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ISSN: 1888-9891
REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL
Eficacia en cada fase del1
tratamiento antidepresivo
Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 4, Número 4.
Octubre-Diciembre 2011
EDITORIALES
Psiquiatría y sus objetos
¿Antidepresivos glutamatérgicos? Las sorprendentes propiedades antidepresivas
de la quetamina
ORIGINALES
Versión española de dos escalas olfatorias: fiabilidad y validez
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes bipolares
tipo I y II
Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar en América Latina
ARTÍCULO ESPECIAL
Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo del Cerebro
REVISIÓN
ψ
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS) en
esquizofrenia
OCTUBRE-DICIEMBRE 2011 - VOLUMEN 4 - NUMERO 4
THY-02-10/009
AGENDA
www.elsevier.es/saludmental
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Revista de
Psiquiatría
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Junta Directiva
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F. Vaz (Badajoz)
Sumario
Volumen 4, Número 4/2011
EDITORIALES
179 Psiquiatría y sus objetos
G.E. Berríos
183 ¿Antidepresivos glutamatérgicos? Las sorprendentes propiedades
antidepresivas de la quetamina
F. Artigas
ORIGINALES
187 Versión española de dos escalas olfatorias: fiabilidad y validez
E. Burón, A. Bulbena, G. Pailhez y A. Bulbena Cabré
195 Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes
bipolares tipo I y II
P. Sierra, L. Livianos, L. Peris y L. Rojo
205 Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar en América Latina
O. Heeren, M. Sánchez De Carmona, G. Vásquez, R. Córdoba, J. Forero,
L. Madrid, D. Lara, R. Medina y L. Meza
ARTÍCULO ESPECIAL
212 Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo
del Cerebro
J. Bobes, C. Cavada, R. Luquín, G. Morales, M. Manrique, J. Sáiz,
J.L. Molero Ruiz, G. Carbone y C. Arango
REVISIÓN
218 Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS)
en esquizofrenia
A. Valiente, A. Lafuente y M. Bernardo
AGENDA
228 Agenda
Contents
Volume 4, Number 4/2011
EDITORIALS
179 Psychiatry and its objects
G.E. Berríos
183 Glutamatergic antidepressants? The intriguing antidepressant
properties of ketamine
F. Artigas
ORIGINAL ARTICLES
187 The Spanish version of two olfactory scales: Reliability and validity
E. Burón, A. Bulbena, G. Pailhez and A. Bulbena Cabré
195 Impulsivity, sensation seeking and aggressiveness in patients with
bipolar I and II disorder
P. Sierra, L. Livianos, L. Peris and L. Rojo
205 Psychopharmacological treatment of bipolar disorder in Latin
American
O. Heeren, M. Sánchez De Carmona, G. Vásquez, R. Córdoba, J. Forero,
L. Madrid, D. Lara, R. Medina and L. Meza
SPECIAL ARTICLE
212 Report of the 3rd European Brain Policy Forum
J. Bobes, C. Cavada, R. Luquín, G. Morales, M. Manrique, J. Sáiz,
J.L. Molero Ruiz, G. Carbone and C. Arango
REVIEW ARTICLE
218 Systematic review of the Genomewide Association Studies (GWAS)
in schizophrenia
A. Valiente, A. Lafuente and M. Bernardo
CALENDAR
228 Calendar
Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(4):179---182
www.elsevier.es/saludmental
EDITORIAL
Psiquiatría y sus objetos
Psychiatry and its objects
Germán E. Berríos
Robinson College, Universidad de Cambridge, Reino Unido
Todas las disciplinas, ya sean naturales, sociales o bellas
artes, se relacionan con un objeto que consideran especíﬁcamente propio. El hecho de que los objetos de algunas
disciplinas (p.ej., la zoología o la botánica) sean más fáciles de reconocer que los de otras (p.ej., la antropología
social o la historia del arte) se suele explicar aseverando
que los primeros son ontológicamente independientes. En
la actualidad, existe una tendencia a colocar los objetos
de la psiquiatría en esta categoría. De hecho, los trabajos
sobre la ﬁlosofía de la psiquiatría tienden a sustentar la idea
de que las enfermedades mentales son clases naturales1 ,
pero esta postura justiﬁcativa tiene poca utilidad para la
psiquiatría2 . En este editorial se analiza la cuestión de
los objetos mentales, como los síntomas y los trastornos,
y se propone que no son ni físicos (como las ﬂores o los
tumores cerebrales), ni abstractos (como las virtudes o
los símbolos), sino que su naturaleza es híbrida.La pregunta «¿qué clase de cosas son los trastornos psiquiátricos?»
parece bastante inocente3 . Sin embargo, un somero análisis demuestra que la respuesta depende de la existencia de
una deﬁnición operativa de «trastorno psiquiátrico», lo que
claramente conlleva cierto «contrabando» conceptual y probablemente conduzca a decantarse por la cuarta entre las
siguientes alternativas: «esencialista», «constructivista»,
«pragmática» y «mecanicista»; racimo mecánico de propiedades (en inglés «property cluster kinds»). Un análisis más
detallado muestra que la opción elegida no es realmente
la caracterización de una «cosa» (objeto), sino la descripción de un supuesto mecanismo epistemológico para conferir
validez a la psiquiatría biológica.
Correo electrónico: [email protected]
Los objetos de la psiquiatría
Para abordar la pregunta anterior de un modo justo, el
análisis se debe iniciar en el nacimiento mismo del río epistemológico. La historia demuestra que los «objetos» de la
psiquiatría no se pueden estudiar de forma independiente de
los «sistemas de descripción, explicación y gestión» (SDEG)
que se utilizan para expresarlos en primera instancia4 .
Los SDEG nombran los conjuntos organizados de respuestas
y representaciones emocionales, cognitivas y ejecutivas que
las distintas sociedades formulan para manejar a aquellos
miembros que, de forma consensuada, se consideran diferentes, problemáticos, locos, desviados, etc. Los SDEG han
formado parte de la práctica social de la gran mayoría de
grupos humanos. En los libros de texto de psiquiatría actuales podemos hallar el SDEG que rige nuestro propio punto de
vista respecto a los «trastornos mentales».
Si damos por cierto que los objetos de la psiquiatría no
se pueden concebir independientemente de los SDEG que
los articulan, se debe concluir que son «relacionales» por
deﬁnición, y se modiﬁcarán pari passu con los cambios en
los SDEG. Este punto de vista abre interesantes posibilidades explicativas, de las que la más importante es que, para
explicar la formación de los objetos psiquiátricos, se pueden
diseñar modelos que no tengan aspiraciones transhistóricas
o transculturales.
La psiquiatría como una disciplina híbrida
La psiquiatría puede deﬁnirse como una disciplina teórica
y práctica cuya estructura epistemológica está a caballo
entre las ciencias naturales y las humanidades. Este carácter
híbrido es un legado de las fuerzas epistemológicas que operaron en la construcción del alienismo durante el siglo XIX.
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.09.001
180
Se esperaba de los alienistas que hallasen las «causas» de
la locura y que, además, la «comprendiesen». El alienismo
logró cumplir de modo aceptable la primera expectativa
mediante la adopción del modelo anatomicoclínico de la
enfermedad que predominaba en la medicina del siglo XIX.
La segunta tarea, sin embargo, resultó mucho más difícil de
llevar a cabo y acabó por ser un esfuerzo fallido5 , porque a
los alienistas en ejercicio les resultó difícil incorporar en su
marco conceptual (médico) las tendencias hermenéuticas e
historicistas que se estaban desarrollando en la Europa de
la época. Eran las mismas tendencias que, al centrarse en
la subjetividad y la intersubjetividad, suministraron las preguntas en torno a las que se han organizado las humanidades
modernas.
En general, a los alienistas les resultó más cómodo hacer
hincapié en el modelo anatomicoclínico y hasta principios
del siglo XX, el único esfuerzo hermenéutico fue realizado
por Freud. Esto creó en la psiquiatría una tensión conceptual que aún no se ha resuelto. Los debates ocasionales sobre
un modelo «biopsicosocial» no han llevado a ninguna parte,
ya que solo pueden ofrecer una solución verbal6 . La única
solución es desarrollar un modelo sobre la formación de síntomas mentales que combine los componentes biológicos y
semánticos.
Formación de síntomas mentales como objetos
híbridos
De acuerdo con el modelo de Cambridge, existen al menos
cuatro vías para la formación de síntomas 7 . Aquí solo describiremos la vía (a). La mayoría de los síntomas mentales
comienzan como señales cerebrales que resultan en una
malfunción de vías, sitios, etc. y que al penetrar en la
conciencia dan lugar a proto-experiencias que a menudo
se experimentan por primera vez. Para hacer hincapié en
la incoada naturaleza pre-lingüística de estas experiencias se les ha denominado «caldo primordial» (CP). Las
personas afectadas pueden buscar la comunicación de su
experiencia, pero puesto que la comunicación se basa en
el signiﬁcado, estas proto-experiencias primero deben conﬁgurarse. Y el individuo afectado hace eso por medio de
conﬁguradores personales, familiares, sociales y culturales.
En este sentido, el manejo cognitivo del CP no es diferente
del de cualquier otra señal. No obstante, la información
entrante ordinaria resulta fácil de conﬁgurar porque los
sujetos poseen una serie de plantillas emocionales y cognitivas adquiridas a través del desarrollo y de la educación. Sin
embargo, no existen tales plantillas para conﬁgurar protoexperiencias nuevas. Por esta razón, los sujetos primero
responden a ellas con perplejidad y emocionalidad. En ocasiones, el sujeto logra conﬁgurar el CP, a menudo con la
ayuda de un médico, y puede transmitirla en la forma de
una verbalización. Esto constituye el «síntoma mental» tal
y como aparece en las notas del caso.
La conﬁguración semántica/cultural de la señal cerebral
puede ser tan profunda que el contenido ﬁnal de los síntomas mentales no reﬂeje la especiﬁcidad neuropsicológica de
su origen. Por ejemplo, el hecho de que un sujeto verbalice
un síntoma con contenido «perceptual» («oir» voces o «ver»
gente) no quiere decir que la señal original se originase en
las regiones cerebrales de la percepción. Esto se debe a que
G.E. Berríos
la «misma» señal cerebral puede conﬁgurarse como diferentes tipos de síntomas mentales, y diferentes señales pueden
conﬁgurarse como el «mismo» síntoma. Con mucha frecuencia, es difícil para el individuo decidir si su CP consiste en una
imagen o en una idea (como ocurre durante el sueño), y la
comunicación ﬁnal de la proto-experiencia como alucinación
o como idea delirante dependerá más de la conﬁguración
cognitiva o emocional que de la señal cerebral en sí. Del
mismo modo, los estados internos desagradables podrían
ser interpretados por algunos pacientes como «depresión»
mientras que otros los describen como «ansiedad», «fatiga»
o «dolor». Es importante recordar que los paradigmas actuales de investigación conciben los síntomas mentales como
una cartografía de sitios especíﬁcos del cerebro en los que
se establece una correspondencia unívoca y por lo tanto, no
pueden hacer frente a estas reconﬁguraciones culturales.
En este editorial se propone que la combinación especial de señales biológicas y conﬁguradores culturales dan
lugar a un nuevo tipo de objeto que debería denominarse
objeto híbrido. La psiquiatría no es la única disciplina capaz
de construir tales objetos; por ejemplo, la historia del arte,
la geografía, y la psicología también lo hacen. Los «objetos
híbridos» incluyen componentes tanto del mundo natural
como del social. La proporción que contribuye cada componente (en relación con cada uno de los síntomas mentales
conocidos) y la forma en que interaccionan requieren más
investigación. Es evidente que las necesidades de clasiﬁcación de los objetos híbridos y la forma en que se relacionan
con el cerebro también diﬁeren de los objetos físicos y abstractos.
Los objetos híbridos no deben considerarse una mera
«combinación» de objetos físicos y abstractos, porque proceden de la acción conﬁgurativa de seres humanos y por
lo tanto, están imbuidos de la fuerza emocional, volitiva
y cognitiva generada por las personas al enfrentarse a una
experiencia (el caldo primordial) compleja y (a menudo)
desconcertante. Como respuestas dinámicas, los objetos
híbridos están totalmente en consonancia con la personalidad y el estado mental. Son expresión de la forma en que
las creencias, los códigos culturales y la visión del mundo se
entrelazan como respuesta a una experiencia extraña.
La inscripción en el cerebro de los objetos
híbridos (síntomas mentales)
La naturaleza sui generis de los objetos híbridos plantea la cuestión de cómo se relacionan con el cerebro ya
que muchos consideran los trastornos psiquiátricos como
la expresión de patologías que afectan a este órgano. Sorprendentemente, no existe demasiada investigación sobre
modelos teóricos que de cuenta de la inscripción especíﬁca
de los síntomas mentales en el cerebro. Posiblemente se
deba a que se considera demostrado el supuesto del siglo XIX
de que todos los actos mentales se inscriben principalmente
en el cerebro, y se piensa que esta cuestión es empírica más
que conceptual8 .
En este editorial «localización» se entiende como «el
proceso de ﬁjar, o el hecho de estar ﬁjado, en alguna
parte u órgano del cuerpo» (Diccionario de Oxford);
«representación»: «algún tipo de imagen, símil o reproducción de una cosa» (Diccionario de Oxford), e «inscripción»:
Psiquiatría y sus objetos
«una marca en un órgano o parte producida por otro en contacto con él, especialmente una marca en la parte carnosa
de un músculo donde se cruza con un tendón» (Diccionario de
Oxford). Las frases «representación cerebral» e «inscripción
cerebral» (en lugar de localización cerebral) se utilizan para
referirse a cualquiera de los modos en que los actos mentales
pueden estar relacionados con el cerebro y están destinados
a ser neutrales con respecto a: 1) la ﬁjación de la localización (como en las funciones cerebrales preestablecidas;
por ejemplo, las funciones motoras sensoriales, el lenguaje,
etc.), y 2) la primariedad (como ser «originador de dicha
actividad mental»). En este sentido, el modelo neuropsiquiátrico de Cambridge sobre formación de síntomas respeta el
postulado de que toda actividad mental debe estar relacionada con la actividad cerebral. Sin embargo, también
pretende demostrar que las inscripciones en el cerebro de
los síntomas mentales son complejos estados relacionales,
diferentes en muchos aspectos de la ingenua aﬁrmación de que expresan algún tipo de correlación unívoca
y ﬁja.
Por lo tanto, se sugiere aquí que existen (al menos) dos
formas de representación/inscripción cerebral: la primaria
y la secundaria. Ejemplos de formas primarias de inscripción se pueden encontrar en la percepción, la memoria y
otras funciones mentales predeterminadas, donde la naturaleza de la relación entre la función mental y el sustrato
anatómico es tal que: a) una lesión de este último afectará
la generación de la primera, y b) la manipulación terapéutica de la inscripción cerebral puede aliviar la perturbación
de la función mental en cuestión (como suele ocurrir en los
trastornos neurológicos, por ejemplo, un tumor cerebral que
causa alucinaciones, algunas manifestaciones de epilepsia,
etc.)9 .
La inscripción cerebral secundaria se utiliza aquí para
referirnos a la forma en que el complejo estado mental simbólico se relaciona con o está representado en el cerebro.
Los estados mentales simbólicos se deﬁnen como estados
mentales cuya deﬁnición, esencia y fuerza causal se han
vuelto más dependientes de un signiﬁcado temporal único
adquirido respecto a una situación relacional especíﬁca, que
de su sustrato neurobiológico original. Lo que importa en los
estados mentales simbólicos no es que sean pensamientos o
emociones, sino que han adquirido un grado de signiﬁcación
superveniente que impulsa al sujeto a comportarse, sentir, etc. de una manera particular en una interacción social
especíﬁca.
Este signiﬁcado superveniente se origina en el espacio
semántico10 que se forma temporalmente entre seres humanos a través del diálogo linguístico. Este signiﬁcado puede
durar (si se registra o recuerda), pero lo más frecuente es
que se desvanezca una vez que termina la relación de diálogo y su espacio semántico. No obstante, mientras está
presente, posee una fuerza motriz propia que induce sentimientos y comportamientos especíﬁcos en los participantes.
Una característica interesante de estos signiﬁcados supervinientes es que no están «dentro de la cabeza» de los
participantes, sino en el espacio temporal semántico que
han creado. La cuestión es: ¿cómo se relacionan estos signiﬁcados supervenientes con el cerebro de cada uno de los
participantes?
Un ejemplo de signiﬁcado superveniente es la función
perlocutiva de los actos de habla de Austin11 . Si uno tuviera
181
que preguntarse cómo se localizan estos en el cerebro, la
respuesta sería probablemente diferente dependiendo de
cada componente. Dado que el lenguaje se considera una
función «predeterminada» se podría aﬁrmar que los componentes locutivos e ilocutivos deberían inscribirse de forma
primaria. Sin embargo, cuando se trata de la función perlocutiva, las cosas se complican porque esta solo tiene
signiﬁcado en un espacio interpersonal. Cuando un sacerdote le dice a una pareja: «Os declaro marido y mujer», el
hecho de poder localizar en el cerebro la pronunciación de
sus palabras es irrelevante para el acto performativo. El acto
performativo es una acción simbólica que adquiere signiﬁcado solo si el contexto es el correcto, si los participantes se
casan por voluntad propia, si el lugar ha sido acreditado para
tal ﬁn y así sucesivamente. Decir que el acto performativo
también se localiza en el cerebro del sacerdote (porque la
verbalización de las palabras sí lo está) parece absurdo. Se
sugiere aquí que al menos algunos síntomas mentales contienen conﬁguradores culturales y superposiciones simbólicas
que los hacen funcionalmente más cercanos al componente
performativo del acto de habla.
Es probable que se llegue a capturar mediante neuroimágenes las representaciones cerebrales primarias y
secundarias de los síntomas mentales. Sin embargo, solo
la identiﬁcación (y manipulación) de las primeras tendrán
implicaciones terapéuticas. Las intervenciones terapéuticas
sobre las inscripciones cerebrales secundarias probablemente sean contraproducentes. La distinción entre primario
y secundario gana así una importancia muy práctica, ya
que es probable que muchos síntomas mentales (y los
«trastornos» de los que son miembros) se representen solo
de forma secundaria. Por todo ello, es esencial que los
psiquiatras desarrollen criterios para diferenciar entre los
síntomas mentales con representación cerebral primaria y
secundaria.
En resumen, los síntomas mentales son un tipo especial
de objetos, diferentes de los objetos físicos y de los abstractos. Son el resultado de un complejo proceso por el cual
las señales cerebrales se conﬁguran mediante códigos culturales. Esto cambia por completo su signiﬁcado y contenido,
y los hace irreductibles a la explicación neurobiológica. La
naturaleza híbrida de los síntomas mentales genera nuevas necesidades teóricas e investigaciones en cuanto a su
comprensión hermenéutica, clasiﬁcación e inscripción en el
cerebro. Esto se debe abordar de forma urgente no por razones teóricas, sino porque existen personas ahí fuera que
sufren síntomas mentales. Se debe dar preferencia a cualquier modelo que pueda generar respuestas terapéuticas
personalizadas, útiles y predictivas a sus tribulaciones. En
este sentido, la ﬁlosofía de la psiquiatría tiene un papel crucial que desempeñar en el análisis de la naturaleza y manejo
de la psiquiatría y sus objetos.
Conﬂicto de intereses
El autor declara no tener ningún conﬂicto de intereses.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(4):183---186
www.elsevier.es/saludmental
EDITORIAL
¿Antidepresivos glutamatérgicos? Las sorprendentes propiedades
antidepresivas de la quetamina
Glutamatergic antidepressants? The intriguing antidepressant properties
of ketamine
Francesc Artigas a,b
a
Departamento de Neuroquímica y Neurofarmacología, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (CSIC-IDINAPS),
Barcelona, España
b
Centro de Investigación Biomédica en Salud Mental (CIBERSAM), Madrid, España
Limitaciones actuales en el tratamiento
de la depresión
Los fármacos antidepresivos actuales, basados en la recaptación de las monoaminas serotonina y/o noradrenalina,
presentan dos problemas principales: lentitud de acción
y baja eﬁcacia. Aunque la mayor parte de estudios clínicos controlados indican una respuesta (reducción a la
mitad de la severidad inicial) de alrededor del 60% a las
6 semanas de tratamiento, los datos del estudio naturalístico STAR*D, realizado en casi 2.900 pacientes, reﬂejan
un panorama menos esperanzador, con tasas de respuesta
y remisión del 47% y 30%, respectivamente, tras 8 semanas
de tratamiento con el inhibidor selectivo de recaptación de
serotonina citalopram1 . Además, la eﬁcacia de los fármacos
antidepresivos disminuye con la progresión de la enfermedad, reduciendo el abanico de alternativas terapéuticas
a estrategias más agresivas, como la terapia electroconvulsiva o ---más recientemente- la estimulación cerebral
profunda2---4 , efectivos en los casos con mayor resistencia
al tratamiento farmacológico.
La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que superen
las limitaciones actuales en el tratamiento de la depresión
es uno de los grandes retos en Neuropsicofarmacología.
Correo electrónico: [email protected]
El esfuerzo por identiﬁcar nuevas dianas terapéuticas en
base a las que desarrollan fármacos más efectivos se está
llevando a cabo tanto desde organismos públicos de investigación como desde las propias industrias farmacéuticas.
En este sentido, el autor quiere resaltar los esfuerzos de
investigación trasnacional de la Unión Europea a través
de su convocatoria Innovative Medicines Initiative-Joint
Undertaking (IMI-JU) en la que se enmarca el programa New
Medications in Depresión and Schizophrenia (NEWMEDS).
Asimismo, a nivel español, la investigación en este campo
está respaldada a través de las actuaciones del CIBER de
Salud Mental (CIBERSAM). Es de esperar que el esfuerzo
conjunto de investigadores básicos y clínicos, así como la
interacción entre sectores públicos y privados pueda dar
frutos en un plazo no muy lejano, incluso a pesar de las
evidentes limitaciones presupuestarias en la actualidad. En
este sentido, la presente editorial reﬂeja el reciente interés
sobre la neurotransmisión glutamatérgica como diana para
el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos más rápidos
y eﬁcaces que los fármacos actuales, basados en el aumento
de la función de los sistemas monoaminérgicos.
Neurotransmisión glutamatérgica:
antagonistas NMDA
El glutamato es el neurotransmisor más abundante en
el cerebro de los mamíferos. Junto con el aminoácido
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.07.002
184
inhibitorio ácido gamma-aminobutítico (GABA) son los
elementos esenciales de la comunicación interneuronal.
El resto de compuestos implicados en la neurotransmisión
cerebral (serotonina, catecolaminas, histamina, acetilcolina, neuropéptidos, oxido nitroso, canainoides endógenos,
etc.) son en su mayor parte compuestos moduladores de la
transmisión mediada por aminoácidos.
El glutamato es el neurotransmisor de las neuronas de
proyección de la corteza cerebral y de la mayor parte
de las regiones subcorticales, como el tálamo, el hipocampo o la amígdala, con excepción de los ganglios basales
(caudado-putamen, globo pálido y estructuras relacionadas), que utilizan el neurotransmisor inhibitorio GABA para
comunicarse. Frente a las decenas de miles de millones de neuronas glutamatérgicas del cerebro humano,
las neuronas monoaminérgicas (serotonina, noradrenalina,
dopamina) representan un mínimo porcentaje (hay unas
250.00 neuronas serotoninérgicas en el cerebro humano).
Sin embargo, debido a su extensa arborización, las neuronas monoaminérgicas alcanzan la mayor parte de las áreas
cerebrales, tal como han demostrado estudios de neuroanatomía y neuroimagen. Esta característica morfológica las
diferencia de las neuronas glutamatérgicas de proyección,
cuyos axones tienen unas dianas neuronales mucho más
restringidas.
Las acciones del glutamato se dividen en: a) ionotrópicas, mediadas por receptores AMPA, NMDA y kainato, canales
iónicos que permean cationes Na+ y Ca2+ , y b) metabotrópicas, mediadas por receptores de membrana acoplados a
proteínas G (mGluR1-mGluR8), análogos a los receptores
monoaminérgicos. Los receptores NMDA han sido implicados
desde hace años en fenómenos de neuroplasticidad, entre
los que destacan los procesos de long term potentiation
(LTP, ‘potenciación a largo plazo’) implicados en memoria.
Dichos receptores poseen una estructura de canal iónico formado por cuatro subunidades y permiten el paso de iones
Ca2+ en condiciones de despolarización neuronal, es decir,
cuando la neurona ha sido previamente activada por el propio glutamato a través de receptores AMPA o bien por otros
neurotransmisores excitadores.
El receptor NMDA posee diversos lugares de unión, entre
los que destacan el lugar de ﬁjación del propio glutamato
y antagonistas competitivos, como el AP-V. Además, cuenta
con lugares de regulación, tales como el sitio de unión de
glicina y un sitio de unión dentro del canal para el ión Mg2+
y otro para los denominados antagonistas no competitivos,
como quetamina o fenciclidina, anestésicos discoativos usados como modelos farmacológicos de esquizofrenia debido a
su capacidad de mimetizar algunos síntomas de la enfermedad en individuos sanos y de agravar el estado de pacientes
esquizofréncios5,6 . La activación ﬁsiológica de los receptores NMDA por glutamato produce una entrada de iones Ca2*
al interior de la neurona, lo que activa diversos procesos de
señalización intraneuronal implicados en transmisión nerviosa, incluyendo los procesos de LTP antes mencionados.
