
de riesgo cardiovascular. Las opciones terapéuticas
van desde el tratamiento conservador (observación
o dosis baja de aspirina) hasta el uso de interferón
(INT) y agentes citorreductores. Las evidencias
han demostrado que lo adecuado es utilizar una
estrategia adaptada al riesgo. Más recientemente se
ha relacionado el aumento del contaje leucocitario
con mayor riesgo trombótico10.
La figura 1 muestra el algoritmo modificado de
tratamiento para TE según el riesgo1.
Antiagregantes plaquetarios: Para los pacientes
de riesgo bajo, una revisión retrospectiva mostró
el beneficio de dosis baja de aspirina para reducir
las trombosis venosas en aquellos casos positivos
para mutaciones del JAK2, así como para reducir la
trombosis arterial en pacientes con factores de riesgo
cardiovascular. En el mismo estudio, se evidenció un
aumento en el riesgo de sangrado en los pacientes con
plaquetas >1000x109/L18. En estos pacientes, se deben
evaluar los riesgos y beneficios de la administración
de aspirina19, aunque, al extrapolar los datos de los
ensayos a largo plazo de PV, el uso de dosis baja de
aspirina resulta beneficioso en prevenir episodios
Figura 1
Algoritmo del tratamiento de la Trombocitemia Esencial1
Trombocitemia Esencial
Bajo Riesgo
Alto Riesgo
Plaquetas > 1000 x 109/L
o
ASA Contraindicada
Todos los
demás
pacientes
Plaquetas < 1500 x 109/L
Y
ASA NO Contraindicada
Observación
Baja dosis
aspirina
Hidroxiurea
+
Aspirina
Plaquetas < 1500 x 109/L
o
ASA Contraindicada
Edad < 40 años
Embarazo
Bajo Riesgo
Hidroxiurea
Intolerancia o Resistencia
Intolerancia
Anagrelide
o
Hidroxiurea
Alto Riesgo
ASA
y en puerperio
HBPM
Anagrelide
trombóticos cardiovasculares. Sin embargo, aún
faltan datos concluyentes provenientes de estudios
o ensayos clínicos20, por lo que la recomendación es
utilizar dosis baja de aspirina en los pacientes con
TE de riesgo bajo, excepto en aquellos que tengan
alguna contraindicación o plaquetas >1000x109/L1,18.
Adicionalmente, la dosis baja de aspirina es efectiva
en el tratamiento de la eritromelalgia y de eventos
isquémicos transitorios21.
Otros fármacos antiplaquetarios no han demostrado
beneficio sobre la aspirina22.
Hidroxiurea. En aquellos casos definidos como
de riesgo alto debe iniciarse tratamiento de
citorreducción. La dosis inicial de hidroxiurea es
de 15-20 mg/kg/día hasta obtener respuesta,
con controles hematológicos cada 2 semanas los
primeros dos meses, luego hematologías cada mes
hasta estabilizar la respuesta y seguir el control
cada tres meses. Hay buena tolerancia y los efectos
secundarios son escasos, de índole gastrointestinal y
hematológico, produciendo citopenias. Un beneficio
adicional sobre otras drogas, es que disminuye
el valor de los leucocitos1. No hay evidencia de
aumento de riesgo leucemogénico en pacientes que
reciben hidroxiurea a largo plazo, aunque se prefiere
evitar su utilización en el tratamiento inicial de
pacientes jóvenes. Para la Sociedad Italiana
de Hematología y sus grupos de trabajo, el
objetivo del tratamiento es mantener la cuenta
de plaquetas <400x109/L11, 25.
L-Interferon. Es el tratamiento de elección en
pacientes gestantes con TE de alto riesgo y en el
paciente joven1,26,27. La dosis inicial es 3 MU hasta
lograr respuesta y luego ajuste de dosis semanal.
Debe evitarse en pacientes con alteración de la
función tiroidea y con trastornos mentales.
Anagrelide. En la actualidad se considera una
droga de segunda línea. Produce descenso
plaquetario a través de la inhibición de la
diferenciación del megacariocito, además de
tener un efecto antiagregante plaquetario. La
dosis inicial es de 0,5 mg cada 12 horas por 7 días
y luego incrementar 0,5 mg diarios cada semana
hasta obtener respuesta. No se recomiendan
dosis mayores a 3,5 mg a 4 mg diarios. Los
efectos secundarios son anemia, cefalea,
retención de líquidos, taquicardia, arritmias e
insuficiencia cardíaca. Debe usarse con cautela
en el paciente mayor y está contraindicado
en pacientes con enfermedad cardiovascular
severa1,18. Es similar a la hidroxiurea en cuanto
a efectividad28. El estudio PT-1 se realizó
con 809 pacientes comparando anagrelide
+ aspirina contra hidroxiurea + aspirina. La
hidroxiurea mostró superioridad en prevenir
complicaciones vasculares de cualquier tipo y
desarrollo de mielofibrosis, pero con anagrelide
ocurrieron menos trombosis venosas24.
Embarazo y TE
Aunque no es frecuente, algunos pacientes en
edad reproductiva pueden lograr un embarazo.
Un hallazgo común en pacientes, tanto
JAK2 positivo como negativo, es la caída del
recuento plaquetario durante el embarazo17.
Sin embargo, la TE está asociada con aumento
del riesgo de abortos, preeclampsia en 9%,
desprendimiento de placenta, complicaciones
fetales hasta en un 40% (óbito fetal, retardo del
crecimiento intrauterino) y trombosis venosa
post parto17,26. Basado en los factores de riesgo,
historia de trombosis, sangrado relacionado
con TE o complicaciones en embarazos previos,
los embarazos de riesgo bajo se pueden
manejar con dosis menor de aspirina y luego
heparina de bajo peso molecular (HBPM)
durante el puerperio hasta 6 semanas después del
parto. Con los embarazos de alto riesgo hay que
ser más agresivo y estaría indicado tratamiento con
dosis baja de aspirina, interferón y HBPM a lo largo
de todo el embarazo y hasta 6 semanas después del
parto1. En un pequeño grupo de pacientes con TE
en Argentina, se administró interferón alfa y aspirina
durante el embarazo, y profilaxis con HBPM tipo
enoxaparina en el puerperio, logrando recién nacidos
vivos; solo en un caso se presentó desprendimiento
prematuro placentario27.
La aspirina debe suspenderse durante las 3 últimas
semanas, manteniendo la HBPM29.
La citorreducción con hidroxiurea está contraindicada
en la mujer gestante, particularmente en el primer
trimestre, debido a teratogenicidad.
Cirugía y TE
Para pacientes con TE que deben ir a cirugía se
recomienda omitir la aspirina de 7 a 10 días previos
al procedimiento. En cirugías electivas usar agentes
citorreductores para disminuir el recuento de
plaquetas. Para todos los pacientes está indicado el
uso de HBPM como profilaxis en el post operatorio17.
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Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Capítulo 3
Policitemia vera.
Dr. Víctor Freites, Dra. Janet Valera
Resumen
La Policitemia Vera (PV) es una neoplasia
mieloproliferativa BCR/ABL negativa, caracterizada
por
proliferación
clonal
de
progenitores
hemopoyéticos pluripotenciales en la médula
ósea, que conduce a hiperplasia de las tres series
hemopoyéticas, con predominio de la eritroide. En la
mayoría de los casos se vincula a la mutación V617F
del gen JAK2 que activa, en forma constitutiva la
vía de transducción de señal JAKSTAT, se describen
los aspectos clínicos y de laboratorio, anatomía
patológica, las alteraciones moleculares y genéticas;
su diagnóstico, la clasificación por riesgo; el índice
pronóstico y el tratamiento.
Palabras claves: Policitemia vera. Neoplasiass
mieloproliferativas crónicas. Mutación del gen JAK2.
Summary: Polycythemia vera (PV) is a BCR/ABL
negative myeloproliferative neoplasm, characterized
by bone marrow stem cell clonal proliferation leading
to bone marrow trilineage myeloproliferation,
with predominance of the erythroid hyperplasia.
In the majority of cases, PV is driven by oncogenic
mutations that constitutively activate the JAKSTAT
signal transduction pathway, such as JAK2 V617F. We
discuss clinical presentation, laboratory, pathology,
molecular and genetic alterations, diagnosis, risk
factors for disease stratification; prognostic factors
and therapy of PV.
Key words: Polycythemia vera. Myeloproliferative
neoplasm. JAK2 mutation.
Introducción
La Policitemia Vera (PV) es una neoplasia
mieloproliferativa BCR/ABL negativa, que se
caracteriza por proliferación clonal de células
progenitoras pluripotenciales en la médula ósea,
que conduce a hiperplasia de las tres series
hemopoyéticas, con predominio de la eritroide. En la
mayoría de los casos se identifica la mutación V617F
del gen JAK21,2.
Epidemiología. Tiene una incidencia de 1-3 por
100.000 habitantes por año y se diagnostica con
más frecuencia entre los 60 y 70 años; un tercio
de los pacientes es menor de 50 años y ligero
predominio en el sexo masculino (relación
1.2:1)3,4.
Manifestaciones clínicas. Algunos pacientes
pueden estar asintomáticos y ser referidos por
hallazgo de aumento de hemoglobina (Hb) o
hematocrito (Hto).
Los síntomas y signos son causados por
incremento de la masa eritroide que lleva
a incremento de la viscosidad sanguínea y
enlentecimiento de su flujo. Se presentan
habitualmente en sujetos de mediana edad,
que pueden tener antecedentes de trombosis
y tienen de forma característica enrojecimiento
cianótico en cara, que es más notable en labios,
punta de la nariz y pabellones auriculares, así
como, en porciones distales de los miembros.
Comunmente la sintomatología se refiere a
cefalea, algunas veces migraña, tinitus, mareos,
dificultad para la concentración, parestesias y
eritromelalgia; prurito acuagénico (posterior
al baño con agua caliente o tibia), sudoración,
pérdida de peso, epistaxis, gingivorragia,
hemorragia digestiv y equimosis; además,
complicaciones hemorrágicas posteriores a
heridas o cirugía y molestias como saciedad
precoz, aumento de volumen abdominal, dolor
en hipocondrio izquierdo o estreñimiento.
La elevación de la presión arterial sistólica es
común y puede ocurrir descompensación de
Hipertensión Arterial (HTA) preexistente; así
como el agravamiento de la gota. La mayoría
de los pacientes tiene esplenomegalia de grado
variable al diagnóstico o durante la evolución.
La ocurrencia de trombosis en cualquier
territorio venoso o arterial es frecuente; pero
las del área esplácnica se vinculan en una
elevada proporción con PV; por lo que ésta
última debería ser descartada siempre5,6,7.
Criterios diagnósticos. El diagnóstico de PV
se fundamenta en la elevación de los niveles
de la hemoglobina junto con la presencia de
mutaciones activadoras del gen JAK2. Los
criterios establecidos por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) se muestran en la Tabla 1.
Para el diagnóstico se requieren los criterios mayores
A y uno menor B o la presencia del primer criterio A y
dos de los menores B.
con otros parámetros de laboratorio para establecer
el diagnóstico:
a. Fase pre-policitémica y policitémica: El hallazgo
característico es la panmielosis. La celularidad
de la médula ósea varia de 35-100% con una
celularidad media de 80%. En todo caso la médula
ósea es hipercelular para la edad del paciente y,
frecuentemente se observa hipercelularidad en la
Morfología en el aspirado de la médula ósea: médula ósea subcortical, la cual suele ser hipocelular.
La médula ósea de pacientes con PV muestra El incremento en la celularidad es más llamativo en
panhiperplasia y por tanto hipercelularidad, las series eritroide y megacariocítica.
siempre hay proliferación y frecuentemente Con relación a la morfología de los diferentes
desviación a la izquierda en la serie mieloide
elementos (series hemopoyéticas), la eritropoyesis
y particularmente de la eritroide; no hay
es normoblástica y la granulopoyesis es
alteraciones relevantes en serie megacariocítica5,6.
morfológicamente normal. Los megacariocitos se
encuentran incrementados en número y pueden
Anatomía patológica, criterios de la OMS8
tener alteraciones morfológicas como núcleo
Los hallazgos morfológicos en la biopsia de
médula ósea deben siempre ser correlacionados hiperlobulado, pero son claramente distinguibles de
Laboratorio. Además, de la elevación de los valores
de hemoglobina y hematocrito, entre el 20 y 40%
de los pacientes pueden presentar leucocitosis
y/o trombocitosis; en el frotis de sangre periférica
(FSP) con o sin microcitosis, hipocromía,
policromasia; neutrofilia, ocasionalmente con
formas inmaduras; basofilia, eosinofilia2.
los megacariocitos observados en la trombocitemia
esencial, los cuales típicamente tienden a formar
grupos poco definidos y ubicarse cerca de la
trabécula ósea y frecuentemente muestran un grado
significativo de pleomorfismo con variabilidad en su
tamaño, sin atipia manifiesta.
La coloración de reticulina en esta fase muestra un
patrón normal en el 80% de los casos, pero puede
haber un grupo de pacientes con incremento en el
número de fibras reticulínicas e incluso con depósito
de colágeno.
También, se aprecia cúmulos linfoides reactivos en
20% de los pacientes.
No se detectan depósitos de hierro en los pacientes
en esta fase de la enfermedad.
b. Fase post-policitémica: Durante esta fase la
eritropoyesis decrece progresivamente con lo
que la masa roja desciende, se normaliza y luego
se reduce a su vez que lo hace el incremento del
tamaño del bazo. Simultáneamente se observa
en la médula ósea la existencia de mielofibrosis
con metaplasia mieloide que se caracteriza por la
presencia clínicamente de leucoeritroblastosis y de
hematopoyesis extramedular, por lo que el hallazgo
característico de esta fase es la fibrosis reticular y
colágena. La celularidad medular es variable pero es
común la panhipoplasia medular. Llama la atención la
presencia de grupos de megacariocitos con núcleos
hipercromáticos y dismórficos.
Asi mismo, puede observarse en esta fase la presencia
de hematopoyesis intrasinusoidal y osteoesclerosis.
Además, puede apreciarse un incremento en el
número de células inmaduras, pero en un número de
blastos mayor al 10% o la existencia de mielodisplasia
significativa es poco frecuente en esta fase de
la enfermedad. Probablemente estos hallazgos
representen signos de transformación en una fase
acelerada o de un síndrome mielodisplásico.
La detección de más del 20% de blastos se considera
como leucemia mieloide aguda.
importantes para confirmar el diagnóstico,
dirigir el tratamiento y mejorar nuestro
entendimiento de la biología de la enfermedad.
En PV sólo 10 a 30% de los pacientes presentan
alteraciones cromosómicas no específicas,
pero con la progresión de la enfermedad, la tasa
de anormalidades citogenéticas, puede afectar
al 80% de los pacientes, particularmente en la
fase postpolicitémica o en la transformación a
leucemia aguda5.
La PV se produce a partir de la mutación de
un solo progenitor hematopoyético. El evento
mutacional afecta la célula progenitoria
(Stem Cell) pluripotente, que lleva al anormal
crecimiento de células progenitoras, que llegan a
ser capaces de formar colonias eritroides in vitro
y en ausencia de eritropoyetina exógena (EPO).
Este fenómeno es característico de PV y se ha
desarrollado una prueba diagnóstica en cultivos
de sangre periférica que es usada para confirmar
la naturaleza primaria de la policitemia.
Se ha demostrado que los progenitores
eritroides son también hipersensibles al
factor-1 de crecimiento similar a la insulina y
a otras citocinas (IL-3, FEC-GM y SCF), lo cual
indica un defecto bioquímico en la señalización
intracelular, que incrementa la respuesta
proliferativa de células de PV a la estimulación
de las citocinas, parecida a la vía de la cinasa de
la tirosina.
Otras observaciones que vienen de estudios
familiares, de unos pocos casos de PV, sugieren
que la pérdida de estado heterocigótico (LOH),
puede jugar un papel en la patogenia de la
enfermedad. El hallazgo del 9pLOH, presente en
más del 30% de pacientes con PV, le da relevancia
a la región 9p de los cromosomas que codifica
los genes p16 y Janus Cinasa 2 (JAK2)6.
La presencia de la mutación JAK2V617F fue
incorporada por la OMS en 20087,8 como criterio
diagnóstico mayor en PV y se detecta en el 90Alteraciones moleculares y genéticas
95 % de los pacientes.
La identificación de cambios genéticos moleculares Otras anormalidades genéticas se han
en neoplasias mieloproliferativas (NMP) son encontrado también en el exón 12 del JAK2, y en
el codón 515 del MPL, gen que codifica para el
receptor de la trombopoyetina. No está claro si
esta mutación actúa en concordancia con otros
cambios somáticos, llevando a alteraciones
hematopoyéticas múltiples. Se han descrito
estas mutaciones del exón 12 de JAK2, en casos
de PV y en eritrocitosis idiopáticas negativas
para JAK2V617F. Su frecuencia se estima en
2-3% del total de pacientes con PV.
Estas mutaciones consisten en cambios
puntuales, delecciones o inserciones que
afectan a la zona de unión entre los dominios
SH2 y JH2, y producen un efecto similar al de la
mutación V617F. Estas alteraciones se asocian a
un fenotipo más eritroide, con un curso clínico
similar al de los pacientes con JAK2V617F, y no se
han descrito en casos de trombocitopenia esencial (TE)
o de mielofibrosis (MFP). Tampoco se han observado
mutaciones del exón 12 de JAK2 en casos de PV que
presentan la mutación JAK2V617F5,7,9,10.
Se ha estudiado el papel de la mutación en el gen
supresor de tumor TET2 (2° miembro de la familia
de oncogenes T11,12, en la progresión de las NMP.
Una publicación reciente plantea que el orden de
aparición de las mutaciones JAK2V617F y del TET2,
sería determinante en el pronóstico y evolución de las
mismas. Este estudio sugiere la PV ocurriría a menor
edad en los pacientes con mutación inicial de JAK2 y
que ellos tendrían más riesgo de eventos trombóticos,
en contraste con los de la mutación inicial TET2. Así
mismo, se reporta que in vitro, las células con mutación
inicial de JAK2 son más sensibles a ruxolitinib13,14.
Clasificación por riesgo
Los factores relevantes para definir el alto
riesgo son la edad superior a 66 años,
el antecedente de trombosis previas al
diagnóstico y el contaje leucocitario.
La mortalidad por causas cardiovasculares
corresponde al 45% de todas las muertes
y está en relación con eventos vasculares
trombóticos o hemorrágicos, el 13% se deben
a transformación hematológica9. De allí la
racionalidad de estratificar los pacientes de
acuerdo al riesgo trombótico y de sangrado15.
Con independencia de la clasificación de riesgo
los paciente pueden estar muy sintomáticos,
aún los de riesgo bajo; se ha reportado hasta
50% con síntomas moderados a severos y hay
evidencias que soportan el papel de los síntomas en
la disminución de la calidad de vida y en la expectativa
de la misma.
Para evaluar la carga sintomática, luego de estudios
sucesivos se estableció el Puntaje Total de Síntomas
para Neoplasias Mieloproliferativas mediante un
formulario de evaluación (MPN-SAF-TSS) calculado
como la sumatoria promedio de 10 ítems: fatiga,
concentración, saciedad precoz, inactividad,
sudoración nocturna, prurito, dolor óseo, disconfort
abdominal, pérdida de peso y fiebre, a través de
un cuestionario realizado a los pacientes; a cada
uno de los ítems los pacientes asignaron puntajes
comprendidos entre 0 puntos: ausencia del síntoma y
10 puntos: el peor imaginable (Anexo I) y realizaron la
sumatoria. Posteriormente el instrumento se validó en
múltiples países y en varios continentes16.
Hay estudios clínicos en progreso para examinar su papel
en la clasificación de riesgo y su posible impacto en la
selección del tratamiento; en uno de estos estudios se
dividen los pacientes en cuartiles dependiendo del
puntaje total: en el cuartil 1 se incluyen los pacientes
que reportan menos de 8 puntos, en el cuartil 2 los
que reportan entre 8 y 17 puntos, el el cuartil 3 los que
reportan entre 18 y 31 puntos y en el cuartil 4 los que
reportan más de 32 puntos17.
Diagnóstico
Plan de estudio (Figura 1):
a. Historia clínica que incluya historia familiar de NMP y
examen físico. Laboratorio general con uricemia, LDH, y
pruebas básicas de coagulación.
b. Ecografía doppler color abdominal para
documentar talla esplénica y evaluación de sus
vasos; además permite excluir lesiones hepáticas
y renales y así eritrocitosis secundarias.
c. Saturación arterial de O2 de la hemoglobina
si hay sospecha de eritrocitosis secundarias.
d. Eritropoyetina sérica antes de iniciar las
sangrías; está elevada en las policitemias
secundarias y baja en PV.
e. Determinación de la mutación JAK2V617F
por PCR aleloespecífica. Mutaciones en el exón
12 en caso de negatividad de JAK2V617F y
sospecha de PV.
f. Aspirado de médula ósea con estudio citogenético.
g. La biopsia de médula ósea no es
indispensable para establecer el diagnóstico
en los pacientes con eritrocitosis, JAK2
mutada y eritropoyetina baja. En el resto de
Figura 1
Algoritmo diagnóstico en pacientes con eritrocitosis y probable PV19
JAK2V617F y Epo en Sangre
(-) V617F
(+) V617F
Epo
Epo
subnormal
Normal o elevada
PV
No PV
Prueba para la mutación
del exón 12 de la JAK2
La Bx. se requiere para confirmar
los casos negativos para la mutación
de la JAK2
Biopsia
MO.
los pacientes está indicada y debe realizarse
siempre que se modifique el curso de la
enfermedad15.
Publicaciones recientes plantean que la
presencia de fibrosis al diagnóstico es un factor
pronostico desfavorable.
En resumen, en los pacientes con eritrocitosis
aislada deben descartarse policitemias secundarias:
tabaquismo; cardiopatía o enfermedad pulmonar,
sobrepeso con disnea o apnea nocvturna; tumores
hepáticos o renales. En pacientes con eritrocitosis,
asociada a leucocitosis y tromobocitosis, excluir PV.
Figura 2
Algoritmo diagnóstico en pacientes con eritrocitosis y probable PV y diagnostico
diferencial con eritrocitosis secundarias, familiares y PV familiar14
Algoritmo basado en medición de
niveles de EPO y JAK2 (V617F)
Niveles de EPO
Alto
Normal o Bajo
JAK2 (V617F)
Secundarios y
familiares
Repetir EPO y
JAK2 (V617F)
Neg
Negativo o
no disponible
Neg
Prueba para mutación del
exón 12 Jak2
Bx. MO
EPO
Normal
PV
familiar
JAK2 (V617F)
EPO
Baja
Eritrocitosis
familiar
Normal
Micloproliferativo
Indeterminado
Baja
PV
Pos
Diagnóstico diferencial: Con eritrocitosis secundarias y
familiares, PV familiar y otras NMP BCR/ABL negativas;
como se señala en el algoritmo de la figura 2.
Tratamiento
El objetivo principal del tratamiento de la PV
es prevenir las complicaciones trombóticas y
hemorrágicas evitando, en lo posible, exponer al
paciente a fármacos con potencial leucemógeno.
Con este fin, el tratamiento se estratifica en función
de la presencia o no de los dos factores de riesgo
de trombosis más importantes: edad > 60 años y la
historia previa de trombosis. Por otro lado, ningún
fármaco ha demostrado ser capaz de disminuir
el riesgo de transformación de la enfermedad a
mielofibrosis o leucemia aguda.
La trombocitosis extrema > 1.500 x 109/L es un
factor de riesgo de sangrado, debido al desarrollo
de un cuadro de von Willebrand adquirido. El
uso de ácido acetilsalicílico en esta situación
acentúa el riesgo de sangrado, mientras que la
reducción de la cifra de plaquetas a < 1000 x
109/L corrige la alteración.
Deben controlarse los factores asociados de
riesgo cardiovascular: hipercolesterolemia,
diabetes, HTA, tabaquismo.
Opciones terapéuticas
Sangrías: 450 mL de sangre venosa (300 mL, en
pacientes de edad avanzada o con cardiopatía)
una o dos veces por semana hasta obtener un
Hto ≤ 42% en mujeres o ≤ 45% en hombres.
La pauta de mantenimiento se adaptará a las
Principios generales del tratamiento
necesidades del paciente. Si la tolerancia no
El control del hematocrito (Hto) por debajo del es satisfactoria o se requiere frecuentemente,
45% se asocia a una menor mortalidad de origen considerar tratamiento citorreductor o la
cardiovascular y a una menor tasa de trombosis mayor. combinación de ambos.
Algunos expertos recomiendan mantener el Hto< 42% Hidroxiurea: Dosis inicial de 500-1000 mg/día
en mujeres, teniendo en cuenta la diferencia en el VO, con ajustes necesarios para normalizar
nivel de hemoglobina normal entre sexos.
Hto, cifra de plaquetas y de leucocitos y la
La antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico esplenomegalia, sin provocar leucopenia.
a dosis baja se asocia a un menor riesgo combinado de La resistencia primaria a la HU es rara. Sin
muerte de origen cardiovascular, infarto del miocardio embargo, alrededor de un 10% desarrolla
no fatal, ictus no fatal y trombosis venosa mayor, sin resistencia tras años de tratamiento (mediana:
aumentar de forma significativa la tasa de sangrado20. 6 años), debido a la aparición de citopenias que
El tratamiento citorreductor se asocia a una menor obligan a ajustar la dosis del fármaco. Por otra
tasa de trombosis que el uso de flebotomías solo. parte, otro 10% tiene que suspender la HU por
Sin embargo algunos como el P32 tienen potencial intolerancia, las úlceras maleolares u orales son
leucemógeno demostrado y deben evitarse en lo la causa más frecuente.
posible. Aunque no existen datos definitivos de que Interferón-alfa2a pegilado: Dosis inicial 45 mcg/
la hidroxiurea (HU) incremente el riesgo leucémico; dosis/semana, con ajuste de dosis para obtener
muchos expertos prefieren usar interferón en los un adecuado control hematológico; dosis
pacientes más jóvenes (≤ 40 años) con PV.
habitual de mantenimiento ~ 90 mcg/semanal.
En general, una vez iniciado el tratamiento Si se utiliza interferón-alfa2a convencional
citorreductor se recomienda intentar normalizar el la dosis inicial es de 3 x 106 U/dosis/3 veces/
valor del Hto, así como el de los leucocitos < 10 x semana, similarmente con ajustes necesarios
109/L y plaquetas < 400 x 109/L. Cabe destacar que para alcanzar control hematológico apropiado.
en estudios retrospectivos no se ha demostrado que Es el único citorreductor recomendado
el mantener los valores hematológicos periféricos durante el embarazo, por la ausencia de efecto
dentro de lo normal se asocie a una menor incidencia teratógeno. Induce una elevada proporción de
de trombosis.
respuestas moleculares (reducción de la carga
alélica de JAK2) pero los efectos adversos,
obligan a suspender el tratamiento en un tercio
de casos: cuadro pseudogripal, irritabilidad,
depresión,
hepatotoxicidad,
molestias
gastrointestinales. Está contraindicado en
pacientes con enfermedades psiquiátricas o de
la tiroides21.
Anagrelide: Papel limitado en la PV, restringido
al control de la trombocitosis intensa en
enfermos relativamente jóvenes que no
precisan tratamiento citorreductor por otros
motivos22. Dosis inicial de 0,5 mg cada 12
horas VO, con aumento de 0,5 mg/día cada 2
semanas hasta obtener respuesta, incremento
de dosis lentamente para evitar los síntomas
cardiovasculares. Contraindicado en pacientes
con insuficiencia cardíaca y arritmias.
Ruxolitinib: Está indicado en casos de fracaso a
terapia con HU e Interferón-alfa2a23. Ha demostrado
ser eficaz en el control de la esplenomegalia,
manifestaciones hiperproliferativas y el prurito24.
Recientemente se ha publicado un estudio
comparando su uso vs. terapia estándar en un
pequeño grupo de pacientes que no respondieron
o no toleraron tratamiento con hidroxiurea, que
muestra su superioridad sobre la terapia estándar25.
En la figura 3 se resume el enfoque terapéutico en
forma de algoritmo.
Medidas complementarias:
Alopurinol 300 mg/día si hay uricemia ≥ 8 mg/
dL o inferior con síntomas.
Manejo del prurito: evitar situaciones
desencadenantes (ducha con agua tibia
o caliente, fricción intensa de la piel). Del
tratamiento citorreductor estándar, el más eficaz es
el interferón. Otros: antihistamínicos, inhibidores
de la recaptación de serotonina (Paroxetina 20
mg/d), fototerapia, ruxolitinib, las sangrías no suelen
controlar el prurito19,21.
Situaciones particulares
Trombosis de venas esplácnicas: El tratamiento
médico inicial recomendado es con heparina de bajo
peso molecular (HBPM), seguido de anticoagulación
oral de por vida; su atención debe ser en conjunto
con hepatólogo o gastroenterólogo.
Embarazo: No es conveniente la concepción en
pacientes potencialmente fértiles y en particular,
los que reciben hidroxiurea independientemente
del género. Hay incremento de la tasa de aborto y
de complicaciones materno-fetales; si ocurriera en
mujeres jóvenes, se recomienda mantener sangrías
con metas usuales y uso de ácido acetilsalicílico,
de ser necesario administrar interferón; HBPM por
seis semanas tras el parto; así mismo, durante el
embarazo si hay antecedentes de trombosis previa26.