Sin embargo, su activación excesiva produce fenómenos de
excitotoxicidad que conducen a muerte neuronal debido a
una entrada masiva de iones Ca2+ .
Paradójicamente, la administración sistémica de antagonistas no-competitivos de glutamato como MK-801,
quetamina o fenciclidina producen un aumento de la actividad de neuronas glutamatérgicas de corteza y de las áreas
F. Artigas
subcorticales7---10 , efecto que se explica por la acción preferente de estos compuestos sobre receptores NMA localizados
en interneuronas corticales y/o subcorticales11 .
Además de estos cambios a nivel neuroquímico y de la
actividad de neuronas corticales, los antagonistas no competitivos NMDA como la fenciclidina inducen notables cambios
en el funcionamiento de las redes corticales. Así, la administración intravenosa de fenciclidina reduce marcadamente
las oscilaciones de baja frecuencia en animales de experimentación. Efecto también revertido por antipsicóticos
clásicos (haloperidol) y atípicos (clozapina), lo que indica
también una clara relación de dichos efectos con sus acciones psicotomiméticas8 . Estos efectos son análogos a los
producidos por otros agentes psicotomiméticos capaces de
inducir alucinaciones, como el DOI (agonista de los receptores 5-HT23A , co acciones análogas a los del LSD y otros
alucinógenos naturales como la mescalina, psilocibina y
5-metoxidimetiltriptamina)12 .
Las intrigantes propiedades antidepresivas
de la quetamina
Además de las acciones psicotomiméticas de los antagonistas no competitivos del receptor de glutamato NMDA, en
los últimos años se han descrito una serie de acciones antidepresivas de uno de ellos ---quetamina, cuyas propiedades
euforizantes la han convertido en droga de abuso--- que han
llevado al estudio de los receptores NMDA como posibles
dianas terapéuticas en el desarrollo de antidepresivos.
En efecto, un primer estudio piloto mostró que la
administración intravenosa de dosis bajas de quetamina
(0,5 mg/kg i.v.) a nueve pacientes hospitalizados con
depresión unipolar y bipolar produjo rápidos efectos
antidepresivos, con un efecto máximo a las 72 h postadministración, que se mantuvieron en algunos pacientes
hasta un máximo de dos semanas13 . Estudios posteriores
realizados por el mismo grupo conﬁrmaron los resultados
iniciales, mostrando que la quetamina inducía una respuesta en el 71% de pacientes resistentes a tratamientos
convencionales14 , habiéndose descrito un caso de remisión
completa y persistente tras un único tratamiento agudo
con quetamina15 . Estos estudios se han replicado ya de
forma independiente en un estudio naturalístico en pacientes con importante ideación suicida, incluso a dosis más
bajas (0,2 mg/kg i.v.) que en los estudios iniciales, mostrando una reducción de la puntuación total en la escala de
Montgomery-Asberg (MADRS) de 40 a 15 en 4 h16 . Los efectos secundarios de la infusión intravenosa de quetamina son
mínimos, incluso a dosis muy superiores (5 mg/kg) que las
utilizadas en los estudios anteriores, con una baja incidencia
de aparición de síntomas psicóticos17 .
Estos resultados clínicos con quetamina coinciden en
el tiempo con los obtenidos mediante estimulación cerebral profunda de la corteza cingulada (áreas 24 y 25 de
Broadman)2---4 y muestran que es posible obtener un efecto
antidepresivo mucho más rápido y efectivo que el obtenido
mediante los fármacos convencionales que inhiben la recaptación de las monoaminas.
Además, ponen de maniﬁesto el importante
papel de la neurotransmisión glutamatérgica en el
tratamiento de la depresión, de la misma manera que
¿Antidepresivos glutamatérgicos? Las sorprendentes propiedades antidepresivas de la quetamina
en esquizofrenia, donde se están desarrollando fármacos
antipsicóticos agonistas de receptores metabotrópicos
de glutamato18,19 . La eﬁcacia antidepresiva de la quetamina está generando una ola de investigación preclínica
y clínica sobre las acciones del glutamato que se añade a
las investigaciones realizadas sobre este neurotransmisor
en esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas20 .
Mecanismo de acción de la quetamina
La mayor parte de los efectos de los antagonistas no
competitivos NMDA (quetamina, fenciclidina, MK-801) se
revierten o previenen mediante tratamiento con fármacos antipsicóticos7---10 , lo que indica una clara asociación
con las acciones psicotomiméticas de estos compuestos. Sin
embargo, se desconocen cuales son las acciones a nivel celular y de circuito responsables de los efectos antidepresivos
de la quetamina, que ocurren a dosis más bajas que las
responsables de sus efectos psicotomiméticos.
No parece que dicho efecto se deba al aumento de
monoaminas producido por dichos compuestos7,9,21 , ya que
dichos aumentos se producen también tras la administración
de inhibidores de la recaptación, cuyos efectos clínicos son
mucho más lentos y de menor eﬁcacia. Además, los pacientes que responden a quetamina en los diversos ensayos
clínicos publicados habían sido tratados anteriormente con
inhibidores de la recaptación, lo que refuerza la idea de que
los efectos de quetamina no están mediados por un aumento
de neurotransmisión monoaminérgica. En la actualidad, el
mecanismo de acción de quetamina se desconoce, aunque se
han empezado a describir mecanismos de señalización intracelular distintos de los activados por las monoaminas22 (ver
más abajo). Es de esperar que la investigación que se está
realizando en estos momentos conduzca a la identiﬁcación
de los mecanismos moleculares, circuitos y áreas cerebrales
responsables del efecto antidepresivo de quetamina.
Nuevas dianas terapéuticas ligadas
a receptores NMDA
Estudios realizados en los años 90 mostraron que el
tratamiento con fármacos antidepresivos clásicos inducía
cambios en la expresión y función de receptores NMA (ver
revisión en referencia 23), lo que aumentó el interés de la
comunidad investigadora y clínica en compuestos con acciones en dicho receptor y propició la realización de los estudios
clínicos mencionados más arriba. A pesar de las evidentes
acciones antidepresivas de la quetamina, sus características farmacológicas, su potencial de abuso y sus acciones
psicotomiméticas no la hacen un fármaco de uso rutinario.
Por ello, un gran número de grupos de investigación se ha
lanzado al estudio de las acciones de la quetamina a nivel
celular. Así, se han descrito que dosis únicas de quetamina
inducen un aumento de la señalización intraneuronal por
mammalian target of rapamycin (mTOR) que se traduce en
un aumento del número de espinas dendríticas de neuronas
piramidales de corteza prefrontal de rata, y por tanto, en
una mayor conectividad sináptica22 . Sin embargo, se desconoce si la quetamina puede afectar la función de circuitos
cerebrales que impliquen áreas tradicionalmente relacionadas con la sintomatología depresiva, como la propia corteza
185
prefrontal, el hipocampo o la amígdala. Por otra parte, tampoco se conoce hasta qué punto las acciones anteriormente
conocidas de quetamina sobre la actividad de elementos
neuronales y circuitos cerebrales, así como en estudios de
comportamiento animal participan en su acción antidepresiva, ya que han sido obtenidas a dosis mucho mayores que
las usadas en los estudios clínicos.
En resumen, las acciones antidepresivas de la quetamina han puesto de maniﬁesto la importancia de la
neurotransmisión glutamatérgica y de los receptores NMDA
en el tratamiento de la depresión. Es de esperar que la
investigación pública y privada en este campo conduzca
al descubrimiento de nuevos fármacos antidepresivos que
superen las limitaciones de los fármacos actuales en términos de eﬁcacia y rapidez de acción.
Financiación
Este trabajo ha sido ﬁnanciado por el proyecto SAF200762378 y por el Instituto de Salud Carlos III, Centro de
Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM.
Conﬂicto de intereses
El autor declara no tener ningún conﬂicto de intereses.
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ORIGINAL
Versión española de dos escalas olfatorias: ﬁabilidad y validez
Emma Burón ∗ , Antonio Bulbena, Guillem Pailhez y Andrea Bulbena Cabré
Parc de Salut Mar, Institut de Neuropsiquiatria i Addiccions (INAD), Barcelona, España
Recibido el 6 de junio de 2011; aceptado el 28 de julio de 2011
Disponible en Internet el 8 de noviembre de 2011
PALABRAS CLAVE
Percepción olfatoria;
Conducta;
Cognición;
Emociones;
Psicometría
∗
Resumen
Introducción: Es bien conocido que los olores ejercen una inﬂuencia considerable en nuestra conducta, cognición y emociones. Por este motivo, resulta de gran utilidad disponer de
instrumentos que nos permitan evaluar estos efectos.
Objetivo: Traducir y validar la versión española de la escala sobre el Impacto Afectivo de los
Olores (AIO) y de la Escala sobre la Consciencia Olfatoria (OAS).
Material y método: La muestra estuvo formada por 100 participantes de la población general.
La consistencia interna se evaluó mediante el alfa de Cronbach y la ﬁabilidad test-retest, a
partir del coeﬁciente de correlación intraclase (ICC). Para determinar la validez convergente,
se establecieron correlaciones de Pearson entre las escalas y tres medidas olfatorias utilizadas
como criterio externo. Como medida adicional de validez convergente, se analizó la relación
entre las escalas AIO y OAS. La estructura interna de ambas escalas se estudió mediante el
análisis factorial exploratorio.
Resultados: La versión española de las escalas AIO y OAS mostró un buen nivel de consistencia
interna con un alfa de Cronbach de 0,727 y 0,906, respectivamente. Los valores del ICC apuntaron un alto nivel de ﬁabililidad test-retest (AIO = 0,780 y OAS = 0,895). Así mismo, la validez
convergente fue globalmente satisfactoria. Ambas escalas pueden considerarse unidimensionales.
Conclusiones: Los datos disponibles indican que las versiones españolas de las escalas AIO y OAS
satisfacen adecuadamente los criterios psicométricos de ﬁabilidad y validez. Por este motivo,
pueden considerarse herramientas de investigación útiles para la evaluación de la función
olfatoria en la población general española.
© 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
The Spanish version of two olfactory scales: Reliability and validity
Olfactory perception;
Behavior;
Cognition;
Emotions;
Psychometrics
Abstract
Background: It is well known that smells have marked effects on behavior, cognition and on
emotional responses. Therefore, it is very useful to have at our disposal instruments that allow
us the measure these effects.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (E. Burón).
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.07.006
188
E. Burón et al
Objective: The aim of this study was to translate and validate the Spanish version of
the Affective Impact of Odors scale (AIO) and the Odor Awareness Scale (OAS).
Material and methods: This study was carried out on a sample of 100 participants from
the general population. The internal consistency was measured by Cronbach’s alpha and
the test-retest reliability, by the intraclass correlation coefﬁcient (ICC). Convergent validity
was assessed by means of Pearson correlation coefﬁcient between the scales and three olfactory measures used as external criteria. As an additional measure of convergent validity, the
relationship between AIO and OAS was also assessed. An exploratory factor analysis was carried
out to determine the internal structure of the scales.
Results: The Spanish version of AIO and OAS showed a good internal consistency level with
Cronbach’s alpha of 0.727 and 0.906, respectively. ICC values pointed out a high test-retest reliability (AIO = 0.780; OAS = 0.895). Convergent validity of these measures was overall satisfactory.
A one-factor solution was found for every scale.
Conclusions: The Spanish version of OAS and AIO scales meets psychometric criteria for establishing satisfactory reliability and validity. Thus, they could be considered as suitable research
tools for the assessment of the olfactory function in Spanish general population.
© 2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Es bien conocido que los olores tienen efectos notables sobre
la conducta, la cognición y las emociones1---5 . Sin embargo,
varios estudios han sugerido que los olores no afectan a
todas las personas de la misma manera, ni en igual magnitud.
Además, existen diferencias sustanciales en cuanto al grado
en el que las personas son conscientes de los olores y de
sus repercusiones3,6 . Esta variabilidad puede corresponder
a propensiones psicobiológicas controladas por determinantes genéticos, a los efectos individuales de exposiciones, el
sexo, el desarrollo o la salud, o a inﬂuencias más generales
ligadas a capacidades o sesgos culturales7 .
Teniendo en cuenta la inﬂuencia de los olores en nuestras
vidas y la existencia de diferencias individuales, a nivel de
investigación, resulta muy útil disponer de instrumentos que
nos permitan medirla. Estos instrumentos pueden ser útiles
para comprender mejor la relación entre la función olfatoria y la emoción, la cognición y la conducta. Por ejemplo,
como aplicaciones especíﬁcas pueden aportar una información útil para predecir reacciones ante olores ambientales
en diversos contextos interiores o exteriores en los que la
molestia producida o los efectos adversos sobre la salud pueden ser un problema. De igual modo, desde un punto de
vista comercial, el uso instrumental generalizado de fragancias artiﬁciales para aplicaciones comerciales, como las que
se aplican actualmente en las tiendas, plantea la cuestión
de si las personas perciben esos olores y de cómo reaccionan ante ellos. Otra aplicación valiosa de estas herramientas
podría ser en un contexto experimental, en los estudios de
inducción de estados de ánimo, donde podrían ser útiles
para identiﬁcar a los sujetos que es probable que muestren
efectos de manipulación con los olores3,6 .
Existen diversos cuestionarios en los que los individuos
aportan información relativa a su sentido del olfato3,6,8---10 .
Por ejemplo, el cuestionario Odours in Everyday Life
Questionnaire (OELQ), desarrollado por Chupchik et al.8 ,
pregunta sobre el papel percibido de los olores en la evaluación del entorno, las prácticas de la vida cotidiana, la
sexualidad, las relaciones sociales y los recuerdos. Parece
haber sido diseñado con un especial interés por los olores
corporales relacionados o no con la atracción sexual, así
como con el enmascaramiento de los olores. Incluye varios
ítems que tan solo están relacionados de manera muy indirecta con la función olfatoria como: «¿lleva la misma ropa
dos días seguidos?». Ferdenzi et al.9 diseñaron el Children’s
Olfactory Behavior in Everyday Life (COBEL), un instrumento
que pretende medir la búsqueda activa de olores, la percepción y la reactividad afectiva frente a los olores de los
alimentos, las personas y el entorno, en la población infantil.
Martin et al.10 desarrollaron una escala destinada a explorar las actitudes y creencias acerca del sentido del olfato,
el Attitudes to the Sense of Smell Questionnaire (SoSQ). En
concreto, este cuestionario solicita información relativa a si
a un individuo le gustan personas, lugares y objetos asociados con el olor; la respuesta emocional al olor; la medida
en la que el olor es prescindible, y los usos y la eﬁcacia del
olor.
Existen dos escalas olfatorias para los adultos que muestran unas propiedades psicométricas más satisfactorias que
las medidas mencionadas. Nos referimos a la escala Affective Impact of Odor (AIO, ‘Impacto Afectivo de los Olores’),
desarrollada por Wrzeniewski et al.3 y la Odor Awareness Scale (OAS,‘Escala sobre la Consciencia Olfatoria’),
diseñada por Smeets et al.6 . Los 8 ítems de la AIO solicitan información sobre la inﬂuencia de los olores agradables
y desagradables en las reacciones frente a nuevos alimentos, nuevos lugares, nuevos productos cosméticos/de salud y
nuevas personas. El formato de respuesta para estos 8 ítems
es una escala de cuatro puntos (puntuación de 0-3). La puntuación de la escala AIO se obtiene calculando la media de
los 8 ítems, de tal manera que las puntuaciones más altas
indican una mayor inﬂuencia de los olores en que los elementos citados resulten agradables o desagradables. En el
estudio inicial, la AIO mostró un nivel adecuado de consistencia interna, con estimaciones del alfa de Cronbach de
0,73 y 0,75 en muestras de EE. UU. y de Bélgica. Por lo que
respecta a la validez de la AIO, los autores incluyeron varias
Versión española de dos escalas olfatorias: ﬁabilidad y validez
medidas que consideraron posiblemente relacionadas con la
inﬂuencia afectiva del olor con objeto de empezar a aportar
alguna evidencia de la validez convergente y discriminante
de la escala. La AIO mostró una correlación con las siguientes
medidas: memoria mediada por el olor (r = 0,56, p < 0,01),
atención al olor (r = 0,30, p < 0,01) y respuesta afectiva al
olor a través de la asociación (r = 0,40, p < 0,01). El análisis
de componentes principales mostró un factor dominante.
La OAS es una escala de 32 ítems diseñada para valorar la consciencia sobre los olores del entorno. Así pues, la
OAS captura la tendencia de un individuo a percibir, prestar
atención o asignar importancia a los olores del entorno, y
cubre cuestiones relacionadas con los alimentos y bebidas,
el entorno humano, la naturaleza y el hombre. Las categorías de las respuestas no son siempre las mismas y varían
considerablemente. En la mayoría de los casos se utilizan
escalas de cinco puntos, en las que los valores más altos
indican una mayor consciencia de los olores. La puntuación de la OAS se calcula mediante la suma de los ítems.
Los autores evaluaron la hipótesis de que la consciencia
de olores positivos y negativos, considerados por separado,
pudiera ajustarse a una solución factorial unidimensional, utilizando para ello un análisis conﬁrmatorio sobre el
cuestionario. El análisis mostró un buen ajuste para estas
soluciones, y originó una subescala de consciencia positiva
(11 ítems con una carga de entre 0,343 y 0,701 y un alfa
de Cronbach = 0,77) y una subescala de consciencia negativa
(21 ítems con una carga de entre 0,230 y 0,637 y un alfa
de Cronbach = 0,80). Sin embargo, es preciso mencionar que
los autores realizaron dos análisis factoriales distintos, uno
para cada categoría de ítems (positivos y negativos). La
correlación entre las puntuaciones de ambas categorías era
considerable (r = 0,67, p < 0,001). Con este método de análisis no es posible diferenciar entre la solución unidimensional
que incluye todos los ítems (no evaluada en el artículo original) y la solución con dos factores altamente relacionados.
Dado que no había una versión española de las escalas AIO
y OAS, el objetivo de este estudio fue validar ambas escalas
en dos fases: en primer lugar, la traducción y adaptación de
la escala al español; y en segundo lugar, el estudio de sus
propiedades psicométricas en la población adulta sana de
España.
Material y métodos
Participantes
La muestra inicial la formaron 106 individuos adultos caucásicos. Los criterios de inclusión en nuestro estudio fueron
que los participantes tuvieran entre 18 y 45 años de edad y
que estuvieran capacitados física y psicológicamente para
completar los cuestionarios. De acuerdo con las posibles
causas de disfunción olfatoria citadas en la literatura11---15 ,
los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) cualquier
trastorno que pudiera alterar el ﬂujo aéreo hacia los receptores olfativos; (2) cualquier trastorno que pudiera dañar
la membrana olfatoria o estructuras del sistema nervioso
central involucradas en la función olfatoria; (3) alteraciones sistémicas que pudieran alterar la percepción de los
olores, y (4) trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor. La aplicación de estos
189
criterios condujo a la exclusión de seis participantes. La
muestra ﬁnal la formaron 100 participantes (41 mujeres y
59 varones) de entre 19 y 45 años de edad (media de 30,81
años y desviación estándar de 7,27 años).
Los participantes fueron reclutados a través de la información difundida personalmente por los autores y se
incorporaron al estudio de forma voluntaria y sin recibir
compensación económica alguna. Los cuestionarios se les
presentaron como cuestionarios sobre olores, cuyo objetivo
era averiguar el papel de los olores en nuestras vidas y la
forma en la que las personas los perciben en su entorno.
Todos los participantes leyeron y ﬁrmaron un formulario de
consentimiento informado después de que se les hubieran
explicado detalladamente los procedimientos del estudio.
Se registraron los datos sociodemográﬁcos, incluida la edad,
sexo y raza. Se preservó el anonimato de las respuestas de
los participantes. El protocolo del estudio fue revisado y
aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del
Parc de Salut Mar. Este estudio se llevó a cabo en Cataluña
(España) en el periodo 2009/2010.
Traducción
La traducción de las escalas AIO y OAS se llevó a cabo en
dos fases y fue coordinada por el Departamento de Psiquiatría del Parc de Salut Mar de Barcelona, España. En primer
lugar, se elaboró una versión española a cargo de traductores clínicos. En segundo lugar, un investigador inglés realizó
una retrotraducción para evaluar la exactitud de la versión
española. Los autores de las escalas originales supervisaron y
aprobaron la retrotraducción. Los procedimientos de traducción y adaptación se llevaron a cabo aplicando las directrices
técnicas para la adaptación de tests16,17 .
Medidas de valoración
Además de la AIO y la OAS, se aplicaron también otras medidas olfatorias. Estas medidas fueron utilizadas también por
los autores de la AIO3 para veriﬁcar la validez convergente
de su escala. Son las siguientes: memoria mediada por el
olor, atención al olor y respuesta afectiva al olor a través
de la asociación. Tal como se ha mencionado en el apartado de introducción, los autores de la AIO observaron que
estas medidas estaban correlacionadas con la AIO. Por esta
razón, se seleccionaron estos ítems y también fueron traducidos y validados para evaluar la validez convergente de la
versión española de las escalas AIO y OAS. Los procedimientos de traducción fueron los mismos que para las escalas
principales.
En la escala de la memoria mediada por el olor, 4 ítems
evalúan la frecuencia con la que los olores agradables y
desagradables provocan recuerdos de lugares y personas. El
formato de respuesta es una escala de cuatro puntos (puntuación de 0-3) en la que puede optarse por «nunca, rara
vez, a veces o a menudo». La escala de la memoria se calcula
con la media de estos cuatro ítems, de tal manera que las
puntuaciones más altas indican una mayor memoria mediada
por el olor.
La escala de atención al olor es una medida de 3 ítems
que evalúa la atención subjetiva a los olores. El formato
de respuesta es una escala de cuatro puntos (puntuación
190
de 0-3) en la que puede optarse por «nunca, rara vez, a
veces o a menudo» y una escala de cinco puntos (0-4) en la
que puede optarse por «mucho menos, un poco menos, aproximadamente igual, un poco más o mucho más». La escala
de atención se calcula con la media de estos 3 ítems, de tal
manera que las puntuaciones más altas indican una mayor
atención al olor.
En la escala de respuesta afectiva al olor a través de
la asociación, 2 ítems evalúan si un olor ha llegado a ser
considerado alguna vez agradable o desagradable a causa
de la asociación con una persona por la que se siente agrado
o desagrado. El formato de respuesta es de «no y sí» (0-1).
La escala de asociación se calcula con la media de estos dos
ítems, de tal manera que las puntuaciones más altas indican
una mayor inﬂuencia de las respuestas afectivas frente a
una persona en la respuesta afectiva a los olores asociados
a ella.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron con el programa SPSS for
Windows, versión 18. Se utilizaron datos descriptivos de
media, desviación estándar, porcentaje, mediana y rango
para las características sociodemográﬁcas y las puntuaciones de los cuestionarios.
Teniendo en cuenta la documentada mejor capacidad olfatoria de las mujeres en los tests de la función
olfatoria18---20 , se utilizó una prueba de t de Student para
muestras independientes para comparar las puntuaciones
de ambos sexos. Dado que se ha observado que la función
olfatoria se modiﬁca con la edad18,21 , las correlaciones entre
esta variable y las escalas olfatorias se analizaron con correlaciones de Pearson.
Las propiedades psicométricas evaluadas en los cuestionarios fueron las siguientes: (a) La consistencia interna
de las escalas se calculó con el coeﬁciente alfa de
Cronbach22,23 . (b) Se efectuó un análisis de ﬁabilidad testretest mediante el coeﬁciente de correlación intraclase
(ICC)24,25 . El intervalo entre el test y el retest fue de una
semana. (c) La validez convergente se evaluó calculando el
coeﬁciente de correlación de Pearson entre AIO/OAS y la
escala de memoria mediada por el olor, la escala de atención
al olor y la escala de respuesta afectiva al olor a través de la
asociación. Dado que considerábamos que la escala sobre el
impacto afectivo de los olores (AIO) y la escala sobre la consciencia olfatoria (OAS) podían estar relacionadas, se analizó
también la correlación entre ambas escalas como medida
adicional de la validez convergente. (d) Para el análisis de la
estructura interna de las escalas AIO y OAS, se utilizó un análisis factorial exploratorio. Se llevó a cabo un análisis de eje
principal sobre la matriz de correlación de las escalas OAS
y AIO. Las decisiones relativas a la retención de cada factor se basaron en (1) los valores eigen de al menos uno; (2)
la interpretabilidad teórica de los factores, y (3) el análisis
del gráﬁco de sedimentación (scree test)23,26 . En el artículo
original de la escala AIO, se realizó un análisis de componentes principales, pero no se publicaron las cargas de los
factores de cada ítem. Para la OAS, los resultados presentados se basaron en un enfoque dudoso (véase el apartado
de introducción). Por este motivo, preferimos optar por un
análisis exploratorio en vez de un análisis conﬁrmatorio.
E. Burón et al
Los autores de la AIO3 formularon en su estudio una
pregunta respecto a la aceptabilidad de una pérdida permanente del sentido del olfato, de la audición en un oído o
del dedo pequeño del pie. Posteriormente, los autores de la
escala OAS6 incluyeron esta pregunta en la OAS (ítem 30),
pero no la incluyeron en la puntuación total de la escala ni
en el análisis psicométrico, puesto que no se consideró una
medida directa de la consciencia de los olores. En el presente estudio, atendiendo a lo indicado por los autores de
la OAS, este ítem no se incluyó en la puntuación total de la
escala y se analizó por separado: cabría prever que las personas que consideraban que la pérdida del olfato era lo más
inaceptable obtuvieran también puntuaciones más altas en
las medidas olfatorias. Así pues, se calculó el porcentaje de
cada respuesta y se establecieron dos grupos: (a) personas
que echarían en falta sobre todo el sentido del olfato y (b)
personas que echarían en falta sobre todo la audición en
un oído o el dedo pequeño del pie. Con el empleo de una
prueba de t de Student para muestras independientes, se
compararon las puntuaciones olfatorias de los dos grupos.
Por lo que respecta a la OAS6 , inicialmente el ítem 33
incluía tres sub-ítems (33a, 33b y 33c). Dado que los autores
de la escala OAS conservaron tan solo uno de esos sub-ítems
(33b) para mejorar el ajuste del modelo, nosotros realizamos el análisis estadístico según este criterio.
Los resultados se consideraron estadísticamente signiﬁcativos para un valor de p < 0,05.
Resultados
Resultados descriptivos de las escalas
Las puntuaciones de las medidas olfatorias se muestran en
la tabla 1. Para el análisis descriptivo se han usado los datos
de test (y no de retest). Las respuestas de los participantes
conﬁrmaron la amplia variabilidad existente en la importancia concedida a los olores. Globalmente, las puntuaciones
medias de las escalas olfatorias estaban centradas en el
punto central de la escala, sin que hubiera evidencias de
un efecto techo o suelo.
Sexo y edad
Hubo diferencias signiﬁcativas en relación con el sexo tan
solo para la escala OAS, en el sentido que las puntuaciones
medias fueron signiﬁcativamente mayores en las mujeres que en los varones [OAS: t(98) = 2,053, p = 0,043; AIO:
t(98) = 1,092, p = 0,277]. No hubo ninguna relación signiﬁcativa entre la edad y las puntuaciones olfatorias en ninguna
de las dos escalas (OAS: r = -0,054, p = 0,595; AIO: r = -0,003,
p = 0,073).
Propiedades psicométricas de las escalas
Consistencia interna
El coeﬁciente alfa de Cronbach fue de 0,727 para la AIO
y de 0,906 para la OAS, lo cual sugiere una buena consistencia interna de las escalas. El alfa de Cronbach de la
escala de memoria fue de 0,819, y el de las escalas de atención y de asociación fue de 0,740 y 0,701, respectivamente,
Versión española de dos escalas olfatorias: ﬁabilidad y validez
Tabla 1
191
Datos descriptivos de las escalas
Escalas (rango de la escala)
Media ± DE
Mediana
Rango
AIO (0-3)
OAS (32-158)
Memoria (0-3)
Atención (0-3,3)
Asociación (0-1)
1,99 ± 0,41
117,24 ± 14,88
1,86 ± 0,66
2,18 ± 0,60
0,54 ± 0,43
2,00
116,00
2,00
2,33
0,50
1,125-3
79-144
0-3
0,60-3,33
0-1
DE: desviación estándar
lo cual mostraba también un nivel de consistencia interna
satisfactorio.
Fiabilidad test-retest
El ICC para la escala total fue de 0,780 para la AIO y de
0,895 para la OAS, lo cual indicaba una buena concordancia.
Por lo que respecta a las escalas de memoria, atención y
asociación, el ICC para la puntuación total fue de 0,810,
0,782 y 0,702 respectivamente, lo cual también mostraba
una buena concordancia en todas ellas.
Validez convergente
Los coeﬁcientes de correlación de Pearson entre las escalas olfatorias se indican en la tabla 2. La AIO mostró una
correlación signiﬁcativa y moderada con las escalas de
memoria y atención, mientras que la relación con la escala
de asociación no fue signiﬁcativa. La escala OAS mostró
una relación signiﬁcativa con todas las medidas olfatorias.
Concretamente, se observó una notable correlación entre
las puntuaciones de la OAS y de la escala de atención. La
relación con la escala de memoria fue moderada, y la relación con la escala de asociación fue baja. De igual modo,
las escalas AIO y OAS tenían una correlación signiﬁcativa
y moderada. Las escalas utilizadas como criterios externos
mostraban también una intercorrelación signiﬁcativa entre
ellas.
Análisis de la estructura interna
Se llevó a cabo un análisis de eje principal sobre la matriz
de correlación de las escalas OAS y AIO. El número de factores a retener se determinó mediante la inspección de
los valores eigen, el análisis del gráﬁco de sedimentación
y la interpretabilidad teórica de la solución. Basándose en
estos criterios, los autores consideraron que la estructura
interna de ambas escalas podía explicarse satisfactoria-
Tabla 2
mente de manera unidimensional. Por lo que respecta a la
AIO, una sola dimensión explicaba el 26,40% de la varianza
total. Todos los ítems mostraban cargas superiores a 0,3
excepto el ítem 5, y tres ítems mostraban cargas superiores a 0,5 (ítems 3, 7 y 8) (tabla 3). En cuanto a la OAS,
un solo factor explicaba el 25,87% de la varianza total. Un
total de 30 ítems tenían cargas superiores a 0,30 en este
factor, y 19 ítems las tenían superiores a 0,5. Solo hubo dos
ítems con cargas inferiores a 0,3 (ítems 20 y 32) (tabla 4).
Otras cuestiones
Ítem 30 de la OAS: alrededor del 50% de los participantes
valoraron la pérdida del sentido del olfato como la más
inaceptable, un 46% valoraron la pérdida de la audición
en un oído como la peor opción, y el 3% consideraron
que lo menos aceptable era la pérdida del dedo pequeño
del pie. Los resultados pusieron de maniﬁesto que los
participantes que valoraban en gran manera el olfato tenían
también puntuaciones signiﬁcativamente mayores en la OAS
[t(97) = 3,772, p < 0,001]. Las diferencias en la AIO fueron tan solo marginalmente signiﬁcativas [t(97) = 1,865,
p = 0,065].
Discusión
Este estudio tuvo como objetivo traducir y evaluar las
propiedades psicométricas de la versión española de las
escalas OAS y AIO. Ambas medidas mostraron un buen
nivel de consistencia interna y la ﬁabilidad test-retest fue
igualmente satisfactoria. De hecho, el coeﬁciente alfa de
Cronbach fue de 0,727 para la AIO y de 0,906 para la OAS, lo
cual sugiere que los ítems de estas escalas eran globalmente
homogéneos y contribuían a la consistencia interna de las
Coeﬁciente de correlación de Pearson entre todas las escalas olfatorias
Escala
AIO
OAS
Memoria
Atención
OAS
Memoria
Atención
Asociación
0,508a
0,433a
0,405a
0,182
0,490a
0,692a
0,246b
0,428a
0,448a
0,217b
a
b
p < 0,001.
p < 0,05.
192
E. Burón et al
Tabla 3 Cargas factoriales de los ítems individuales de la
escala AIO para un único factor resultante del análisis factorial exploratorio y la varianza explicada (%)
1
2
3
4
5
6
7
8
Varianza explicada (%)
0,467
0,430
0,632
0,494
0,269
0,397
0,661
0,632
26,40
escalas. El ICC para la puntuación total de la escala fue de
0,780 para la AIO y de 0,895 para la OAS. Estos datos indicaban que las escalas mostraban una buena estabilidad con un
intervalo de una semana. Por lo que respecta a la AIO, estos
resultados fueron comparables a los obtenidos con la versión
original, puesto que para las muestras de EE. UU. y Bélgica,
las estimaciones de los valores de alfa de Cronbach fueron
de 0,73 y 0,75, respectivamente. Por lo que se reﬁere a la
OAS original, los autores no calcularon el valor de alfa de
Cronbach para la escala total, sino para las dos dimensiones que extrajeron (consciencia positiva = 0,77/consciencia
negativa = 0,80), que no eran directamente comparables con
el valor de alfa del presente estudio. Las versiones originales
de la OAS y la AIO no evaluaron la ﬁabilidad test-retest.
La validez convergente fue también adecuada en todas
las escalas. La mayor parte de las correlaciones entre las
escalas fueron tan solo moderadas, lo cual podría explicarse de la siguiente forma: todos los instrumentos evalúan
la función olfatoria, pero cada uno se centra en un matiz
especíﬁco de esa función. La OAS mostró una correlación
positiva con todas las medidas olfatorias y la AIO también,
excepto para la escala de asociación. Esto sugiere que la
Tabla 4 Cargas factoriales de los ítems individuales de la
escala OAS para un único factor resultante del análisis factorial exploratorio y la varianza explicada (%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Varianza explicada (%)
0,568
0,436
0,506
0,588
0,555
0,390
0,622
0,508
0,632
0,341
0,353
0,497
0,505
0,499
0,415
0,560
25,87
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
31
32
33b
0,554
0,486
0,339
0,115
0,518
0,502
0,526
0,687
0,542
0,656
0,542
0,346
0,794
0,522
0,236
0,383
OAS y la AIO eran medidas válidas de la función olfatoria. El
valor mínimo de la correlación observada entre la AIO y la
escala de asociación podría explicarse por el menor número
de ítems de la escala de asociación, o tal vez porque este instrumento evalúe una cuestión olfatoria menos relacionada
con el constructo olfatorio que mide la AIO. Como se ha
mencionado antes, los autores de la AIO observaron también que esta escala estaba correlacionada con las escalas
de memoria (r = 0,56, p < 0,01), atención (r = 0,30, p < 0,01) y
asociación (r = 0,40, p < 0,01). Excepto por la escala de asociación, la relación entre la AIO y estas medidas fue superior
en el presente estudio. Los autores de la OAS no evaluaron
la validez convergente de la escala.
En cuanto a la estructura interna, el análisis factorial
extrajo tan solo una dimensión para cada escala. Estos datos
concuerdan con los de la versión original de la AIO, que
mostró una solución unidimensional que explicaba el 29%
(muestra de Bélgica) y el 36% (muestra de EE. UU.) de
la varianza total (análisis de componentes principales). En
cambio, los autores de la OAS observaron que las dimensiones negativa y positiva por separado eran unidimensionales.
Nosotros consideramos que era mejor el enfoque de analizar
todos los ítems simultáneamente. De esta forma, observamos que un solo factor bastaba para explicar la varianza
común. Teniendo en cuenta que en ambas escalas la solución
unifactorial no alcanzaba el 50% de la varianza total explicada, la validez de constructo de estas escalas es bastante
baja.
Las escalas de memoria, atención y asociación se incluyeron en el estudio para aportar una mayor evidencia de
la validez convergente de la AIO y la OAS. Sin embargo,
no había ninguna versión española de estas escalas y, por
consiguiente, fueron también traducidas y se evaluaron sus
propiedades psicométricas. Los datos obtenidos sugirieron
que eran medidas ﬁables y válidas, y por tanto, podían utilizarse para estudiar la validez convergente de la AIO y la
OAS.
En este estudio, se analizó por separado el ítem 30 de
la OAS. Alrededor del 50% de los participantes valoraron la
pérdida del sentido del olfato como lo más inaceptable, en
comparación con la pérdida de la audición en un oído o la
pérdida del dedo pequeño del pie. Esto coincidía con los
datos de los autores de la AIO que indicaron también un
50%, mientras que los autores de la OAS observaron un porcentaje superior, del 59,4%. Se preveía que las personas que
consideraban que lo más inaceptable era la pérdida del sentido del olfato obtendrían una puntuación más alta en las
medidas olfatorias, pero las diferencias solo fueron estadísticamente signiﬁcativas para la escala OAS. Posiblemente,
los ítems de esta escala son mejores que los de la escala AIO
para capturar la importancia que se concede al sentido del
olfato.
Se analizaron los datos según la edad y el sexo. No hubo
una relación signiﬁcativa entre la edad y las escalas olfatorias. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una
relación negativa. Se ha observado ampliamente que la función olfatoria cambia con la edad y se reduce notablemente
a partir de los 55-60 años18,21,27 . Sin embargo, algunos estudios han indicado que a partir de los 35 años esta función
empieza a disminuir21,27 . En nuestra muestra de individuos
de entre 19 y 45 años, los resultados respaldaron en parte
estos datos, puesto que hubo una tendencia, aunque sin
Versión española de dos escalas olfatorias: ﬁabilidad y validez
alcanzar signiﬁcación estadística. En la versión original de
ambas escalas no se evaluaron los datos en función de la
edad. Por lo que respecta al sexo, el análisis indicó que
las mujeres obtenían puntuaciones superiores a las de los
varones en la OAS, pero no en la AIO. Nuestros resultados
concuerdan en parte con lo indicado en la literatura, puesto
que muchos estudios18---20 han indicado un mejor resultado
de las mujeres en las pruebas de la función olfatoria. Los
autores de la OAS realizaron un análisis en función del sexo
para dos dimensiones (consciencia olfatoria positiva y negativa), y no observaron diferencias entre los grupos. Por lo
que respecta a la AIO, nuestros datos concuerdan con los
del estudio original en el que no se observaron diferencias
signiﬁcativas entre varones y mujeres en las muestras de
EE. UU. y de Bélgica.
El estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar,
se excluyó a los posibles participantes que presentaban
determinados trastornos que podían alterar notablemente
el sentido del olfato, utilizando para ello una entrevista
estándar, sin explorar esos trastornos en profundidad. Y
en segundo lugar, el tamaño muestral de este estudio
fue pequeño. En futuras investigaciones podría abordarse el estudio de estas escalas olfatorias con tamaños
muestrales mayores, con objeto de evaluar de nuevo
sus propiedades psicométricas. De esta forma, los datos
serán estadísticamente robustos y permitirán un examen
de los ítems menos satisfactorios y también un análisis
factorial más complejo. Además, sería interesante correlacionar estas escalas olfatorias subjetivas con medidas
psicofísicas objetivas. De hecho, algunos estudios han mostrado que una mayor consciencia o atención se asocian
a una mayor percepción de los estímulos olfatorios y
gustativos6,28 .
En conclusión, este estudio ha indicado que las versiones españolas de las escalas AIO y OAS son instrumentos
ﬁables y válidos, y que por tanto pueden considerarse herramientas apropiadas para la evaluación del impacto afectivo
de los olores y de la consciencia olfatoria en la población
española. A nuestro entender, éstas son las primeras escalas olfatorias que han sido traducidas al español y luego
validadas.
193
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Conﬂictos de intereses
Los autores de este estudio no declaran ningún conﬂicto de
intereses.
17.
18.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a Fabricio Berrios y Neil
Hossack su apoyo lingüístico y también a Juan Ramón
Barrada y Klaus Langohr su ayuda en el análisis de datos.
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ORIGINAL
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes
bipolares tipo I y II
Pilar Sierra a,∗ , Lorenzo Livianos a , Lola Peris b y Luis Rojo a
a
b
Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario La Fe. Departamento de Medicina, Universitat de Valencia, Valencia, España
Centre Neuchâtelois de Psychiatrie-CNP, Neuchâtel, Suiza
Recibido el 31 de mayo de 2011; aceptado el 25 de julio de 2011
Disponible en Internet el 19 de septiembre de 2011
PALABRAS CLAVE
Trastorno bipolar;
Impulsividad;
Búsqueda de
sensaciones;
Agresividad;
Trastornos de la
conducta alimentaria
∗
Resumen
Introducción: Aunque la impulsividad puede aparecer fuertemente relacionada con el trastorno
bipolar, pocos estudios han medido directamente este fenómeno. Con el objetivo de conocer
sus implicaciones pronósticas, estudiamos la relación entre la impulsividad y otros aspectos
probablemente relacionados con ella, como son la búsqueda de sensaciones y la agresividad y
diferentes variables clínicas del trastorno bipolar.
Métodos: 69 pacientes ambulatorios en remisión (tipo I, n = 42; tipo II, n = 27) de una
unidad especíﬁca de trastornos bipolares completaron la Escala de Impulsividad Barratt
(BIS), la Escala de Búsqueda de Sensaciones (SSS), el Inventario de Hostilidad de Buss-Durkee
(BDHI) y la Escala para las Alteraciones de la Conducta Alimentaria en el Trastorno Bipolar
(BEDS). Se obtuvieron datos clínicos y sociodemográﬁcos.
Resultados: Los bipolares tipo II obtuvieron puntuaciones signiﬁcativamente más elevadas en la
BIS y en la subescala de agresividad física del BDHI. En los pacientes en los que predominaba
la polaridad depresiva, las puntuaciones globales en el BDHI eran signiﬁcativamente más elevadas. No se encontraron diferencias en función de los antecedentes de intentos de suicidio o
de ingresos psiquiátricos. Los pacientes fumadores puntuaron de forma signiﬁcativamente más
alta en la Subescala de no planiﬁcación de la Barratt y en la Subescala de desinhibición de la
SSS.
Limitaciones: Dado que los pacientes con abuso de sustancias fueron excluidos, la muestra
de este estudio puede representar un subgrupo de pacientes bipolares con niveles más
bajos de impulsividad.
Conclusiones: La impulsividad y la agresividad son aspectos relevantes en los trastornos
bipolares que podrían incrementar de un modo signiﬁcativo la comorbilidad, especialmente en
subtipo II. Por lo tanto un adecuado diagnóstico y tratamiento de ambos son importantes a la
hora de mejorar el curso clínico de esta enfermedad.
© 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: sierra [email protected] (P. Sierra).
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.07.004
196
KEYWORDS
Bipolar disorder;
Impulsivity;
Sensation seeking;
Aggressiveness;
Eating disorders
P. Sierra et al
Impulsivity, sensation seeking and aggressiveness in patients with bipolar I and II
disorder
Abstract
Objective: Although impulsivity may seem to be strongly linked to bipolar disorder, few studies
have directly measured this phenomenon. To determine its implications for the prognosis of this
illness, we studied the relationship between impulsivity and other aspects that are probably
related, such as sensation seeking and aggressiveness, and different clinical variables of bipolar
disorder.
Method: Sixty-nine (type I, n = 42; type II, n = 27) outpatients from a unit speciﬁcally for bipolar
patients in remission completed the Barratt Impulsiveness Scale (BIS), the Sensation Seeking
Scale (SSS), the Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) and the Bipolar Eating Disorder Scale
(BEDS). Sociodemographic and clinical data were obtained.
Results: Type II bipolar patients scored signiﬁcantly higher on the BIS and the BDHI physical
aggression subscale. Patients with predominant depressive polarity also obtained signiﬁcantly
higher global scores on the BDHI. No differences were found relating to prior suicide attempts
or psychiatric admissions. Smoking patients scored signiﬁcantly higher on the BIS non-planning
subscale and the SSS disinhibition subscale.
Limitations: As patients with substance use disorder (SUD) were excluded, the sample of this
study may represents a subgroup of patients with bipolar disorder with probably low levels of
impulsivity.
Conclusions: Impulsivity and aggressiveness are relevant aspects of bipolar disorders that could
signiﬁcantly increase comorbidity, especially in type II bipolar patients. Adequate diagnosis and
treatment are, therefore, important factors in improving the clinical course of this illness.
© 2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La deﬁnición de la impulsividad es un tema complicado,
de hecho, aunque se citan algunos ejemplos de comportamiento impulsivo en el DSM-IV1 , la impulsividad no llega a ser
deﬁnida explícitamente. Esta falta de especiﬁcidad genera
desacuerdos en la literatura acerca de cómo deﬁnirla y
medirla2 . Además este concepto puede tener diversos signiﬁcados. Puede ser un síntoma que forma parte de un número
importante de trastornos psiquiátricos, también se puede
contemplar como un rasgo de la personalidad que aparece en ciertos trastornos de la personalidad, o bien puede
hacer referencia a un tipo especíﬁco de agresión. Según
Eysenck, el término impulsividad reﬂeja un patrón conductual desadaptativo determinado por activación motora,
conducta precipitada, falta de planiﬁcación, decisiones no
meditadas y tendencia a actuar sin pensar3 . Otra deﬁnición
desde un enfoque biopsicosocial es la de Moeller et al.2 , que
la deﬁnen como una predisposición hacia reacciones rápidas
no planiﬁcadas a estímulos internos o externos, sin previsión de las consecuencias negativas de esta conducta para
el propio individuo o para los demás.
La mayor encuesta conducida este tema en pacientes
bipolares, el National Comorbidity Survey Replication NCS-R
(NCS-R) encontró que el 56,1-71,2% de los bipolares incluidos tenían historia de al menos un trastorno del control de
impulsos comórbido a lo largo de su vida4 .
En el caso del trastorno bipolar, medida mediante la
escala Barratt5 la impulsividad se ve incrementada de
forma interepisódica, independientemente de los episodios
maníacos6,7 . Strakowski et al., en un estudio sobre impulsividad llevado a cabo en 108 pacientes bipolares tipo I en
estado maníaco o mixto, hallaron una serie de alteraciones en varios test que miden la impulsividad ligados a la
fase maníaca que se normalizaban en fase eutímica y depresiva, al contrario de lo que sucedía con las puntuaciones
elevadas en la Barrat, lo que demuestra que la impulsividad tiene componentes dependientes del estado afectivo del
paciente, pero también de rasgo8 . Por su parte los episodios
depresivos del trastorno bipolar también se asocian con la
impulsividad, especialmente si está presente el suicidio9 , al
igual que las fases mixtas10 .
En cuanto a los factores biológicos, existen diferencias
entre aquellos pacientes agresivos impulsivos y los que no lo
son, de hecho en la revisión realizada por Moeller2 se plantea
que la impulsividad y el trastorno bipolar se pueden asociar
de cinco formas diferentes. En primer lugar, existiría una
susceptibilidad a la manía en sujetos previamente diagnosticados de trastorno por déﬁcit de atención (en los que se ha
demostrado una mayor impulsividad). En segundo lugar, una
asociación con los pródromos de los episodios maniformes,
es decir un incremento en la impulsividad puede acompañar
a los episodios o puede aparecer inicialmente de forma prodrómica. Otra forma de relación sería con un mayor riesgo de
complicaciones como el suicidio9 o el abuso de sustancias10
y ﬁnalmente, con la respuesta al tratamiento y ﬁsiopatología de la enfermedad como fallos en la función cortical
prefrontal12 , disminución de la función serotoninérgica13 y
aumento de la adrenérgica14 .
Como hemos señalado, la impulsividad en el trastorno
bipolar tiene componentes dependientes tanto de «estado»
(episodio maníaco o depresivo), como de «rasgo»(patrón
continuado). El componente «estado» se reﬂeja en un
aumento en los errores en ciertos test, como en el
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes bipolares tipo I y II
Immediate Memory Task-Delayed Memory Task (IMT-DMT).
Las respuestas en impulsividad en este test se correlacionan
con síntomas maníacos subsindrómicos, y pueden deberse
a la función noradrenérgica, incrementada en las fases
maníacas14,15 . El componente «rasgo» se correlacionaría más
bien con medidas biológicamente estables de la impulsividad como la función serotoninérgica14 . De ello se deduce
que la impulsividad medida mediante la Barratt puede ser
una característica estable en la enfermedad bipolar6 .
Numerosas son las complicaciones que aparecen asociadas entre impulsividad y trastorno bipolar, entre ellas
se incluye el suicidio16,17 , el abuso de sustancias18,19 , el
aumento en la comorbilidad20 y el deterioro social, familiar y laboral, junto con un mayor riesgo de accidentes y
violencia21 . También existe una clara asociación entre la
impulsividad22,23 y algunos trastornos de la conducta alimentaria que pueden aparecer de forma comórbida con el
trastorno bipolar, especialmente entre la bulimia y el subtipo II24,25 y también con los trastornos por atracón26 .
Existen otros aspectos de interés a tener en cuenta al
estudiar la relación entre los trastornos bipolares y la impulsividad, como la búsqueda de sensaciones y agresividad.
Considerando las características fenomenológicas, los trastornos del control de los impulsos y los bipolares comparten
algunos aspectos como la búsqueda del riesgo y la búsqueda
de sensaciones y actividades placenteras. Con respecto a
la agresividad, varios estudios encuentran correlaciones signiﬁcativas entre las puntuaciones en impulsividad y en las
escalas de agresividad27,28 . Sin embargo a excepción de algunos estudios centrados en la comorbilidad entre trastornos
bipolares y trastornos de personalidad29 , la relación entre
impulsividad y agresividad en los pacientes bipolares ha
sido examinada escasamente30 . Tampoco se ha analizado la
relación cuantitativa entre la impulsividad y el curso de la
enfermedad bipolar31 .
El objetivo de nuestro trabajo es estudiar la relación
entre la impulsividad y diferentes variables clínicas de la
enfermedad bipolar, investigando a la vez la asociación con
aspectos como la búsqueda de sensaciones y la agresividad.
Material y métodos
Participaron un total de 69 pacientes diagnosticados de
trastorno bipolar (tipo I n = 42; tipo II, n = 27). Todos ellos
seguían tratamiento ambulatorio en una Unidad especíﬁca
de Trastornos Bipolares del Hospital la Fe. Los criterios de
inclusión eran ser pacientes diagnosticados de trastorno
bipolar de acuerdo con el DSM-IV1 y estar en situación clínica de remisión al menos durante los seis meses previos al
estudio. Los criterios de exclusión eran los siguientes: cumplir criterios para abuso de sustancias en el momento de la
evaluación o en los seis meses previos, haber sufrido modiﬁcaciones de medicación durante los dos últimos meses.
En el momento de la evaluación, los pacientes completaron las escalas autoaplicadas que se detallan a continuación
y el clínico las Escalas de Hamilton32 y la EVMAC33 . La
Escala EVMAC es una entrevista semiestructurada que evalúa la gravedad de la sintomatología maníaca y psicótica.