Cirugía: Cerca del 8% de los pacientes presentan
complicaciones hemorrágicas o trombóticas fatales27,
de allí que es recomendable intentar normalizar
la cuenta blanca con hidroxiurea y utilizar HBPM
profiláctica en esquema apropiado al tipo de cirugía4.
Alo trasplante de progenitores hemopoyéticos
(alo TPH): Es la única opción terapéutica curativa;
pero considerando la morbimortalidad relacionada
con el procedimiento se limita a los pacientes que
progresan a mielofibrosis y tienen criterios de alto
riesgo o los que sufren transformación leucémica
que responda al tratamiento; hay que considerar
además, la disponibilidad de donante y la presencia
de comorbilidades.
Figura 3
Algoritmo terapéutico en pacientes con PV(2) (modificado)
Paciente con PV diagnosticada
Medidas comunes:
Aspirina a bajas dosis.
Tratar factores de riesgo cardiovascular
Edad < 60 años sin historia
de eventos vasculares
Sangrías
Objetivo: Hto
< 45% (hombres)
< 42% (mujeres)
Intolerancia a sangrías
Esplenomegalia sintomática
Trombocitosis marcada
Trombosis
Hemorragia
Continuar sangrías para
mantener Hto. bajo control
Edad > 60 años sin historia
de eventos vasculares
Hidroxiurea
Objetivo: Hto
< 45% (hombres)
< 42% (mujeres)
Plaquetas < 400.00
Leucocitos <10.000
Intolerancia o resistencia a
Hidroxiurea:
Interferón alfa pegilado
o Ruxolitinib
Agradecimiento: a Sarón Díaz por su asistencia en la diagramación y preparación de las figuras.
Lussana F, Rambaldi A, Finazzi MC, van Biezen A, Scholten M, Oldani E et al. Allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia
transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia: a report from the MPN Subcommittee of the
Chronic Malignancies Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Haematologica 2014;99:916-921.
Anexo 1
Instrumento utilizado para la obtención del Puntaje Total de Síntomas para
Neoplasias Mieloproliferativas mediante un formulario de evaluación (MPNSAF-TSS). (adaptado de Emanuel RM y colaboradores16
Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form
Total Symptom Score (MPN-SAF TSS)
Nombre:____________________________________________________
Fecha:____/____/____
Fill out the form below to track the burden of your sypmtoms.
For each symptom, please circle the number that best describes how severe that symptom is, on a scale of
0 to 10, with 0 being absent or as good as it can be and 10 being the worst imaginable. Make sure you circle a number
for every symptom. Be sure to share your answers with your haematologist or other healthcare professional.
Symptom - 1 to 10, 0 if absent and being worst imaginable
Please rate your fatigue(weariness, tiredness) by circling the one number that best describes your
WORST level of fatigue during the past 24 hours
Fatiga
01
(ABSENT)
23
45
67
89
10
(WORST IMAGINABLE)
Saciedad rápida al comer (saciedad temprana)
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Malestar abdominal
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Inactividad
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Problemas de concentración - comparado con el tiempo antes de mi diagnóstico
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Sudoración nocturna
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Picazón (prurito)
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Dolor óseo (difuso, diferente al dolor articular o por artritis)
01
23
45
67
89
10
(ABSENT)
(WORST IMAGINABLE)
Fiebre (> 37.8°C o 100°F)
01
23
(ABSENT)
45
67
Pérdida de peso no intencionada en los últimos seis meses
01
23
45
67
(ABSENT)
To help you get a clear overall picture of how you are feeling, you can add up all
your scores to calculate your total symptom score
89
10
(WORST IMAGINABLE)
89
10
(WORST IMAGINABLE)
Total:
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Capítulo 4
Neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL negativas. Summary
Mielofibrosis
Myelofibrosis is a neoplasia Myeloproliferative
Dr. Marcos DiStefano
(NMP), BCR/ABL negative, characterized by
Dra. Ciramar Navarro
an abnormal proliferation of megakaryocytes
and granulocytes in bone marrow (BM)
Resumen
accompanying an abnormal reagent tank of
LaMielofibrosis(MF)esunaneoplasiamieloproliferativa fibrous connective tissue and extramedullary
(NMP), BCR/ABL negativa, caracterizada por una hematopoiesis. It can be primary: primary
proliferación anormal de megacariocitos y de Myelofibrosis (MFP) or secondary, in the
granulocitos en la médula ósea (MO) que se acompaña evolution of Polycythemia Vera (MFS-PV) , or
de un depósito reactivo anormal de tejido conectivo essential Thrombocythemia (MPP-TE), with
fibroso y de una hematopoyesis extramedular. similar clinical and histological characteristics,
La MF es la NMP más complicada con un perfil de as well as an essentially similar prognosis. The
síntomas frecuentemente debilitantes que incluye MF occurs in approximately 1.5 per 100,000
ademas esplenomegalia, citopenias, hematopoyesis inhabitants, equally affecting both sexs, with a
extramedular, riesgo de transformación leucémica y higher incidence in people over 50 years.
disminución de la sobrevida.
In 2005, the JAK2V617F mutation was
El manejo de pacientes con el MPN ha evolucionado reported to be present in 95% of patients with
al mismo tiempo que nuestra comprensión de la Polycythemia Vera (PV), 65% of the patients
patogenia molecular de estos desordenes. En 2005, with MF and 55% of patients with essential
la mutación del JAK2V617F fue reportada de estar Thrombocythemia (TE), a variety of other
presente en el 95% de los pacientes con Policitemia mutations and gene JAK2 exon 12, MPL, IZF1,
Vera (PV), 65% de los pacientes con MF y 55% de TP53, TET2, ASXL1, IDH1/2 EZH2, is also believed
los pacientes con Trombocitemia Esencial (TE). Una that they play a role in the pathogenesis of the
variedad de otras mutaciones como el gen JAK2 exón NMP disorders
12, MPL, IZF1, TP53, TET2, ASXL1, IDH1/2 y EZH2, The management of patients with MPNs has
también se cree que desempeñan un papel en la evolved concurrently with our understanding of
patogenia de los trastornos de las NMP(1).
the molecular pathogenesis of these disorders.
La MF puede ser primaria (MFP) o secundaria (MFS), In 2005, the JAK2V617F mutation was found to
en la evolución de Policitemia Vera (MFS-PV), o de la be present in 95% of PV patients, 65% of PMF
Trombocitemia Esencial (MFS-TE), con características patients, and 55% of ET patients. A variety of
clínicas e histológicas similares, así como con un other mutations such as JAK2 exon 12, MPL,
pronóstico esencialmente similar.
IZF1, TP53, TET2, ASXL1, IDH1/2, and EZH2, also
La MF ocurre en aproximadamente 1,5 por cada are believed to play a role in the pathogenesis
100.000 habitantes, afectando por igual a ambos of MPN disorders
sexos, con una mayor incidencia en personas de más
de 50 años(2).
Key Words: Primary myelofibrosis, Secondary
Palabras claves: Mielofibrosis Primaria, Mielofibrosis myelofibrosis, Polycythemia vera, essential
Secundaria, Policitemia Vera, Trombocitemia Esencial. thrombocythemia, Janus kinasa, mutations JAK2
Introducción
La mielofibrosis (MF) es una neoplasia
mieloproliferativa (NMP), BCR/ABL (por breakpoint
cluster region-Abelson murine leukemia viral
oncogene homologue 1) negativa, caracterizada
por una proliferación anormal de megacariocitos
y de granulocitos en la médula ósea (MO) que se
acompaña de un depósito reactivo anormal de
tejido conectivo fibroso y de una hematopoyesis
extramedular1.Puede ser primaria (MFP) o
secundaria, en la evolución de Policitemia Vera
(MFS-PV), o de la Trombocitemia Esencial (MFS-TE),
con características clínicas e histológicas similares,
así como con un pronóstico esencialmente similar.
La MF ocurre en aproximadamente 1,5 por cada
100.000 habitantes, afectando por igual a ambos
sexos, con una mayor incidencia en personas
mayores de 50 años2.
Tabla 1
Estudios diagnósticos
Diagnóstico
Ante la sospecha de MF, se deberán efectuar los
estudios diagnósticos y complementarios reseñados
en la tabla 1.
El seguimiento comprende:
-Historia y examen clínico.
-Laboratorio con hematología completa, bioquímica,
LDH y ácido úrico.
-Cuando se sospeche transformación a leucemia
aguda, repetir estudio de MO completo.
Criterios diagnósticos para la MFP
E-l diagnóstico de la MF tanto primaria, como post
TE/PV se basa en la combinación de criterios clínicos,
morfológicos, citogenéticas y moleculares.
-Los criterios de la OMS 2008 son los establecidos
para el diagnóstico (Tablas 2 y 3)3,4,5.
El diagnóstico se establece si se cumplen los tres
criterios mayores y dos menores.
Anatomía patológica
Fundamentalmente, comprende dos fases: prefibrótica
y fibrótica.
a)Fase prefibrótica: Se encuentra entre el 30-40%
de los pacientes diagnosticados. La médula ósea es
hipercelular con incremento en el número de neutrófilos
y megacariocitos atípicos. Usualmente predominan
los metamielocitos, bandas y segmentados, sin
incremento en el porcentaje de mieloblastos.
La eritropoyesis está reducida en cantidad. En
algunos casos se observa incremento relativo de
eritroblastos tempranos.
Tabla 2
Criterios diagnósticos de la mielofibrosis primaria
Criterio mayores
Criterios menores
Los megacariocitos son muy anormales y su morfología y distribución son la clave para el diagnóstico morfológico
de mielofibrosis en esta fase de la enfermedad. Frecuentemente muestran atipia nuclear marcada y forman
cúmulos densos de tamaño variable que suelen localizarse adyacente a las trabéculas óseas o los senos vasculares.
La mayoría de los megacariocitos son grandes, aunque es posible encontrar micromegacariocitos con núcleos
igualmente pleomórficos que pueden ser identificados mediante el uso de anticuerpos como el CD41 o el CD61.
Tabla 3
Criterios diagnósticos de mielofibrosis post-policitemia
Criterio requeridos
La proliferación vascular es usual en esta
fase de la enfermedad y los nódulos linfoides
pueden observarse en 20-30% de los casos.
La evaluación cuidadosa de la médula ósea es
crucial para establecer el diagnóstico diferencial
entre la fase prefibrótica de la mielofibrosis
primaria que se presenta con trombocitosis y
la trombocitemia esencial.
La fibrosis reticulínica es mínima o incluso está
ausente en este período de la enfermedad. Si
está presente, suele ser focal y se concentra
alrededor de los vasos.
b)Fase fibrótica: La mayoría de los pacientes son
diagnosticados en esta fase de la enfermedad,
donde ya se demuestra la presencia de fibrosis
colágena y reticular (fibrosis grado 2,3).
La médula ósea suele ser focalmente
hipercelular, pero más frecuentemente es
normocelular e hipocelular con parches de
celularidad incrementada, alternando con
áreas hipocelulares con presencia de tejido
fibroso y/o adiposo.
Criterios adicionales
(se requieren dos)
Pueden visualizarse focos prominentes o no de
células inmaduras, pero los mieloblastos usualmente
son menos del 10% de las células de la médula ósea.
Al igual que en la fase prefibrótica, la atipia
megacariocítica es el hallazgo más importante.
Estas células se aprecian en grupos o sábanas,
frecuentemente dentro de los senos vasculares.
En algunos casos la médula ósea se encuentra
casi desprovista de elementos hematopoyéticos y
muestra predominantemente fibrosis colágena y
reticular con algunos precursores hematopoyéticos
situados dentro de los senos vasculares.
Con el incremento de la fibrosis medular se aprecia en
la biopsia el incremento de senos venosos, los cuales se
dilatan y se hacen visibles con la retracción del tejido,
frecuentemente con hematopoyesis intrasinusoidal.
También se producen depósitos de osteoide con la
presencia de trabéculas irregularmente engrosadas,
que pueden ocupar más del 50% de la médula ósea.
La presencia de 10-19% de blastos y la detección
por inmunohistoquímica de incremento de células
CD34+ indican la fase acelerada de la enfermedad
mientras que la presencia de 20% o más de blastos
se considera transformación aguda.
Hematopoyesis extramedular (HEM): El sitio más
común de desarrollo de HEM es el bazo, seguido
del hígado. El bazo muestra expansión de la pulpa
roja por la existencia de islas eritroides, granulocitos
y megacariocitos, con presencia de incremento y
proliferación microvascular. También se aprecia
fibrosis de los cordones de Bilroth. En el hígado
también se aprecia expansión de los sinusoides por
la presencia de células hematopoyéticas que pueden
producir cirrosis hepática.
Consideraciones sobre las alteraciones de MO en
anatomía patológica
- El estudio anatomopatológico de la MO es
fundamental para el correcto diagnóstico de
las NMP, por lo que la toma de una adecuada
muestra es esencial y el segmento debe ser de,
aproximadamente, 1,5 a 3 cm.
- Las coloraciones a efectuar son: H&E y tinciones
especiales de Giemsa, técnica de Perls (hierro),
técnica de Gomori para fibras de reticulina y
tricrómico para fibras de colágeno.
- Inmunohistoquimica con inmunomarcaje para CD34,
para detectar aumento de células precursoras (blastos).
- Si se encuentra fibrosis, reportar el grado de la misma.
Diagnósticos diferenciales anatomopatológicos
Establecerlo con las otras NMP clásicas, BCR/ABL negativas:
TE y PV, especialmente en fases avanzadas. Cabe destacar
que en muchas ocasiones los hallazgos se solapan, no
siendo totalmente características de una entidad en
particular, por lo que es importante tener en cuenta los
datos clínicos y biológicos del paciente.
Características más importantes que ayudan al diagnóstico:
a) Trombocitopenia Esencial
Celularidad normal.
Granulopoyesis normal.
Megacariocitos más dispersos, nidos laxos, tamaño
aumentado, con citoplasma abundante y lobulaciones
nucleares profundas.
MFP: Megacariocitos más atípicos con variaciones de
tamaño, nidos densos, proliferación neutrofílica frecuente.
Fibrosis grado 0-1.
b) Policitemia Vera
Celularidad aumentada.
Granulopoyesis normal.
Eritropoyesis aumentada.
Megacariocitos normales.
Fibrosis grado 0-1.
c) MDS con fibrosis
Especialmente con la leucemia
mielomonocítica crónica.
5% a 10% de casos de MDS pueden cursar con
fibrosis, usualmente AREB y ARAS.
En general no tiene organomegalia y muestran
displasia prominente en múltiples líneas
celulares en MO y SP.