Se incluyeron los pacientes con puntuaciones inferiores a
7 en la Escala de Hamilton-D y a 7 en la EVMAC en el
momento de la cumplimentación de los test, y a lo largo del
197
seguimiento los seis meses previos, obteniendo los datos de
las historias clínicas. Las variables sociodemográﬁcas y clínicas se obtuvieron de las historias y en caso de existir dudas,
se aclararon mediante la información aportada por el
paciente y en algunos casos por los familiares. Se recogieron
asimismo todos los psicofármacos que el paciente estuviera
tomando en ese momento, dividiéndolos en los siguientes
grupos: litio, antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos.
Todos los pacientes dieron su consentimiento para la
utilización de los datos.
Escalas
Se utilizaron tres escalas autoaplicadas para evaluar la
impulsividad, y aspectos relacionados con ella, como son
la búsqueda de sensaciones y la agresividad. Las escalas
autoaplicadas permiten al investigador obtener información
acerca de una variedad de tipos de actos y si estos actos
constituyen patrones de comportamiento a largo plazo.
Escala de Impulsividad de Barratt es un cuestionario
autoaplicado que incluye información desde tres modelos
diferentes: el psicológico, el comportamental y el social.
Identiﬁca tres grandes factores que reﬂejan los componentes de la impulsividad, la atencional, la motora y la no
planiﬁcación11 . Es uno de los instrumentos más utilizados
en los últimos tiempos para evaluar la impulsividad. Consta
de 30 ítems que se puntúan de 0 a 4. Ha demostrado la consistencia interna de sus medidas y su utilidad en poblaciones
generales y clínicas. Se utiliza la versión 11 y ha sido adaptada al español5 . Las puntuaciones medias de la población
española son las siguientes: subescala cognitiva 9,5; motora
9,5; no planiﬁcación 14 y total 32,55 .
Escala de Búsqueda de Sensaciones: existen situaciones
como la búsqueda de sensaciones, de novedad o susceptibilidad al aburrimiento que se encuentran vinculados a la
impulsividad34 . Suponen la necesidad de variedad, novedad
y complejidad de sensaciones para poder mantener un nivel
óptimo de activación35 . Esta escala consta de cuatro subescalas compuestas por 10 ítems cada una que comprenden:
la búsqueda de emociones (BEM) o de sensaciones físicas
a través del peligro y la aventura, la búsqueda de excitación (BEX) o búsqueda de nuevas experiencias a través de
sensaciones y otros estilos de vida, la desinhibición (DES) o
búsqueda de sensaciones a través de actividades no normativas como las drogas, y la susceptibilidad al aburrimiento
(SAP) que evalúa la escasa tolerancia hacia actividades de
tipo rutinario. Las escalas DES y SAP son las que más se relacionan con el concepto de impulsividad36 . Esta escala está
adaptada al castellano con aceptable ﬁabilidad y validez37 .
Las puntuaciones medias en la población española son
21,3 en varones y 17,7 en mujeres37
Para evaluar la agresividad, la escala utilizada con mayor
frecuencia es el Inventario de Hostilidad de Buss-Durkee38 .
Proporciona una medida dimensional de la historia de agresividad y la subescala para irritabilidad incluye componentes
relativos a ira, hostilidad, agresión física y verbal con ítems
que reﬂejan la conducta impulsiva. Cubre cuatro componentes de la agresividad: agresividad verbal y física, rabia y
hostilidad. El ítem de la rabia está estrechamente relacionado con el de la impulsividad. Consta de 75 ítems con dos
198
opciones de respuesta: verdadero o falso y está validada al
castellano39 . El punto de corte propuesto es de 27 puntos39 .
Con respecto las alteraciones alimentarias en el trastorno
bipolar utilizamos la Bipolar Eating Disorder Scale (BEDS). Es
una escala sencilla, autoaplicable que consta de 10 ítems,
con puntuaciones totales que oscilan entre 0 y 30 puntos,
siendo 13 el punto de corte para requerir una intervención
individualizada. Permite valorar la intensidad y frecuencia
de los distintos trastornos en la alimentación40 .
El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa
SPSS, versión 12.0. El nivel de signiﬁcación estadística bilateral utilizado fue de 0,05. Se compararon las variables
clínicas y sociodemográﬁcas entre los bipolares tipo I y II.
Para las variables continuas con una distribución normal se
utilizó la prueba t. Para variables independientes con más
de dos categorías, se utilizó el análisis de varianza (ANOVA).
Resultados
Para algunos análisis los pacientes se dividieron en dos grupos, según el diagnóstico fuera trastorno bipolar tipo I o
II. En otros casos, los análisis se realizaron conjuntamente
para el trastorno bipolar sin especiﬁcar el tipo. No se observaron diferencias signiﬁcativas (p > 0,05) entre las variables
sexo, estado civil, situación laboral, nivel socioeconómico y
nivel de estudios y el diagnóstico bipolar I o II. Las variables
sociodemográﬁcas se presentan de forma conjunta para
ambos diagnósticos en la tabla 1.
Los pacientes se encontraban eutímicos en el momento
de la realización de los cuestionarios y no habían sufrido
modiﬁcaciones del tratamiento recientes, ni ingresos en
los últimos tres meses. Puntuación escala EVMAC total
2,55 ± 2,68 (subescalas: manía 2,07 ± 1,89, psicoticismo
0,48 ± 0,94) y puntuación en la escala Hamilton de depresión: 3,49 ± 2,56.
Al comparar las puntuaciones en las escalas expuestas con anterioridad en ambos diagnósticos, se observaron
puntuaciones mayores estadísticamente signiﬁcativas en la
Escala Barratt para bipolares II (Barratt total, p = 0,037;
media: 54,11; DE: 16,65; Subescala Barratt motora,
p = 0,015; media: 17,3; DE: 7,76), no aparecieron diferencias estadísticamente signiﬁcativas en la escala de Búsqueda
de Sensaciones, y en el Inventario de Hostilidad Buss-Durkee
fueron signiﬁcativas en la subescala de violencia (p = 0,039;
media: 3,37; DE: 2,52) para los bipolares II (tabla 2).
No se observaron diferencias en la puntuación en las
diferentes subescalas en función de los antecedentes de hospitalizaciones psiquiátricas o no (Escala Barratt p = 0,275,
Búsqueda de sensaciones p = 0,284, Inventario de Hostilidad
de Buss-Durkee p = 0,239) (tabla 3). Aunque las puntuaciones en la escala BEDS fueron más elevadas en bipolares II
que en bipolares I (media de 10,95 frente a 8,43), no
alcanzaron diferencias signiﬁcativas (p = 0,125; DE = 5,38 en
bipolares I y 6,58 en bipolares II).
Se analizaron otras variables clínicas y evolutivas como
la polaridad predominante. Se consideró polaridad maníaca
(o hipomaníaca en el caso de los bipolares II) o depresiva, según existieran al menos dos tercios de los episodios
pasados que cumplieran criterios DSM-IV de un tipo u otro.
Se encontró que los pacientes en los que predominaba la
polaridad depresiva tenían mayores puntuaciones globales
P. Sierra et al
Tabla 1
Variables sociodemográﬁcas de la muestra
N
Porcentaje (%)
Sexo
Hombre
Mujer
32*
37*
46,4
53,6
Estado civil
Soltero
Casado
Emparejado
Separado/divorciado
Viudo
31
20
6
11
1
44,9
29
8,7
15,9
1,4
Situación laboral
Activo
Parado
Baja temporal
Minusvalía
Jubilación
Ama de casa
Estudiante
21
4
17
14
6
3
4
30,4
5,8
24,6
20,3
8,7
4,3
5,8
Nivel de estudios
Sin estudios
Certiﬁcado escolaridad
Graduado Escolar
FP
BUP
Estudios universitarios
1
11
25
14
4
14
1,4
15,9
36,2
20,3
5,8
20,3
Nivel socioeconómico
Bajo
Medio bajo
Medio alto
Alto
10
41
17
1
14,5
59,4
24,6
1,4
*N y % según los diagnósticos:.
- Hombre TB tipo I = 21, (65,6%), tipo II = 11 (34,4%).
- Mujer TB tipo I = 21 (56,8%), tipo II = 16 (43,2%).
en el Inventario de Hostilidad de Buss-Durkee, (p = 0,033;
media: 36,63; DE: 8,73), y en las subescalas de irritabilidad (p = 0,025; media: 5,79; DE: 2,51), y recelo (p = 0,046;
media: 4,61; DE: 2,20). No había diferencias en la Barratt
y en la escala de búsqueda de sensaciones los pacientes
con polaridad maníaca, puntuaban de forma signiﬁcativamente más elevada en la BEX (p = 0,018; media: 6,39; DE:
1,83 (tabla 4).
En relación con este aspecto, se investigó también el tipo
del primer episodio de la enfermedad, y se compararon las
puntuaciones en las escalas en función del inicio maníaco o
depresivo, ninguna de las puntuaciones resultó signiﬁcativa.
Para analizar el suicidio, en primer lugar se dividieron los
pacientes según existieran antecedentes o no de intentos de
suicidio y después se categorizaron según los intentos previos fueran ninguno, entre 1 y 3 o más de 3. En ninguno de
los casos se encontraron diferencias signiﬁcativas en las diferentes escalas mediante un análisis de varianza (p= 0,270)
(tabla 5).
Al evaluar la inﬂuencia del hecho de fumar o no, aunque las puntuaciones en la Barratt total no alcanzaron
diferencias signiﬁcativas (p = 0,051) al comparar pacientes
fumadores y no, sí que se apreciaron diferencias en algunas
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes bipolares tipo I y II
Tabla 2
199
Puntuaciones en las diferentes escalas en pacientes bipolares I y II
Media
Desviación estándar
Signiﬁcación (t de Student)
Barrat total
Tipo I
Tipo II
46
54,11
14,67
16,65
0,037
Barrat cognitiva
Tipo I
Tipo II
14,90
16,22
4,95
4,39
0,26
Barrat motora
Tipo I
Tipo II
12,76
17,3
6,51
7,76
0,015
Barrat impulsividad
Tipo I
Tipo II
18,26
20,59
6,22
7,1
0,17
BEM
Tipo I
Tipo II
3,43
3,11
2,52
2,69
0,62
BEX
Tipo I
Tipo II
5,76
5,78
1,96
2,06
0,97
DES
Tipo I
Tipo II
2,88
3
1,65
2,09
0,79
SAB
Tipo I
Tipo II
3,62
3,67
2,28
1,94
0,92
15,62
15,56
5,70
6,69
0,96
Buss-Durkee violencia
Tipo I
Tipo II
2,19
3,37
1,7
2,52
0,039
Buss-Durkee hostilidad
Tipo I
Tipo II
2,19
3,37
1,70
2,52
0,45
Buss-Durkee irritabilidad
Tipo I
Tipo II
4,88
5,56
2,83
2,37
0,30
Buss-Durkee negativismo
Tipo I
Tipo II
2,36
2,93
1,37
1,46
0,10
Buss-Durkee resentimiento
Tipo I
Tipo II
3,24
3,48
1,59
1,71
0,55
Buss-Durkee recelo
Tipo I
Tipo II
3,79
4,6
2,21
2,29
0,13
Buss-Durkee hostilidad verbal
Tipo I
Tipo II
7,29
7,89
2,72
2,24
0,34
Buss-Durkee culpabilidad
Tipo I
Tipo II
4,40
4,48
2,28
2,06
0,88
32,55
37,15
10,28
8,66
0,059
Búsqueda sensaciones total
Tipo I
Tipo II
Buss-Durkee total
Tipo I
Tipo II
200
P. Sierra et al
Tabla 3 Distribución de las puntuaciones de las diferentes escalas en función de los antecedentes de hospitalizaciones
psiquiátricas
Media
Desviación estándar
Signiﬁcación (t de Student)
47,88
52,58
16,70
13,21
0,275
Búsqueda sensaciones total
Antec. hospitalización
SÍ
16,08
NO
14,32
5,67
6,98
0,284
10,30
8,49
0,239
Barrat total
Antec. hospitalización
SÍ
NO
Buss-Durkee total
Antec. hospitalización
SÍ
NO
Tabla 4
33,48
36,63
Distribución de las puntuaciones de las diferentes escalas en función de la Polaridad dominante
Media
Desviación estándar
Signiﬁcación (t de Student)
Barrat total
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
46,10
51,68
17,00
14,62
0,147
Búsqueda sensaciones total
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
16,87
14,55
5,85
6,11
0,115
BEX
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
6,39
5,26
1,83
1,98
0,018
Buss-Durkee total
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
31,55
36,63
10,61
8,73
0,033
Buss-Durkee irritabilidad
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
4,35
5,79
2,66
2,51
0,025
Buss-Durkee recelo
Polaridad maníaca
Polaridad depresiva
3,52
4,61
2,23
2,20
0,046
subescalas. Los fumadores puntuaron de forma signiﬁcativamente más alta en la Subescala Barratt de impulsividad
(p = 0,002; media: 21,33; DE: 6,38), en la Búsqueda de Sensaciones total (p = 0,007; media: 17,28; DE: 5,83) y en la DES
(p = 0,001; media: 3,56; DE: 1,72) (tabla 6).
Tabla 5
Al analizar las puntuaciones según los tratamientos, no
se observaron diferencias en función de que los pacientes tomaran litio o no. En el caso de los antipsicóticos,
se encontraron diferencias estadísticamente signiﬁcativas
en las subescalas Buss de Hostilidad con puntuaciones
Análisis de varianza de las tres escalas utilizadas en función de los antecedentes de suicidio
Antecedentes de suicidio
Ninguno
Entre 1 y 3
Más de 3
N
Media
Desviación estándar
ANOVA
48
15
6
47,50
55,07
47,83
16,37
12,14
18,87
0,270
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes bipolares tipo I y II
Tabla 6
201
Distribución de las puntuaciones de las diferentes escalas en función del consumo de tabaco
Barrat total
Fumador
SÍ
NO
Barrat impulsividad
Fumador
SÍ
NO
Búsqueda sensaciones
Fumador
SÍ
NO
DES
Fumador
SÍ
NO
Buss-Durkee total
Fumador
SÍ
NO
Media
Desviación estándar
Signiﬁcación (t de Student)
52,44
44,93
15,59
15,44
0,051
21,33
16,37
6,38
6,58
0,002
17,28
13,40
5,83
5,72
0,007
3,56
2,10
1,72
1,62
0,001
35,72
32,57
10,34
9,11
0,191
signiﬁcativamente más altas en pacientes que sí tomaban
antipsicóticos (p = 0,032, 4,94 ± 0,33, frente a 4,17 ± 0,16)
y resentimiento (p = 0,005) en los que también tomaban
(4,13 ± 1,08 frente a 3,06 ± 1,69).
Con respecto a la comparación de los pacientes que tomaban antidepresivos o no, los pacientes que no los tomaban,
puntuaron signiﬁcativamente más alto en la escala de Búsqueda de Sensaciones Global (p = 0,040, con puntuaciones
12,64 ± 5,32 frente a 16,35 ± 6,05).
En cuanto al tratamiento con ansiolíticos, los pacientes
que sí los tomaban puntuaron de forma signiﬁcativamente
más elevada en la escala de Hostilidad Global (p = 0,003
38,85 ± 9,55, frente a 31,63 ± 9,14) y en las subescalas
de irritabilidad (p = 0,017 6,12 ± 2,53 frente a 4,56 ± 2,59),
resentimiento (p = 0,003, 4,08 ± 1,46 frente a 2,88 ± 1,57) y
recelo (p = 0,05, 5,08 ± 2,17 frente a 3,53 ± 2,14).
Discusión
En nuestro trabajo investigamos aspectos que a través de un
aumento de la impulsividad y agresividad pueden incrementar el riesgo de comorbilidad en el trastorno bipolar, entre
ellos el subtipo de bipolaridad, el consumo de tabaco o la
polaridad predominante.
Existen una serie de trastornos psiquiátricos en los que la
impulsividad está presente con más frecuencia tales como
la manía, los trastornos de personalidad y el abuso de
sustancias2 . En el trastorno bipolar, la impulsividad forma
parte de los criterios diagnósticos de manía que aparecen en
el DSM-IV1 . Los estudios que analizan el efecto del género
en la impulsividad no encuentran diferencias. Parece que
mayores niveles de impulsividad en la edad temprana en
chicos41 , se igualan en la edad adulta6,42 . En los adolescentes con riesgo de manía evaluados mediante una entrevista
semiestructurada, se ha observado un aumento de impulsividad por lo que ésta puede acompañar a los episodios
afectivos o incluso aparecer antes de que éstos sean claramente diagnosticados43 .
En nuestro estudio, encontramos una puntuación mayor
en la Escala Barratt de impulsividad en los pacientes con
trastorno bipolar tipo II, y en el Inventario de Hostilidad
de Buss-Durkee, en la subescala de violencia. Estudios previos señalan un alto porcentaje de comorbilidad en este
subgrupo de pacientes44 , con trastornos de ansiedad45 ,
trastornos por abuso de sustancias46 , trastornos de la
alimentación24 , trastornos de la personalidad47 o trastornos
obsesivo compulsivos48 . Podría plantearse la hipótesis de que
la impulsividad más elevada detectada en el subgrupo de
bipolares II, actúa favoreciendo dicha comorbilidad. Resulta
importante detectar aquellos factores que interﬁeren en el
curso de este subgrupo, dado que se ha encontrado que presentan un nivel de calidad de vida mermado frente a los
bipolares I49 .
Además la impulsividad genera un mayor riesgo de complicaciones de algunos factores del espectro del descontrol
de impulsos como el abuso de sustancias. Parece que la
impulsividad como rasgo se eleva de un modo similar en
el abuso de sustancias y en el trastorno bipolar interepisódico, con una mayor elevación en aquellos pacientes que
sufren ambas condiciones6 . En nuestro estudio ninguno de
los pacientes cumplían criterios para abuso de sustancias,
sin embargo los pacientes fumadores puntuaron de forma
más elevada en la subescala Barratt de impulsividad, lo que
concuerda con trabajos previos que concluyen que los fumadores son más impulsivos que los no fumadores50 .
En nuestro estudio no encontramos una asociación entre
los niveles de impulsividad medidos mediante la Barratt
y los antecedentes de tentativas autolíticas, considerando
su existencia o no, o bien el número de éstos. Sin embargo,
202
con anterioridad se ha descrito una asociación positiva en
pacientes con trastornos afectivos51 . Se ha observado que los
pacientes con intentos repetidos de suicidio, diﬁeren de los
pacientes con un único intento en varios aspectos clínicos52 .
Es posible que la impulsividad elevada intrínseca al trastorno
bipolar pueda mitigar su utilidad como marcador para el
riesgo suicida en esta población21 . En nuestro estudio no se
observaron diferencias entre ambas variables. Antecedentes de intentos de suicidio se han asociado con respuestas
impulsivas en las tareas de memoria inmediata, especialmente en los casos de intentos graves a nivel médico53 , pero
no con puntuaciones más elevadas en la escala Barratt54 .
Swann encontró que las puntuaciones en la Barratt eran
numéricamente más elevadas en bipolares que tenían una
historia de intentos de suicidio, sugiriendo que en un grupo
de sujetos podría existir una relación entre las puntuaciones y la historia de intentos previos, pero no con la gravedad
de éstos53 . En niños y adolescentes bipolares se han descrito
asociaciones multifactoriales como las tendencias agresivas,
la impulsividad y conductas de riesgo como potentes indicadores de riesgo de suicidio55 . De hecho se recomienda que
al margen de obtener datos acerca del comportamiento suicida, los clínicos deberían valorar en los pacientes los rasgos
pesimistas, y los rasgos agresivos/impulsivos para ayudarse a
identiﬁcar pacientes en riesgo de suicidio tras una depresión
mayor56 .
En un estudio que valoró las características diferenciales
entre bipolares con antecedentes o no de comportamiento
suicida, se encontró que la historia de agresividad era más
elevada en pacientes con tentativas previas frente a los
que no las presentaban, pero el nivel de impulsividad no
era diferente28 , a diferencia de lo que ocurría en pacientes depresivos unipolares en los que ambos parámetros eran
más elevados57 .
La búsqueda de novedades se ha encontrado que es mayor
en pacientes bipolares en fases eutímicas que en unipolares
y controles58 . En nuestro estudio no encontramos diferencias
en las puntuaciones entre bipolares I y II.
Con respecto a los trastornos de la alimentación, es especialmente elevada la comorbilidad entre el subtipo II y la
bulimia25 . También se han señalado importantes paralelismos entre ambos trastornos, por ejemplo un solapamiento
en numerosos aspectos como la disregulación alimentaria
y del humor, impulsividad y compulsividad o craving por la
actividad y/o ejercicio24 . En nuestro trabajo, las puntuaciones en ambos grupos no superaron el punto de corte
propuesto por los autores de 13 puntos, por encima del
cual se recomienda la intervención individualizada y el
tratamiento40 ; sin embargo, sí que se encontró que los bipolares tipo II obtenían puntuaciones más elevadas en la BEDS
(10,95) que los de tipo I (8,43).
Al analizar la relación entre la polaridad dominante
en los pacientes y la puntuación en las diversas escalas,
encontramos que cuando predominaba la depresiva, deﬁnida como que al menos dos tercios de los episodios previos
del paciente cumplían criterios DSM-IV para episodio mayor
depresivo59 , los pacientes puntuaban de forma más elevada
en escalas de agresividad, tanto de forma global, como en
las subescalas de irritabilidad y recelo. En un artículo que
investiga la relación entre impulsividad y síntomas maníacos
durante los episodios de depresión bipolar, se encuentra que puntuaciones elevadas en la Barratt reﬂejan un
P. Sierra et al
incremento en la impulsividad como rasgo, no limitado al
episodio actual, lo que sugiere que los pacientes deprimidos
con sintomatología mixta tienen una mayor susceptibilidad a largo plazo a la impulsividad, con un curso más
complicado de la enfermedad10 . Una posible explicación a
nuestros hallazgos es que los pacientes en los que predomina
la polaridad maníaca lleven pautados más estabilizadores del estado de ánimo de«clase A» (también llamados
«estabilizadores desde arriba») que actúen enmascarando
síntomas de agresividad.
Con respecto al abordaje terapéutico, aunque los resultados deben ser considerados con las debidas precauciones,
tuvimos en cuenta las puntuaciones en las diferentes escalas y el tratamiento concomitante o no, con una serie de
fármacos. En el caso del litio, pese a que se ha descrito
como un buen fármaco antiimpulsivo60 , no obtuvimos ninguna diferencia. En este sentido, se ha señalado que el ácido
valproico es más eﬁcaz que el litio para aquellos casos de
pacientes maníacos que presentan en mayor grado disforia
e irritabilidad, supera al placebo en el control de los síntomas de impulsividad y hostilidad y reduce la hiperactividad,
al igual que el litio61 . Es decir, existen diferentes subtipos de manía, con diferentes respuestas al tratamiento62 .
El principal problema es que se asocia a un peor funcionamiento entre las fases, incluyendo un aumento en el riesgo
de incumplimiento terapéutico.
En el caso de los antipsicóticos, se encontraron diferencias en las subescalas Buss de Hostilidad y Resentimiento,
con puntuaciones signiﬁcativamente más altas en pacientes que sí los tomaban. Aunque algunos estudios sugieren
su efectividad en pacientes con trastornos del control de
impulsos63 , debería recurrirse a ellos solo cuando otras
medidas, como los anticonvulsivantes, litio o B bloqueantes
hayan fallado64
Según nuestros resultados, los pacientes que no tomaban antidepresivos puntuaron de forma signiﬁcativamente
más alta en la escala de búsqueda de sensaciones global. Los fármacos que elevan especíﬁcamente la función
serotoninérgica resultan eﬁcaces para disminuir la conducta impulsiva agresiva. La baja función serotoninérgica
incrementa la agresividad y la impulsividad65 . Realmente
interpretar estos hallazgos es complicado, podría plantearse
si los resultados de esta escala que evalúa la necesidad de
sensaciones y experiencias nuevas, variadas y complejas que
incluyen el deseo de arriesgarse con la ﬁnalidad de obtenerlas, no podría reﬂejar síntomas hipomaníacos subclínicos en
algunos pacientes.
En cuanto al tratamiento con ansiolíticos o no, los
pacientes que sí los tomaban puntuaron de forma signiﬁcativamente más elevada en la escala de Hostilidad Global
y en las Subescalas de Irritabilidad, Resentimiento y Recelo.
En el tratamiento de la impulsividad se han utilizado
múltiples y variadas estrategias, casi siempre de forma
empírica, dados los escasos estudios controlados. En líneas
generales, no se encontró una clara asociación entre las
puntuaciones en las distintas escalas y los tratamientos.
Paradójicamente los pacientes que tomaban los fármacos
citados, presentaban mayores puntuaciones en varias escalas, probablemente ello se deba a una mayor gravedad
clínica en dichos pacientes. Estos resultados coinciden con
trabajos previos que han descrito una falta de asociación
entre la medicación y las puntuaciones en la Barratt31 .
Impulsividad, búsqueda de sensaciones y agresividad en pacientes bipolares tipo I y II
Entre las limitaciones a señalar, los pacientes con abuso
de sustancias fueron excluidos por lo que la muestra de este
estudio puede representar un subgrupo de pacientes bipolares con niveles más bajos de impulsividad. Con respecto a
la inﬂuencia de los fármacos, los resultados son orientativos
puesto que no se consideraron las dosis prescritas, ni el posible efecto de las combinaciones entre ellos, o los diferentes
subtipos (ISRS o tricíclicos, o bien antipsicóticos clásicos o
atípicos). Por otra parte, la muestra de pacientes es pequeña
en relación con el número de variables investigadas, lo que
limita el poder de los análisis estadísticos del trabajo.
Como conclusión dado que la agresividad y la impulsividad son aspectos relevantes en los trastornos afectivos, se
debe considerar su manejo como una parte fundamental en
el abordaje del trastorno bipolar. Según nuestros resultados,
un adecuado diagnóstico y tratamiento más especíﬁco de la
impulsividad colaboraría a mejorar el pronóstico al reducir
la comorbilidad, dado que es el predictor más potente de
mala cumplimentación terapéutica66
Conﬂicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conﬂicto de intereses.
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ORIGINAL
Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar
en América Latina
Oscar Heeren a,∗ , Manuel Sánchez De Carmona b , Gustavo Vásquez c ,
Rodrigo Córdoba d , Jorge Forero e , Luis Madrid f , Diogo Lara g , Rafael Medina h y Luis Meza i
a
Departamento de Psiquiatría, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú
Presidente de ISBD México, México DF, México
c
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Palermo, Buenos Aires, Argentina
d
Departamento de Psiquiatría, Centro de Investigaciones del Sistema Nervioso-Grupo Cisne, Bogotá, Colombia
e
Departamento de Psiquiatría, Instituto Colombiano de Investigación en Salud Mental, Bogotá, Colombia
f
Departamento de Psiquiatría, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela
g
Departamento de Psiquiatría, Universidade Catolica Do Rio Grande Do Sul, Porto Alegre, Brasil
h
Departamento de Psiquiatría, Instituto Jalisciense de Salud Mental, Jalisco, México
i
Departamento de Psiquiatría, Hospital CIMA, San José, Costa Rica
b
Recibido el 20 de mayo de 2011; aceptado el 30 de agosto de 2011
PALABRAS CLAVE
Bipolar;
Preferencias;
Tratamiento;
Latinoamérica
∗
Resumen
Objetivo: Este estudio evaluó la preferencia farmacológica de los psiquiatras latinoamericanos
para tratar a sus pacientes con trastorno bipolar y si estas preferencias se adecuan a las
guías actuales de tratamiento publicadas.
Métodos: Se diseñó una encuesta que comprendía catorce preguntas. Todas las preguntas estaban dirigidas al tratamiento de pacientes con trastorno bipolar tipo I solamente. Distribuimos
la encuesta a psiquiatras de ocho diferentes países: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica,
Ecuador, México, Perú y Venezuela. Entre mayo del 2008 y junio del 2009 recolectamos
1.143 encuestas.
Resultados: Como la elección inicial de tratamiento para un paciente que debuta con manía,
un 61,3% escogieron una combinación de un antipsicótico atípico y un eutimizante. Carbonato
de litio (50%) fue la primera elección para un eutimizante en un episodio de manía aguda.
Olanzapina (55,4%) fue la primera elección para un antipsicótico en el tratamiento de manía
aguda. Para el tratamiento de depresión bipolar aguda, un 27% escogieron lamotrigina como
primera opción. La mayoría de los psiquiatras (74,8%) utiliza antidepresivos para el tratamiento
de depresión bipolar. Para la prevención de futuros episodios de depresión bipolar, la primera
elección fue lamotrigina (50,3%). La mayoría de los psiquiatras (89,1%) prescriben dos o más
psicofármacos para el tratamiento de mantenimiento de sus pacientes bipolares.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (O. Heeren).
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.08.001
206
O. Heeren et al
Conclusiones: Se encontraron similitudes con estudios previos realizados en Estados Unidos.
Parece que los psiquiatras latinoamericanos no siguen estrictamente las guías de tratamiento,
sino que adaptan el tratamiento al caso individual. Se necesitan más estudios longitudinales en
pacientes bipolares en Latinoamérica para corroborar estos resultados.
© 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Bipolar;
Patterns;
Treatment;
Latin-America
Psychopharmacological treatment of bipolar disorder in Latin American
Abstract
Objective: This study assessed the treatment preferences among Latin-American psychiatrists
for their bipolar disorder patients and if these preferences reﬂect the current guidelines.
Methods: We designed a survey comprised of fourteen questions. All the questions were aimed
at the treatment of bipolar I patients only. We distributed the survey by hand or e-mail
to psychiatrists in eight different countries: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador, México, Perú and Venezuela. Between May 2008 and June 2009, we were able to gather
1143 surveys.
Results: As the initial choice of treatment for a bipolar patient who debuts with mania, 61.3%
choose a combination of an atypical antipsychotic and a mood stabilizer. Lithium Carbonate
(50%) was the ﬁrst choice for a mood stabilizer in a manic episode. Olanzapine (55.4%) was the
initial antipsychotic of choice for the treatment of acute mania. For the treatment of acute
bipolar depression, 27% choose Lamotrigineas their ﬁrst choice. Most of the psychiatrists (74.8%)
prescribe antidepressants for the treatment of bipolar depression. For maintenance treatment
of bipolar depression most psychiatrists ﬁrst choice would be Lamotrigine (50.3%). Most of the
psychiatrists (89.1%) prescribed two or more psychotropic drugs for the maintenance treatment
of their bipolar patients.
Conclusions: There were some similarities with the studies previously done in the US. It seems
that for the most part the Latin-American psychiatrists don’t strictly follow the literature guidelines that are published, but rather adapt the treatment to the speciﬁc case. More longitudinal
studies of prescribing patterns in bipolar disorder are needed to corroborate these ﬁndings.
© 2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El trastorno bipolar puede ser una enfermedad devastadora
para quienes la sufren y para sus familias. Un tratamiento
temprano y adecuado puede aportar no solo un control completo de los síntomas, sino también un mejor pronóstico1,2 .
En los últimos años, hemos asistido a un aumento continuado
de las opciones de tratamiento existentes y las pautas de
medicación se han hecho cada vez más complejas y difíciles. También se han publicado diversas guías que pueden
facilitar a los clínicos la toma de decisiones. A pesar de
ello, la evidencia existente sugiere que es frecuente que
esas guías no sean seguidas por muchos psiquiatras en la
práctica clínica3,4 .
Como ejemplo de ello, cabe citar el hecho de que los
antidepresivos se utilicen con frecuencia para tratar la
depresión bipolar, a pesar de que no hayan sido autorizados por la FDA para el tratamiento del trastorno bipolar5,6 .
El uso de antidepresivos, especialmente en monoterapia,
comporta el riesgo de posibles complicaciones graves en
el futuro inmediato. Existe la posibilidad de provocar una
conversión al otro polo, una inducción de ciclos rápidos, o
alterar el curso y la frecuencia de los episodios futuros7,8 .
Uno de los factores predictivos del riesgo de conversión es
la presencia de síntomas maníacos/hipomaníacos subsindrómicos durante un episodio depresivo9 . Continúa existiendo
una gran controversia sobre si los antidepresivos son eﬁcaces
para el tratamiento de la depresión bipolar10---12 .
Con más de 20 países y más de 600 millones de habitantes, América Latina brinda una oportunidad única para la
investigación, dada la notable similitud en la cultura y
la forma de presentación de la enfermedad.
En América Latina, la mayor parte de la literatura disponible para el tratamiento de esta enfermedad procede
del hemisferio norte. Con algunas notables excepciones, hay
muy poca investigación realizada en América Latina para
conocer mejor esta enfermedad y qué fármacos psicotrópicos deben elegirse para el tratamiento de estos pacientes.
Hay algunos estudios realizados en los EE. UU. en los
que se han examinado los patrones de prescripción de
medicamentos psicotrópicos en pacientes con trastorno
bipolar5,13,14,15,16,17,18,19,20 . La mayoría de estos estudios
sugiere que el litio o el valproato son los medicamentos
prescritos con más frecuencia, de tal manera que más de
un 50% de los pacientes con trastorno bipolar reciben uno
de estos fármacos. Estos estudios han indicado también que
al menos a la mitad de los pacientes se les prescribieron
antidepresivos a veces sin un estabilizador del estado de
ánimo. En dichos estudios, la monoterapia fue la excepción
y no la regla, de tal manera que más del 80% de los pacientes recibieron más de un fármaco psicotrópico. Hay incluso
un estudio realizado en adultos de edad avanzada con
Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar en América Latina
trastorno bipolar que mostró unos resultados similares a los
de la población más joven21 .
Que nosotros sepamos, no hay estudios publicados en
los que se haya examinado esta misma cuestión en pacientes de América Latina. Existe un estudio de América Latina
que analizó los resultados del tratamiento con diferentes
medicamentos en pacientes con trastorno bipolar y señaló
cuáles eran los medicamentos que estaban tomando los
pacientes en el momento de incorporarse al estudio. En este
caso, el patrón de prescripción fue más similar al de los
países europeos que al de los EE. UU.22 .
Nuestro objetivo fue dar respuesta a las siguientes preguntas: teniendo en cuenta diferentes cuestiones, ¿cuáles
son las preferencias de tratamiento entre los psiquiatras
de América Latina para sus pacientes con trastorno bipolar? ¿Reﬂejan estas preferencias lo indicado en la literatura
médica y las guías de práctica clínica actuales? Creemos
que esta información es muy importante para ayudarnos a
comprender cómo son tratados nuestros pacientes con trastornos bipolares en América Latina y cuáles son las posibles
similitudes y diferencias con los tratamientos utilizados en
otras partes del mundo. Además, este es el primer paso para
comprender también las razones de la elección de un tratamiento especíﬁco. Podemos aprender de lo observado con el
ﬁn de mejorar lo más posible el tratamiento de esta grave
enfermedad.
Métodos
Para alcanzar nuestro objetivo, hemos diseñado una
encuesta que consta de catorce preguntas. Elegimos cuidadosamente las preguntas que pudieran darnos más
información sobre las preferencias de tratamiento. Todas las
preguntas estaban dirigidas al tratamiento de pacientes con
trastorno bipolar tipo I solamente. Las últimas cuatro preguntas de la encuesta fueron de carácter demográﬁco, con
objeto de que pudiéramos estar seguros de que la muestra
representaba adecuadamente el universo total.
La encuesta fue totalmente anónima y no hubo ﬁnanciación alguna en la que participara ningún gobierno
ni compañía farmacéutica. Todas las preguntas fueron
de elección múltiple. Distribuimos la encuesta manualmente
o por correo electrónico a la mayor cantidad posible de
psiquiatras de ocho países diferentes: Argentina, Brasil,
Colombia, Costa Rica, Ecuador, México, Perú y Venezuela.
El porcentaje de respuestas fue mucho mayor cuando la
distribución se realizó manualmente en comparación con
el obtenido con la distribución por correo electrónico
(80 frente a 20% en promedio). Entre mayo de 2008 y junio
de 2009, pudimos reunir 1.143 encuestas de estos ocho países. Esta cifra representa aproximadamente el 12% de todos
los psiquiatras de los países antes mencionados. Cada país
estuvo representado por lo menos por el 10% del total de
psiquiatras.
Se examinaron y tabularon todas las encuestas.
Resultados
De la muestra total de 1.143 psiquiatras que respondieron a
la encuesta, el 57,4% eran varones y el 42,6% eran mujeres. Por lo que respecta a la experiencia, el 64% de los
207
Tabla 1 ¿Cuál sería su primera opción de tratamiento ante
un paciente que debuta con un episodio maníaco y en el que
sospecha la presencia de un trastorno bipolar?
Opciones de respuesta
Porcentaje
de respuesta
Un estabilizador del estado
de ánimo
Un antipsicótico atípico
Un antipsicótico típico
Un estabilizador del estado
de ánimo + un
antipsicótico atípico
Un estabilizador del estado
de ánimo + un
antipsicótico típico
Otro tratamiento
21,4%
10,4%
1,5%
61,3%
5,1%
0,3%
psiquiatras habían estado tratando a pacientes psiquiátricos
por lo menos durante diez años. Pero también había un porcentaje signiﬁcativo del 18,5%, que tenían menos de cinco
años de ejercicio en este campo. La mayoría de los psiquiatras (47,2%) trabajan tanto en el sector público como en el
privado, mientras que el 33,9% trabajan solo en la práctica
privada.
Ante la pregunta de cuál sería su elección inicial del tratamiento para un paciente bipolar que debuta con manía,
el 61,3% elige una combinación de un antipsicótico atípico y
un estabilizador del estado de ánimo, mientras que el 21,4%
elige solo un estabilizador del estado de ánimo en monoterapia (tabla 1). Carbonato de litio (50%) y ácido valproico
(41,6%) fueron, de lejos, las opciones preferidas cuando se
les preguntó cuál sería el estabilizador del estado de ánimo
de primera elección por el que optarían para un paciente
bipolar con un episodio maníaco. Las demás opciones fueron
carbamazepina (3,6%) y oxcarbamazepina (1,7%).
Cuando se les preguntó cuál sería su antipsicótico
atípico de primera elección para un episodio maníaco en un
paciente bipolar, el 55,4% optaron por olanzapina, un 22,1%
por quetiapina y un 17,2% por risperidona. Aripiprazol (2,4%)
y ziprasidona (0,9%) apenas fueron elegidos como respuesta.
Una vez más, carbonato de litio (36,6%) y ácido valproico
(33,5%) fueron las opciones más frecuentes cuando se le
preguntó cuál era el fármaco psicotrópico que prescribían
con mayor frecuencia para el tratamiento de mantenimiento en un paciente bipolar. Un poco por detrás, estaban
lamotrigina y un antipsicótico atípico, con el 13,2 y el 11,6%
respectivamente.
La mayoría de los psiquiatras (78,5%) no prescriben
medicamentos antipsicóticos depot para sus pacientes con
trastorno bipolar.
A la pregunta de cuál sería su primera opción de tratamiento para un paciente con depresión bipolar aguda, el 27%
respondió que lamotrigina, el 20,5% quetiapina, el 19,7% la
combinación de olanzapina/ﬂuoxetina, el 14,7% carbonato
de litio y el 11,7% un antidepresivo (tabla 2).
La mayoría de los psiquiatras (74,8%) prescriben antidepresivos en algún momento para el tratamiento de los
pacientes con depresión bipolar (tabla 3). Si tienen que recetar un antidepresivo, la mayoría se decanta por los ISRS (58%)
208
O. Heeren et al
Tabla 2 ¿Cuál sería su primera opción de tratamiento ante
un paciente con un episodio agudo de depresión bipolar?
Opciones de respuesta
Porcentaje de respuesta
Carbonato de litio
Lamotrigina
Antidepresivos
Quetiapina
Olanzapina/ﬂuoxetina (OFC)
Otro tratamiento
14,7%
27,0%
11,7%
20,5%
19,7%
6,3%
Tabla 3 ¿Utiliza antidepresivos para tratar a sus pacientes
con depresión bipolar?
Opciones de respuesta
Porcentaje de respuesta
Sí
No
74,8%
25,2%
o bupropión (25,4%). Por lo que respecta al tratamiento de
mantenimiento para la depresión bipolar, la mayor parte
de los psiquiatras eligen como primera opción lamotrigina
(50,3%), seguida de carbonato de litio (28,4%) (tabla 4).
Finalmente, la mayoría de los psiquiatras (89,1%) prescribían, en promedio, dos o más fármacos psicotrópicos para
el tratamiento de mantenimiento de sus pacientes con trastorno bipolar.
Discusión
La muestra representa ﬁelmente el universo total de los
psiquiatras, al menos en los ocho países involucrados, en términos de sexo, tipo de práctica clínica y años de experiencia
en el campo.
Creemos que es importante establecer una diferencia
en cuanto al ámbito de ejercicio en la medicina pública o
privada, puesto que el sistema de salud en los países de América Latina es muy diferente del existente en el hemisferio
norte. Prácticamente la totalidad de los seguros privados
no cubren la atención de salud mental ni los medicamentos
psicotrópicos. La mayoría de las instituciones públicas no
disponen de los recursos adecuados en cuanto a personal y
medicamentos. Un número signiﬁcativo de pacientes tienen
que pagar de su bolsillo el tratamiento.
Esto podría explicar por qué los fármacos antipsicóticos
típicos desempeñan todavía un papel y por qué carbonato
de litio es una opción utilizada con frecuencia.
Tabla 4 ¿Cuál sería su primera opción en el tratamiento de
mantenimiento para prevenir futuros episodios de depresión
bipolar?
Opciones de respuesta
Porcentaje de respuesta
Carbonato de litio
Lamotrigina
Antidepresivos
Quetiapina
Otro tratamiento
28,4%
50,3%
5,7%
8,7%
6,9%
No nos sorprendió observar que el litio fuera una elección común, ya que es un tratamiento muy efectivo para
muchos pacientes. Además, el litio es el único medicamento
que ha demostrado un efecto protector en la prevención
de los intentos de suicidio en los pacientes con trastorno
bipolar23,24,25 . En América Latina ha sido ampliamente utilizado como fármaco de primera elección durante los últimos
35 años.
El primer resultado interesante fue averiguar que casi
dos tercios de los psiquiatras inician el tratamiento de sus
pacientes con manía aguda utilizando una combinación de
un estabilizador del ánimo y un antipsicótico atípico, en
lugar de recurrir a una monoterapia. Y no solo eso, sino que
también se observó que casi el 90% de los pacientes con
trastorno bipolar reciben, en promedio, dos o más fármacos
psicotrópicos para el tratamiento de mantenimiento.
En consonancia con lo indicado en la literatura reciente,
nuestros resultados plantean la cuestión de si la monoterapia puede no ser el mejor tratamiento para la mayoría de los
pacientes con trastorno bipolar, independientemente de la
fase en que se encuentren13,15,16,17,18,19,20,21,22,26 . El segundo
hallazgo interesante fue que los nuevos fármacos antipsicóticos atípicos, aripiprazol y ziprasidona, no han tenido
acogida como opciones de tratamiento en América Latina.
Las razones no están claras. No parece ser una cuestión de
costos, sino más bien que la experiencia con estos medicamentos no ha sido lo bastante satisfactoria como para
considerarlos una opción válida en términos de eﬁcacia.
El tercer hallazgo de interés fue que no hay ninguna elección clara para el tratamiento agudo de la depresión bipolar.
Se eligieron como primera opción diferentes tratamientos,
que van de un estabilizador del ánimo a un antipsicótico
atípico o a un antidepresivo. La depresión bipolar aguda es
probablemente la fase más difícil de tratar, y es también la
fase en la que los pacientes bipolares pasan más tiempo1,27 .
Comparativamente, lamotrigina fue la primera opción
para el tratamiento de mantenimiento destinado a evitar
una recaída de la depresión bipolar. El uso de este medicamento ha ido en aumento en los últimos años, sobre todo
para el tratamiento de mantenimiento con el ﬁn de prevenir los episodios depresivos en pacientes con trastorno
bipolar28 .
Otra observación realizada fue que casi el 75% de los
psiquiatras de América Latina se plantea el uso de antidepresivos como parte del tratamiento para la depresión bipolar,
aunque no suelen ser su primera elección. El uso de antidepresivos en la depresión bipolar también se han observado en
los estudios realizados en EE. UU.5,13,14,16,17,19,20,21 . Al igual
que en los estudios previos, los antidepresivos de primera
elección fueron los ISRS seguidos de bupropión. Aunque eran
con frecuencia el tratamiento elegido, era poco habitual que
se utilizaran en monoterapia.
Creemos que la idea difundida entre muchos psiquiatras
de que la depresión bipolar y la unipolar son muy similares,
junto con la frecuente falta de resultados en el tratamiento
de la depresión bipolar con otros fármacos psicotrópicos, son
las razones que subyacen en este amplio uso de los antidepresivos. Hay unos pocos estudios que sugieren la obtención
de un cierto efecto beneﬁcioso con el uso de antidepresivos en el tratamiento agudo y a largo plazo de la depresión
bipolar29,30 . Sin embargo, más recientemente, los estudios
aleatorizados han aportado resultados más uniformes en
Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar en América Latina
cuanto a que los antidepresivos carecen de eﬁcacia en el
tratamiento de la depresión bipolar aguda y para la prevención de nuevos episodios depresivos en el tratamiento
de mantenimiento31,32,33 . Sin embargo, mientras que hay
una gran cantidad de opciones terapéuticas para un estado
maníaco, son escasos los tratamientos adecuados para la
depresión bipolar, y tal vez una de las razones que expliquen
el mantenimiento del uso de antidepresivos entre nuestros
colegas esté relacionada con la limitación del arsenal terapéutico existente. Además, existe una gran preocupación
por lo que representa etiquetar a alguien de «bipolar» y la
estigmatización asociada a ello, y el uso de antidepresivos
parece más adecuado que cualquier otra medicación, sobre
todo si no hay todavía un diagnóstico claro para el paciente
o la familia.
Dada la actual controversia sobre la eﬁcacia de los antidepresivos en la depresión bipolar, creemos que esta es una
observación que deberá ser explorada en futuros estudios.
Por último, un número importante de psiquiatras (21,5%)
prescribe medicamentos antipsicóticos depot a sus pacientes con trastorno bipolar. Probablemente, la gran mayoría
son antipsicóticos típicos, aunque esto puede cambiar en el
futuro con la disponibilidad de más opciones de fármacos
atípicos. Tras analizar los resultados, llegamos a la conclusión de que hay algunas similitudes y algunas diferencias
con los estudios realizados anteriormente en los EE. UU.
Las principales diferencias son el uso de polifarmacia como
tratamiento inicial para la manía y el uso frecuente de los
antidepresivos para el tratamiento de la depresión bipolar.
Dado que la enfermedad bipolar tiene una forma de presentación clínica compleja y algunos de sus tratamientos son
actualmente objeto de intenso debate, las guías de práctica
clínica han pasado a ser una herramienta importante para
permitir que los resultados de la investigación y las opiniones de los expertos vuelvan al campo de la práctica clínica,
para estandarizar los tratamientos farmacológicos y para
recomendar que se evite el uso de fármacos psicotrópicos
para los que no hay evidencia alguna de eﬁcacia o que pueden ser incluso perjudiciales. Sin embargo, a pesar de que
son presuntamente el recurso deﬁnitivo para establecer una
práctica clínica equilibrada, las diferentes guías y algoritmos
para el tratamiento farmacológico de los trastornos bipolares muestran diferencias importantes entre las distintas
sociedades y consensos de expertos que suelen constituir los
principales orígenes de la elaboración de directrices. Aunque muchas guías recomiendan el uso de una monoterapia
como primera opción para la manía bipolar aguda y para el
mantenimiento34 , esta encuesta sobre las prescripciones ha
puesto de maniﬁesto una preferencia por la terapia combinada entre los psiquiatras de nuestra región. Por otra parte,
algunas guías35 , pero no todas ellas36,37 , desaconsejan el uso
de antidepresivos como medicación de primera línea para
la depresión bipolar.
Además, hasta ahora solo se ha publicado una guía de
expertos para el tratamiento de pacientes con trastorno
bipolar en América Latina38 , por lo que la falta de un
documento especíﬁco, elaborado y adaptado según las necesidades, recursos y características locales, podría ser un
factor desalentador para nuestros colegas en su práctica
clínica.
Parece que la mayor parte de los psiquiatras de América Latina no sigue estrictamente las directrices que se
209
publican en la literatura, sino que adapta el tratamiento
a cada caso concreto. Aunque el hecho de no seguir las
directrices publicadas puede conducir a un posible tratamiento ineﬁcaz o incluso perjudicial, también es cierto que
a medida que pasa el tiempo y se publican nuevas evidencias, a veces las guías existentes quedan algo obsoletas.
Basar la elección del tratamiento en la experiencia propia
puede ser engañoso, por lo que si uno opta por no seguir las
guías actuales, tiene que mantenerse al día de la literatura
reciente.
Proporcionar formación a los psiquiatras de América
Latina a través de cursos y conferencias sería probablemente
una buena manera de hacer que siguieran más estrechamente las recomendaciones de las guías publicadas para el
tratamiento del trastorno bipolar.
La principal limitación de este estudio es que, aunque se
incluyeron ocho países, eso no garantiza que sean representativos de todos los países latinoamericanos. Además,
es muy posible que los psiquiatras que respondieron a la
encuesta fueran los más informados e interesados en los
trastornos bipolares.
Hay algunos otros temas importantes en el tratamiento
de esta enfermedad que no se incluyeron en la encuesta
por razones de espacio y longitud. Los resultados de este
estudio solo son aplicables a los pacientes con trastorno
bipolar tipo I.
Por supuesto, las razones que subyacen en las respuestas
y las elecciones expresadas están abiertas a interpretación y esta es una de las razones para replicar este
estudio en América Latina, así como en otras partes del
mundo.
Conclusiones
En general, los estabilizadores del estado de ánimo fueron
los fármacos de primera elección para el tratamiento de los
pacientes con trastorno bipolar. Los antidepresivos se prescribían con frecuencia, incluso en ausencia de una evidencia
sólida que respalde su eﬁcacia. La polifarmacia fue la regla
general en la mayoría de los pacientes en todas las fases de
la enfermedad.
Hay algunas similitudes y algunas diferencias con los estudios realizados anteriormente en los EE. UU. Parece que la
mayor parte de los psiquiatras de América Latina no sigue
estrictamente las directrices que se publican en la literatura, sino que adapta el tratamiento a cada caso concreto.