En la BMO los MK son pequeños y displásicos a
diferencia de los grandes y bizarros de la MFP.
d) Neoplasias mieloides con eosinofilia
Algunas formas de leucemia mieloide aguda,
como son la panmielosis aguda con mielofibrosis.
Infiltración medular por linfoma,
tricoleucemia, mastocitosis o carcinoma de
mama, próstata.
Fibrosis medular reactiva a enfermedades
autoinmunes como Lupus, osteodistrofia renal
y otras.
El grado de fibrosis en MO es fundamental en
el diagnóstico y está descrito en la tabla 4.
Pronóstico
De las NMP, la MFP es la de peor pronóstico,
con una esperanza de vida estimada entre
5-7 años, con disminución en la supervivencia
de los pacientes cuando se compara a la de
los controles. No obstante, existe una gran
heterogeneidad, ya que algunos pacientes
fallecen en uno o dos años, mientras que
otros viven más de 20. Las principales causas
de muerte en MF son la evolución a leucemia
aguda (alrededor del 20%), progresión de la
enfermedad con hipercatabolismo intenso
que lleva a caquexia, debilitamiento severo,
infecciones, hemorragia, hipertensión portal
(secundaria a metaplasia mieloide hepática
o a trombosis de las supra-hepáticas o del eje
espleno-portal), trombosis en otros territorios.
La anemia (Hb <10 g) y la presencia de
blastos circulantes (>1%) son los parámetros
fuertemente predictores de transformación
leucémica en MFP6.
Clasificación pronóstica
Es importante la identificación del pronóstico
de cada paciente para la toma de decisiones
terapéuticas (7). El International Working Group
for Myelofibrosis Research and Treatment
(IWG-MRT), estableció un sistema pronóstico
conocido como International Prognostic
Scoring System in Myelofibrosis (IPSS-MF), que
se ha ido modificando para utilizarlo en cualquier
momento de la evolución de la enfermedad con un
score dinámico (DIPSS) y luego se agregaron tres
variables en el DIPSS plus, útil para identificar 4
grupos de riesgo con sobrevidas globales estimadas
de 11, 8, 4 y 2 años, respectivamente. (Tabla 5)8,9.
Sistemas de clasificación pronostica en MF3,4IPSS:
International Prognostic Scoring System. Riesgo
bajo: 0 puntos; Riesgo intermedio-1: 1 punto; Riesgo
intermedio-2: 2 puntos; Riesgo alto:3-5 puntos.
DIPSS: IPSS dinámico. Riesgo bajo: 0 puntos; Riesgo
intermedio-1: 1-2 puntos; Riesgo intermedio-2: 3-4
puntos; Riesgo alto: 5-6 puntos.
DIPSS- plus. Se basa en el DIPSS al que se ha
Tabla 4
Sistema de gradación de la fibrosis medular según la OMS
añadido 3 factores pronósticos: Riesgo bajo: 0
puntos; Riesgo intermedio-1: 1 punto; Riesgo
intermedio-2:2-3 puntos; Riesgo alto4-6
puntos.
Aunque estos sistemas de clasificación
pronostica se han derivado de pacientes con
MFP, se aplican también a los enfermos con MF
post PV y TE10.
Cada vez hay más evidencia sobre la influencia
pronostica desfavorable de algunas alteraciones
moleculares, tales como las mutaciones en los genes
EZH2, ASXL1, IDH, y SRSF2, presentes en un pequeño
grupo de pacientes con MF. Sin embargo pocos
centros disponen de las técnicas necesarias para
su diagnóstico, mientras que el impacto pronóstico
de las mismas queda restringido a una minoría de
pacientes. Es por esto que hasta disponer de mayor
información sobre este tema, en la práctica clínica,
la evaluación pronóstica de los pacientes con MF se
sigue basando en los sistemas citados.
Se ha intentado predecir la evolución de la MF a
leucemia aguda, ya que un 20% de los pacientes
evolucionan a ella, identificando factores como la
leucocitosis intensa, trombocitopenia, y alteraciones
citogenéticas que afecten los cromosomas 5,7 y 17,
fundamentalmente11.
Los pacientes con cariotipo desfavorable, blastos
Tabla 5
Factor pronostico
circulantes >9%, leucocitos ≥40 x109/L tienen
más de 80% de mortalidad a 2 años por lo que
se consideran pacientes de muy alto riesgo y
podrían beneficiarse de la consideración de
trasplante alogénico temprano12,13.
Tratamiento
El manejo de los pacientes con MF ha
IPSS
DIPSS
DIPSS-PLUS
Edad > 65 años
+
+
+
Síntomas Constitucionales
+
+
+
Hb <10 g/dL
+
+
+
Leucocitos > 25x109/L
+
+
+
Blastos en sangre periférica
+
+
+
Requerimientos transfusionales
+
Plaquetas < 100x109/L
+
+
1 punto c/u1
punto c/u
Hb 2 puntos
DIPSS alto 3 ptos
DIPSS Intermedio1: 1 pto
DIPSS Intermedio2: 2 ptos
Plaquetas <100x109/L: 1 pto
Cariotipo desfavorable: 1 pto
Requerimientos transfusionales: 1 pto
evolucionado concomitante con el conocimiento de la patogénesis molecular de este desorden. La
mutación JAK 2V617F se encuentra en el 65% de estos pacientes. Se han reportado una variedad de
otras mutaciones, cuya importancia en el tratamiento de MF aún está por definirse14. Un aspecto a
considerar en el mismo es la sintomatología severa, que afecta la calidad y esperanza de vida, razones
a tomar en cuenta para determinar cuándo iniciar el tratamiento. El pronóstico puede ser estimado
usando el IPSS al hacer el diagnóstico o el tener en cuenta los numerosos factores que afectan
DIPSS-PLUS en cualquier momento durante el el resultado, como: requerimientos transfusionales
proceso de la enfermedad.
previos, la edad, la condición de donante HLA y su
disponibilidad.
En el 2011, la European Leukemia Netword 2.- Tratamiento de la anemia incluye: Corticosteroides,
(ELN) publicó una guía de tratamiento que andrógenos,
agentes
inmunomoduladores
orienta a cuándo iniciarlo y en qué orden (talidomida, lenalidomina), agentes estimulantes
administrarlo15. En la MF, el objetivo es tratar las de eritropoyetina y esplenectomía16,17. No todos los
manifestaciones de la enfermedad (síntomas, inmumoduladores han demostrado igual eficacia.
citopenias y la esplenomegalia) como impactar El tratamiento citoreductor con hidroxiurea (HU),
en la sobrevida de estos pacientes (Figura 1).
cladribine, melfalan oral y busulfan ha revelado un
Las opciones de tratamiento se dividen en: efecto clínico modesto sobre la esplenomegalia y
observación, tratamiento médico y trasplante con una potencial acción sobre la transformación
alogenico.
leucémica. Otras modalidades terapéuticas como
1.- Alo trasplante: Es la única opción curativa radioterapia o esplenectomía pueden ser utilizados
y está reservada para pacientes en los cuales en un grupo reducido de pacientes seleccionado. La
el pronóstico de sobrevida es <5 años. Esto esplenectomía tiene una alta mortalidad (5-10%) y
incluye DIPSS intermedio-2 y alto riesgo, considerable morbilidad (47%) por lo que se reserva
en los cuales hay alteraciones citogenéticas a pacientes con gran esplenomegalia18.
desfavorables. Debe tomarse en cuenta la 3.- Inhibidores de JAK2: El ruxolitinib fue aprobado en
edad y las comorbilidades presentes. Dado el los Estados Unidos, Europa y otros países basados en
alto riesgo de falla del injerto, de enfermedad los dos estudios Controlled Myelofibrosis Study with
injerto contra
huésped
y la toxicidad Oral JAK Inhibitor Treatment I y II (COMFORT I y II), en
relacionada al régimen usado, el médico debe los cuales se observó reducción en la esplenomegalia,
Figura 1
Tratamiento propuesto por la ELN
Categoría pronóstica
DIPSS-Plus
Riesgo Alto o Intermedio 2
< 45 años
Considerar
altotrasplante
con régimen
condicionante
convencional
45-65 años
> 65 años
Considerar
altotrasplante
con régimen
condicionante
de intensidad
reducida
Riesgo Intermedio 1 o Bajo
Sintomático
Asintomático
Tratamiento
convencional
Observación
Refractario
Estudio de Investigación
mejoría de los síntomas y mayor sobrevida. Es un
inhibidor oral selectivo de JAK 1 y 2 y fue asociado
con un 42% de disminución de riesgo de muerte
comparado con las mejores terapias disponibles al
momento (CONFORT II)19, demostrando también ser
un promotor del aumento de peso (96%) y mejoría
en los niveles de colesterol (97%), presumiblemente
relacionando a la mielofibrosis con caquexia y
síndrome de desgaste físico de estos pacientes20,21.
A los 3,5 años de observación la probabilidad de
sobrevida fue 54% en el brazo de la mejor terapia de
soporte y 71% con ruxolitinib22.
En los estudios de fase III, COMFORT I y II, se
demostró un marcado y prolongado beneficio clínico
en la reducción de la esplenomegalia y los síntomas
relacionados con la enfermedad en pacientes con
mielofibrosis de grado intermedio y alto riesgo, así
como también en la sobrevida. Es también asociado
con mejoría en la calidad de vida de los pacientes.
La anemia y la trombocitopenia relacionada al
tratamiento pueden ser manejada con ajuste de
dosis y/o transfusiones, y no indican empeoramiento
de la enfermedad y raramente lleva a descontinuar
el tratamiento. El monitoreo apropiado es muy
importante especialmente los primeros 3 meses de
tratamiento con ruxolitinib23.
En los últimos reportes de los estudios fase III
COMFORT I se soporta la seguridad y eficacia de
Ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis24.
Otros inhibidores de JAK2, como momelotinib y
pacritinib25, continúan bajo investigación.
Recursos terapéuticos26
Tratamiento de la anemia: Se recomienda iniciarlo
con niveles de Hb <10 g/dL por medio de:
Transfusiones
Representan una de las terapias fundamentales
para pacientes con MF y anemia sintomática. Se
recomienda utilizar unidades leucodepletadas.
Los pacientes dependientes de transfusiones tienen
una menor sobrevida, influenciada por la cantidad
de unidades de glóbulos rojos recibidas, pero no
se ha demostrado que el aumento de ferritina esté
asociado a su disminución. No se recomienda
el uso de quelantes de manera rutinaria y sólo
estaría justificado en los pacientes sometidos
a trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos ya que se demostró mejor
sobrevida en pacientes que habían recibido
< 20 U de concentrado de glóbulos rojos (ver
recomendaciones trasplante en MFP).
Eritropoyetina (EPO)
Eficacia demostrada en pacientes con anemia
moderada sintomática (respuesta en un 30 a 55%)
y niveles bajos de EPO endógena (<125 U/L)). La
respuesta se mantiene a largo plazo en el 20%
de los casos. La eritropoyetina recombinante se
inicia a dosis de 10.000 UI, 3 veces por semana
o 30.000/semanal; puede duplicarse la dosis a
las 4-8 semanas en casos de no tener respuesta.
Suspenderla si no hay respuesta después de 3-4
meses. En caso de aumento del tamaño del
bazo durante el tratamiento con EPO reducir o
suspender su administración.
Andrógenos
El danazol es el andrógeno de elección en
primera línea. Ha demostrado tener efecto en
la reducción del tamaño del bazo y mejorar
la anemia en pacientes dependientes de
transfusiones. Iniciar con 200-600 mg/día
dependiendo de la tolerancia (respuesta del
30-60%); continuar tratamiento por un mínimo
de 6 meses para evaluar resultado. Si es
favorable, seguir el danazol a 400 mg/día por
6 meses más y luego descenso a dosis mínima
requerida para mantener la respuesta (200 mg/
día). Otros andrógenos utilizados son: enantato
de testosterona: 400-600 mg IM, una vez por
semana y fluoximesterona: 10 mg VO, tres
veces al día
Los eventos adversos son retención de líquidos,
hirsutismo, aumento de la libido, sangrado
uterino, alteración del funcionalismo hepático
y tumores hepáticos. Se debe monitorear con
perfil hepático a los 10 días de inicio, luego cada
mes y ecografía hepática cada 6-12 meses.
En pacientes masculinos se recomienda
evaluación de la próstata antes de iniciar y
durante el tratamiento. El fallo en la respuesta
a un andrógeno no predice la falta de respuesta
a otra droga del mismo grupo.
Corticoesteroides
Prednisona 0,5 mg/kg/día (15-30 mg/día),
respuesta de 29% en hombres y del 52% en
mujeres.
Agentes inmunomoduladores
-Talidomida: Además de inmunomoduladora
posee propiedades antiangiogénicas en
dosis baja (50 mg/d). Asociada a prednisona
(15-30 mg/d), la respuesta clínica es del
62% observándose mejoría en la anemia,
esplenomegalia y síntomas constitucionales.
-Lenalidomida (análogo de la talidomida):
Asociada a prednisona con respuestas globales
reportadas de 30% para anemia y 42% para
esplenomegalia, con un tiempo medio de
respuesta de 12 semanas. Dosis: 10 mg/día/21
días en ciclos de 28 días x 6 ciclos y 5 mg/día
si el recuento de plaquetas es <100.000/mm3.
En combinación con prednisona oral 15-30
mg/día con descenso en los demás ciclos. Con
lenalidomida en presencia de del (5)(q31) se
observan respuestas de 20%.
Tratamiento de la esplenomegalia
Como objetivo, está relegado a aquellos
pacientes
con
esplenomegalias
verdaderamente sintomáticas, provocando
saciedad temprana, dolor abdominal y
citopenias por secuestro esplénico.
Hidroxiurea (HU): Es el más utilizado. Se
describen respuestas >45%. Dosis desde 500
mg – 2 g diarios. La respuesta se observa entre
4-8 semanas de tratamiento. Ajustar la dosis
según respuesta clínica y tolerancia.
Radioterapia a dosis baja
En esplenomegalias muy dolorosas con niveles
de plaquetas >50.000. Se reserva para los pacientes
que tienen contraindicación para la esplenectomía y
no han respondido a otras medidas terapéuticas. La
duración de la respuesta es menor de 6 meses. Un
25% tiene citopenias prolongadas, siendo causa de
muerte en 13% de los pacientes.
Esplenectomía
Indicaciones: Presencia de síntomas constitucionales
severos relacionados con el tamaño esplénico,
hipertensión portal, anemia con alto requerimiento
transfusional y trombocitopenia severa, aunque los
pacientes con trombocitopenia severa no obtienen
grandes beneficios con la esplenectomía ya que en
general es un signo de enfermedad avanzada. La
esplenectomía es un factor de riesgo importante en
la transformación blástica, puesto que el 26% de los
pacientes intervenidos la desarrolla.