Serán necesarios más estudios longitudinales sobre los patrones de prescripción en el trastorno bipolar para corroborar
estas observaciones.
Conﬂicto de intereses
Oscar Heeren, honorarios por conferencias para los laboratorios Eli Lilly, Glaxo-SmithKline y Merck Sharp Domme.
Manuel Sánchez de Carmona, honorarios por conferencias para los laboratorios Astra Zeneca, Glaxo-SmithKline,
Pﬁzer, Merck Sharp Domme, Bristol Myers & Squibb y Armstrong. Honorarios por consultoría para los laboratorios Astra
Zeneca, Glaxo-SmithKline, Bristol Myers & Squibb y Merck
Sharp Domme.
210
Gustavo Vasquez, honorarios por conferencias para los
laboratorios Astra Zeneca, Glaxo-SmithKline y Eli Lilly.
Rodrigo Córdoba, honorarios por conferencias para los
laboratorios Pﬁzer, Merck Sharp Domme, Astra Zeneca,
Janssen Cilag y Glaxo-SmithKline. Honorarios por consultoría
para los laboratorios Pﬁzer y Merck Sharp Domme.
Jorge Forero, honorarios por conferencias para los
laboratorios Glaxo-SmithKline y Roche. Honorarios por consultoría para los laboratorios Glaxo-SmithKline y Roche.
Luis Madrid, honorarios por conferencias para los laboratorios Eli Lilly, Abbott, Glaxo-SmithKline, Astra Zeneca,
Pﬁzer, Novartis, Janssen Cilag, Merck Sharp Domme, Bristol
Myers & Squibb y Lundbeck. Honorarios por consultoría para
los laboratorios Eli Lilly, Abbott y Glaxo-SmithKline.
Diogo Lara, honorarios por conferencias para los
laboratorios Astra Zeneca, Abbott, Eli Lilly, Novartis y GlaxoSmithKline. Honorarios por consultoría para los laboratorios
Astra Zeneca y Abbott.
Rafael Medina, honorarios por conferencias para los laboratorios Astra Zeneca y Janssen Cilag.
Luis Meza no tiene intereses que declarar.
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www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo
Europeo del Cerebro
Report of the 3rd European Brain Policy Forum
Julio Bobes a,j,∗ , Carmen Cavada b,j , Rosario Luquín c,j , Guadalupe Morales d,j ,
Miguel Manrique e,j , Jerónimo Sáiz f,j , José Luis Molero Ruiz g,j , Giussepe Carbone h,j
y Celso Arango i,j
a
Área de Psiquiatría, Universidad de Oviedo, CIBERSAM, Oviedo, España
Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
c
Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona, España
d
Fundación Mundo Bipolar, Madrid, España
e
Hospital Nisa Pardo, Aravaca, Madrid, España
f
Hospital Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá de Henares, CIBERSAM, Madrid, España
g
Federación Española de Parkinson
h
Medtronic Iberia, Madrid, España
i
Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid, CIBERSAM, Madrid, España
j
Consejo Español del Cerebro, Madrid, España
b
El 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo
del Cerebro, titulado «Una mirada a las personas con esquizofrenia y la sociedad europea» se organizó conjuntamente
por el Consejo Español del Cerebro (CEC) y el Consejo Europeo del Cerebro (EBC) en el Instituto de Salud Carlos III en
Madrid durante los días 23 y 24 de febrero de 2010.
En la sesión de apertura en la que se expuso el contexto y se explicó el propósito del encuentro, José Navas
(Directos General del Instituto Carlos III) presentó al profesor Julio Bobes (presidente del CEC) quien dio la bienvenida
a los participantes a la reunión que se celebraba aprovechando el período de la Presidencia Española de la Unión
Europea y remarcó la tremenda gravedad y prevalencia de
esta enfermedad. Asimismo, señaló que el recién formado
Consejo Español del Cerebro se encontraba en muy buena
forma y que esperaba que este primer encuentro de la socie-
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J. Bobes).
dad conllevara recomendaciones de suma importancia tanto
para la investigación como para las mejoras de cuidados e
intervenciones en este campo.
El profesor Julien Mendlewicz (presidente del EBC) presentó al CEC a los asistentes y apoyó las palabras del profesor
Bobes. Además describió el papel del EBC a la hora de
incrementar los ingresos económicos para la investigación
neurocientíﬁca y resumió las ayudas que actualmente se
han otorgado a nivel europeo para el área de la esquizofrenia. Por otra parta, expresó su deseo de que la conferencia
pudiera contribuir a desarrollar nuevas ideas para actualizar
el documento de consenso para la investigación del cerebro
en Europa redactado por el EBC.
Pablo Rivero, miembro del Ministerio Español de Salud y
Política Social, felicitó al CEC y al EBC por la organización
del evento y por el énfasis realizado para intentar integrar
los esfuerzos en salud y política social. Seguidamente describió los grandes retos en salud como la diabetes, el cáncer,
las enfermedades crónicas raras, el dolor y la salud mental. En España se ha progresado sustancialmente durante los
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.11.001
Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo del Cerebro
últimos veinte años en lo que él mismo deﬁnió como los
tres ejes de los cuidados en salud mental y tratamiento:
prevención y detección, tratamiento y práctica clínica, e
investigación. Sin embargo, existe un largo camino por
recorrer para integrar la investigación con las guías clínicas para asegurar que se sigue una buena práctica. También
mencionó dos reuniones importantes durante la Presidencia Española de la Unión Europea. La primera tuvo lugar en
Barcelona en marzo y trataba el tema de la Salud Digital, y
la segunda, celebrada en abril en Madrid, giraba en torno a
la Salud Mental y el Envejecimiento.
Para concluir esta sesión, José Navas remarcó el papel
importante que estaba desarrollando el EBC al coordinar
esfuerzos a nivel europeo y señaló la Iniciativa de Programación Conjunta de las Enfermedades Neurodegenerativas
como el primer ejemplo de esfuerzos integrados para unir
presupuestos y programas nacionales. Finalmente deseó que
se hicieran más iniciativas como esta.
Cyril Hoschl presentó al primer experto, René Kahn
(Profesor de Psiquiatría del Centro Médico Universitario
de Utrecht, Holanda). El profesor Kahn es un líder en la
investigación de los cambios estructurales cerebrales en
la esquizofrenia. Su intervención se centró en cómo la
imaginería mediante resonancia magnética moderna puede
detectar cambios en los volúmenes cerebrales y en las conexiones y redes neurales. De la misma manera, explicó que
la reducción de estos volúmenes es una característica normal del envejecimiento y que generalmente comienza a los
35 años. Sin embargo, esto suele acompañarse de un
aumento en otras áreas cerebrales y la porción y patrón de
cambio se asocia al cociente intelectual (CI) de tal manera
que aquellos con un CI más alto presentan menor pérdida de
volumen. Las personas con esquizofrenia comienzan a perder volumen cerebral en edades más tempranas (a partir
de los 20 años) y con mayor velocidad, y se ha comprobado
que las mayores pérdidas se encuentran en los pacientes
con peor prognosis. Las áreas que afectan diferencialmente
a la esquizofrenia son el lóbulo frontal medial, el lóbulo
temporal y el hipocampo. Parece haber evidencia de que la
medicación con psicofármacos antipsicóticos atípicos puede
atenuar algunos de estos cambios.
El volumen cerebral está afectado en gran parte por la
herencia, y estudios realizados con gemelos monozigotos
y dizigotos discordantes en esquizofrenia muestran que la
tasa de pérdida de materia blanca es heredada y por tanto
ocurre en los gemelos afectados y no afectados de la misma
manera, pero la pérdida en materia gris está causada por
la enfermedad y por tanto, es mucho mayor en el gemelo
afectado.
En el futuro, unas máquinas de imaginería más potentes
serán capaces de demostrar estas diferencias para analizarlas con una mayor resolución que ayude a entender cómo
estas redes diﬁeren según el CI, y cómo las inﬂuencias genéticas y ambientales se combinan para desarrollar un cerebro
sano o un cerebro enfermo.
El tema 1 sobre el Viaje de los Pacientes fue presentado
por Francisco Artigas (Profesor de Investigación, Institut d’Investigacions Biomediques de Barcelona, CIBERSAM),
quien habló de la necesidad de investigación traslacional y
mayores esfuerzos para asegurar un diálogo efectivo entre
la ciencia y la sociedad. Asimismo, mencionó el estudio del
EBC que muestra como los trastornos mentales componen los
213
dos tercios del coste de las enfermedades cerebrales y enfatizó los esfuerzos de los españoles y europeos para unir la
investigación básica y aplicada con la práctica clínica como
son la red española CIBERSAM y el consorcio europeo de
la Iniciativa en Medicinas Innovadoras NEWMEDS. Aportó un
ejemplo de este último consorcio, el cual está desarrollando
un modelo animal mejorado basado en el análisis electroﬁsiológico de los efectos del PCP en las oscilaciones corticales
y su reversión con fármacos antipsicóticos.
Guadalupe Morales, miembro del CEC y de la Fundación
Mundo Bipolar, excusó la presencia de Dolores Gauci (Presidenta de GAMIAN Europa) y habló sobre la importancia
de la voz del paciente a nivel nacional y de la Unión Europea. Los pacientes deben ser el centro de atención de los
cuidados sanitarios y por tanto, han de recibir la información suﬁciente mientras que los profesionales deben recibir
una formación y entrenamiento apropiados. Juntos podrán
aumentar la comprensión y el entendimiento, ayudar a quitar el estigma de la enfermedad y luchar por los derechos
de los pacientes. Es fundamental que las diferentes perspectivas de los pacientes sean reconocidas. Los médicos
se centran en la eﬁcacia, seguridad y tolerabilidad de las
intervenciones. Los pacientes desean una calidad de vida
mejorada, un cumplimiento sencillo y adecuación a su caso.
También quieren respeto y que las miradas se centren en lo
que ellos son capaces de hacer, no solo en sus limitaciones.
Sus intereses se dirigen a compaginar los temas referidos
a la vivienda, el trabajo, las interacciones sociales y la
familia. Guadalupe Morales lanza una pregunta acerca de
qué pueden mejorar los psiquiatras, y responde que deben
escuchar a la vez que hablar, y dar información y apoyo. Además deben ofrecer una tratamiento integrado que incluya
atención, no solo referida a la salud mental del paciente
sino también acerca de su bienestar físico, puesto que es
un factor fundamental para las personas con esquizofrenia,
quienes deben convivir con su enfermedad y con los efectos
secundarios negativos de los psicofármacos antipsicóticos.
Las enfermedades comórbidas como la diabetes, la obesidad y las alteraciones cardiovasculares no solo suponen un
gran riesgo para su salud sino que son causa de problemas
psicosociales que conllevan una peor cumplimentación y un
deterioro signiﬁcativo de la calidad de vida. La gravedad de
este problema no se ha reconocido suﬁcientemente por los
médicos y por tanto, se ha descuidado su tratamiento.
El diálogo entre el paciente y el médico es crítico, puesto
que ambos tienen la experiencia que es relevante para la
enfermedad del paciente. La comunicación efectiva debe
conllevar un mejor manejo de las necesidades del paciente,
hecho que es bueno tanto para el paciente como para su
médico.
Joy Ladurner, miembro de la Federación Europea de las
Asociaciones de Familiares de Personas con Enfermedad
Mental (EUFAMI), explicó la estructura y funcionamiento de
la organización y su interés principal en reducir el estigma,
promover las buenas prácticas, mejorar las políticas legislativas en cuanto a equidad para los pacientes, incrementar
la investigación y las campañas para lograr unos recursos y
cuidados sociales adecuados. EUFAMI apoya a las familias.
Joy describió el fuerte impacto de la salud mental infantojuvenil sobre los padres y familiares: la fase de shock, de
afrontamiento, y de desesperación que conlleva a la acción.
La propia madre de Joy tenía una enfermedad mental grave
214
y relató de manera muy emotiva cómo la familia aprendió a
afrontarla, haciendo preguntas y pidiendo respuestas, pero
aceptando ciertos rasgos de su madre y llegando a un entendimiento. Esto necesita una perspectiva informada de los
cuidadores y de los profesionales además de esperanza, fe
y respeto por las necesidades de la persona afectada. Los
problemas para aquellos que quieren afrontar la enfermedad son numerosos, desde el estigma, el acceso limitado
a los recursos, la inseguridad, la falta de información, el
corte vital con la vida cotidiana y social, y por supuesto, las
diﬁcultades económicas. En el caso particular de la esquizofrenia, los cuidadores deben manejar una enfermedad de
inicio temprano pero que puede conllevar una larga espera
para un diagnóstico correcto. Se encontrarán con unas situaciones de crisis del paciente que puede tener un insight
empobrecido de su propia enfermedad, y que tendrá que
enfrentarse a los efectos secundarios de la medicación y
con el siempre presente miedo a recaer.
Posteriormente, se felicitó a Joy por su participación
y por compartir sus experiencias personales y se le pidió
que explicara cómo deberían abordarse esos retos familiares en el futuro. Ella aﬁrmó que la mejora pasa por
ofrecer un cuidado integrado que tenga en cuenta la salud
mental y la salud física. Además se necesita una mayor
concienciación para contrarrestar el estigma. Los efectos
secundarios de los antipsicóticos son graves y suelen derivar
en una pobre socialización. El tratamiento necesita optimizarse para aquellos que están afectados, y ﬁnalmente,
deben coordinarse los esfuerzos de aquellos que están involucrados en los cuidados, incluyendo también a aquellos que
regulan las leyes y la educación.
En el Tema 2 sobre la Comprensión de la Esquizofrenia y el Sistema de Salud, Nicholas Tarrier (Profesor de
Psicología Clínica de la Universidad de Manchester, Reino
Unido) detalló los diferentes usos de las intervenciones psicosociales en el manejo de la esquizofrenia. Explicó que
existen cuatro niveles de intervención. El primero se dirige
a tratar al paciente como a una persona, mostrando respecto, estableciendo comunicación y ayuda para que pueda
enfrentarse a los estresores ambientales como una hospitalización. El segundo nivel de intervención psicosocial no
especíﬁca se centra en aconsejar y apoyar emocionalmente
al paciente. El tercer nivel de apoyo psicosocial de baja
intensidad requiere entrenamiento y formación del especialista, e intervenciones guiadas por protocolos especíﬁcos
y bajo supervisión. El cuarto nivel de intervención psicosocial es de gran intensidad e incluye un apoyo complejo, con
mayor exigencia en los niveles de formación de los especialistas y procedimientos individualizados no protocolizados.
Él ha revisado la eﬁcacia de varias de estas intervenciones
y señaló la necesidad de una base con mejor evidencia.
Mientras que la terapia cognitivo conductual es efectiva
para reducir las tasas de hospitalización y para aliviar los
síntomas positivos y negativos, la mayor parte de los tratamientos no tienen evidencia empírica que apoye su uso:
counselling, psicoeducación, entrenamiento en habilidades
sociales, rehabilitación cognitiva e intervenciones psicodinámicas y psicoanalíticas. Las intervenciones familiares
parecen efectivas pero su acceso está muy limitado.
El profesor Tarrier concluyó argumentando que estas
intervenciones optimizan la eﬁcacia del tratamiento psicofarmacológico, y que deberían estar mucho más disponibles.
J. Bobes et al
Resalta además que este tipo de intervenciones suelen llevarse a cabo por profesional que ha recibido formación y
entrenamiento de mayor duración.
Celso Arango (Hospital General Universitario Gregorio
Marañón, Universidad Complutense de Madrid, CIBERSAM)
analizó los temas que afectan en particular a los niños y
adolescentes con esquizofrenia. Los primeros síntomas de
la enfermedad suelen comenzar entre los 12 y los 22 años.
Por debajo de los 13 años los pacientes suelen deﬁnirse como
esquizofrenia de inicio muy temprano (VEOS) y por encima
de los 13 años, si son adolescentes, como esquizofrenia de
inicio temprano (EOS). Se ha demostrado que existe una
alta comorbilidad en estos jóvenes con el trastorno obsesivo
compulsivo, el trastorno oposicionista desaﬁante y la depresión. Su enfermedad está asociada a una mayor incidencia
de síntomas negativos, alucinaciones, trastornos motores,
fobias y comportamiento obsesivo. Los diagnósticos erróneos suelen ser frecuentes puesto que su enfermedad no
es frecuente, se suele confundir debido a la comorbilidad
mencionada, y además suele haber cierta resistencia a etiquetarlos de manera tan prematura dado el potencial tan
devastador de la enfermedad. Si se compara con los adultos con esquizofrenia, los adolescentes suelen presentar
mayores diferencias genéticas y son más resistentes al tratamiento.
El profesor Arango recomendó una estrategia de tratamiento que se dirija a los síntomas positivos y negativos,
y a las consecuencias sociales, educativas y culturales de
la enfermedad. El tratamiento debe incluir la farmacoterapia y la psicoterapia, además de apoyo familiar y al
paciente.
El tercer ponente de esta sesión, Wolfgang Fleischhacker
(profesor de Psiquiatría de la Universidad de Medicina de
Innsbruck, Austria) describió los objetivos de tratamiento:
en la fase aguda, desarrollar de la alianza terapéutica
entre el paciente y el médico, y establecer la base para el
seguimiento y la prevención de recaídas. La intervención
temprana es necesaria para tratar los síntomas psicóticos agudos, para abordar el comportamiento, para reducir
el daño neuronal posterior y para aliviar los problemas
sociales. El tratamiento en la fase prodrómica puede ser
beneﬁciosa, pero puesto que solo un 40% de los pacientes
que han desarrollado síntomas prodrómicos viran a la esquizofrenia, existe un riesgo inherente asociado al tratamiento
del otro 60%, además de que hay que tener en cuenta que no
se debe estigmatizar a estos pacientes innecesariamente. En
cuanto a la seguridad y tolerabilidad de la medicación antipsicótica, el profesor Fleischhaker comentó que los efectos
secundarios extrapiramidales ya no se consideran signiﬁcativos, y que la ganancia de peso, los efectos metabólicos, el
incremento de la prolactina y los efectos cardiovasculares
son los asuntos que tienen realmente importancia. La responsabilidad del médico respecto a la salud de los pacientes
es muy variables en Europa. Los psiquiatras y profesionales de la salud mental deben tomar este tema con mayor
interés, y la comunicación entre los médicos de Atención
Primaria y los especialistas debe mejorar. La educación de
los profesionales implicados debe estar integrada entre los
aspectos mentales y físicos de la enfermedad.
En el debate posterior, el profesor Fleischhacker comentó
que el vacío entre el primer episodio de la psicosis y el tratamiento no se debe solo al tiempo hasta el diagnóstico sino a
Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo del Cerebro
que los pacientes tampoco acuden a la visita incluso cuando
existe tratamiento disponible.
El primer día de la reunión se concluyó con una conferencia del Consejo Europeo del Cerebro impartida por Oscar
Marín (Profesor de Investigación del Instituto de Neurociencias de Alicante), quien elucubró sobre lo que el desarrollo
cerebral puede contarnos acerca de la esquizofrenia.
El conferenciante pronosticó que dentro de 10 años seríamos capaces de unir las causas al síndrome y que este hecho
será esencial para mejorar los tratamientos psicofarmacológicos. Actualmente se sabe que la esquizofrenia está ligada
a anormalidades corticales de las interneuronas GABA que
controlan la excitabilidad y sincronización de las células
piramidales. Los niños que tienen un diagnóstico tardío de
la esquizofrenia presentan deterioro cognitivo y comportamental que indica que existen lesiones cerebrales que
progresan de tal forma que el deterioro de materia gris se
acelera. El gen de susceptibilidad, neuroregulin-1 (Nrg-1),
es conocido por el control de la migración embrionaria de
las interneuronas GABAérgicas mediante la atracción química. La reducción del volumen cerebral es probable que
sea consecuencia de la pérdida de conexiones, no necesariamente de la pérdida neuronal, y por tanto se plantea la
cuestión de si el Nrg-1 está implicado en la formación sináptica puesto que se sabe que está muy relacionado con las
sinápsis glutamatérgicas (células piramidales). El otro gen
de susceptibilidad, ErbB4 (receptor del Nrg-1), está expresado en los terminales del axón de las interneuronas y en
las dendritas donde ocurren las sinapsis de las células piramidales y de las interneuronas. La sobreexpresión del Nrg-1
conlleva un aumento de la formación sináptica mientras que
el bloqueo del Nrg-1 conduce al efecto opuesto. Al reducir
la expresión del ErbB4 también causa una disminución de las
sinapsis.
Teniendo en cuenta estos factores, el profesor Marín
argumentó que el control reducido GABAérgico de las células
piramidales glutamatérgicas produce una hiperexcitabilidad
y una asincronía que causa una pérdida en el ritmo gamma y
un déﬁcit cognitivo. Propuso que los esfuerzos se centraran en la inhibición de la transmisión glutamatérgica o
en el incremento de la inhibición GABAérgica como una
aproximación al tratamiento de los aspectos cognitivos de
la esquizofrenia. Su presentación ilustraba cómo la comprensión del circuito cerebral basada en el neurotransmisor
puede aclarar el conocimiento genético y por tanto dar luz
a hipótesis sobre la causa de algunos aspectos de la esquizofrenia y a propuestas fundamentadas para la intervención
farmacológica.
El segundo día comenzó con una intervención del profesor
Bobes, quien dio la bienvenida a los asistentes y recordó la
importancia de llegar a un acuerdo sobre las recomendaciones en políticas de actuación al ﬁnal del encuentro. Además
presentó al segundo conferenciante Hans-Ulrich Wittchen
(Profesor de Psicología Clínica y de Epidemiología de la Universidad Técnica de Dresden, Alemania), quien habló de la
carga y del impacto de la esquizofrenia. El concepto de
carga supone una noción compleja, especialmente para una
enfermedad como la esquizofrenia. Se debe tener en cuenta
tanto la carga al paciente como al cuidador además de
a las personas que intervienen en el sistema de salud y a
la sociedad en general, cuyas características son diferentes
de un país europeo a otro. ¿Por qué es tan difícil abordar la
215
esquizofrenia en este contexto? De acuerdo con el profesor
Wittchen, el primer desafío es que el impacto y la sobrecarga
son distintos dependiendo de la etapa de la enfermedad. El
segundo reto es que la propia enfermedad es muy variable.
El tercer y último reto hace alusión a la diﬁcultad que supone
la evaluación de la carga en una enfermedad cuyo proceso
de cuidado es largo y complicado, que oscila entre etapas
de reconocimiento y de tratamiento, de estabilización y de
rehabilitación.
Los principios generales del tratamiento deberían ser
paralelos a las distintas fases que comprenden desde la
reducción rápida de los síntomas ﬂoridos para mitigar
la duración y gravedad del episodio agudo, a la reducción
del riesgo de recaídas que asegura una mayor cumplimentación y adherencia al tratamiento y a la rehabilitación, y
una cierta continuidad. Los medios para lograr este objetivo, que ya han sido abordados por otros ponentes, se
dirigen a las intervenciones farmacológicas y psicosociales, que se complementan para optimizar la terapia, y
tratamiento psicológico postagudo como refuerzo a la psicofarmacoterapia. El desafío es la elección de la medicación
para establecer una buena adherencia y continuidad del
seguimiento.
El patrón actual del curso y pronóstico de la enfermedad es el siguiente: 22% experimentan tan solo un episodio
psicótico; 35% presentan varios episodios graves pero sin
deterioro progresivo; 28% padecerán varios episodios graves
con un incremento progresivo de deterioro; 15% experimentan la enfermedad con sintomatología persistente que no
remite y con deterioro progresivo. Parece que el panorama
ha mejorado bastante si se compara con la situación de hace
10 años.
La esquizofrenia no es una enfermedad común pero las
necesidades de tratamiento, y por tanto la carga, son elevadas. Constituye la enfermedad con mayor coste por caso
después de la demencia incluso al subestimar los costes indirectos, y se le atribuye hasta un 30% de los costes directos
de salud de todos los trastornos mentales. Estos datos económicos son debidos a la hospitalización, absentismo o baja
laboral. Los costes de la medicación conforman tan solo el
5% de los costes totales y las intervenciones psicosociales
tienen un coste ínﬁmo a pesar de ser de gran ayuda para
la fase postaguda en cuanto a adherencia, mejora de las
habilidades sociales, reducción de la tasa de recaídas y rehabilitación de las funciones cognitivas. Tal y como señalaba
Nicholas Tarrier el día anterior, algunas de estas intervenciones no son útiles, pero la terapia cognitivo conductual,
el entrenamiento en habilidades sociales, el entrenamiento
neuropsiquiátrico integrado y la educación familiar tienen
valor. Sin embargo, la mayor parte de los países siguen sin
ofrecer psicoterapia.
En resumen, el profesor Hans-Ulrich Wittchen aﬁrmó
que la carga de la esquizofrenia está subestimada sobre
todo la que hace referencia al cuidador y a los costes indirectos, y que el tratamiento no es el óptimo. Se han realizado
cálculos al respecto y se ha concluido que el tratamiento
actual reduce tan solo el 13% de la carga de la enfermedad, pero si este se optimizara aplicando las armas con
las que actualmente contamos, se podría mejorar hasta un
22-33%. En el futuro, lo que se necesita es una continuidad
en el cuidado, un reconocimiento temprano de la enfermedad, nuevos tratamiento preventivos, evaluaciones basadas
216
en la evidencia de las intervenciones psicológicas y análisis
de los datos acerca de los recursos disponibles.
En el debate posterior, Tarrier preguntó por qué las intervenciones psicosociales no están tan disponibles, a lo que
Wittchen respondió que pensaba que se debía a la diﬁcultad
para facilitar un tratamiento extrahospitalario y que deberían desarrollarse este tipo de dispositivos, sobre todo en
Alemania. Hans-Jürgen Möller aﬁrmó que en el análisis de
resultados al que se había hecho alusión, el término remisión debería incluir un nivel considerable de sintomatología,
y que no signiﬁca la ausencia completa de enfermedad. Wittchen se mostró de acuerdo y apuntilló que muchos pacientes
en remisión se manejan adecuadamente sin llegar a recaer,
sobre todo si se encuentran en entornos con niveles de estrés
bajos como por ejemplo las áreas rurales o en desarrollo
con estilos de vida más sencillos y mejores redes sociales.
Ladurner preguntó qué tipo de familias pueden mejorar el
pronóstico del paciente. Wittchen replicó que era difícil
establecer una generalización y señaló que los ambientes
con sobreestimulación emocional pueden ser perjudiciales,
y que las familias deben trabajar con su médico y con el
paciente para equilibrar los riesgos. De todas formas no
siempre es la mejor opción un apoyo familiar cercano.
El tercer tema tratado fue sobre Esquizofrenia: Investigación Futura y Políticas de Actuación Sanitarias, que fue
presidido por Patrice Boyer (Profesor de Psiquiatría de la
Universidad de París y Presidente de la Asociación Europea
de Psiquiatría) quien presentó al primer orador, Jim van Os
(Profesor de Psiquiatría del Centro Médico Universitario de
Maastricht, Holanda). El profesor van Os trató el tema de en
qué punto se halla la genética de la esquizofrenia. En primer
lugar abordó los estudios de asociación genómica amplia y
las razones de que tan solo una pequeña parte explicara
la heredabilidad de la enfermedad. Sugirió las siguientes
explicaciones: podría ser que cada variación genética fuera
rara y que causara diferentes formas de esquizofrenia; que
las variaciones en número de copia (CNV) o las interacciones
gen-gen pudieran ser más importantes que las variaciones
de los polimorﬁsmos de nucleótido único (SNP); que el análisis sea confuso debido a la imprecisión diagnóstica; o que
estén jugando un papel importante las interacciones epigenéticas y de gen-ambiente. En resumen, es muy complicado
identiﬁcar variaciones raras de efecto pequeño y la investigación de genes candidatos y sus mecanismos podría ser más
ventajosa.
Los CNV constituyen una nueva área de investigación en
esquizofrenia y existe evidencia de que están implicadas
delecciones. Las interacciones gen-ambiente es probable
que sean importantes y que tomen forma de susceptibilidad genética a los factores ambientales o una implicación
directa en la expresión del ambiente en el gen a través de
modiﬁcaciones epigenéticas. El profesor van Os propuso más
investigación colaborativa a nivel europeo y aunar esfuerzos multidisciplinares para comprender estas interacciones
gen-ambiente.
El siguiente ponente, el profesor Hans-Jürgen Möller (Profesor de Psiquiatría de la Universidad Ludwig-Maximilians de
Munich, Alemania) disertó sobre por qué los tratamientos
funcionan y por qué fracasan. Nos recordó que el término
remisión debe agrupar a aquellos con un nivel considerable de síntomas residuales y que al menos un tercio de
los pacientes son resistentes al tratamiento. Los factores
J. Bobes et al
predictivos de una peor prognosis son: la duración de la
psicosis no tratada, los episodios psicóticos múltiples (recaídas), adaptación social empobrecida, y aspectos varios
acerca de la medicación (no cumplimentación o decisiones
erróneas acerca de la elección del fármaco y la dosis).
El hecho de que las personas sean resistentes no parece
estar ligado a una menor ocupación del receptor D2, de
hecho una mayor ocupación no suele ser de mucha ayuda.
Sin embargo, la farmacocinética, como el elevado metabolismo de primer paso, puede conllevar una respuesta
peor al tratamiento y debería analizarse con detenimiento.
Los antipsicóticos atípicos parecen más efectivos en los
pacientes refractarios, especialmente la clozapina. También
presentan un efecto neuroprotector debido a la producción aumentada del factor de crecimiento del nervio y a
la reducción de la pérdida de volumen cerebral. La predicción genética de la eﬁcacia del medicamento es muy útil,
pero aunque algunos SNPs se han asociado con la eﬁcacia,
el tamaño del efecto es pequeño, como máximo de un 10%.
Finalmente hizo un llamamiento a los fármacos inmunológicos para mejorar la eﬁcacia de los antipsicóticos, citando la
risperidona y el antiinﬂamatorio no esteroideo celcoxib.
A continuación Antonio Fernández (Director de Desarrollo
de Negocio y Relaciones Internacionales de Janssen, Madrid)
aportó la voz de la Industria. Mencionó que existe un gran
interés en desarrollar nuevos fármacos para la esquizofrenia
y que se habían desarrollado 45 en un total de 102 ensayos
clínicos hasta ﬁnales de 2009. Sorprendentemente, tan solo
uno de ellos se encontraba en la fase 3, lo que sugiere que
la demostración de la eﬁcacia clínica es difícil. Los conductores de la innovación preclínica continúan basándose en
neurotransmisores de monoaminas, constituyendo un total
del 50% de las líneas de desarrollo. Sin embargo, las nuevas dianas incluyen nuevos sistemas de neurotransmisores
(glutamato, neurocininas y acetilcolina) pero éstas todavía
se encuentran en la fase 2 y aún no se han comercializado.
En la clínica, las guías regulatorias se centran todavía en
las escalas psicométricas (ej. BPRS, PANSS) y en las cuestiones de seguridad. Las primeras se ven afectadas por la
falta de poder resolutivo para distinguir entre diferentes
psicofármacos en términos de eﬁcacia. Para el futuro el
doctor Fernández manifestó que los responsables de Investigación y Desarrollo preclínicos intenten dirigir sus esfuerzos
a estrategias de alto riesgo para buscar terapias innovadoras. También propuso que debería cambiarse el modelo
basado en las escalas psicométricas por otras evaluaciones
basadas en el resultado que además tendrían que incluirse
en los criterios reguladores. Los legisladores y los ﬁnanciadores deben reconocer el valor de incrementar la innovación,
puesto que para llegar al éxito, es necesaria la colaboración
de iniciativas de investigación y desarrollo que estén integradas por los investigadores académicos y de la Industria.
Desde una perspectiva más ﬁlosóﬁca y reﬂexiva, el último
ponente, Carlos Belmonte (Presidente de la Organización
Internacional de la Investigación del Cerebro) lanzó la pregunta de hasta qué punto la investigación del cerebro puede
ayudar a nuestra sociedad. Él mismo se respondió aﬁrmativamente, y esto no es de sorprender. Explicó como nuestros
cerebros se han desarrollado para explorar y cómo nuestro comportamiento social es fundamental para nuestra
naturaleza. La investigación del cerebro es importante porque consta de estructuras de gran complejidad además de
Informe del 3.er Foro sobre Políticas de Actuación del Consejo Europeo del Cerebro
vulnerabilidad ante la enfermedad. También puede ayudarnos a comprender y afrontar racionalmente las cuestiones
a las que se enfrenta la sociedad humana, y quizás también los desafíos para el futuro. Por ejemplo, los problemas
de la violencia y de abuso de drogas han permanecido sin
resolver por las políticas actuales puesto que existe una
falta de conocimiento fundamental acerca de qué causa
tales comportamientos. No sabemos cómo nuestra sociedad
debe reaccionar ante la idea de la modiﬁcación emocional a través de psicofármacos. Luchamos para situar la
responsabilidad legal de los actos contra la sociedad. Nos
preocupamos por el uso de métodos de imaginería como
detector de preferencias en lo que se ha denominado Neuroeconomía, pero estamos ganando un mayor conocimiento
sobre la modulación externa de la actividad cerebral a través
de la estimulación magnética transcraneal y quizás técnicas
como esta nos puedan conducir al aprendizaje de nuevas
técnicas.
En el último panel de discusión, presidido por Ian Ragan
(EBC) y Carmen Cavada (CEC), los participantes sintetizaron
lo que se había tratado en los últimos días con el objeto
de acordar puntos de acción para ser debatidos en foros
de política de actuación y para conformar la base para la
revisión del documento de consenso de la investigación del
cerebro en Europa. El debate fue excelente y más que reiterar los argumentos previos, se enumera al ﬁnal de este
documento las recomendaciones que alcanzaron consenso
por unanimidad. Estas sugerencias fueron enviadas tras la
reunión a medios de prensa Europea y a los coordinadores
de la revisión del documento de consenso.
En el acto de clausura Felipe Pétriz (Secretario de Estado
para la Investigación, del Ministerio Español de Ciencia e
Innovación), y los profesores Bobes y Mendlewicz, coincidían en que la reunión había sido muy fructífera y que se
había alcanzado con éxito su objetivo. Agradecieron a todos
su contribución a la organización de la reunión, y sobre todo,
a los ponentes por sus presentaciones brillantes y concienciación, y ﬁnalmente, a los participantes de los debates
y de las discusiones que fueron clave para el éxito del
encuentro.
Documento de consenso
1. La esquizofrenia afecta al desarrollo del cerebro e induce
cambios progresivos en la estructura encefálica. Se necesita más investigación multidisciplinar para resolver el
papel de los factores genéticos y ambientales y su interacción con la enfermedad, y para explorar el papel de
los factores inmunológicos y neuroendocrinológicos.
2. La esquizofrenia se diagnostica basándose en los síntomas clínicos principalmente. La investigación debe
dirigirse hacia los biomarcadores especíﬁcos que incrementen la ﬁablidad y validez diagnóstica, y que mejoren
la prognosis. Se hace fundamental incrementar los proyectos dirigidos a desarrollar avances en la neuroimagen
y otros acercamientos diagnósticos. Se requerirán trabajos colaborativos a gran escala para acercarse al
entendimiento de esta enfermedad a través del establecimiento de redes de investigación pan-europeas.
217
3. La detección temprana de los pacientes debe ser
primordial puesto que las intervenciones en estadios prematuros reduce la carga del paciente, de su familia o
cuidadores y de todas las personas implicadas en el proceso, y además mejora el pronóstico. Un incremento
de la concienciación y relevancia del diagnóstico precoz
y la mejora de la accesibilidad al tratamiento se logrará
poniendo en marcha líneas de investigación que se dirijan a identiﬁcar terapias efectivas en este contexto y a
evaluar el resultado de estas intervenciones tempranas.
También será imprescindible los trabajos centrados en
la esquizofrenia de inicio en la infancia y adolescencia
para dilucidar los aspectos característicos y su relativa
resistencia al tratamiento.
4. El tratamiento debe ser holístico, incluyendo entre sus
ingredientes la farmacoterapia apropiada, el cuidado de
salud física integral, las terapias psicosociales basadas en
la evidencia y la participación activa del paciente y de
su familia. Esta premisa exige un entrenamiento y formación especíﬁca a los profesionales sanitarios, además de
la cooperación y coordinación de todos los implicados:
reguladores de leyes, compañías de seguros sanitarios,
médicos, enfermeras y otros profesionales de la salud.
5. Se debería prestar especial atención a los efectos colaterales de la farmacoterapia. Este es un asunto de principal
preocupación para los pacientes, pero también para los
profesionales, puesto que estos efectos no deseados
interﬁeren con la socialización, con la adherencia al tratamiento farmacológico y a la salud física. Por tanto, se
necesita mayor investigación para conseguir minimizar
los efectos secundarios.
6. Si se tiene en cuenta que la esquizofrenia es el trastorno
mental con mayor carga económica en toda la Unión
Europea y que el tratamiento actual está por debajo de lo
considerado como óptimo, se debe generar un esfuerzo
para: a) analizar datos de la prestación de servicios y su
impacto, la carga de la enfermedad por país y región, y el
rol de los factores culturales que contribuyan a un mayor
estrés social (ej. migración, urbanización); b) evaluar
la eﬁcacia y efectividad de los distintos acercamientos
terapéuticos en cada contexto, y c) evaluar nuevos enfoques y aproximaciones.
7. Se necesitan nuevos fármacos. Esto requiere enfoques
novedosos para su desarrollo, incluyendo ﬁnanciación
pública y privada de proyectos colaborativos paneuropeos que impliquen a la industria, la academia, los
pacientes, las familias y otras instituciones, además de
una revisión de las regulaciones (ej. expansión desde la
escucha al síntomas a la medida de resultado global).
Asimismo, otros aspectos especíﬁcos de la enfermedad
(ej. deterioro cognitivo) deberán ser objeto de estudio.
8. Es fundamental consolidar los datos actuales acerca de
neuropatología de la esquizofrenia y promover el
desarrollo y la creación de bancos de cerebros de toda
Europa.
Conﬂicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conﬂicto de intereses.
Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(4):218---227
www.elsevier.es/saludmental
REVISIÓN
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies
(GWAS) en esquizofrenia
Alicia Valiente ∗ , Amalia Lafuente y Miguel Bernardo
Programa Esquizofrènia Clínic, Servei de Psiquiatria, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Centro de Investigación
Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, España
Recibido el 18 de abril de 2011; aceptado el 30 de septiembre de 2011
PALABRAS CLAVE
GWAS;
Esquizofrenia;
Efectos secundarios;
Cognición;
Interacción
gen-ambiente
∗
Resumen
Introducción: La heredabilidad en la esquizofrenia llega hasta el 80% y el riesgo en familiares es
5-10 veces mayor que en la población general. La gran contribución genética en este trastorno
ha llevado a dedicar un interés creciente a su estudio.
Objetivos: Revisar los hallazgos de los estudios genéticos conocidos como Genomewide Association Studies (GWAS) en esquizofrenia.
Método: Búsqueda sistemática a través de Pubmed con las palabras clave GWAS and (psicosis) or (schizophrenia). Se han revisado las páginas http://www.szgene.org/largescale.asp y
www.genome.gov/gwastudies/.
Resultados: Los GWAS se han centrado en aspectos biológicos causales como el complejo de
histocompatibilidad, el metabolismo de glutamato, el proceso de apoptosis, inﬂamatorio y el
sistema inmunológico (TNF-beta, TNFR1). También se han focalizado en la búsqueda de genes
que modulen la aparición de efectos secundarios metabólicos, cardíacos y efectos secundarios
en personas con esquizofrenia y tratamiento antipsicótico. En neurocognición se ha asociado la
sobreexpresión del proto-oncogen MET (MET) con una baja susceptibilidad para la esquizofrenia
y mejor rendimiento cognitivo, así como a menor susceptibilidad para la incidencia de cáncer.
También se apuntado a diversos genes que medien en el funcionamiento cognitivo en función
del tratamiento antipsicótico recibido.
Conclusiones: Los principales intereses de los GWAS durante los últimos años han sido los
recorridos neurobiológicos involucrados en la esquizofrenia. Los descubrimientos derivados de
estos estudios han sido limitados. Esto ha conducido a un planteamiento innovador en el estudio
etiológico del trastorno a través del estudio de las interacciones gen-ambiente.
© 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Valiente).
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.09.003
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS) en esquizofrenia
KEYWORDS
GWAS;
Schizophrenia;
Secondary effects;
Cognition;
Gene-environment
interaction
219
Systematic review of the Genomewide Association Studies (GWAS) in schizophrenia
Abstract
Introduction: Heritability in schizophrenia can reach up to 80% and the risk in families is
5-10 times higher than in the general population. The large contribution of genetics in this
disorder has led to a growing interest in its study.
Objectives: To review the ﬁndings of genetic studies known as Genomewide Association Studies
(GWAS) on schizophrenia.
Method: Systematic search using Pubmed with the key words GWAS and (psychosis) or (schizophrenia). The following web pages have been reviewed: http://www.szgene.org/largescale.asp
and www.genome.gov/gwastudies/.
Results: The GWAS have focused on causal biological aspects, such as the histocompatibility complex, glutamate metabolism, apoptosis and inﬂammatory processes, and the immune
system (TNF-␤, TNFR1). Also focused in the search were the genes that modulate the appearance of secondary metabolic and cardiac effects and secondary effects in subjects with
schizophrenia and on anti-psychotic treatment. In neurorecognition, over-expression of the
MET proto-oncogene (MET) has been associated with a low susceptibility for schizophrenia and
a better cognitive performance, as well as a lower susceptibility for the incidence of cancer.
Mention is also made of the different genes that mediate in cognitive functioning depending on
the anti-psychotic treatment received.
Conclusions: The main interests of the GWAS during the last few years have been the neurobiological pathways involved in schizophrenia. The discoveries arising from these studies
have been limited. This has led to an innovative approach on the aetiological study of the
disorder by studying gene-environment interactions.
© 2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Desde 2005 hasta la actualidad se han desarrollado múltiples estudios genéticos que han rastreado a gran escala la
mayoría de los genes que conforman el genoma humano.
Estos estudios genéticos son conocidos como Genome-wide
Association Studies (GWAS) y su objetivo es relacionar ciertos genes con diversas patologías o trastornos, habiendo
relacionado hasta la actualidad ciertas secuencias comunes
de ADN con la susceptibilidad para más de 40 enfermedades comunes1 . Estos hallazgos han permitido elaborar
nuevas hipótesis patoﬁsiológicas, pero aún no se han podido
establecer relaciones causales directas entre marcadores
genéticos y patologías comunes2 .
Los primeros reportes GWAS aparecieron para trastornos
psiquiátricos y en la actualidad existen casi 100 GWAS en
psiquiatría para el TDAH, autismo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastornos ansiosos,
trastornos de personalidad y neurocognición.
A pesar del interés creciente de los estudios GWAS en
relacionar diversos genes con el riesgo de esquizofrenia,
no se ha podido encontrar una signiﬁcación clara para ninguno de ellos, aunque se han asociado alrededor de unos
1.000 genes con susceptibilidad a padecerla3 .
Con el objetivo de establecer nuevas relaciones causalesambientales se ha planteado una fusión de los estudios
ambientales epidemiológicos con los estudios genéticos
(GWAS). En Europa, desde el año 2010 se está llevando
a cabo un proyecto multicéntrico elaborado por una red
de expertos multidisciplinares que recibe el nombre de
European Network of Schizophrenia Networks for the
Study of Gene Environment Interaccions (EU-GEI)4 . Se estudia el desarrollo, severidad y curso de la esquizofrenia
con el ﬁn de identiﬁcar determinantes e interacciones
entre ellos que permitan indagar y conocer más profundamente las interacciones gen-ambiente. Entre otros países,
existe una participación española en este proyecto desde
ciudades como Barcelona, Madrid, Oviedo, Santiago de Compostela y Valencia.
La ﬁgura 1 muestra la ejecución del proyecto EU-GEI.
A propósito de la revisión de los GWAS realizada por el
Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee5 en
2009, se plantea una revisión sistemática de los estudios
GWAS y de sus novedades en el campo de la esquizofrenia
desde su inicio hasta el momento actual.
Antes de describir los resultados hallados en los estudios GWAS haremos una sencilla descripción de los términos
genéticos que se utilizarán a lo largo de esta revisión con el objetivo que el contenido esté lo más claro
posible.
Un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN que contiene la información necesaria para la
síntesis de una macromolécula con función celular especíﬁca, normalmente proteínas, pero también ARNm, ARNr y
ARNt. El genoma es la totalidad de la información genética
que posee un organismo. Por lo general, al hablar de genoma
nos referimos solo al ADN contenido en el núcleo organizado
en cromosomas.
Se denomina cromosoma a cada uno de los pequeños
cuerpos en forma de bastoncillos en que se organiza la cromatina del núcleo celular durante las divisiones celulares
(mitosis y meiosis). La cromatina es un material microscópico que lleva la información genética de los organismos
eucariotas y está constituida por ADN.
Una deleción o supresión, en genética, es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la
220
A. Valiente et al
Proyecto EU-GEI
Identificación de la variación
genética molecular
Combinaciones de la
tecnología de neuro-imagen
y los paradigmas de pruebas
psicológicas
Muestras europeas de
pacientes, familiares,
controles y muestrasgemelas
Identificación del factor
de riesgo medioambiental
Vías de riesgo
biológico cerebral
Vías psicológicas
de riesgo
Expresión de vulnerabilidad conductual
Supervisión y seguimiento
mediante el uso de
tecnología PSYMATE
Aparición del síndrome clínico de esquizofrenia
Figura 1 Proceso de ejecución del proyecto European Network of Schizophrenia Networks for the Study of Gene Environment.
Interaccions (EU-GEI).
pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Puede
ser en el extremo (terminal) o a lo largo de uno de los brazos
del cromosoma (intersticial). Una duplicación es la repetición de un fragmento de cromosoma a continuación del
fragmento original. Un polimorﬁsmo de un solo nucleótido
o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado esnip)
es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una
sola base (adenina [A], timina [T], citosina [C] o guanina
[G]) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos
autores consideran que cambios de unos pocos nucleótidos
como pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser
consideradas SNP, donde el término polimorﬁsmo de nucleótido simple es más adecuado. Una de estas variaciones debe
darse al menos en un 1% de la población para ser considerada un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP y
sí una mutación puntual. Las Copy-number variations (CNV)
son alteraciones del ADN del genoma que resulta de tener un
número anormal de copias de una o más secciones del ADN.
Las CNV corresponden a regiones relativamente amplias del
genoma que han sido suprimidas o ampliﬁcadas en ciertos
cromosomas.
Método
En esta revisión se describen de forma sistemática las
publicaciones en GWAS en esquizofrenia. Se ha realizado una búsqueda a través de Pubmed con las palabras
clave: GWAS and (psicosis) or (schizophrenia). Se ha consultado la página http://www.szgene.org/largescale.asp
donde aparecen todas las publicaciones de estudios GWAS
en esquizofrenia, además de otras publicaciones de estudios a gran escala no GWAS en esquizofrenia. También se
ha consultado la página www.genome.gov/gwastudies/ para
contrastar los resultados y estudios vinculados a los GWAS
que se han citado en esta revisión.
Con las palabras clave GWAS and schizophrenia se han
encontrado 55 publicaciones, de las cuales 12 eras revisiones y 43 publicaciones originales publicadas entre los años
2011 y 2009. Con las palabras clave GWAS and psychosis han
resultado 8 publicaciones, 7 de ellas ya aparecían anteriormente.
En la tabla 1 se resumen todos los GWAS en esquizofrenia
publicados hasta la fecha.
Resultados
Hallazgos genéticos
La heredabilidad de la esquizofrenia llega hasta el 80% y
los familiares de personas que la padecen presentan entre
5-10 veces más riesgo de presentarla respecto a la población
general6 . Los individuos con esquizofrenia presentan una
probabilidad signiﬁcativamente mayor de presentar delecciones y duplicaciones7 en su genoma.
En los últimos GWAS se han postulado orígenes genéticos comunes entre esquizofrenia, autismo y trastorno
bipolar8 . A través de tecnología de secuenciación de genoma
se han unido estudios de variación genética estructural
como los Copy Number variants (CNV) con las variaciones
genéticas raras para complementar los estudios de interacciones gen-gen. La mayoría de las CNV son únicas en
los cromosomas 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 17p12,
22q11.27,9---11 , habiéndose visto implicadas también en el
autismo y otros trastornos del desarrollo10 . Duplicaciones y
quizás también supresiones en el cromosoma 16p13.1, asociadas anteriormente a autismo y retraso mental, también
se han relacionado con riesgo de esquizofrenia12 .
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS) en esquizofrenia
Tabla 1
221
Resumen de los GWAS en esquizofrenia
Estudio
Tipo
Población
N.◦ de SNPs
analizados y hallazgos
Casos
Caucásicos
Athanasiu, 2010
GWAS
Noruega (TOP),
Europa
(SGENE-PLUS)
201
305
Djurovic, 2010
GWAS
Noruega
230
336
ISC, 2009
GWAS y metanálisis
(ISC, MGS, SGENE)
Europa (ISC)
Jia, 2010
GWAS re-análisis
EE. UU. (GAIN)
Kirov, 2008
GWAS
Bulgaria
Lencz, 2007
GWAS
EE. UU.
Mah, 2006
GWAS
EE. UU.