Alquilantes orales
El melfalan (3,5mg 3 v/semana) o el busulfan (3 a 6 mg/
día), pueden producir mejorías, pero incrementan el
riesgo de transformación blástica.
Análogos de purinas
La 2-clorodeoxiadenosina (Cladribine®), administrada
por 4 a 6 ciclos mensuales a dosis de 0,1 mg/kg por
día, vía endovenosa en infusión continua por 7 días o
bien 5 mg/día vía endovenosa en 2 horas por 5 días
consecutivos.
Monoterapia con inhibidores JAK2
Ruxolitinib
Es un tratamiento aprobado en MF en Estados
Unidos, Europa y en nuestro país
La presentación de anemia y trombocitopenia
son consistentes con el mecanismo de acción de
ruxolitinib, sin embargo también son inherentes al
proceso patológico de la MF. Se reportaron anemia y
trombocitopenia basales en los estudios COMFORT-I
y COMFORT-II. Los eventos adversos hematológicos
fueron generalmente transitorios y manejables con
reducciones de la dosis y/o transfusiones. En raras
ocasiones causaron la suspensión del tratamiento.
Las citopenias ocurrieron más acentuadas durante los primeros tres meses. Particularmente, la
anemia puede mejorar después de seis meses. Por lo tanto se sugiere no realizar reducciones de
dosis si el paciente mantiene anemia y trombocitopenia estable durante el tratamiento. Si la citopenia
Tabla 6
Dosis recomendada de Ruxolitinib según contaje de plaquetas
se transforma en un problema mientras se está
usando un inhibidor de JAK2, se puede incluir a los
pacientes en estudios clínicos que incorporan el uso
de ruxolitinib con un segundo agente para mejorar
la anemia (Andrógenos, inmunomoduladores,
hipometilantes y agentes antiangiogénicos).
Están descritos efectos adversos no hematológicos
como diarreas, fatiga, cefalea y edemas periféricos,
todos manejables medicamente24.
La opinión de la ELN establece que en los pacientes
no respondedores a inhibidores de JAK2, desde
el punto de vista de esplenomegalia y síntomas
relacionados a la enfermedad (incluyendo pacientes
refractarios a citopenias), deben ser considerados
para estudios clínicos con otros inhibidores de JAK2
(como segunda línea de tratamiento), ruxolitinib en
combinación con otras drogas con estudios clínicos
que usan otros agentes no inhibidores de JAK225.
Otros inhibidores JAK2: Existen otros inhibidores
de JAK2 en diferentes fases de investigación
(Tabla 7)25.
Trasplante alogénico de células madres
hematopoyéticas
Es la única estrategia curativa para pacientes
menores de 45 años con MF y elegibles para
trasplantes. La ELN (www.leukemia-net.org)
lo recomienda para los pacientes con riesgo
intermedio 2 y alto independientemente de la
sintomatología27. Hay evidencias que soportan
este planteamiento terapéutico en pacientes
con NMP en fase blástica.
Aquellos pacientes no candidatos a trasplante
alogénico de células progenitoras o que por
algún motivo éste debe ser retrasado, la opinión
de la ELN es iniciar ruxolitinib u otro inhibidor
de JAK227.
Tabla 7
Otros inhibidores de JAK225
En el 2011, la ELN propuso las recomendaciones
de tratamiento basadas en evidencias de las
NMP subrayando el momento oportuno para la
intervención terapéutica a través de algoritmos
(Figura 2)27.
Los pacientes que son considerados de riesgo
alto por presencia de marcadores moleculares
deben ser manejados de forma diferente
(ejemplo, trasplante alogénico de células
progenitoras). Los pacientes de riesgo bajo con
poca sintomatología (Síntomas entre 1 y 2) pueden
ser incluidos para un estudio clínico con interferon.
Los pacientes de riesgo bajo que demuestren mucha
sintomatología (entre 3 y 4 síntomas), considerarlos
para ruxolitinib u otro inhibidor de JAK2 o interferon26.
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Figura 2
Propuesta de algoritmo de tratamiento de la MF, según ELN27
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Capítulo 5
Mastocitosis y Sindromes Hipereosinofílicos
Dra. Osiris Da Costa
Dr. José Luis López
Resumen: Las Neoplasias Mieloproliferativas
(NMP), son trastornos caracterizados por
incremento de la celularidad en la médula
ósea, maduración de las líneas celulares
y organomegalia. Incluyen: a la Leucemia
Mieloide Crónica cromosoma Philadelfia +
(LMC-Ph+), a las neoplasias con Mutación JAK2 como la Policitemia Vera (PV), Trombocitemia
Esencial (TE) y la Mielofibrosis primaria (MF)
y a un número de desordenes atípicos o poco
comunes tales como la Mastocitosis Sistémica
(MS), caracterizada por la proliferación de
agregados de células mastoides en los tejidos,
con frecuente mutación del receptor del factor
de crecimiento del stem cell (c KIT) D816V,
y curso que puede variar desde indolente a
agresivo con compromiso de órganos y a los
Síndromes Hipereosinofílicos caracterizados
por Eosinofilia persistente no asociada a
enfermedades alérgicas o parasitarias u otras
causas conocidas y con signos de compromiso
de órgano, asociados a enfermedad clonal
ó con mutaciones del receptor del factor de
crecimiento derivado de la plaqueta (PDGFR)
A o B y receptor 1 del factor de crecimiento
del fibroblasto (FGFR1). Se describe en este
capítulo la clasificación, características clínicas,
métodos de diagnóstico y tratamiento de la
Mastocitosis y de los SHE.
marrow cellularity, cell lines maturation disorders
and organomegaly. They include the Philadelphia +
Chronic Myeloid Leukemia (Ph+CML), neoplasms
with JAK-2 Mutation as polycythemia vera (PV),
essential thrombocythemia (ET) and primary
myelofibrosis (PMF) and a number of atypical or
unusual disorders such as systemic mastocytosis
(SM), characterized by tissues proliferation of mast
cells in aggregates, with frequent mutation of factor
receptor stem cell growth (c KIT) D816V, course from
indolent to aggressive, with organs commitment and
hypereosinophilic syndromes (HES) characterized by
persistent eosinophilia not associated with allergic or
parasitic diseases or other known causes and signs of
commitment organ, associated with clonal disease or
mutations of platelet derived growth factor receptor
(PDGFR) A or B and fibroblast growth factor receptor
(FGFR1). Classification, clinical features, diagnostic
methods and treatment of SM and HES is described
in this chapter
Key words: Myeloproliferative neoplasm, eosinophilia,
systemic mastocytosis, Hypereosinophilic syndrome,
chronic eosinophilic leukemia.
Mastocitosis
Las Célula Mastoide (CM) es una célula mieloide que
deriva del stem cell pluripotente, CD34+, CD117+ o
receptor del factor de crecimiento del stem cell (c
KIT), la cual se diferencia y madura por la influencia
Palabras claves: Neoplasia Mieloproliferativa, del factor stem cell (FSC) a través del receptor KIT.
eosinofilia, Mastocitosis Sistémica, Síndrome La CM tiene gránulos que almacenan mediadores
Hipereosinofílico,
Leucemia
Eosinofílica vasoactivos e inmunorreguladores como histamina,
Crónica.
heparina, prostaglandina D2, leucotrienos, factor
activador de plaquetas, interleucina 3 (IL3) e
Summary: Myeloproliferative neoplasms Interleucina 5 (IL5), también tiene sitios de unión
(MPN) are characterized by increased bone de alta afinidad para la inmunoglobulina E. Otros
mediadores como la triptasa son secretados
constitutivamente1,2,3.
Mastocitosis es un término usado para un grupo
heterogéneo y raro de desórdenes hematológicos
clonales caracterizado por la expansión anormal
y acumulación de CMs en la piel y/o en órganos
viscerales4. La lesión clave es una mutación que activa
al c KIT, lo que explicaría el crecimiento autónomo.
En muchos pacientes se detecta la mutación c KIT
D816V (>80% de los casos), otras mutaciones c KIT
pueden jugar un rol como D816Y, D816F, D816H,
I817V4 pero para la progresión a formas agresivas
se requieren lesiones adicionales como la mutación
RAS, mutación TET2 o mutaciones del gen del
receptor de la inmunoglobulina E2.
Manifestaciones clínicas y clasificación:
Las mastocitosis se clasifican como:
a.- Mastocitosis Cutánea (MC). La variedad cutánea
es definida por lesiones de piel típicas (lesión
solitaria o múltiples nódulos) o pápulas marrones
simétricamente distribuidas, acompañadas o no de
prurito y urticaria (Urticaria pigmentosa). Esta forma
es más frecuente en niños y puede remitir en la
adolescencia.
b.- Mastocitosis Sistémica (MS). Bajo sus dos formas:
indolente o agresiva, afecta igualmente a hombres
y mujeres; 50% de los casos tienen >60 años y se
presentan con malestar, fatiga, fiebre, pérdida de
peso, urticaria, prurito, dermografismo, diarrea,
nausea, vómito, cefalea, palpitación, disnea,
hipotensión, síncope, lesiones hiperpigmentadas
de la piel, linfadenopatía, hepatomegalia,
esplenomegalia, osteoporosis5,6.
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) de las mastocitosis sistémicas (2008) 7,8
• Mastocitosis Sistémica Indolente (MSI):
Criterio de MS sin evidencia de hallazgos clínicos,
ni enfermedad hematológica clonal de la línea no
mastoide (EHCLNM)
a) Mastocitosis indolente con compromiso de la
Médula Ósea (MO) sin lesiones de piel
b) Mastocitosis smoldering con 2 o más hallazgos B,
pero no C. Supervivencia Global (SG) 198 meses.
•
Mastocitosis sistémica asociada
con una enfermedad hematológica clonal
de la línea no mastoide (MS-EHCLNM o SMAHNMD). Tiene criterios de MS y criterios de
enfermedad hematológica clonal de la línea
no mastoide como Síndrome Mielodisplásico
(SMD), Neoplasia Mieloproliferativa, (NMP),
Mielodisplasia Mieloproliferativa (SMD/NMP),
Leucemia Mieloide Aguda (LMA). SG 24 meses.
•
Mastocitosis agresiva (MSA).
Criterios de Mastocitosis, uno o más hallazgos
C, compromiso variable de la piel, no evidencia
de Leucemia de Células Mastoides (LCM) SG 41
meses.
• Leucemia de Células Mastoides (LCM):
Criterios de MS con infiltración de la MO de más
de 20%.
a) Típica, con compromiso de > 10% en sangre
periférica
b) Aleucémica, con menos de 10% en sangre
periférica, usualmente sin lesiones de piel.
Criterios diagnósticos de Mastocitosis sistémica
de la OMS 9, 10
Requiere al menos un criterio mayor y uno
menor o de 3 criterios menores
Criterio Mayor:
• Infiltrados densos multifocales de
células mastoides (> 15 células mastoides en un
agregado) detectados en sesiones de la médula
ósea (MO) y/u otro órgano extra cutáneo.
Criterios Menores:
• CM en MO u otro órgano extra cutáneo
en forma de huso o con morfología anormal en
> de 25%.
• Detección de mutaciones que activan
el KIT en el codón 816 en sangre, MO u otro
órgano extracutáneo.
• CM en Sangre Periférica (SP), MO u
otro órgano extracutáneo expresa CD2 y/o CD25
por inmunohistoquímica o Citometría de Flujo
(CMF)
• Triptasa sérica persistentemente dispersos y muestran un núcleo redondo a oval con
mayor de 20 ng/mL11.
cromatina densa, relación núcleo/citoplasma baja
y nucléolo ausente o no visible. El citoplasma de
Estudios paraclínicos en mastocitosis12
los mastocitos es abundante y usualmente lleno de
• Hematología y frotis de sangre pequeños gránulos metacromáticos que se ponen
periférica (anemia, leucocitosis, eosinofilia, en evidencia con coloraciones especiales de azul de
aumento de células mastoides, cambios toluidina y giemsa. Las células mastoides atípicas
displásicos, blastos, etc)
pueden tener núcleo oval agrandado y citoplasma
• Bioquímica: fosfatasa alcalina, amino hipogranulado o ser fusiformes con proyecciones
transferasas, calcio, niveles de IgE, Rutina de citoplasmáticas y núcleos lobulados excéntricos. De
coagulación, niveles de triptasa13.
igual modo las células mastoides pueden ser más
• El porcentaje de células mastoides en inmaduras con un núcleo más grande, cromatina
la MO normal es < 0,1%. En MS es usualmente dispersa y nucléolo evidente. En mastocitosis cutánea
alto. Se han descrito 5 estadios de maduración se aprecian agregados perivasculares y perianexiales
de la célula mastoide:
en dermis superior, así como hiperpigmentación
a) Blasto no granulado.
basal de la epidermis y aumento de fibroblastos
b) Blasto metacromático.
dérmicos.
c) Promastocito o célula mastoide atípica tipo II con En los casos de mastocitosis sistémica generalmente
núcleo bilobulado y multilobulado, hipogranular.
hay compromiso de la médula ósea caracterizado
d) Célula mastoide atípica tipo I con extensiones por un infiltrado compacto y multifocal de células
citoplasmáticas, citoplasma hipogranulado y mastoides inter-para trabeculares y/o perivasculares
núcleo descentralizado oval.
fuertemente demarcado del tejido hematopoyético.
e) Célula mastoide típica, redonda con núcleo Usualmente se aprecia fibrosis reticular y
central y citoplasma bien granulado. La presencia engrosamiento de la trabécula ósea adyacente. Es
> de 20% de CM atípicas define a la LCM.
importante el estudio del tejido medular no afectado
• Inmunofenotipo por Citometría de por la mastocitosis el cual con frecuencia muestra
flujo Multiparamétrica (CFM): CD2+, CD25+, distribución normal tanto del tejido graso como de
CD117+, CD34los precursores hematopoyéticos y en otros casos
• Biopsia y estudio Inmunohistoquímico puede ser hipercelular ya sea por un proceso reactivo
en MO u otro órgano extra cutáneo.
o por la presencia de una neoplasia hematopoyética
• Reacción en cadena de la polimerasa coexistente. El estudio de inmunohistoquímica
(PCR) para detectar KIT D816V, el ensayo más incluye la demostración de triptasa, CD117, CD25
determinante es por PCR alelo específica y CD2. El mastocito no neoplásico expresa triptasa
(ASO-PCR) (14). En pacientes con eosinofilia y CD117, no así el CD25 y CD2 que solo lo expresa
coexistente, se debe examinar BCR-ABL, la célula neoplásica (14,15,16,17,18) igualmente se ha
FIP1L1-PDGFRA o inversión 16 en caso de que reportado expresión aberrante de CD30 por la célula
se requiera para descartar Leucemia Mieloide mastoivde en pacientes con MS agresiva19.
Aguda M4 eosinofílica (LMA-M4 eo).
Hallazgos Pronósticos 4,9,10
• Radiografía (Rx) de tórax, Rx de La edad avanzada se ha considerado el factor pronóstico
huesos, densitometría ósea.
más importante, otros son la B2 microglobulina y la
presencia de los llamados hallazgos C.
Anatomía Patológica
En cortes histológicos coloreados con H&E, Hallazgos B: (Indicación de alta carga de CM y expansión
usualmente los mastocitos reactivos están del defecto genético dentro de varias líneas mieloides)
Hallazgos
Citopenia +
Diagnóstico Diferencial
de tripasa
SMD, LMA
Trombocitosis y/o
esplenomegalia + de triptasa
Mielofibrosis (MF), Trombocitemia
Esencial (TE), Anemia Refractaria
con Sideroblastos en Anillo
y Trombocitosis (RARS-T)
Leucocitosis, eosinofília
y de Triptasa
Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC),
Leucemia Mieloide Crónica (LMC),
Leucemia Mieloide Aguda,
M4 Eosinofílica (LMA M4-Eo)
Leucocitosis + de blastos
+ de triptasa
LMA triptasa +, LMC en crisis blástica
de células metacromáticas
circulantes
LMC, Leucemia Basofílica Crónica,
Leucemia Mielomastocítica
Linfadenopatía
y hepatoesplenomegalía
Linfomas Hodgkin y no Hodgkin
Lesiones líticas +
de triptasa
• Grado de infiltración histológica en MO
>30% (agregados focales, densos) y niveles de
triptasa > 200 ng/mL.
• Signos de displasia o mieloproliferación
en la línea de células no mastoides, pero sin un
suficiente criterio de diagnóstico definitivo de
neoplasia hematopoyética, con cuentas sanguíneas
normales o casi normales.
•
Organomegalia,
hepatomegalia
o
esplenomegalia palpable o linfadenopatía por
palpación o imagen >2 cm (sin deterioro de la función
de órganos).
Diagnóstico diferencial en mastocitosis
Incluye diversos desórdenes benignos asociados
con activación de las células mastoides (alergia,
anafilaxia, urticaria, efecto de drogas) y con afecciones
sistémicas que simulan los efectos del mediador de
células mastoides (Diabetes, tumores adrenales,
Mieloma Múltiple
hipotensión shock, encefalopatía, enfermedad
de Crohn, colitis ulcerosa) (Tabla 1)4.
Tratamiento de la mastocitosis sistémica (Tabla 2).
Dada la rareza de la enfermedad, existen muy
pocos estudios prospectivos del tratamiento y
la mayoría son reportes de casos y pequeñas
series.
En general las MS indolentes se tratan
profilácticamente con antagonistas del receptor
de histamina H1 y H2 en combinación, por el
riesgo de anafilaxia inesperada20. En el caso de
síntomas gastrointestinales se debe añadir un
inhibidor de la bomba de protones11. Las MS
asociadas a otras enfermedades hematológicas
requieren tratamiento de la enfermedad de
base y las agresivas requieren tratamiento
citorreductor (Tabla 2).
Imatinib no es efectivo para la mutación
D816V, dasatinib tiene actividad modesta en
esta mutación, pero la experiencia publicada
no aclara cual grupo de pacientes puede
tener beneficio de dasatinib. Igualmente la
midostaurina (PKC412) tiene actividad en la
mutación pero no se conoce en la actualidad
quienes puedan beneficiarse10.
Criterios de respuesta de la clínica Mayo9.
Respuesta completa: Se requieren los siguientes
4 criterios y la duración debe ser ≥ 12 semanas:
a.) No agregados compactos de células
mastoides neoplásicas en MO u otro órgano
extra cutáneo biopsiado.
b.) Triptasa sérica < 20 ng/mL.
c.) Remisión hematológica definida por Hb >11
gr/dL, neutrófilos >1 x 109/L y plaquetas > 100
x 109/L
d.) Resolución completa de la hepatoesplenomegalia
y de cualquier daño de órgano relacionado a MS.
Respuesta parcial: Debe haber mejoría > del 50%.
Síndromes hipereosinofílicos
El eosinófilo (Eo) fue caracterizado en 1879 por
Paul Ehrlich. Tiene función central en la defensa del
huésped contra helmintos y en la respuesta alérgica
e inflamatoria. Representa el 3-5% de los glóbulos
blancos de la sangre periférica y su cuenta absoluta
es de 0,3-0,5 x 109/L. Las citocinas hematopoyéticas
derivadas de las células T como la interleucina 3
(IL3), la interleucina 5 (IL5), y el factor estimulante
de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) son las responsables de la proliferación y
diferenciación de los progenitores dentro de las líneas
eosinofilopoyéticas, siendo la IL-5 la más crítica para
la proliferación y diferenciación terminal del Eo.
Los efectos pro-inflamatorios del Eo, se relacionan
y piel) que potencialmente ponen en peligro la vida.
Se denomina hipereosinofilia (HE) a una cuenta de Eo
de 1,5 x109/L y Síndrome Hipereosinofílico (SHE) si la
HE se acompaña de daño de órganos. La definición
de SHE actual difiere de los criterios históricos
de Chusid en 1975 (Eo > 1,5 x 109/L, por más de 6
meses con daño de órgano), ya que el requerimiento
de 6 meses es menos consistente debido a la
disponibilidad de herramientas más sofisticadas para
evaluar la eosinofilia, la cual se ha clasificado como
leve < 1,5 x 109/L, moderada 1,5-5,0 x 109/L y severa
>5,0 x 109/L25.
Manifestaciones clínicas y clasificación
El SHE es una entidad rara con una frecuencia de 0,5
casos/100.000 habitantes por año. La presentación
clínica refleja la fisiopatología heterogénea. En 2
series publicadas en 1982 y 2009, la eosinofilia fue
un hallazgo incidental en 12% y 6% respectivamente.
Lo más frecuente fue debilidad y fatiga (26%), tos
(24%), disnea (16%), angioedema (14%), rash o
fiebre (12%), rinitis (10%)26,27,28,29.
Los hallazgos hematológicos incluyeron: Neutrofilia
en SP o MO, basofilia, inmadurez mieloide y
eosinófilos maduros e inmaduros con varios grados
de displasia (hipogranularidad, vacuolización,
lobulación anormal, núcleo en anillo), anemia
(53%), trombocitopenia (31%), trombocitosis (16%),
eosinofilia en MO: 7 -57%30.
Todos los órganos pueden ser susceptibles a
los efectos de la eosinofilia sostenida, siendo la
frecuencia acumulativa de 3 estudios la siguiente:
a) Compromiso hematológico: 100%,
b) Cardiovascular (58%): Miocardiopatía, pericarditis
constrictiva, trombo mural, disfunción valvular,
fibrosis endomiocárdica,
c)
Dermatológico (56%): angioedema, urticaria,
pápula, nódulo, placa, prurito, eritrodermia, celulitis,
vasculitis.
d) Neurológico (54%): Encefalopatía, demencia,
convulsión, polineuropatía, tromboembolismo.
e) Pulmonar (49%): Infiltrado, derrame, fibrosis, émbolo,
nódulo, síndrome de distres respiratorio del adulto.
f) Esplénico (43%): Infarto, hiperesplenismo,
g) Gastrointestinal (30%): Hepatomegalia,
síndrome de Budd Chiari, colecistitis, colestasis,
lesiones hepáticas focales o difusas, ascitis,
diarrea, gastritis, colitis.
h) Otras: Oculares, musculoesqueléticas y renales24.
Clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) de los desórdenes eosinofílicos (2008)
• Neoplasias mieloides o linfoides con eosinofilia
y anormalidades del PDGFRA/B, o en el FGFR1.
Estas proteínas pertenecen a los receptores de
cinasa de tirosina clase III y el reordenamiento
de los genes lleva a una actividad cinasa
disregulada.
• Criterios diagnósticos de una NMP con
eosinofilia asociada a la fusión FIP1L1-PDGFRA.
Hay pérdida intersticial de 800 Kb (kilobases)
en el cromosoma 4q12 y el producto proteico
tiene actividad cinasa disregulada. Se produce
una neoplasia mieloproliferativa (NMP) con
eosinofilia prominente, fibrosis de los tejidos y
aumento de los niveles de triptasa.
• Criterios diagnósticos de NMP asociada
con ETV6-PDGFRB u otro reordenamiento
de PDGFRB. Neoplasia mieloproliferativa
con eosinofilia prominente y algunas veces
neutrofilia o monocitosis y t(5;12)(q31q33;p12) o demostración de ETV6-PDGFRB o
reordenamiento PDGFRB.
• Criterios diagnósticos de NMP o leucemia
aguda asociada con reordenamiento FGFR1
con eosinofilia prominente y algunas veces con
neutrofilia y monocitosis, leucemia mieloide
aguda (LMA) o Linfoma/Leucemia de precursor
B o T, usualmente asociada con eosinofilia en
sp o MO y presencia de la t(8;13)(p11;q12) o
variante que lleva a reordenamiento FGFR1.
• Leucemia Eosinofílica Crónica No Especificada
(LEC-NO o CEL-NOS). Eosinofilia > de 1,5 x 109/L,
no debe haber: Ph+, BCR-ABL, FIP1L1-PDGFRA
u otro reordenamiento PDGFRA, t(5;12) u otro
reordenamiento del PDGFRB, reordenamiento
FGFR1, PV, TE, MF, Mastocitosis o SMD/NMP.
Blastos en sangre periférica o MO más de 2 y
5% respectivamente y < 20%, sin inversión 16 o
t(16;16). Anormalidad citogenética o molecular
clonal.
• Síndrome Hipereosinofílico Idiopático (SHE
o HES). Debe excluirse causas reactivas, HE
variante linfocítica, CEL-NOS, Eosinofilia
asociada a neoplasias mieloides (SMD, NMP,
SMD/NMP), a reordenamientos del PDGFRA/B
o FGFR1. La eosinofilia persiste por más de 6
meses y se acompaña de daño de órgano. Si
este no está presente se prefiere el diagnóstico
de hipereosinofilia idiopática. La evaluación
de clonalidad se debe hacer para establecer el
diagnóstico diferencial entre CEL y SHE30,31,32.
Criterios diagnósticos de SHE y estudios
paraclínicos:
En una primera etapa se requiere excluir
eosinofilia reactiva en las que un aumento de
IL5 promueve la proliferación y diferenciación
del eosinófilo.
Entre las causas de eosinofilia reactiva se
encuentran: alérgicas (asma, rinitis, drogas,
aspergilosis),
parásitos
(estrongiloides,
toxocara canis, filariasis, esquistosomiasis,
ancilostomos, toxoplasma), micobacterias,
hongos (criptococosis), virus (HTLVII, VIH),
enfermedad del tejido conectivo (síndrome
Churg Strauss, granulomatosis de Wegener,
artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, esclerodermia, poliarteritis nodosa,
fascitis/miositis eosinofílica), enfermedad
pulmonar (Loeffler, granuloma eosinofílico del
pulmón), fibrosis endomiocárdica eosinofílica,
enfermedades de la piel (dermatitis atópica,
urticaria, eczema, dermatitis herpetiforme y
angioedema episódico con eosinofilia llamado
síndrome Gleich), hiperplasia angiolinfoide
con eosinofilia (enfermedad de Kimura),
insuficiencia adrenal, uso de medicamentos
como penicilinas, cefalosporinas, quinolonas,
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), sulfas, etc.
Se deben excluir desórdenes neoplásicos que cursan
con eosinofilia reactiva (linfoma No Hodgkin, linfoma
Hodgkin, micosis fungoide, Leucemia linfoblástica
aguda, histiocitosis, mastocitosis, tumor sólido de
pulmón, piel, adenocarcinoma de estómago, etc)24,25.
Para detectar estas causas reactivas es fundamental
realizar un buen interrogatorio y evaluación de la piel,
de la presencia de adenomegalias o visceromegalias,
examen seriado y cultivo de heces, así como prueba
de anticuerpos para estrongiloides, Rx de tórax,
electrocardiograma, ecocardiograma, tomografía
y test de función pulmonar, biopsia de tejido y
cualquier otro examen que se considere necesario,
tales como niveles de IgE y niveles de triptasa, etc. En
esta etapa se incluye la evaluación del frotis de SP, en
búsqueda de blastos, células displásicas, monocitosis
o hallazgos anormales en los eosinófilos) que oriente
el diagnóstico de enfermedad mieloproliferativa.
Una vez descartada las causas reactivas, en una
segunda etapa se procederá a realizar la evaluación
de la eosinofilia clonal primaria. Esto incluye la
determinación del FIP1L1-PDGFRA en SP por RT-PCR
o hibridación in situ fluorescente (FISH). Si no se
dispone de la prueba para FIP1L1, la evaluación de la
triptasa puede ser un marcador útil de enfermedad
FIP1L1-PDGFRA. La ausencia de FIP1L1 lleva a la
evaluación de otras anormalidades moleculares
recurrentes asociadas con eosinofilia como: 4q12
(PDGFRA) y 5q31-3 (PDGFRB) y 8p11-13 (FGFR1)
(Figura 1).
En una tercera etapa, si la evaluación de todos
estos reordenamientos es negativa, considerar el
diagnóstico de:
a) LEC-NO (aumento de blastos de >2% en sp y 5% en
MO y anormalidad citogenética clonal no específica)
o
b) La variante linfocítica de la eosinofilia, caracterizada
por una población de células T anormales, demostrado
por el inmunofenotipo del linfocito en SP (CD3+, CD4, CD8-, CD7-, CD27+) o (CD3-, CD4+, CD5+)32,33,34.
En particular cuando hay eosinofilia no explicada debe
hacerse diagnóstico diferencial entre mastocitosis e
Hipereosinofilia y para ello hay que investigarse la
presencia o no de urticaria pigmentosa (figura 1).
La eritropoyesis y megacariopoyesis son
usualmente normales. El hallazgo de un número
elevado de mieloblastos (5-19%), soporta el
Anatomía patológica
diagnóstico de LEC, así como la observación
La médula ósea es hipercelular debido en parte de características displásicas en otras líneas
a la proliferación desorganizada de eosinófilos y celulares. Los cristales de Charcot Leyden son
sus precursores y frecuentemente también de los frecuentes. La fibrosis medular se observa en
mastocitos, los cuales pueden ser fusiformes y algunos casos. Cualquier tejido puede mostrar
no forman los grupos cohesivos que se ven en la infiltración eosinofílica así como fibrosis debido
mastocitosis sistémica. Algunas veces hay neutrofilia a la degranulación de los eosinófilos.
y monocitosis.