Need, 2009
GWAS (multi-stage)
Mixto
Shifman, 2008
GWAS (multi-stage)
Israel
Stefansson,2009
GWAS y metaanálisis
Europa
(SGENE-plus)
572.888
rs7045881 gen PLAA
(crom9p21),rs433598
gen ACSM1
(crom16p12) y
rs10761482 gen
ANK3 (crom10q21)
con esquizofrenia
rs420259 gen PALB2
(crom16) y
rs9567552 gen
BRCA2 (crom13)
con t.bipolar
618.860
Gen DLEU2; gen
GUCY1B2; gen PKIA;
gen CNTNAP5; gen
CCL2; gen FBN1
t.bipolar
739.995
rs5988574,
gen MYO18B, gen
NOTCH4, gen RPP21,
gen GWA crom6p22.1
esquizofrenia
Genes MYC, SMAD5,
BMP7, TGFB1,
CREBBP, IFNG,
THBS2, PPP2R2B,
ZFYVE16, ACVR1B,
E2F4, SMAD9, BMP5,
CDKN2B, TGFBR2
y SMAD6 con
esquizofrenia
433.680
Gen CCDC60,
gen RBP1 con
esquizofrenia
439.511
rs4129148; gen
CSF2RA, gen IL3RA
con esquizofrenia
25.494
Gen PLXNA2
con esquizofrenia
312.565
Gen NRXN1 y APBA2
con esquizofrenia
510.552
rs7341475,
gen RELN mujeres
con esquizofrenia
314.868
deletions at 1q21.1,
15q11.2 and
15q13.3 en
esquizofrenia
Controles
3.322
3.587
1.158
1.378
574
1.753
178
144
320
325
871
863
660
2.771
2.663
13.498
222
A. Valiente et al
Tabla 2 (Continuación)
Estudio
Tipo
Población
N.◦ de SNPs
analizados y hallazgos
Asiáticos
Ikeda, 2010
GWAS
Japón
Mixtos
O’Donovan, 2008
GWAS
(multi-stage)
Mixta
Shi, 2009
GWAS y
metaanálisis
EE. UU. (MGS)
Sullivan, 2008
GWAS
EE. UU. (Catie)
Alkelai, 2009
GWAS
EE. UU. (Catie)
Aberg, 2010
GWAS
EE. UU. (Catie)
Adkins, 2011
GWAS
EE. UU. (Catie)
Greenbaum,2010
GWAS
EE. UU. (Catie)
297.645
Gen NOTCH4
y SULT6B1 con
esquizofrenia
362.532
gen ANK3
(crom10q21);
rs1344706, gen
ZNF804A;
rs1006737 en el gen
CACNA1C; tanto con
esquizofrenia como
t.bipolar
ﬁbroblast growth
factor receptor 2
(gen FGFR2)
con esquizofrenia
696.788-843.798
Gen AGAP1, ERBB4,
GWA 6p22.1,
HIST1H2AH,
POM121L2,HIST1H2BJ
gen ACSM1
(crom16p12) con
esquizofrenia
Genes EPF1, NOVA1
y FIGN con
parkinsonismo severo
en esquizofrenia
rs4959235 en el gen
SLC22A23
(cromosoma 6p25.2),
genes
NOS1AP y NUBPL en
prolongación QT
en esquizofrenia
rs1568679 gen MEIS2,
GPR98, rs13224682
en gen PRKAR2B
rs3943552 gen GLI2
En un estudio GWAS realizado en Noruega13 se incluyó
una muestra de 210 casos y 305 controles y se asociaron
con esquizofrenia los Simple Nucleotide Polimorﬁsms (SNP)
rs7045881 en el cromosoma 9p21; rs433598 en el 16p12 y
rs10761482 en el 10q21. Estos marcadores fueron localizados en los genes PLAA, ACSM1 y ANK3, respectivamente.
El gen PLAA (en el cromosoma 9) no había sido descrito
previamente como un gen de susceptibilidad, pero el
cromosoma 9p21 ya se había implicado anteriormente como
una región linkage para esquizofrenia. El gen ACSM1 (en el
cromosoma 16) se había sido identiﬁcado previamente
como gen de susceptibilidad para la esquizofrenia en el
estudio CATIE14 y el gen ANK3 (en el cromosoma 10) ha sido
Casos
575
Controles
564
7.308
12.834
3.967
3.626
738
733
199
198
738
738
131
196
asociado tanto con la esquizofrenia como con el trastorno
bipolar, apoyando la hipótesis de susceptibilidad genética
solapada entre estas entidades psicopatológicas8,15 . También se han asociado el SNP rs1344706 en el gen ZNF804A
(que codiﬁca en la proteína 804A) y el SNP rs1006737 en
el gen CACNA1C en el cromosoma 12 (que codiﬁca en la
subunidad alfa 1C) como regiones relacionadas tanto con
la esquizofrenia como con el trastorno bipolar15 , últimamente apuntando a una posible modulación del género en
el riesgo de aparición de esquizofrenia16 . Estos últimos
resultados han vuelto a ser replicados por el mismo
grupo de Cardiff durante el año 201017,18 , pero
recientemente el grupo de Schanze et al. no han
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS) en esquizofrenia
podido replicar la asociación del gen ZNF804A con la
esquizofrenia19 .
A partir de la misma muestra noruega se investigó la relación entre variantes genéticas en los SNP rs420259 en el gen
PALB2 (cromosoma 16) y rs9567552 en el gen BRCA2 (en el
cromosoma 13), relacionadas con funciones intracelulares
de proteínas expresadas en el cáncer de mama, con la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Se analizó una muestra de
781 pacientes con esquizofrenia y 686 con trastorno bipolar
y se observó relación entre estas variantes genéticas y el
trastorno bipolar, pero no con la esquizofrenia20 .
En otro estudio realizado en EE. UU. durante 201021 se
combinaron datos GWAS con datos de tres grandes estudios
de efectividad, incluyendo una muestra de personas con
esquizofrenia (CATIE n = 741), con trastorno bipolar (STEPBD, n = 1.575) y con trastorno depresivo mayor (STAR*D,
n = 1.204). Se asoció el SNP rs6484218, próximo al gen de la
adrenomedulina en el cromosoma 11p15, con el trastorno
bipolar II pero no con el resto de trastornos psiquiátricos. En un estudio GWAS europeo publicado recientemente22
también se han asociado variaciones en diversos genes del
cromosoma 11 (AMBRA1, DGKZ, CHR y MDK) con la esquizofrenia. Se incluyó una muestra bien tipiﬁcada y homogénea
de 1.169 pacientes (464 de Alemania, 705 de Holanda)
y 3.714 controles apareados por etnia. Se hizo posteriormente un estudio de seguimiento en 2.569 personas con
esquizofrenia y 4.088 controles (de Alemania, Holanda y
Dinamarca). Estos hallazgos fueron replicados nuevamente
en 23.206 muestras independientes de ascendentes europeos (p = 0,0029, OR = 1,11). En un estudio de neuroimagen
realizado a partir de la muestra portadores sanos del alelo
de riesgo presentaron una activación alterada en el córtex
cingulado durante las tareas de control cognitivo. El área
de interés correspondió a una interface entre la regulación
emocional y cognición que resulta anormal tanto a nivel funcional como estructural en personas con esquizofrenia y con
trastorno bipolar.
Los SNPs rs7683874 y rs10937823 en el gen SORCS2 del
cromosoma 4p15-p16 también se han identiﬁcado en algunos
estudios genéticos como regiones candidatas de riesgo para
el trastorno bipolar y esquizofrenia23 .
El metabolismo de glutamato, el proceso de apoptosis, el inﬂamatorio y el sistema inmunológico (TNF-beta,
TNFR1) son vías de señalización que se han asociado a la
esquizofrenia24 . Un estudio GWAS realizado por O’Donovan
et al.25 con una muestra procedente de EE. UU., Australia,
Alemania, China, Japón, Israel y Suecia de 5.142 casos de
esquizofrenia y 6.561 controles encontró evidencia de asociación entre esquizofrenia y el SNP rs17101921 cercano a
la región genética que codiﬁca para el receptor 2 del factor de crecimiento de ﬁbroblastos (FGFR2). Este factor de
crecimiento se asocia a un aumento del índice de actividad mitótica y síntesis de ADN facilitando la proliferación
de varias células precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc. que forman el tejido ﬁbroso,
de unión y soporte del cuerpo. Este factor también ha sido
relacionado con la angiogénesis tumoral en los procesos
oncogénicos.
Tanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar, así como
otros trastornos psiquiátricos como el autismo, trastornos
especíﬁcos del lenguaje o problemas de aprendizaje se han
relacionado con alteraciones en una serie de genes (NRXN1,
223
CNTNAP2 y CASK) asociados a los circuitos de adhesión
molecular (CAM) que serian responsables de la formación
sináptica y de la transmisión celular normal26,27 .
Se han realizado GWAS en poblaciones étnicas diferentes
con el objetivo de buscar diferencias en la susceptibilidad genética para la esquizofrenia. Recientemente en un
proyecto GWAS basado en las familias28 , donde se incluyó
una muestra de 107 familias judías-israelíes, se ha encontrado una asociación entre el gen DOCK4 (SNP rs2074127,
p = 1.134 × 10−7 ) y 6 asociaciones adicionales signiﬁcativas (p < 1 × 10−5 ). Uno de los SNP (rs4803480), localizado
en el gen CEACAM21, fue replicado signiﬁcativamente en
una muestra basada en la familia de origen árabe-israelí
(p = 0,002). También se encontraron asociaciones signiﬁcativas con los genes PGBD1, RELN y PRODH, replicando
resultados previos obtenidos en otros estudios.
En un GWAS realizado en población asiática29 con una
cohorte de población japonesa y china de 2.535 individuos
el valor más signiﬁcativo fue para un SNP en el gen ELAVL2
(embryonic lethal, abnormal vision, Drosophila-like 2) en el
cromosoma 9p21,3 (p = 0,00087).
Hallazgos en la inducción de efectos secundarios
motores, cardíacos y metabólicos
Existe una elevada tasa de efectos secundarios en las personas que reciben tratamiento antipsicótico. La presencia
de parkinsonismo inducido por antipsicóticos es un efecto
adverso severo del tratamiento neuroléptico. Factores
como el tipo de tratamiento, edad avanzada y género femenino se han asociado a un mayor riesgo de presentar efectos
secundarios, pero evidenciándose diferente susceptibilidad
individual a padecerlos. Este hecho ha motivado que los
GWAS se hayan focalizado en el estudio de algunos genes que
puedan intervenir en la aparición de efectos secundarios.
En el estudio CATIE se incluyó un análisis GWAS centrado en este tipo de efectos secundarios30 y se analizó
una muestra americana de 199 personas con esquizofrenia.
Se aleatorizó al tratamiento antipsicótico en monoterapia
y se hizo un seguimiento durante un periodo comprendido
entre 2 semanas y 18 meses durante la primera fase del
estudio CATIE. Se monitorizaron los efectos parkinsonianos
y se identiﬁcaron los genes EPF1, NOVA1 y FIGN como genes
candidatos asociados a parkinsonismo severo secundario al
tratamiento.
También a partir del estudio CATIE se analizó una muestra
de 738 personas con esquizofrenia para estudiar la
relación de algunos antipsicóticos con la prolongación del
intervalo cardíaco QT y riesgo de arritmias cardíacas. Se
asoció la presencia del SNP rs4959235 en el gen SLC22A23
(cromosoma 6p25,2) con la prolongación del QT cardíaco en
el caso de la quetiapina31 .
Una submuestra de Israel del estudio CATIE32 se utilizó
para analizar los posibles genes candidatos que inﬂuían en
la presentación de discinesia tardía en personas con esquizofrenia crónica. Se incluyó una muestra de 327 personas
con esquizofrenia en tratamiento antipsicótico procedente
del estudio CATIE y analizaron unos 495.000 polimorﬁsmos
nucleótidos simples. Asociaron el SNPs rs3943552 en el gen
GLI2 con la discinesia tardía, hecho que había sido ya observado en la submuestras de pacientes judíos de Ashkenazi.
224
Por último, se ha estudiado la variación genética que
puede afectar la susceptibilidad a presentar efectos secundarios metabólicos. En la misma muestra del estudio CATIE33
se asociaron 21 polimorﬁsmos con efectos secundarios de
tipo metabólico, como la ganancia de peso inducida por
medicación antipsicótica, perﬁl lipídico sanguíneo, glucemia y hemoglobina A1C, presión arterial y ratio cardíaco.
El gen MEIS2, en el cromosoma 15q14, mediaba tanto en
los efectos de la risperidona en la circunferencia de cadera
(q = 0,004) como en la circunferencia de cintura (q = 0.055),
además de tener asociaciones secundarias sobre el IMC y la
presión diastólica y sistólica. Otro hallazgo signiﬁcativo fue
con el gen GPR98 (en el cromosoma 5q14.3) que actuaba
de mediador en los efectos de la risperidona sobre los niveles de hemoglobina A1C. Otros genes mediadores de efectos
metabólicos fueron el PRKAR2B, FHOD3, RNF144A, ASTN2,
SOX5 y ATF7IP2.
Aunque el índice de masa corporal (IMC) ha sido ampliamente estudiado en los GWAS, se han asociado más de una
docena de variantes pero que solo justiﬁcan individualmente
una pequeña proporción de la varianza. Por este motivo se
ha planteado calcular el genetic risk sum score (GRSS) que
comprende el total de los alelos de riesgo detectados. Peterson et al.17 cogieron una muestra de 2,653 caucásicos y 973
afroamericanos correspondiente a 2 metaanálisis y calcularon el GRSS con covariables que inﬂuencian en el IMC (edad,
sexo, ascendencia. . .). Se demostró una elevada asociación
con el IMC (p = 3,19 x 10-6), pero que explicaba una parte
limitada de la varianza (0,66%). El GRSS y las covariables
predecían signiﬁcativamente la clasiﬁcación de sobrepeso y
obesidad pero con la máxima discriminación para la obesidad tipo III (AUC = 0,697).
Hallazgos en neurocognición
Los estudios GWAS en el campo de la neurocognición en
esquizofrenia se han centrado sus esfuerzos en la identiﬁcación de variaciones genéticas implicadas en la modulación
de la cognición. Han planteado el uso de técnicas que combinen la neuroimagen funcional como fenotipo cuantitativo en
combinación con los estudios GWAS, representando un paso
adelante para el mejor conocimiento de los aspectos cognitivos en la esquizofrenia. Estos estudios se basan en medir el
consumo de oxigenación sanguínea (BOLD) en el córtex prefrontal dorsolateral durante la evaluación de una tarea de
memoria de trabajo (con el paradigma de Stenberg) tanto
en combinación con el escaneado genómico. Esta técnica
puede proveer mayor poder estadístico que el que poseen
ambas pruebas por separado34 .
Hippisley-Cox et al.35 realizaron un GWAS en 2007 que
estudió el riesgo de 6 cánceres comunes en personas con
esquizofrenia. En una muestra de 40.441 individuos
con cáncer se detectaron 107 individuos caucasianos con
esquizofrenia y se compararon con 112 controles sanos,
genotipando el efecto de la variación MET. Se exploró el
funcionamiento cognitivo en una muestra de 191 personas
con esquizofrenia y 188 controles sanos, reportándose una
asociación importante entre el proto-oncogen MET y la susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Se asoció la presencia
de 2 o más copias del haplotipo GCAATACA con menor probabilidad de desarrollar esquizofrenia respecto a los sujetos
A. Valiente et al
que no presentaban copias. También se reportó que los portadores del genotipo METGCAATACA presentaban un impacto
signiﬁcativamente positivo en la neurocognición.
Varios polimorﬁsmos del gen complexina 2 se han relacionado con una modiﬁcación en el rendimiento cognitivo
en personas con esquizofrenia respecto a población control. En un estudio multicéntrico realizado en 23 centros
psiquiátricos en Alemania36 se analizó una muestra de
1.037 pacientes con esquizofrenia y 2.265 sujetos controles sanos. Se valoraron los principales parámetros de
rendimiento cognitivo, incluyendo la medida del funcionamiento ejecutivo, el razonamiento, el aprendizaje verbal
y memoria. Seis polimorﬁsmos distribuidos en el gen de
la complexina 2 resultaron ser altamente asociados con la
cognición actual de los sujetos esquizofrénicos, pero solo
marginalmente con la inteligencia premórbida. Estos estudios dónde los sujetos fueron examinados por un equipo
investigador único dieron lugar a la base de datos Göttingen
Research Association for Schizophrenia (GRAS)37 . Los GRAS,
creados en Alemania a partir de la recogida de datos por
un único equipo investigador, apuntan a ser el fundamento
para estudiar las causas genéticas del fenotipo esquizofrénico en un «estudio de asociación genética basada en el
fenotipo (PGA)». Es importante destacar que estos estudios
no son estudios GWAS pero sus resultados son complementarios a los obtenidos por los estudios de asociación de genoma
completo (GWAS) sobre esquizofrenia37 .
En un estudio realizado con una muestra de 738 pacientes
con esquizofrenia procedente del estudio CATIE38 se pasaron
diversas baterías neurocognitivas para medir la velocidad de
procesamiento, memoria verbal, vigilancia, razonamiento
y varios dominios de la memoria de trabajo en función de
5 grupos de tratamientos antipsicóticos (olanzapina, perfenazina,quetiapina, risperidona y ziprasidona) que recibían
los pacientes. Se localizaron 6 SNP localizados en la proximidad de los genes EHF, SLC26A9, DRD2, GPR137B, CHST8 e
IL1A como mediadores de la cognición. Además, de manera
más robusta, se asociaron las puntuaciones neurocognitivas
con el SNP rs286913 en el gen EHF gene (p = 6,99 × 10−8 )
mediando los efectos de la ziprasidona en la vigilancia,
rs11240594 en el gen SLC26A9 (p = 1,4 × 10−7 ) mediando
los efectos de la olanzapina en la velocidad de procesamiento y el SNP rs11677416 en el gen IL1A (p = 6,67 × 10−7 )
mediando los efectos de la olanzapina en la memoria de
trabajo).
Por último destacar que la incorporación de los estudios
de neuroimagen y de manipulación óptica a los estudios
GWAS han permitido implicar a los genes que codiﬁcan para
el FGF17 y el Glypican-1 en el desarrollo cerebral de los
síntomas negativos de la esquizofrenia39 .
Aspectos prácticos en la elaboración de GWAS
Existen artículos que analizan la metodología de los numerosos estudios GWAS5,40-42 . En estos artículos se hace especial
hincapié en la importancia de los estudios familiares ya que
demuestran responsabilidad familiar compartida a través de
los límites diagnósticos (tanto en la esquizofrenia como en
el trastorno bipolar)40 .
Sanders et al.43 proponen el uso de la tecnología a través
de Internet para la creación de bases de datos de controles
Revisión sistemática de los Genomewide Association Studies (GWAS) en esquizofrenia
que permitan compartirlas entre investigadores y seleccionar correctamente controles para este tipo de estudios43 .
Recientemente se ha realizado un metaanálisis44 según
dos diferentes métodos, genome scan meta-analysis (GSMA)
y Badner and Gershon’s multiple scan probability method
(MSP) aplicados a 13 y 16 bases de datos de trastorno bipolar
y esquizofrenia, respectivamente. Los autores han encontrado que los dos métodos dan lugar a regiones genómicas
diferentes sugiriendo que los comparative linkage metaanalysis (CLMA) podrían ser utilizados para optimizar los
descubrimientos de variantes raras y de baja frecuencia en
la era genómica moderna. Otra alternativa para mejorar
los hallazgos derivados de los estudios GWAS es el SNPbased pathway enrichment method45 . Este método sigue
dos pasos: en el primero se utiliza un producto estadístico
truncado para identiﬁcar todos los SNP representativos de
cada gen, calculando la media de SNP representativos
de los genes y seleccionando aquellos representativos en
base a su posición. Posteriormente, se los ordena por signiﬁcación de su asociación estadística con el rasgo de interés
aplica un test de Kolmogorov-Smirnov.
Respecto a las técnicas utilizadas en los GWAS, se han
propuesto el test de haplotipo que utiliza un modelo para el
análisis de multimarcadores de variantes raras en regiones
candidatas que podrían estar relacionadas con la aparición
de esquizofrenia46 .
Discusión
Los descubrimientos de los estudios GWAS y estudios genéticos relacionados con los GWAS se centran en diversos
aspectos de la esquizofrenia. En el ámbito puramente
genético se han descrito variaciones genéticas en diversos cromosomas comunes entre diferentes patologías como
la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el autismo. Todos
estos hallazgos apuntan a una posible etiología común para
diversos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el
trastorno bipolar2 .
Muchos de los hallazgos en esquizofrenia se han relacionado con diferentes circuitos de desarrollo de proteínas
(ﬁbroblastos, condroblastos) que participan en funciones de
soporte del cuerpo, en la angiogénesis tumoral de los procesos oncogénicos, así como con los circuitos de adhesión
molecular (CAM) responsables de la formación sináptica y
de la transmisión celular normal. Esto permite establecer
nuevas hipótesis causales en la esquizofrenia planteando
modelos de afectación multisistémica y no únicamente
psiquiátrica como ya ha sido planteado por algún autor
previamente47,48 .
Conocer como modulan los genes la aparición de efectos
adversos secundarios puede ayudar a su mejor tipiﬁcación,
conocimiento y a prevenir su aparición. El mejor conocimiento de la neurocognición en la esquizofrenia y su
ﬁliación con alteraciones genéticas puede permitir conocer
mejor el funcionamiento cognitivo de nuestros pacientes y
orientar las terapias de rehabilitación cognitiva de manera
más resolutiva.
Las limitaciones de los estudios GWAS están relacionadas
básicamente con el rastreo genómico a gran escala. Estos
estudios no permiten la búsqueda asociada a un único gen
o cromosoma que se haya asociado a mayor susceptibilidad.
225
Por este motivo, recientemente, el International Schizophrenia Consortium (ISC) ha buscado diversas alternativas. Han
reportado que usar métodos de análisis como el polygenic
score method podría detectar la presencia de asociaciones marginales entre los alelos de susceptibilidad para la
esquizofrenia con otros SNP (eQTL) que afectan la expresión genética y que esta asociación podría conferir mayor
riesgo a padecer esquizofrenia respecto a los que no presentan esta asociación marginal con SNP cis-eQTL49 . Otra
limitación de los estudios GWAS se relaciona con el elevado
coste que conllevan. Su coste-beneﬁcio es a veces dudoso
y esto ha llevado a nuevos enfoques que fusionen los resultados genéticos de los estudios GWAS con los de estudios
ambientales o epidemiológicos.
Conclusiones
Aunque se han abierto nuevas líneas de trabajo a través de
los GWAS realizados en los últimos años no se ha podido
concluir con un conocimiento especíﬁco que permita su
aplicación directa en la práctica clínica diaria. Estas limitaciones han llevado a algunos investigadores a plantearse un
trabajo multidisciplinar que fusione el estudio de genes y el
de ambiente. Así surge el proyecto The European Network of
Schizophrenia Networks for the Study of Gen-Environtment
Interactions (EU-GEI)7 en el cual diversas disciplinas se complementan de manera imprescindible para el estudio de las
interacciones gen-ambiente. De esta propuesta pueden surgir resultados prometedores.
En los próximos años se requerirá elaborar nuevos estudios que incluyan metanálisis de más de 10.000 sujetos2 ,
que profundicen en la naturaleza de los factores ambientales, que permitan explicar la interacción gen-ambiente, la
naturaleza de la variación genética y el mecanismo de las
interacciones gen-ambiente50 .
Este nuevo enfoque puede representar un paso adelante
en el conocimiento de la esquizofrenia para redeﬁnir mejor
el trastorno, conocer su etiología y orientar nuevas dianas
de tratamiento que permitan reducir las secuelas y mejorar
el control sintomatológico en nuestros pacientes.
Conﬂicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conﬂicto de intereses.
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Secretaría cientíﬁca: MASS+ SL. Teresa Giné Matas
Medes 4-10
08023 Barcelona
Tel.: 630 080 959
Correo electrónico: [email protected]
Secretaría técnica: Lubeck 99, SL.
Alcalá 115, bajo izquierda.
28009 Madrid
Tel.: 91 352 15 26.
Fax: 91 715 43 03.
Correo electrónico: [email protected]
http:// www.lubeck99.com
9ª Reunión Internacional sobre las fases
tempranas de las enfermedades mentales
Santander, 20-22 Octubre
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XXIX Congreso Brasileiro de Psiquiatria
Rio de Janeiro, 2-5 de noviembre
Secretaria Executiva:
ABP – Associação Brasileira de Psiquiatria
Av. Presidente Wilson, 164 – 9º andar – Centro
20030-020 – Rio de Janeiro – RJ
Telefax: (21) 2199-7500
Correo electrónico: [email protected];monica@
abpbrasil.org.br [email protected]
http://abp.org.br/2011/congresso/
II Foro Social CIBERSAM
Oviedo, 7 de noviembre
Secretaría:
CIBERSAM
Hospital General Universitario Gregorio Maralón
doi:10.1016/j.rpsm.2011.11.002
Pabellón de Gobierno 1ª. Planta
C/ Dr. Esquerdo, 46
Tel.: 34 91 557 07 95
Fax.: 34 91 557 08 12
Correo electrónico: comunicació[email protected]
http://www.cibersam.es
XXV Congreso Nacional de Psiquiatría
Oviedo, 8-11 Noviembre
Secretaría cientíﬁca: Área de Psiquiatría - Universidad de
Oviedo - CIBERSAM
Julián Clavería 6
CP: 33006 Oviedo
Tel. +34 985 10 3553-3552-4219
correo electrónico: [email protected]
http://www.unioviedo.es/psiquiatria
Secretaría técnica: Viajes Halley, S.A.
Cea Bermúdez 61
CP: 28003 Madrid
Tel. +34 91 455 0028
Fax +34 91 549 9348
Correo electrónico: [email protected]
http://halley.grupoeuropa.com/
11th International Forum on Mood and
Anxiety Disorders
Budapest, 9-11 de noviembre
Organizing secretariat: Publi Creations
74 Boulevard d’Italie
MC 98000 Monaco
Tel. 37 797 973 555
Fax. 37 797 973 550
Correo electronico: [email protected]
http://www.ifmad.org/
12ª Escuela de Otoño socidrogalcohol
Valencia, 17-19 de noviembre
Sociedad Científica Española de Estudios sobre el Alcohol,
el Alcoholismo y las otras Toxicomanías (SOCIDROGALCOHOL)
Avda. de Vallcarca 180
08023 Barcelona
Tel/Fax: +34 93 210 38 54
http://www.socidrogalcohol.org/

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