El proceso diagnóstico comienza con excluir
Los eosinófilos pueden ser maduros o eosinofilia reactiva para lo cual es esencial
citológicamente anormales con hipogranulación con una historia clínica detallada para demostrar
áreas claras dentro del citoplasma, vacuolización e hipereosinofilia en sangre periférica > 1,5x109/L,
hiperlobulación o hiposegmentación con aumento aumento del número de mieloblastos en
del tamaño celular, pero tales características también sangre o médula ósea <20% y clonalidad de
son posibles de observar en la eosinofilia reactiva.
los eosinófilos, tomando en cuenta que deben
Urticaria
pigmentosa
No
Aumento de triptasa
Biopsia de MO + Criterios WHO
Si
Mastocitosis
Si
Mastocitosis
No
Mutaciones de Tirosina Kinasa
Respuesta de Imatinib
MO HIpercelular
Si
Leucemia
Eosinofília crónica
No
SHE
Eosinofília reactiva
crecimiento de fibroblastos (FGFR1), así
como otras neoplasias mieloides y síndrome
mielodisplásico.
No existe anomalía
inmunofenotípica específica14,15,35,36.
Hallazgos pronósticos
La presencia de blastos en sangre periférica
o leucocitos > 100 x 109/L se considera de
mal pronóstico. Un reporte de 40 SHE citó
tasa de supervivencia global a 5 años de
80%. Los factores predictivos de peor curso
incluyen: NMP simultánea, refractariedad a
los esteroides, enfermedad cardíaca, género
masculino, peso de la eosinofilia. El pronóstico
de LEC-NO es malo, con una mediana de
supervivencia de 22,2 meses y 50% de
transformación a leucemia aguda25.
Tratamiento del SHE
Es difícil predecir cual grado de severidad y
duración de la eosinofilia van a precipitar el
daño de órganos. Si no hay evidencia de daño
de órgano y la cuenta de Eo es < 2 x 109/L, se
realiza evaluación seriada sin tratamiento con
reevaluación de la etiología de la eosinofilia
cada 3 meses30.
En pacientes con daño de órgano, es
imprescindible
identificar
el
desorden
específico definido por la OMS e individualizar
el tratamiento. Para pacientes con neoplasia
maligna asociada a eosinofilia, definida por
la OMS (LMA, SMD, LMC, MS, SMD/NMP), el
tratamiento dependerá de las guías y algoritmos
específicos para cada enfermedad30,34, 37.
En pacientes con SHE idiopático, los esteroides
son potentes agentes antieosinofílicos con
eficacia establecida, (85% de los pacientes con
respuesta parcial en 1 mes) y deben indicarse
como tratamiento de primera línea. La dosis
habitual es de 0,5-1 mg x Kg de prednisona o 1 g de
metilprednisolona diario x 3-5 días, éste último útil
para prevenir el deterioro del sistema nervioso central.
La hidroxiurea puede servir para el control de la
leucocitosis y eosinofilia pero no altera el curso
natural de la enfermedad. Se usa en pacientes
que no responden a los esteroides, usualmente en
combinación con prednisona o IFNa.
Basados en datos limitados publicados en la literatura,
el IFNα ha demostrado respuesta hematológica y
reversión del daño de órgano en pacientes con SHE
y CEL38.
En la variante linfocítica, la hidroxiurea y el imatinib tienen
menos eficacia y la indicación es el uso de esteroides.
Anticuerpos monoclonales: El mepolizumab es un
anticuerpo monoclonal totalmente humanizado, anti
IL-5 que a la dosis de 750 mg EV cada 4 semanas ha
demostrado superioridad a los esteroides. Produce
cerca de 80% de remisiones completas al mes
de tratamiento39, 40.
Dado el mal pronóstico histórico de CEL y SHE y la
extrema sensibilidad a imatinib en pacientes con
reordenamiento PDGFRA/B ha surgido el consenso
de que estos individuos se traten en ausencia de
disfunción de órganos y la dosis habitual es de 100
mg ya que los eosinófilos son sensibles a dosis más
bajas de imatinib37. De 27 pacientes con FIP1L1/
PDGFRA, que recibieron imatinib, todos obtuvieron
respuesta hematológica completa y remisión
molecular la cual se ha mantenido por una mediana
de 25 meses. Recientemente se ha reportado la
eficacia de imatinib semanal en 13 pacientes y
esta dosis fue suficiente para mantener remisión
molecular con una mediana de 21 meses. Nilotinib
está en estudios de fase 2 y ponatinib en estudios in
vitro es el más potente para producir apoptosis de
Eo a concentraciones nanomolares e incluso actúa
sobre mutantes resistentes T674I y D842V41,42,43.
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Capítulo 6
Neoplasias Mielodisplásicas/Mieloproliferativas(SMD/ NMP)
Dr. Juan Carlos Serrano Casas
Resumen: Son trastornos clonales de origen
mieloide, que al momento del diagnóstico poseen
características clínicas, de laboratorio y morfológica
consistentes con un Síndrome Mielodisplásico (SMD)
dados por citopenia y displasia de al menos una
línea, pero al mismo tiempo exhiben manifestaciones
mieloproliferativas crónicas dadas por neutrofilia,
monocitosis, trombocitosis y esplenomegalia, propias
de una Neoplasia Mieloproliferativa (NMP). En esta
categoría se incluyen tres entidades principales
reconocidas: Leucemia Mielomonocítica Crónica
(LMMC), Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) y
la Leucemia Mieloide Crónica Atípica (LMCa). Cuando
no se cumplen con los criterios de ninguna de las
tres entidades principales de SMD/NMP se designa
como neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa
no clasificable. Estas presentan siempre cromosoma
Filadelfia o BCR/ABL negativo. No hay anomalías
genéticas comunes. Las alteraciones en las vías
del RAS son eventos comunes. El pronóstico de
estas patologías es en general sombrío, ameritan
una mejor caracterización molecular. Las terapias
basadas en trasplante son única posibilidad de cura.
Palabras claves: Síndrome Mielodisplásico, Neoplasia
Mieloproliferativa.
Summary: These are clonal disorders of myeloid
origin, which at diagnosis possess clinical, laboratory
and morphological features consistent with
myelodysplastic syndrome (MDS) given by cytopenia
and dysplasia at least one myeloid lineage, but also
exhibit chronic myeloproliferative manifestations
given by neutrophilia, monocytosis, thrombocytosis
and splenomegaly that are unique to a MPN. In
this category three major entities recognized are
Chronic myelomonocytic leukemia (CMML, Juvenile
myelomonocytic leukemia (JMML) and Atypical
chronic myeloid leukemia (aCML). When the
criterias of any of this MDS / MPN entities is
not meet, them is designated as unclassifiable
myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasm.
Philadelphia chromosome or BCR/ABL are
always negative. There are not common
genetic abnormalities. Alterations in the
pathways of the RAS are frequents events. The
prognosis of these diseases is generally poor.
A better molecular characterization is needed.
Transplantation-based therapies are the only
possibility of cure.
Key words: Myelodysplastic
Myeloproliferative neoplasm.
Syndrome,
Introducción
Se trata de un grupo de alteraciones
hematológicas dadas por afectación de
linaje mieloide con manifestaciones tanto
de SMD como de NMP. Estos conceptos
fueron introducidos en tercera edición de la
clasificación de neoplasias mieloides debido a
que no se pudo llegar a un consenso en ubicar a
la LMMC y LMCa en el grupo de mielodisplasia
o de NMP. En la cuarta edición se genera esta
subclasificación estableciéndose aspectos
clínicos, paraclínicos y moleculares de estos
procesos1,2.
El sistema de clasificación Franco-AmericanoBritánico (FAB) para trastornos mieloides no
comprendió esta categoría, lo cual dificultó la
categorización de la LMMC que fue incluida
inicialmente en SMD2,3. Asumiendo estas
limitantes en el diagnóstico y clasificación, un
grupo de patólogos y clínicos auspiciados por
OMS, formuló la categoría SMD/NMP a fin de
suministrar una visión menos restrictiva de
los trastornos mieloides en la que era posible
admitir las superposiciones establecidas4.
Se propuso que la nueva categoría de SMD/
NMP permitiera investigaciones clínicas y de
pruebas de laboratorio más centralizadas para
mejor comprensión de esta entidad1,4.
La incidencia de estas anomalías es variable,
3 de cada 100.000 personas mayores de 60
años/año para la LMMC y de 0,13 de cada
100.000 niños recién nacidos, hasta 14 años
de edad/año para la LMMJ1. Se desconoce la
incidencia de los SMD/NMP2. Las tres entidades
reconocidas en SMD/NMP son la: Leucemia
Mielomonocítica Crónica (LMMC), Leucemia
Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) y la Leucemia
Mieloide Crónica Atípica (LMCa). Pero las
patologías que no cumplen con los criterios
de ninguna de las tres entidades principales
de SMD/NMP se designa como neoplasia
mielodisplásica/mieloproliferativa no clasificable
(SMD/NMP-NC).
Características clínico-patológicas y biología
molecular de los SMD/NMP
Los principales síntomas clínicos se relacionan con
citopenia(s), presencia de línea(s) celular(es) con
displasia, infiltración leucémica de varios sistemas
orgánicos. Con síntomas constitucionales generales,
como fiebre y malestar5,6. Los pacientes con SMD/NMP
no tienen el cromosoma Filadelfia o el gen de fusión
BCR/ABL. No se identificaron anomalías genéticas
específicas para ninguna de estas afecciones. Se
describen principalmente anomalías en regulación
para proliferación, maduración y supervivencia celular
en linaje mieloide. Es destacable las alteraciones en
las vías de señalización de tirosina cinasas, donde la
vía del RAS parece constituir un hallazgo habitual en
la LMMC, la LMCa y la LMMJ, pudiendo desempeñar
cierta función en la proliferación mieloide anormal
relacionada con estas enfermedades4. El hallazgo de
BCR/ABL o rearreglos de PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1
excluye el diagnóstico de MDS/MPN.
Trastorno
Mutación
LMCa
JAK 2 y MPL infrecuentes
LMMC
JAK 2 y MPL en 8 a 10% casos
SMD/NMP
SF3B1 en 19% de los casos
La asociación a anillos sideroblásticos con mostrar proliferación en uno o todos los linajes
mejor sobrevida global (p = 0,025) y menor mieloides. Características displásicas están presentes
conversión a LMA (P = 0,043) 4,7.
simultáneamente en, al menos, una línea celular. El
inmunofenotipo es similar al encontrado en síndrome
Anatomía patológica
mielodisplásico y/o neoplasia mieloproliferativa.
Esta denominación se asigna a casos en En vista del sombrío pronóstico de esta entidad es
los cuales se superponen características de necesario su adecuada caracterización molecular7,8,9.
SMD con NMP tales como fibrosis medular
marcada, leucocitosis u organomegalia, Leucemia mielomonocítica crónica
pero que no cumplen con los criterios de De acuerdo a la clasificación FAB, se catalogó en
los subtipos específicos ya comentados. La el pasado como síndrome mielodisplásico8. La
biopsia de médula ósea es hipercelular y puede clasificación de la OMS la situó en la nueva
categoría de SMD/NMP9. La mediana de edad al
momento del diagnóstico de la LMMC está entre
65 a 75 años, con un predominio masculino de 1,53,1:110,11. No se cuenta con datos disponibles exactos
sobre la LMMC12. Se desconoce la etiología de la
LMMC, algunos casos se relacionaron a la exposición
a carcinógenos ambientales, radiaciones ionizantes
y fármacos citotóxicos. La monocitosis es una
característica distintiva de la LMMC.
Síntomas clínicos:
Fiebre, fatiga, sudores nocturnos y pérdida
de peso, infecciones, hemorragias debido a la
trombocitopenia, hepatomegalia y esplenomegalia
(en algunos pacientes)11. Se han informado de
fenómenos autoinmunes, tales como piodermia
gangrenosa, vasculitis y purpura trombocitopénica
inmune13.
con diseritropoyesis (por ejemplo, cambios
megaloblásticos, contornos nucleares anormales,
sideroblastos en anillo, etc.), micromegacariocitos
o megacariocitos con núcleos de forma lobulada
anormal (hasta un 80% de los casos), mielofibrosis
(30% de los casos).
8) En casos de LMMC con eosinofilia, el contaje
de eosinófilos en la sangre periférica es mayor de
1,5 × 109. Se relaciona con daño tisular grave11.
Aspectos citogenéticos y moleculares
1) Anomalías citogenéticas clonales en 20 a 40%
de los pacientes, pero ninguna es específica.
2) Mutaciones puntuales de los genes RAS se
presentan hasta en un 40% de los casos. Pero
estas mutaciones en la vía RAS de LMMC son
anomalías secundarias relacionadas más a
progresión de enfermedad que al evento
patogénico inicial15,20,21.
Hallazgos de laboratorio9,10, 12, 14, 15,16,17, 18,19:
3) Anormalidades en CBL reportadas en 5%1) Monocitosis persistente (más de tres meses) 18% de los casos
mayor de 1 × 109/L en SP que puede superar los 80 × 4) Mutaciones en NF1 o PTPN11 raros en LMMC,
109Ll, los monocitos habitualmente representan más pero ocurren en 40%-50% de casos con LMMJ22.
de 10% de los glóbulos blancos, pudiendo exhibir 5) Mutaciones en factores de transcripción
granulación anormal, lobulación nuclear inusual RUNX1, CEBPA, NPM1, WT1, JAK2, ASXL1, TET2,
o cromatina nuclear con dispersión fina. Deben IDH1/2 han sido reportados hasta en 30% of
descartarse causas secundarias.
casos de LMMC, pero no en LMMJ23.
2) Ausencia del cromosoma Filadelfia o gen de fusión
BCR/ABL.
Factores pronósticos relacionados con
3) Porcentaje de blastos en sangre o médula ósea supervivencia: Anemia, cuenta plaquetaria
menor de 20%.
baja, leucocitosis importante. Presencia de
4) Recuento de neutrófils normal o levemente células inmaduras mieloides en SP y más de
reducido con displasia semejante a SMD en la 3% en MO. Serie eritroide disminuida en MO,
mitad de los casos. En 50% restante se observa citogenética anormal, concentraciones altas de
neutrofilia, donde los precursores de los neutrófilos LDH y β2, microglobulina sérica. La mediana de
(promielocitos y mielocitos) representan más de 10% supervivencia es de 12 a 24 meses. Un 15 a 20%
de los glóbulos blancos.
de los casos evoluciona a LMA15,16.
5) La anemia normocítica leve es común y la
trombocitopenia es moderada
Tratamiento en LMMC
6) Presencia de anomalía citogenética clonal Hay pocos agentes de uso terapéutico real
adquirida de la médula ósea.
en esta entidad. El topotecán (inhibidor de
7) En medula ósea destaca: Hipercelularidad (75% de los topoisomerasa I), se evaluó en 25 pacientes
casos), blastos menor al 20%, proliferación granulocítica con LMMC en dosis alta de 2,0 mg/m2/día x 5
(con disgranulopoyesis), proliferación monocítica días. Se indujeron remisiones
hematológicas completas en 28% de los
pacientes. Los efectos tóxicos fueron
considerables con mediana de duración de
la remisión de 8 meses24. En otro estudio, el
topotecán combinado con citosina arabinosa
indujo remisión completa en 44% de los
pacientes; con una mediana de duración
de la respuesta completa de 50 semanas
y los pacientes necesitaron terapia de
mantenimiento mensual25.
La hidroxiurea es otra opción terapéutica26. A
dosis de 4 g diario fue superior a etopósido 600
mg/semanal con la supervivencia media de 20
meses con hidroxiurea vs etopósido (p<0,001).
La supervivencia al tratamiento se relacionó
a cariotipo desfavorable (monosomía 7 o
anomalías complejas) y anemia27.
La 5-Azacitidina, inhibidor selectivo de
metiltransferasa del ADN, aprobado para el
tratamiento del SMD estudio fase III del CALGB
2009, se evaluó en 10 pacientes con LMMC
con respuesta parcial de 30%28. Solo se ha
reportado casos anecdóticos de respuesta a
imatinib mesilato en manejo pacientes con
LMMC y oncogenes PDGFβR]29.
El trasplante hematopoyético es el único
tratamiento que modifica la evolución natural
de la LMMC. En un análisis de 118 pacientes
jóvenes (media de 24 años) con SMD que
recibieron TMO alogénicos de donantes no
relacionados mostró supervivencia a 2 años
de 10% en 12 pacientes con LMMC30. Más
recientemente en 50 trasplantes alogénicos
para LMMC de donante relacionado (n = 43)
y no relacionado (n = 7), media de 44 años,
se reportó supervivencia general a 5 años de
21%. Con recidiva a 5 años de 49%31.
Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
La LMMJ es una es una afección hematopoyética
maligna inusual de la infancia que representa
2% de todas las leucemias infantiles. Existen
características clínicas y de laboratorio que
diferencian a la LMMJ de la LMC, la cual es una
afección observada solo ocasionalmente en niños. Su
etiología es desconocida, se presenta generalmente
en niños (mediana de edad 1 año) y con mayor
frecuencia en varones (relación M: F 2,5:1)32,33. Los
niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) poseen
mayor riesgo de padecer LMMJ, siendo documentada
hasta en un 14%34.
Criterios mayores de diagnóstico (necesarios los
tres)35,36:
1) Ausencia del cromosoma Filadelfia o gen de fusión
BCR/ABL.
2) Monocitosis de la sangre periférica de más de 1 ×
109/L.
3) Porcentaje de blastos (incluidos promonocitos) en
la sangre y la médula ósea de menos de 20%.
Criterios menores de diagnóstico (son necesarios
dos o más)36,37:
1) Aumento de hemoglobina fetal (Hg F) según la
edad.
2) Granulocitos inmaduros en la sangre periférica.
3) Recuento de glóbulos blancos 1 × 109/L.
4) Anomalía cromosómica clonal
(ej. monosomía 7).
5) Hipersensibilidad del factor estimulador de
colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM) de los
progenitores mieloides in vitro.
Síntomas clínicos:
No son específicos: malestar general, palidez, fiebre,
infecciones respiratorias en aproximadamente 50%
de casos, diátesis sangrante. Erupciones cutáneas
maculo-papulares (40 a 50%), linfadenopatías (75%),
hepatoesplenomegalia, Aumento en la incidencia de
infecciones por virus Epstein Barr, citomegalovirus,
Herpes Virus humano 6, histoplasmosis, tuberculosis,
toxoplasmosis12,36.
Hallazgos de laboratorio:
Anemia y trombocitopenia que puede ser severa.
Leucocitosis (25 - 35 × 109/L) con formas intermedias.
Los blastos, incluyendo los promonocitos, en general
representan menos de 5% de los glóbulos blancos, y
glóbulos rojos nucleados. Los hallazgos en la
médula ósea engloban: Hipercelularidad con
proliferación granulocítica y/o eritroide, monocitos
que comprenden de 5 a 10% de células medulares
(30% de casos), hay displasia mínima y reducción en
megacariocitos12, 35, 36,37.
Una característica distintiva de las células en LMMJ
es la proliferación espontánea in vitro sin añadir
estímulos exógenos, dado por hipersensibilidad
de las células leucémicas a FEC-GM, esto llevo al
descubrimiento de las anormalidades en receptor
de FEC-GM y en señales de transducción RAS-RAFMEK-ERK38,39. Hay anomalías citogenéticas, como
la monosomía 7, en 30 a 40% de los casos pero
ninguna es específica12,40. Se informaron mutaciones
puntuales en el gen RAS de las células leucémicas en
un 20% de los pacientes41. En 80-85% de los casos
se detectó la presencia de mutaciones somáticas
exclusivas de NF1, PTPN11, NRAS, KRAS o CBL, que
pueden llevar a hiperactivación de las vías RAS,
apoyando la noción de que la activación de esta ruta
es clave en la patogénesis42. En la LMMJ relacionada
con NF1, es común la pérdida del alelo NF1 normal.
Esta alteración genética conlleva la pérdida de
neurofibromina, proteína implicada en la regulación
de la familia de oncogenes del RAS43.
La mediana de supervivencia oscila entre 10 meses
y 4 años, de acuerdo a factores pronósticos, edad al
diagnóstico y tipo de tratamiento seleccionado.
Los pacientes parecen seguir tres cursos clínicos:
1.- Enfermedad de evolución rápida y muerte precoz.
2.- Enfermedad temporalmente estable seguida por
evolución y muerte.
3.- Estado estable de hasta nueve años antes
de evolucionar, o con muy poca frecuencia,
supervivencia prolongada.
En general un 10 a 20% de los casos evolucionan a
LMA35,36. El pronóstico es peor en niños mayores
de 2 años33,35. La cuenta plaquetaria baja y la
concentración alta de Hb F se relacionaron con
pronóstico desfavorable36,44.
90% de los pacientes murieron a pesar de
la administración de quimioterapia45. Con
trasplante hematopoyético con donante
emparentado o no HLA idéntico o auto-TPH
se observó en forma global una mediana de
supervivencia de 4,4 años35; no obstante, el TMO
parece ofrecer la mejor posibilidad de curación
en LMMJ46,47. En 91 casos con LMMJ tratados con
TMO, 41% estaban aún con vida al momento
del informe33. Otro estudio retrospectivo con
TMO con regímenes de acondicionamiento a
base de radioterapia corporal total y busulfánciclofosfamida en pacientes pediátricos con
LMMC hubo probabilidades de muerte post
TMO que osciló entre 9 y 46% de acuerdo
al grado de compatibilidad HLA. La tasa
de supervivencia a 5 años fue del 31% y la
probabilidad de recaída global fue del 58%46.
En el estudio japonés de 27 niños con LMMJ
sometidos TMO alogénico y radioterapia
corporal mostró sobrevida global de 57,9% +/11,0%. Los menores de un año tuvieron una
supervivencia general significativamente más
alta que los niños mayores de un año. El análisis
multivariado demostró que los cariotipos
anormales tuvieron una supervivencia general
significativamente más baja (p<0,001)48.
Otros tratamientos usados son el ácido 13cis retinoico con respuestas de hasta un 50%,
parciales o completas y los inhibidores de
farnesiltransferasa que evitan expresión de
proteína RAS en fase experimental, inducen
apoptosis de células tumorales y supresión de
las mismas49,50.
Leucemia Mieloide Crónica atípica (LMCa)
BCR/ABL negativa
Se trata de un trastorno leucémico con aspectos
tanto mielodisplásicos como mieloproliferativos
al momento del diagnóstico51. Se desconoce
la incidencia exacta de la LMCa. La mediana
de edad al momento del diagnóstico de este
Tratamiento
trastorno leucémico inusual se ubica en la
No se dispone de una terapia eficaz, más del séptima o la octava década de vida51-53.
Son destacables las características
clínica
y paraclínicas de fatiga por la anemia,
hepatoesplenomegalia en 75% de los casos, con
leucocitosis en sangre periférica, aumento en
número de neutrófilos maduros e inmaduros,
con mediana de valores entre 35-96 × 109/L,
algunos casos con más de 300 × 109/L, hay
disgranulopoyesis prominente, ausencia de
cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL. La
anemia y la trombocitopenia son frecuentes51-54.
En MO hay diseritropoyesis en más del 30%.
En línea mieloide, hay hipercelularidad
granulocítica con disgranulopoyesis, los
precursores de neutrófilos (promielocitos,
mielocitos y metamielocitos) representan
más de 10% de los glóbulos blancos, hay
basofília absoluta mínima con basófilos que
representan menos de 2% de los glóbulos
blancos, monocitosis absoluta con monocitos
en proporción menor del 10% de los glóbulos
blancos. La médula ósea es hipercelular
con proliferación granulocítica y displasia
granulocítica. El porcentaje de blastos en sangre
periférica generalmente representa menos de
5% y en medula ósea menos del 20% del total
de células. Hay displasia megacariocítica51,53,55.
Existen anomalías citogenéticas en cerca del
80% de los pacientes con LMCa, ninguna es
específica55.
La mediana de la supervivencia en LMCa es
menor de 20 meses. La trombocitopenia y la
anemia marcada son factores de pronóstico
adversos importantes1,2 con evolución a LMA en
aproximadamente 25 a 40% de los casos51,53. En
el resto de los pacientes las causas de mortalidad se
asocian a hemorragias importantes, sangrado cerebral
por trombocitopenia, por anemia severa e infección53,54.
Debido a la baja incidencia de este trastorno, no
se dispone de un tratamiento adecuado. Con la
hidroxiurea se obtienen remisiones parciales a corto
plazo de 2 a 4 meses de duración. La LMCa parece
responder en forma deficiente al interferón-α54,55.
Neoplasia mielodisplásica mieloproliferativa no
clasificable (SMD/NMP-NC)
Se incluye en esta categoría de SMD/NMP a la
combinación de manifestaciones de SMD y de NMP
con clínica de hepatoesplenomegalia que no cumplen
los criterios de ninguna de las tres entidades SMD/
NMP principales. El ejemplo más característico es la
de la entidad provisional tipo anemia refractaria con
anillos sideroblásticos con marcada trombocitosis
(ARAS-t)56, definida por la presencia de más de
450 x109/L plaquetas y más de 15% de anillos
sideroblásticos con displasia de la línea eritroide. En
el grupo global de SMD/NMP-NC no hay alteraciones
moleculares ni citogenéticas características, pero en
una pequeña serie de casos de ARAS-t se asoció la
mutación JAK2-V617F en el 48% de ellos (6/11) y se
correlacionó a un número significativamente más
alto de eritrocitos y de contaje de leucocitos mayor.
La mutación MPL-W515L es infrecuente. La ARAS-t
es biológicamente distinta de la TE. La presencia de
la mutación JAK2-V617F en pacientes con ARAS-t
tiene un pronóstico más favorable57. El tratamiento
puede incluir imatinib en pacientes con rearreglos
de receptor PDGF. La lenalidomida podría tener un
papel en el manejo de la anemia de ARAS-t58.
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Glosario
Alo-TPH
Alo trasplante de progenitores hemopoyéticos
RARS-T
Anemia Refractaria con sideroblastos
en anillo y trombocitosis
AREB
Anemia refractaria con excesos de blastos
BCR/ABL
Gen de fusión
CM
Célula mastoide
BMO
Biopsia de medula ósea
c KIT
Receptor del factor de crecimiento del stem cell
c-MPL
Receptor de trombopoyetina
CrPh
Cromosoma Filadelfia
DIPSS
Dinámico internacional score pronostico
DIPSS-PLUS
Dinámico internacional score pronostico más
ELN
Europea Leucemia Net
EPO
Eritropoyetina
FGFR1
Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1
FISH
Hibridación in situ fluorescente
FRV
Factor de riesgo vascular
FSP
Frotis de sangre periférica
FST
Factor stem cell
FT
Factor tisular
G-CSF
Factor estimulador de colonias granulocíticas
GM-CSF
Factor estimulador de las colonias
granulocitos-macrófagos
GP
Glicoproteínas
Hb
Hemoglobina
HBPM
Heparina de bajo peso molecular
HE
Hipereosinofilia
Hto
Hematocrito
HLA
Antígenos leucocitarios de compatibilidad
HTA
Hipertensión arterial
HU
Hidroxiurea
IL3
Interleucina 3
IFNa
Interferon alfa
IWG-MRT
Grupo internacional de trabajo para el estudio
y tratamiento de la mielofibrosis
JAK1
Janus Quinasa 1
JAK2
Janus Quinasa 2
JAK/STAT
Familias de quinasas mediadoras
de respuesta a citoquinas
LDH
Deshidrogenasa láctica
LEC
Leucemia eosinofílica crónica
LMA
Leucemia mieloide aguda granulocitos-macrófagos
LMA-M4 eo
Leucemia mieloide aguda M4 eosinofílica
LMC
Leucemia mieloide crónica
LMCa
Leucemia mieloide crónica atípica
LMMC
Leucemia mielomonocítica Crónica
LMMJ
Leucemia mielomonocítica juvenil
LNC
Leucemia Neutrofílica Crónica
MC
Mastocitosis cutánea
MF
Mielofibrosis
MFP
Mielofibrosis primaria
MK
Megacariocito
MO
Medula ósea
MRT
Mortalidad relacionada a trasplante
MS
Mastocitosis sistémica
MS-EHCLNM
Mastocitosis sistémica asociada con una enfermedad
hematológica clonal de la línea no mastoidede
MSI
Mastocitosis Sistémica Indolente
NMP
Neoplasias Mieloproliferativas
NMP BCR/ABL(-)
Neoplasias Mieloproliferativas BCRL/ABL negativas
NMP/SMD
Neoplasias Mielodisplásicas/ Mieloproliferativas
OMS
Organización Mundial de la Salud
PDGF
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PDGFRA
Receptor Alfa del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas
PDFBR
Receptor Beta del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas
PGE1
Prostaglandina E1
PV
Policitemia Vera
PVSG
Grupo de estudio en policitemia vera
RC
Respuesta completa
RP
Respuesta parcial
Rx
Radiografía
SG
Sobrevida global
SHE
Síndrome hipereosinofílico
Stem Cell
Célula progenitora
SMD
Síndrome mielodisplásico
SP
Sangre periférica
TE
Trombocitemia esencial
TK
Tirosinquinasa
TVP
Trombosis venosa profunda
V617F
Mutación del gen JAK
SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGíA