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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2:
grupos específicos de pacientes vulnerables
Con el respaldo de una subvención independiente para la educación de
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Join Drs Tambascia, Barnett, and Charbonnel for an in-depth review of type 2
diabetes management in patient groups at increased risk.
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Target Audience
Esta educación formativa se ha diseñado para una audiencia internacional de profesionales sanitarios fuera de Estados Unidos, en
concreto diabetólogos, endocrinólogos, clínicos, médicos de cabecera, nefrólogos, cardiólogos y otros profesionales sanitarios que
se ocupan de la asistencia de pacientes con diabetes de tipo 2.
Goal
El objetivo de la presente actividad es revisar las estrategias de selección del tratamiento anti-hiperglucémico para los pacientes con
diabetes de tipo 2, teniendo en cuenta las características individuales de los pacientes y sus objetivos de glucemia.
Learning Objectives
Al completar esta actividad, los participantes podrán:
1. Plantear la muy alta prevalencia de comorbilidades en los pacientes con diabetes de tipo 2 y la mayor morbilidad asociada
así como el riesgo de mortalidad.
2. Describir las implicancias prácticas de las últimas directrices de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para
el Estudio de la Diabetes en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
3. Plantear las limitaciones de los medicamentos antidiabéticos disponibles actualmente, en concreto, el riesgo de
hipoglucemia, las contraindicaciones y la necesidad de ajuste de dosis.
4. Explicar de qué manera el perfil clínico de los fármacos antidiabéticos recomendados, tales como los inhibidores de dipeptidil
peptidasa-4 puede integrarse en un método más individualizado de tratamiento de los pacientes, en concreto en el caso de
ancianos y personas con comorbilidades.
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Part 1: Tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con ECV: la función de los
inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Riesgo cardiovascular en la diabetes de tipo 2
Se ha demostrado mediante diferentes estudios epidemiológicos que la diabetes de tipo 2 (DT2) constituye un factor de riesgo
muy importante de todas las manifestaciones de las enfermedades cardiovasculares (ECV), entre las que se incluyen el infarto
de miocardio, el accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica e insuficiencia cardíaca.[1] Lamentablemente, la información
reciente sugiere que la proporción de ECV atribuible a la diabetes está aumentando.[2] Debido al incremento de la prevalencia de
la DT2, se espera que la carga de la ECV también aumente. Las ECV contribuyen en gran medida a la morbilidad y mortalidad de
los pacientes con DT2; se estima que las ECV suponen entre un 50 % y un 70 % de la totalidad de las muertes de pacientes con
diabetes de tipo 2.[3,4] En un ensayo de la cohorte Norfolk de la European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition
(EPIC-Norfolk), cada aumento del 1 % de la glucohemoglobina (HbA1c) se asociaba a un incremento del 40 % de la mortalidad de
los pacientes con DT2.[5] Mediante un metaanálisis de cerca de 700 000 personas de 102 estudios prospectivos se determinó que
la diabetes aproximadamente duplica el riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular, con independencia de otros
factores de riesgo convencionales de las ECV.[6] En un estudio poblacional de 1091 pacientes con DT2 del sur de Brasil, el 10,1 % de
la mortalidad por ECV y el 13,1 % del total de casos de ECV era atribuible a la DT2.[7] Con objeto de reducir la carga sanitaria de la
DT2, es necesario prevenir y tratar de manera agresiva las ECV en los pacientes con DT2.[1]
Prevención de las ECV en pacientes con DT2
Control glucémico y selección de la terapia antihiperglucémica
El impacto de la reducción intensiva de glucosa en los resultados cardiovasculares ha sido un tema que se ha debatido
intensamente durante las últimas dos décadas.[8] Mientras que en el estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se informaba
acerca de una reducción de los episodios microvasculares agudos gracias al control glucémico intensivo, los efectos del control
glucémico intensivo en el riesgo de ECV fueron modestos y no llegaron a ser significativos desde el punto de vista estadístico.
[9]
Más recientemente, tres amplios ensayos de resultados, el ensayo Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE),[10] el
ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)[11] y el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)[12] no demostraron
ninguna mejora significativa en los criterios de valoración cardiovasculares principales con el control glucémico intensivo.
Aunque puede que varios mecanismos hayan contribuido a los resultados negativos de estos ensayos clínicos,[8,13] una posibilidad
importante es que las consecuencias adversas de la hipoglucemia y las limitaciones de la terapia antihiperglucémica tradicional
hayan compensado cualquier posible beneficio de un control glucémico más intensivo.[1] Por ejemplo, las tiazolidinedionas
(TZD) están asociadas a la retención de volumen y a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca, la rosiglitazona (una
tiazolidinediona) se ha relacionado con un incremento del riesgo de infarto de miocardio y las sulfonilureas (SFU) están asociadas
con un alto riesgo de hipoglucemia.[1,11] En el ensayo ACCORD, el riesgo de hipoglucemia grave era tres veces mayor en pacientes
con DT2 que se sometían a un control glucémico intensivo en comparación con los que pertenecían al grupo de terapia
estándar.[14]
Debido a la asociación controvertida entre el control glucémico intensivo y su efecto en los resultados cardiovasculares de los
pacientes con DT2, es esencial diferenciar los objetivos glucémicos en los pacientes con DT2 que sufren ECV.[11] Según la American
Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD), así como la Sociedade Brasiliera de Diabetes,
el objetivo es que la HbA1c de la mayoría de pacientes con DT2 sea inferior al 7,0 %.[11,15] No obstante, se deben considerar
objetivos menos estrictos para pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada, microangiopatía
o macroangiopatía en estado avanzado o que padecen diabetes crónica, en cuyo caso es difícil alcanzar el objetivo general o este
expone al paciente a un riesgo mayor de hipoglucemia u otros acontecimientos adversos.[11] Por último, el objetivo del tratamiento
de la diabetes, que empieza por establecer los objetivos glucémicos adecuados, es alcanzar la normoglucemia a fin de prevenir o
retrasar las complicaciones derivadas de la diabetes sin ocasionar episodios adversos innecesarios o reducir la calidad de vida.[11]
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
Debido a la alta prevalencia comórbida de las ECV en los pacientes con DT2, es importante contar con estrategias de tratamiento
adecuadas para las personas que padecen ECV o tienen un riesgo alto de desarrollarlas. La metformina se considera el principal
fármaco antihiperglucémico recomendado para pacientes con DT2.[11] Se dispone de datos que apoyan el beneficio cardiovascular
derivado de la metformina, que puede ser un fármaco eficaz para pacientes diabéticos que padecen arteriopatía coronaria[9,11]
Cuando se seleccionan terapias con combinaciones de dos o tres fármacos, es necesario evaluar el efecto de las diferentes
medicaciones antihiperglucémicas en el riesgo cardiovascular global.[8,11] En particular, es fundamental evitar la hipoglucemia en
pacientes con DT2 y antecedentes de ECV ya que esta puede exacerbar la isquemia miocárdica y causar arritmias.[16,17] Asimismo,
es importante evitar la hipoglucemia en pacientes de las unidades médicas y quirúrgicas de cuidados intensivos. La información
procedente del ensayo Normoglycemia in Intensive Care Evaluation–Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR)
demostró que la mortalidad era mayor en los pacientes que se habían sometido a un tratamiento intensivo centrado en la
glucosa (glucemia de 81-108 mg/dL [4,5-6,0 mmol/L]) si se comparaba con la de aquellos que habían seguido el tratamiento
convencional (≤180 mg/dL [10,0 mmol/L]) (cociente de probabilidad para el control intensivo, 1,14; intervalo de confianza [IC] del
95 %, 1,02-1,28; P = 0,02). En este estudio, el 6,8 % de los pacientes que se sometieron a un tratamiento intensivo experimentaron
hipoglucemia grave, mientras que solamente el 0,5 % de los pacientes que se sometieron al tratamiento convencional
experimentaron hipoglucemia grave.[18] Se debe considerar con detenimiento la prescripción de medicamentos asociados a un
aumento del riesgo de hipoglucemia, incluidas las SU y la insulina, en el caso de pacientes ambulatorios con DT2 y antecedentes
de ECV o con riesgo de padecer la enfermedad, así como de cualquier paciente hospitalizado en una unidad médica o quirúrgica
que necesite tratamiento para la hiperglucemia.[11,18] Cuando se emplean fármacos asociados a un aumento del riesgo de
hipoglucemia, es necesario llevar a cabo un seguimiento meticuloso del paciente y proporcionarle formación al respecto. Las TZD
se asocian a la retención de líquidos y deben evitarse en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca progresiva.[11]
El aumento de peso y la obesidad constituyen factores de riesgo independientes en el caso de ECV; como consecuencia, puede
ser favorable evitar en la medida de lo posible los fármacos antihiperglucémicos que provoquen aumento de peso.[8,11] Se conoce
que el uso de TZD e insulina está asociado con el aumento de peso en pacientes con DT2.[11] También se ha sugerido que la
insulina, en particular en altas dosis, puede ser aterógena.[19] Sin embargo, el amplio ensayo de resultados prospectivo realizado
recientemente, Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), no demostró un aumento del riesgo de
episodios cardiovasculares en los pacientes que se habían sometido a un tratamiento con insulina glargina (añadida a su régimen
de control glucémico), en comparación con aquellos que recibieron una atención estándar.[20]
Durante los últimos años, se han elaborado fármacos antihiperglucémicos que dan respuesta a algunos de los desafíos asociados
a los agentes tradicionales y que tienen un efecto positivo en los factores de riesgo cardiovasculares.[8] Las terapias basadas
en la incretina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los agonistas de receptores GLP-1 ofrecen reducciones
importantes desde el punto de vista clínico de la HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.[11] Se sabe que los agonistas
de receptores GLP-1 inyectables proporcionan reducciones de la HbA1c mayores que las de los inhibidores de la DPP-4. Si bien
los GLP-1 modulan diferentes procesos de la homeostasis de la glucosa, los receptores GLP-1 también se encuentran por todo el
cuerpo, incluido el sistema cardiovascular. Como resultado, no solo se disminuye la glucosa, sino que también se pueden observar
otros posibles efectos cardiovasculares.[21-23] Se ha demostrado que los agonistas de receptores GLP-1 disminuyen el número de
biomarcadores de riesgos cardiovasculares, que tienen efectos de protección cardíaca y vasodilatadores, y que proporcionan
beneficios en relación con los factores de riesgo cardiovascular, entre los que se cuentan la reducción de peso, presión
sanguínea y concentraciones de lípidos.[24] Otro de los beneficios de los agonistas de receptores GLP-1 es que solo funcionan en
presencia de hiperglucemia, por lo que reducen el riesgo de hipoglucemia. En este programa nos centraremos en los fármacos
antihiperglucémicos orales; por lo tanto, debatir en profundidad los agonistas de receptores GLP-1 inyectables está fuera de su
alcance.
Aunque de algún modo más limitada, también existe información que demuestra los efectos cardiovasculares beneficiosos
de la inhibición de la DPP-4 en los pacientes con DT2, entre los que se cuentan mejoras en la disfunción ventricular izquierda
isquémica, reducciones de los marcadores de inflamación, reducciones del estrés oxidativo y mejoras en la función endotelial.[25]
Los efectos de los inhibidores de la DPP-4 en relación con los factores de riesgo cardiovascular, incluidas la presión sanguínea y
las concentraciones de lípidos, han sido discretos.[22,25] Es necesario realizar más estudios para determinar los efectos a largo plazo
de la inhibición de la DPP-4 en relación con los factores de riesgo cardiovascular.[22] La principal ventaja de los inhibidores de la
DPP-4 es el control glucémico sin aumento de peso (un factor de riesgo cardiovascular conocido) o la hipoglucemia (una posible
aceleración de un episodio relacionado con el miocardio o una arritmia cardíaca).[21]
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Debido a que recientemente se ha cuestionado la seguridad cardiovascular de varios agentes antihiperglucémicos de los
que se dispone, es necesario garantizar que toda la medicación nueva para la DT2 no tiene efectos nocivos en los resultados
cardiovasculares. En los análisis agrupados y los metaanálisis de los datos del ensayo clínico de los inhibidores de la DPP-4 no se
ha mostrado ningún aumento de los principales episodios cardiovasculares adversos y, de hecho, se sugiere un posible efecto
de protección cardíaca con sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina si se compara con el placebo u
otros agentes activos de disminución de la glucosa.[25-27] Por ejemplo, en un metaanálisis de 70 ensayos clínicos aleatorios que
englobó a 41 959 pacientes con un seguimiento medio de 44,1 semanas, Monami y otros [28] demostraron que el tratamiento
con inhibidores de la DPP-4 reducía el riesgo de episodios cardiovasculares (en particular el infarto de miocardio) y la mortalidad
por todas las causas en pacientes con DT2. El cociente de posibilidades de Mantel-Haenszel (IC del 95 %) fue de 0,71 (0,59-0,
86), 0,64 (0,44-0,94], 0,77 (0,48-1,24) y 0,60 (0,41-0,88) para la mayoría de los episodios cardiovasculares, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular y mortalidad, respectivamente.[28] Recientemente se han concluido amplios ensayos de la seguridad
cardiovascular a largo plazo y se están elaborando más estudios que proporcionan una mejor comprensión de las repercusiones
cardiovasculares de la terapia con DDP-4 en los pacientes con DT2 (consulte el Cuadro 1).[22,25] Ni en el ensayo Saxagliptin
Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI)
53[29] ni el Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard Care (EXAMINE)[30] se han obtenido resultados
acerca de un incremento de los acontecimientos cardiovasculares adversos con el tratamiento de inhibidores de la DPP-4 en
comparación con el placebo, aunque el ratio de hospitalización por insuficiencia cardíaca era significativamente mayor con el
tratamiento con saxagliptina en el ensayo SAVOR-TIMI.[29,30] Se están realizando más estudios con objeto de confirmar la seguridad
cardiovascular de la inhibición de la DPP-4 y de determinar si los inhibidores individuales de la DPP-4 reducen la carga de la ECV
en los pacientes con DT2 (consulte el Cuadro 1). De confirmarse en los amplios ensayos aleatorios, supondría un progreso muy
importante que influiría en gran medida el tratamiento de la DT2.[11]
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
Cuadro 1. Pruebas clínicas de los resultados cardiovasculares de los inhibidores DPP-4 en
Cuadro 1. Pruebas clínicas de los resultados cardiovasculares de los inhibidores DPP-4 en pacientes
pacientes
con
con diabetes
de tipo
2 diabetes de tipo 2
Nombre del
estudio
Inhibidor
DPP-4
SAVOR-TIMI
53[29]
Saxagliptina
Número de
personas
incluidas en
el estudio
16 492
Duración
Principales criterios de
inclusión
Principales resultados
Finalizado;
seguimiento
medio de 2,1
años
HbA1c ≥6,5%;
riesgo CV elevado (ECV
definida y/o
múltiples factores de riesgo)
5380
Finalizado;
seguimiento
medio de 18
meses
HbA1c 6,5%-11% sobre
mono- o politerapia
antihiperglucémica (no
dependiente de insulina);
HbA1c de 7%-11% en sujetos
con regímenes
antihiperglucémicos que
incluyen insulina;
diagnóstico de síndrome
coronario agudo 15-90 días
antes de la asignación
aleatoria
Sitagliptina
14 000
Diciembre de
2008-Diciembre
de 2014
HbA1c 6,5%-8,0%;
% con ECV previamente
diagnosticadas
Linagliptina
6000
Octubre de
2010-Septiembre
de 2018
El episodio del principal
criterio de valoración
(compuesto de muerte CV,
infarto de miocardio, ictus
isquémico) se dio en 613
pacientes del grupo de
saxagliptina (7,3%) y en 609
pacientes del grupo de
placebo (7,2%) (cociente de
riesgos instantáneos con
saxagliptina , 1,00; P < 0,001
para ausencia de inferioridad)
El episodio del principal
criterio de valoración
(compuesto de muerte por
causas CV, infarto de
miocardio no mortal o ictus
no mortal) se dio en 305
pacientes tratados con
alogliptina (11,3%) y en 316
pacientes tratados con
placebo (11,8%) (cociente de
riesgos instantáneos 0,96; P <
0,001 para ausencia de
inferioridad)
Tiempo que tardó en darse el
primer episodio CV
confirmado
(compuesto definido como
muerte por causas CV, infarto
de miocardio no mortal, ictus
no mortal u hospitalización
por angina inestable)
Tiempo que tardó en dares el
primer episodio
cardiovascular (compuesto de
muerte por causas
cardiovasculares, infarto de
miocardio no mortal, ictus no
mortal u hospitalización por
angina inestable)
EXAMINE[30]
Alogliptina
TECOS
CAROLINA
HbA1c 6,5%-8,5% en
pacientes sin tratamiento
previo o con monoterapia o
terapia dual con metformina
y/o inhibidores de la alfaglucosidasa;
HbA1c 6,5%-7,5% si se trata
con sulfonilurea/meglitinidas
en monoterapias o terapias
duales con metformina o
inhibidores de las alfaglucosidasa;
ECV previamente
diagnosticadas o daños
orgánicos causados por
diabetes, o ≥2 factores de
riesgo CV o edad >70 años
CAROLINA = Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes; CV = cardiovascular; ECV =
enfermedad cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard
Care; HbA1c = glucohemoglobina; SAVOR-TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes MellitusThrombolysis in Myocardial Infarction 53; SFU = sulfonilurea; DT2 = diabetes de tipo 2; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With
Sitagliptin; AI = angina inestable
Datos extraídos de Jose T, et al.[22]
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Reducción del riesgo de ECV multifactorial
Es probable que la etiología del riesgo de ECV acelerado en pacientes con DT2 sea multifactorial. Las personas con diabetes
suelen tener un grupo de factores de riesgo cardiovascular adicionales estrechamente relacionados con la resistencia a la
insulina, incluida la hipertensión y la obesidad central.[1] A fin de reducir la morbilidad y mortalidad de los pacientes con DT2, es
fundamental aplicar un tratamiento agresivo de otros factores de riesgo cardiovascular, como el control de la presión sanguínea,
la gestión de los lípidos, la reducción de peso en las personas con sobrepeso u obesidad y las terapias para dejar de fumar
(consulte el Cuadro 2),[31] además del control glucémico adecuado.
Cuadro 2. Objetivos de la terapia para el tratamiento exhaustivo de pacientes con diabetes de
tipo
2 con ECV
Cuadro 2. Objetivos
de la terapia para el tratamiento exhaustivo de pacientes con diabetes de tipo 2 con ECV
Factor de riesgo
Glucosa
PA
Lípidos
Trombosis
Peso
Ejercicio
Dejar de fumar
Recomendación
Objetivo del tratamiento: HbA1c <7,0%*
Objetivo del tratamiento:
La IRC proteinúrica con 140/80 mm Hg debería incluir un IECA o ARA
La IRC no proteinúrica puede usar un IECA, ARA, diuréticos tiacídicos,
bloqueante β (pacientes <60 años o con cardiopatía isquémica), o
antagonistas del calcio de acción prolongada
Colesterol de las LDL <100 mg/dL (<70 mg/dL para pacientes con diabetes y
arteriopatía coronaria)
Colesterol de las HDL >40 mg/dL en hombres; 50 mg/dL en mujeres
Triglicéridos <150 mg/dL
Considérese el tratamiento con ácido acetilsalicílico (75-162 mg/día) como
estrategia primaria de prevención en pacientes con diabetes de tipo 2 que
tengan mayores riesgos cardiovasculares (riesgo de 10 años >10%)
Úsese el tratamiento con ácido acetilsalicílico como estrategia secundaria de
prevención en pacientes con diabetes de tipo 2 y con antecedentes de ECV
Úsese clopidogrel (75 mg/día) en pacientes con ECV y alergia al ácido
acetilsalicílico
IMC <25 kg/m2; perímetro de la cintura <102 cm para hombres y <88 cm para
mujeres
Cuando sea viable, 150 min/semana de actividad física aeróbica de intensidad
moderada (50%-70% de frecuencia cardíaca máxima), durante al menos 3
días/semana sin pasar más de 2 días seguidos sin ejercicio
Recomiéndese dejar de fumar
*Para la mayoría de los pacientes saludables con diabetes de tipo 2; plantéense objetivos menos exigentes en pacientes en estado de
comorbilidad general como ECV
ACE = enzima convertidora de la angiotensina; ARA = bloqueador del receptor de angiotensina II; IMC = índice de masa corporal; PA = presión
arterial; IRC = insuficiencia renal crónica; CV = cardiovascular; ECV = enfermedad cardiobascular; HbA1c = glucohemoglobina; HDL-C = colesterol de
las HDL; LDL-C = Colesterol de las LDL; T2D = diabetes de tipo 2
Datos extraídos de la American Diabetes Association (Asociación Americana de la Diabetes).[31]
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
En el estudio Steno-2 se respaldó un enfoque agresivo al tratamiento multifactorial de los pacientes con DT2.[32] En dicho
estudio, se seleccionó aleatoriamente un total de 160 pacientes con DT2 y oligoalbuminuria persistente para que se sometieran
a una terapia intensiva (el tratamiento multifactorial incluyó la reducción de los factores de riesgo cardiovascular con
la modificación del comportamiento y la terapia farmacológica que se centraba en la hiperglucemia, hipertensión,
dislipidemia y oligoalbuminuria junto con la prevención secundaria de la ECV con aspirina) o un tratamiento convencional.
Tras un promedio de 13,3 años de seguimiento, se asoció la terapia intensiva a una disminución del riesgo de muerte por causas
cardiovasculares (cociente de riesgo, 0,43; IC del 95 %, 0,19-0,94; P = 0,04) y de episodios cardiovasculares (cociente de riesgo, 0,41;
IC del 95 %, 0,25-0,67; P < 0,001).[32] Además, la tasa de mortalidad por cualquier causa en los pacientes del grupo que se sometió a
una terapia convencional era del 50 %, lo que puso de relieve el mal pronóstico de la DT2 en ausencia de un tratamiento intensivo
y multifactorial.[32]
Conclusión
Las ECV son la causa subyacente de muerte en la mayoría de los pacientes con DT2, y la hiperglucemia es un factor de riesgo
independiente de los episodios cardiovasculares isquémicos adversos. Existe una relación bien establecida entre la DT2 y las ECV.
Los médicos que traten a pacientes con DT2 y antecedentes de ECV, o un alto riesgo de ECV, deben conocer el efecto que las
terapias antihiperglucémicas tienen en los marcadores del riesgo cardiovascular (por ejemplo, el peso, la presión sanguínea, los
lípidos), además de seguir siendo conscientes de la seguridad cardiovascular de estos medicamentos. Los inhibidores de la DPP-4
son agentes basados en la incretina que ofrecen importantes reducciones de los parámetros glucémicos sin provocar aumento de
peso o hipoglucemia. Además, los inhibidores de DPP-4 proporcionan estos beneficios sin tener efectos nocivos en los resultados
cardiovasculares.
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Part 2: pacientes con DT2 y con insuficiencia renal: optimizar el tratamiento de la
hiperglucemia
Carga de la insuficiencia renal en la DT2
El tratamiento de la DT2 y sus complicaciones relacionadas constituye uno de los problemas sanitarios más desafiantes del
siglo XXI.[33] En 2011, se estimó que a 366 millones de personas (el 8,3 % de la población adulta) se les había diagnosticado
diabetes, mientras que para 2030 se prevé que este número ascienda a 552 millones.[33] Paralelamente al aumento de la
prevalencia de la diabetes, se ha observado un incremento de la prevalencia de complicaciones microvasculares derivadas de la
diabetes, tales como la nefropatía diabética.[34]
Se ha asociado la insuficiencia renal crónica (IRC) con un estado general de riesgo mayor en los ancianos; las tasas de insuficiencia
renal, ECV, deterioro cognitivo y muerte son todas elevadas en los adultos de más avanzada edad.[35] A escala mundial, la
prevalencia de la IRC es significativa. En muchos países, la IRC afecta a aproximadamente el 10 % de la población y la incidencia
aumenta drásticamente en los ancianos.[36,37] La IRC es una seria preocupación en los ancianos, puesto que aumentan las tasas
tanto de la IRC temprana como de la que requiere diálisis en la etapa terminal de la enfermedad.[35] La diabetes es una de las
principales causas de la IRC y está reconocida como una de las causas más comunes de la insuficiencia renal terminal (IRT). Es la
causa de la IRT en aproximadamente el 40 % de los adultos en Tailandia, Nueva Zelanda, Hong Kong, la República de Corea, Japón,
Taiwán, los Estados Unidos, Israel y las Filipinas; estas tasas aumentan hasta el 58 %-60 % en Malasia y México.[34]
Las personas que padecen tanto DT2 como IRC también tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones no renales graves, en
particular ECV.[38] Se ha demostrado que los episodios cardiovasculares aumentan con la disminución de la velocidad de filtración
glomerular (VFG) y el aumento de la albuminuria.[39,40] Aproximadamente el 50 % de las muertes de personas con IRT se debe a
episodios de origen cardiovascular; la mortalidad cardiovascular ajustada por edad es aproximadamente 15-30 veces mayor en
adultos con DT2 e IRC en comparación con aquellos que no padecen DT2.[38]
La prevención de la hipoglucemia es una preocupación sanitaria significativa ya que el hecho de lograr un control glucémico
supone una importante norma asistencial en la diabetes.[17] El riesgo de hipoglucemia aumenta a medida que la insuficiencia renal
empeora en los pacientes con DT2. En un análisis retrospectivo de cohortes de más de 240 000 pacientes en la Veterans Health
Administration de Estados Unidos, se observó que la IRC era un factor de riesgo significativo de la aparición de la hipoglucemia en
pacientes con DT2.[41]
La carga excesiva de la insuficiencia renal en pacientes con DT2 pone de relieve la importancia de contar con estrategias de
prevención y tratamiento adecuadas, en especial la identificación temprana de pacientes con DT2 que tienen un alto riesgo de
padecer nefropatía y la puesta en marcha de terapias apropiadas destinadas a lograr un control glucémico adecuado y prevenir o
retrasar el avance de la IRC.[42]
Identificación temprana de la IRC
Debido al hecho de que las medidas conocidas para la reducción del riesgo de aparición de la IRC y el retraso del avance de la
enfermedad son más eficaces cuando se aplican en una etapa temprana, es crucial detectar la IRC cuanto antes para que se pueda
optimizar el tratamiento. Varias organizaciones recomiendan que todos los pacientes que padecen DT2 se realicen exámenes
anuales desde el momento del diagnóstico para detectar IRC.[31,43,44] Dichos exámenes deben incluir: 1) la evaluación de excreción
de albúmina en la orina (basada en la proporción de albúmina respecto a la creatinina de una muestra puntual aleatoria); 2) la
medición de la creatinina en suero para calcular la VFG y determinar la fase de la IRC (consulte el Cuadro 3).[45,46] Debido a las
fluctuaciones de la excreción de albúmina en la orina, se deben recoger al menos dos o tres muestras durante un periodo de
tiempo comprendido entre los tres y los seis meses para poder determinar el grado de albuminuria y evitar falsos positivos.[45]
El riesgo de que aparezca IRT es más alto en los pacientes con oligoalbuminuria y medio en los que tienen oligoalbuminuria, en
relación con una proporción normal de albúmina respecto a la creatinina.[47] Además, la oligoalbuminuria constituye un factor
de riesgo independiente de las ECV en los pacientes con DT2.[48] Aunque es difícil identificar qué pacientes con oligoalbuminuria
son más propensos a padecer una enfermedad renal más avanzada o resultados cardiovasculares adversos, el seguimiento y la
evaluación diligentes de la albuminuria, así como de la VFG, son fundamentales para la detección temprana y la estratificación del
riesgo global.
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
Cuadro 3. Clasificación de las disfunciones renales
Cuadro 3. Clasificación de las disfunciones renales
Causadas por
albuminuria
Fase
1
Descripción
Óptimo y próximo al límite
superior de la normalidad
Alto
Muy alto
Nefrótico
2
3
3
Causado por la
velocidad de filtración
glomerular
Fase
Descripción
1
2
3a
3b
4
5
Aumentado y óptimo
Leve
De leve a moderado
De moderado a intenso
Intenso
Insuficiencia renal
Intervalo
(mg/g creatinina)
< 30
Riesgo de obtener resultados
adversos
Bajo
30-299
300-1999
≥ 2000
Alto
Intervalo
(mL/min/1,73 m2)
> 90
60-89
45-59
30-44
15-29
< 15
Riesgo de obtener resultados
adversos
Bajo
Alto
Datos extraídos de Bakris GL[45] y Levey AS, et al.[46]
Conservación de la función renal
Control glucémico
El control inadecuado de la glucemia es un factor que contribuye a desarrollar complicaciones micro y macrovasculares
relacionadas con la diabetes, incluyendo la nefropatía diabética. Por tanto, el control de la glucemia adecuado es una estrategia
que ayuda a prevenir el desarrollo de insuficiencias renales y/o a ralentizar el avance de las IRC arraigadas en gente afectada por la
diabetes de tipo 2 (DT2) [45,49]. Una intervención terapéutica a tiempo puede retrasar la aparición de complicaciones y/o mejorar los
resultados en enfermos de DT2 y IRC [50]. Los estudios UKPDS [51], el ADVANCE [10] y el DCCT en diabéticos de tipo 1 [52] demostraron
que un control estricto de la glucemia redujo significativamente la incidencia y progresión de la nefropatía diabética.
El principal objetivo de la terapia en pacientes con DT2 e insuficiencias renales es conseguir acercarse a la normoglucemia sin
inducir hipoglucemia [31]. En consecuencia, los objetivos relativos a la glucemia deben ser tratados individualmente basándose en
diversas consideraciones (actitud del paciente y esfuerzo previsto en el tratamiento, riesgos asociados a la hipoglucemia, duración
de la enfermedad DT2, esperanza de vida, presencia de complicaciones vasculares conocidas, presencia de otras enfermedades
concomitantes importantes y recursos o sistema de apoyo del paciente)[11]. Es conveniente intentar conseguir menos de un
7 % de HbA1c en la mayoría de adultos sanos, pero ese objetivo debe ser superior (7,5 % a 8 %) en pacientes con DT2 y IRC
concomitantes.[11]
La declaración de posición de la ADA y de la EASD (asociaciones estadounidense y europea de estudio de la diabetes) respecto
al tratamiento de la hiperglucemia proporciona algunos consejos respecto al uso de fármacos orales antihiperglucémicos en
pacientes con DT2 con insuficiencia renal [11]. Dicha declaración de la ADA y la EASD incluye agentes terapéuticos de varias
clases, como sulfonilureas (SFU), tiazolidinedionas (TCD) e inhibidores DPP. La declaración de posición de la ADA y la EASD
también recomienda agentes inyectables, como la insulina basal y los agonistas del receptor GLP-1, como posibles opciones
de tratamiento [11]. Sin embargo, nos centraremos en el uso exclusivo de fármacos antihiperglucémicos orales. La función renal
debería ser evaluada en todos los afectados de DT2 antes de iniciar un tratamiento contra la hiperglucemia, ya que el nivel de
insuficiencia renal influirá en la elección de los medicamentos y sus dosis [45, 53].
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La metformina suele considerarse el fármaco de primera línea más apropiado tras introducir determinados cambios en el estilo de
vida. La metformina es barata, se asocia con un riesgo bajo de hipoglucemia (utilizada como terapia única) y puede provocar una
pequeña reducción en el peso corporal [11]. Sin embargo, la metformina se asocia a un riesgo de lactoacidosis, una enfermedad
poco común pero que puede resultar mortal en algunos pacientes de riesgo (insuficiencia renal avanzada, consumo excesivo
de alcohol e insuficiencias hepáticas) [54]. Como resultado, la dosis de metformina debe reducirse en pacientes con una VFG de
entre 30 y 45 mL/min e interrumpirse en pacientes con una VFG inferior a 30 mL/min [55]. Cuando sea necesario intensificar el
control de la glucosa y decidir si incorporar un segundo fármaco deberían tenerse en cuenta efectos adversos como el riesgo
de hipoglucemia, tolerabilidad, facilidad de uso, conformidad a largo plazo, precio, efectos no glucémicos en las enfermedades
concomitantes o factores de riesgo (p.ej. peso corporal, presión sanguínea o perfil de lípidos) y cualquier otra consideración
específica del paciente [45]. Aunque se puede utilizar cualquier fármaco de segunda línea contra la glucemia en personas afectadas
por la DT2 con deterioro renal, existen ciertas dificultades asociadas con algunos tratamientos. Por ejemplo, las SFU (y los glínidos),
que incrementan la secreción de insulina de forma no dependiente de la glucosa, se asocian a un alto riesgo de hipoglucemia, que
ya es elevado si existe un deterioro renal [41]. El riesgo de hipoglucemia inducido por algunas SFU en pacientes con IRC se debe, en
parte, a la acumulación de metabolitos activos. Por tanto, no se deberían utilizar SFU de acción prolongada (p.ej. glibenclamida y
clorpropamida) y, en su lugar, es preferible utilizar fármacos de acción menos prolongada (p.ej. glipizida, glimepirida y gliclazida).[53]
Las TZD son potentes sensibilizadoras de insulina. La única TZD actualmente disponible es la pioglitazona [53]. La farmacocinética
de la pioglitazona no cambia ante la presencia de deterioro renal. Por tanto, no existe la necesidad de ajustar la dosis en este
contexto. A pesar de esta ventaja y del hecho de que la pioglitazona está asociada a un riesgo bajo de hipoglucemia, se debería
utilizar con precaución en los enfermos de DT2 con IRC debido al riesgo de retención de agua y sodio, de insuficiencia cardíaca y
de un posible incremento en el riesgo de fracturas óseas [53].
Los inhibidores de la DPP-4, una nueva clase de tratamiento para la diabetes basado en la incretina, se están volviendo cada
vez más populares para tratar la diabetes en pacientes de DT2 con IRC [54]. Los inhibidores de la DPP-4 proporcionan descensos
clínicamente relevantes de la HbA1c (aproximadamente 0,6 %- 1,0 %), tienen un perfil favorable de tolerabilidad, tienen un
efecto neutro en el peso corporal y están asociadas a un bajo riesgo de hipoglucemia cuando se usan como fármaco único o en
combinación con otros fármacos con bajo riesgo de hipoglucemia [53,54]. Aunque pertenecen a la misma clase, los inhibidores de
la DPP-4, incluyendo la sitagliptina, la saxagliptina, la vildagliptina y la linagliptina, tienen estructuras diferentes y propiedades
farmacocinéticas distintas en lo que concierne al deterioro del riñón [56]. La sitagliptina, la saxagliptina y la vildagliptina son
eliminadas principalmente por vía renal. La linagliptina es el único inhibidor de la DPP-4 que es eliminado principalmente por vías
no renales [56]. Aunque cualquier inhibidor de la DPP-4 puede ser usado en pacientes con DT2 con deterioro renal, la linagliptina
es el único que no requiere adaptación de la dosis en pacientes con IRC. Por tanto, la linagliptina puede ser particularmente
apropiada para pacientes con nefropatías inestables o avanzadas [56].
La eficacia y seguridad de la linagliptina ha sido evaluada en pacientes de DT2 con insuficiencia renal. La capacidad de la
linagliptina para reducir la albuminuria en pacientes adultos con DT2 que reciben dosis estables de inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) fue analizada mediante análisis conjuntos de 4 ensayos de fase 3 diseñados de forma parecida, a
lo largo de 24 semanas, aleatorios, mediante el sistema de enmascaramiento doble y controlados por placebo [57]. Un total de 217
pacientes de DT2 con albuminuria frecuente (con índices de 30 a 3000 mg/g de creatinina en orina) fueron reconocidos en dichos
análisis combinados. A los participantes se les asignaron aleatoriamente 5 mg diarios de linagliptina (n=162) o placebo (n=55),
además de dosis estables de inhibidores del SRAA. En la semana 24 el índice de creatinina en orina se redujo notablemente
en los pacientes que habían recibido linagliptina en comparación con los pacientes tratados con placebo (-32 % [IC del 95 %,
-42 % a -21 %] frente a -6 % [IC del 95 %, -27 % a +23 %]), con una diferencia entre grupos del 28 % (IC del 95 %, -47 % a -2 %;
P = 0,0357). Según lo esperado, la linagliptina redujo en gran medida la HbA1c en comparación con el placebo. Cabe destacar
que el efecto reductor de albuminuria de la linaglitpina no parecía estar influido por las disminuciones en la HbA1c o en la
presión sanguínea sistólica [57]. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio prospectivo de fase 3b, aleatorio, mediante el
sistema de enmascaramiento doble y controlado por placebo para confirmar los resultados observados en este análisis conjunto
retrospectivo [58].
McGill y otros compañeros [59] evaluaron la seguridad y eficacia de la linagliptina (en combinación con los tratamientos existentes
contra la hiperglucemia) en un estudio aleatorio, mediante el sistema de enmascaramiento doble y controlado por placebo de
pacientes con DT2 y deterioros renales graves. A los pacientes con DT2 (HbA1c 7,0 %-10,0 %) con deterioros renales graves (con
una VFG estimada de <30 mL/min/1,73 m2) que fueron estudiados se les asignaron aleatoriamente 5mg de linaglitptina (n= 68) o
placebo (n= 65) una vez al día además de su tratamiento de base. Después de 12 semanas de tratamiento, la linagliptina produjo
grandes descensos de la HbA1c en comparación con los pacientes tratados con placebo (-0.76 % frente a -0.15 %), con una
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
diferencia de tratamiento entre grupos de -0.60 % (IC del 95 %, -0,89 % a -0,31 %, P < 0,0001). Las reducciones de la HbA1c fueron
constantes durante un año. El tratamiento fue bien tolerado por ambos grupos. La incidencia de hipoglucemia grave fue similar
en los grupos tratados con linagliptina y placebo, sin ningún efecto en la función renal [59].
Los inhibidores del cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) son la última clase de fármacos orales contra la
hiperglucemia para el tratamiento de pacientes con DT2 [60]. Aunque la dapagliflozina es el único inhibidor del SGLT-2 actualmente
aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos, hay otros fármacos que se encuentran en fase de desarrollo clínico. Los
inhibidores del SGLT-2 inhiben la reabsorción de la glucosa en los riñones, lo cual da lugar a glucosuria y a una mejoría de los
parámetros dl control de la glucemia. La eficacia y farmacocinética de la dapagliflozina están influidas por la disminución de
la función renal [61]. Aunque no es necesario adaptar la dosis de dapagliflozina en pacientes con DT2 con un deterioro leve del
riñón, la eficacia se reduce en pacientes que tienen un deterioro renal moderado (eVFG<60 mL/ min/1,73 m2) y es probable que
la eficacia sea escasa o inexistente en pacientes con un deterioro renal grave [62]. Debido a los efectos secundarios conocidos de
los inhibidores del SGLT-2 (aumento de riesgo de contracción de infecciones genitales o del tracto urinario y disminución de la
presión sanguínea), es importante llevar a cabo una selección adecuada de los pacientes y un seguimiento minucioso [63].
Debido a la naturaleza progresiva de la DT2, es probable que se necesite una combinación de múltiples fármacos
antihiperglucémicos para alcanzar y mantener un control óptimo de la glucemia sin inducir hipoglucemia ni empeorar el
deterioro renal de los pacientes. En un estudio de dos años de duración se comparó la eficacia y la seguridad de la linagliptina con
la glimepirida como tratamiento complementario a la metformina. A los pacientes con DT2 (HbA1c 6,5 %-10,0 %) que no estaban
sometidos a un control adecuado con una terapia basada exclusivamente en la metformina se les asignaron aleatoriamente 5
mg de linagliptina una vez al día (n= 764) o 1-4 mg de glimepirida una vez al día [64]. Tras dos años de tratamiento se advirtieron
reducciones similares en la HbA1c (con una diferencia entre grupos del 0,20 % [IC del 97,5 %, 0,09 %-0,30]). Sin embargo, los
pacientes tratados con glimepirida experimentaron bastantes más episodios de hipoglucemia (36 % con glimepirida frente a un
7 % con linagliptina; P < 0,0001) y más episodios graves de hipoglucemia (2 % con glimepirida frente a <1 % con linagliptina).
Aunque este estudio se realizó en pacientes de DT2 sin insuficiencias renales, los resultados se pueden aplicar a la población con
insuficiencia renal. Cuando se necesita una intensificación del control de la glucemia en pacientes de DT2 tratados únicamente
con metformina, no está claro cuál es la elección más acertada del fármaco de segunda línea contra la hiperglucemia [64]. Aunque
las SFU se prescriben normalmente en este contexto, los inhibidores de la DPP-4 ofrecen un nivel similar de control de la glucosa
con un riesgo significativamente más bajo de hipoglucemia, una consideración particularmente importante para los pacientes de
diabetes con IRC que, inherentemente, están expuestos a un mayor riesgo de hipoglucemia.
Atención integral
Además del control adecuado de la glucemia, existen otras estrategias para prevenir o retrasar el avance de la insuficiencia renal,
como por ejemplo, el control apropiado de la presión sanguínea, interrupción del SRAA mediante inhibidores de la enzima
que convierte la angiotensina y/o bloqueadores del receptor de angiotensina II, además de las modificaciones en la dieta, los
hipocolesterolemiantes y el abandono del tabaco [65]. Los pacientes de DT2 con nefropatías necesitan una atención integral, que
incluye un control de la glucemia y una reducción de los factores de riesgo cardiovascular para optimizar de esta manera los
resultados de los pacientes.
Conclusión
La insuficiencia renal es común en los pacientes con DT2. Los pacientes con DT2 e IRC están expuestos a un riesgo elevado de
padecer enfermedades cardiovasculares y tienen más probabilidades de fallecer a causa de una enfermedad cardiovascular que
de llegar a padecer una IRT. La función renal debe ser monitorizada regularmente en los pacientes con DT2 para fomentar la
detección temprana de las IRC y aplicar estrategias de tratamiento que ralenticen o retrasen la progresión de la insuficiencia renal.
Aunque la mayor parte de los fármacos antihiperglucémicos se pueden utilizar en personas diabéticas con nefropatías, muchos
están contraindicados, requieren adaptaciones en la dosis o producen hipoglucemia. Los inhibidores de la DPP-4 son una nueva
clase de antihiperglucémicos que proporcionan descensos clínicamente significativos de la HbA1c, se asocian con un riesgo
bajo de hipoglucemia y son, en general, bien tolerados. La linagliptina, el único inhibidor de la DPP-4 con una vía primaria de
eliminación extrarrenal, no requiere de adaptaciones de las dosis cuando se usa en pacientes de DT2 con cualquier grado de
deterioro renal. El tratamiento de la hiperglucemia debe realizarse de forma individualizada en pacientes de DT2 con insuficiencia
renal concomitante. Un control adecuado de la glucemia, además del control de la presión sanguínea y de la reducción de lípidos,
es una parte importante del tratamiento integral de los pacientes de DT2 con IRC.
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Part 3: Pacientes ancianos con DT2: equilibrio entre los beneficios y los riesgos del control glucémico
Envejecimiento de la población que padece DT2
Con la creciente prevalencia de la obesidad y el envejecimiento de la población, se prevé que aumenten la incidencia y la
prevalencia de la DT2. Se prevé que la prevalencia de la diabetes se duplique a nivel mundial entre el año 2000 y el 2030, con
un mayor incremento entre los mayores de 65 años.[66] En Francia, entre el año 2000 y el 2009, la prevalencia de la diabetes se
incrementó con la edad en las personas de entre 75 y 79 años, alcanzando el 19,7 % en los hombres y el 14,2 % en las mujeres.[67]
Debido a que los adultos viven cada vez más tiempo, la DT2 también se diagnostica cada vez más tarde.[68] Los adultos de edad
más avanzada con DT2 pueden padecer enfermedades nuevas, diagnosticadas después de los 65 años, o DT2 crónica de larga
duración diagnosticada durante la madurez o en un momento anterior de su vida.[69] La aparición de la DT2 durante la tercera edad
se caracteriza por niveles medios de HbA1c más bajos y una probabilidad también más baja de uso de insulina en comparación
con la diabetes de aparición más temprana o en personas de mediana edad.
Para mejorar los resultados de los pacientes y reducir los costes del sistema sanitario, es importante mejorar el tratamiento de
la DT2 en la creciente población de ancianos. [70] El objetivo básico del tratamiento de la DT2 en adultos jóvenes y ancianos es
el mismo: prevenir microangiopatías y macroangiopatías. Sin embargo, a medida que los pacientes con DT2 envejecen, los
profesionales sanitarios (y pacientes) se enfrentan a una serie de dificultades relacionadas con el tratamiento de la enfermedad
debidas a la presencia de múltiples enfermedadas concomitantes.[70,71]
Dificultades en la atención de los pacientes ancianos con DT2
Diversidad funcional, psicosocial y clínica
La población de ancianos con DT2 representa un grupo sumamente heterogéneo con una amplia diversidad en lo que respecta
a la duración de la enfermedad, esperanza de vida y enfermedades concomitantes. Es muy frecuente que los ancianos de edades
similares presenten numerosas diferencias en cuanto a sus enfermedades, estado funcional, capacidad de afrontamiento,
situaciones de vida y condiciones económicas. [70] Es muy importante tener en cuenta las diferencias observadas en la población
anciana con DT2 a la hora de formular estrategias para el tratamiento y tomar decisiones sobre el mismo.[70]
Mayor riesgo de microangiopatías y macroangiopatías
A medida que los pacientes con DT2 envejecen, aumenta la incidencia de las complicaciones micro y macrovasculares clásicas y
se convierte en un factor que contribuye significativamente a la mortalidad y la reducción de la esperanza de vida.[71] Los adultos
ancianos con DT2 son el grupo que presenta los índices más elevados de amputación de las extremidades inferiores, infartos
de miocardio, discapacidad visual e insuficiencia renal crónica terminal. En lo que respecta a la mayoría de las complicaciones
vasculares, los mayores de 75 años presentan índices más elevados que aquellos con una edad comprendida entre los 65 y
los 74 años.[69] La detección temprana de la DT2 en pacientes ancianos con un alto riesgo de sufrir complicaciones micro y
macrovasculares es esencial para adoptar medidas eficaces que puedan prevenir su desarrollo o progresión.[45,72]
Mayor riesgo de discapacidades funcionales y enfermedades geriátricas
Las enfermedades geriátricas, como la disfunción física y cognitiva, la depresión, las caídas o fracturas, reducción de fuerza
muscular, fragilidad e incontinencia urinaria, son comunes en ancianos que padecen DT2.[66] Los ancianos con DT2 son más
vulnerables a las distintas enfermedades geriátricas que los ancianos del mismo grupo de edad que no padecen diabetes.
Estas complicaciones, que pueden presentarse sutilmente, pueden afectar a la capacidad de las personas de cuidarse a sí mismas
y a la calidad de vida.[69] Por ejemplo, es posible que los pacientes que sufren disfunciones cognitivas no recuerden las dosis
complejas de insulina o tengan dificultades para calcular las cantidades de carbohidratos. La depresión también puede afectar
al cumplimiento de los pacientes con la medicación y al cuidado personal.[70] Además, determinadas complicaciones médicas
pueden empeorar las enfermedades geriátricas; las retinopatías y neuropatías relacionadas con la diabetes pueden aumentar
el riesgo de sufrir caídas.[70] A diferencia de muchas otras enfermedades crónicas, la DT2 depende de la capacidad que tenga el
paciente para autogestionar muchos aspectos de la atención que requiere (control de la glucosa, administración de inyecciones
o detección de hipo o hiperglucemia). Por lo tanto, a la hora de formular la estrategia de tratamiento, es importante identificar las
enfermedades geriátricas que puedan afectar a las capacidades funcionales.[67,69,72]
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
Politerapia
A menudo, los ancianos que padecen DT2 reciben tratamiento para múltiples enfermedades concomitantes, lo cual aumenta
el riesgo de que padezcan efectos secundarios relacionados con los medicamentos e interacciones farmacológicas.[69,70] Una
de las principales dificultades de la atención integral de los ancianos con DT2 es que la politerapia puede ser intencionada y
necesaria en última instancia para controlar las enfermedades concomitantes y reducir el riesgo de complicaciones de la diabetes.
[73]
Generalmente, la politerapia conduce a un cumplimiento deficiente del tratamiento y también puede dar lugar a resultados
adversos; en un estudio, la politerapia se asociaba al aumento del riesgo de que los pacientes ancianos con DT2 sufran caídas.
[74]
Se recomienda realizar un análisis continuo de las indicaciones de cada medicación y llevar a cabo una evaluación del
cumplimiento del tratamiento y los obstáculos que este presenta en cada visita médica.[69]
Mayores riesgos y consecuencias más graves de la hipoglucemia
La hipoglucemia es el efecto secundario más preocupante de algunos antihiperglucémicos, sobre todo de las SFU y la insulina,
especialmente en pacientes ancianos con DT2.[75] La hipoglucemia puede ocasionar malos resultados clínicos y funcionales, como
caídas, fracturas o agravamiento de enfermedades crónicas como la disfunción cognitiva.[70] La hipoglucemia en la tercera edad
no se debe solo a un control estricto del azúcar en sangre, sino también a muchos otros factores.[75] Un estudio de los datos de
Medicare de Estados Unidos mostró que la hipoglucemia es la complicación metabólica más frecuente en los ancianos con DT2,
que llega a alcanzar un índice de 28,3 episodios por cada 1000 personas al año.[76] Además, los episodios de hipoglucemia pueden
dar lugar a que no se cumpla el tratamiento, a una mala calidad de vida y a unos costes elevados.[75]
Existen numerosas dificultades relacionadas con el riesgo, la detección y el tratamiento de la hipoglucemia en los ancianos.
Aunque el riesgo de hipoglucemia aumenta con la edad, la edad en sí misma constituye un factor de riesgo de hipoglucemia
grave.[70] En los adultos de edad avanzada, los episodios frecuentes de hipoglucemia combinados con enfermedades
concomitantes (por ejemplo la neuropatía autónoma) y/o con el uso de ciertos medicamentos (por ejemplo, betabloqueantes)
pueden provocar que no se reconozca la hipoglucemia, lo cual aumenta el riesgo de padecer hipoglucemia grave.[70] A menudo,
el cerebro de un anciano muestra una capacidad disminuida de percibir alteraciones cognitivas causadas por la
hipoglucemia. Como consecuencia, se observa una insensibilidad distinta a la hipoglucemia en pacientes de edad avanzada
con DT2, lo que puede explicar, al menos en parte, por qué los pacientes de más edad son particularmente vulnerables a la
hipoglucemia grave.[75] La disfunción renal, una enfermedad concomitante asociada por sí misma a un aumento del riesgo de
hipoglucemia, es común en pacientes ancianos con DT2 y, además, puede agravar el riesgo de hipoglucemia.[41] Los pacientes que
padecen disfunciones cognitivas pueden desconocer los síntomas de la hipoglucemia o no recordar los episodios sufridos, lo que
puede provocar que se subestime su prevalencia a la hora de establecer el régimen de la diabetes.[70] Los síntomas de los pacientes
de edad avanzada pueden ser difíciles de reconocer, ya que es más común que sientan confusión, desorientación u otros síntomas
relacionados con la neuroglicopenia que pueden mimetizarse con otros problemas médicos.[77] Por último, el riesgo de padecer
hipoglucemia es mayor en pacientes tratados con SFU, un fármaco antihiperglucémico que se prescribe normalmente a pacientes
como los ancianos, que cuentan con ingresos fijos y desean seguir una tratamiento de bajo coste.[11]
Desafortunadamente, los episodios de hipoglucemia en los pacientes ancianos están relacionados con complicaciones más serias,
como por ejemplo fracturas derivadas de caídas, insuficiencia renal aguda, problemas cardiovasculares importantes y aumento
de las hospitalizaciones.[71,78] Como consecuencia, muchos pacientes de avanzada edad, sobre todo los que viven solos, temen
padecer hipoglucemia, por lo que tienden a tratar de forma excesiva los episodios de hipoglucemia y/u omiten dosis de insulina
para prevenirla, lo que produce fluctuaciones importantes de la glucosa en sangre, un mal control glucémico, el no cumplimiento
de los regímenes de tratamiento y resultados adversos.[70]
Tratamiento de la hiperglucemia en pacientes ancianos con DT2
No existen estudios comparativos de la eficacia de los medicamentos usados para tratar la DT2 en adultos de edad avanzada,
pero varias organizaciones han desarrollado orientaciones sobre la diabetes destinadas, o que incluyen, a los adultos de edad
avanzada.[11,31,69,72] Los objetivos de la terapia son similares en adultos de más edad y en los jóvenes que sufren DT2. Sin embargo,
se hace mayor hincapié en mantener la seguridad del uso de terapias antihiperglucémicas en pacientes con DT2 de edad
avanzada.
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Objetivos de HbA1c
Los objetivos del tratamiento deben personalizarse en función de la situación económica, social, funcional y médica del paciente[11]
Según la declaración de posición de la ADA y la EASD acerca del tratamiento de la hiperglucemia,[11] un objetivo de HbA1c de
alrededor del 7,0 %, o incluso inferior, es adecuado para la mayoría de los pacientes de edad avanzada con DT2 (es decir, ≥70
años) que estén sanos y no padezcan otras enfermedades concomitantes importantes, siempre que este objetivo se pueda alcanzar
fácilmente con 1 o 2 tipos de medicamentos que no induzcan hipoglucemia. Para aquellos que padezcan enfermedades concomitantes
significativas, una duración más prolongada de la DT2 o que tengan una menor esperanza de vida, se recomienda un objetivo de HbA1c
de entre el 7,0 % y el 8,0 %. Se pueden establecer objetivos glucémicos superiores de manera individual.[11] Aunque cada organización
puede recomendar un valor diferente de HbA1c, la cuestión subyacente es la misma, lo cual sugiere que se aplique un método
individualizado para establecer los objetivos centrándose en la evaluación de los beneficios previstos con la reducción de HbA1c
frente a la esperanza de vida y las posibles consideraciones de seguridad.[69,72]
Terapia antihiperglucémica
En general, las recomendaciones establecidas en la declaración de posición de la ADA/EASD son válidas para los pacientes de
edad más avanzada con DT2.[70] Si bien pueden introducirse modificaciones en el estilo de vida en todos estos grupos de edad, la
elección de una terapia antihiperglucémica se debe centrar en la seguridad, especialmente en la prevención de la hipoglucemia.
Para los pacientes ancianos se prefieren los fármacos que minimizan el riesgo de hipoglucemia y reducen el riesgo de padecer los
efectos secundarios más importantes (Imagen).[11]
Imagen. Regímenes de tratamiento recomendados para pacientes ancianos con DT2. DPP-4i = inhibidor de
la dipeptidil peptidasa 4; Fx = fractura; GI = gastrointestinal; AR GLP-1 = agonista del receptor del péptido similar
al glucagón tipo 1; HbA1c = hemoglobina glicosilada; IC = insuficiencia cardíaca; DT2 = diabetes tipo 2; TZD =
tiazolidinedionas
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
Existen numerosos tipos de fármacos antihiperglucémicos orales disponibles para tratar la DT2 en pacientes ancianos. Aunque se
puede usar cualquier tipo, se deben tener en cuenta las advertencias en el momento de tomar decisiones sobre el tratamiento,
especialmente con algunos de los fármacos antihiperglucémicos más tradicionales y antiguos.[70] Para los pacientes de más edad
con DT2, la metformina es una buena terapia de primera línea debido a que supone un bajo riesgo de hipoglucemia y una posible
pérdida de peso en pacientes con obsidad.[11] Sin embargo, la función renal se debe vigilar atentamente, ya que la incidencia de
este tipo de disfunciones aumenta en las personas ancianas.[67] Se debe reducir la dosis de metformina si la VFG es inferior a 45
mL/min/1,73 m2 y se debe interrumpir si es inferior a 30 mL/min/1,73 m2.[55] Ya que las SFU presentan un riesgo considerable de
hipoglucemia e hipoglucemia grave, riesgos que aumentan con la edad y con la disminución de la función renal,[71] se pueden
usar con el conocimiento y el control adecuados, aunque podría ser preferible evitarlos. Si el médico los receta, se prefieren los
fármacos de acción rápida a los de acción prolongada, ya que llevan asociado un menor grado de hipoglucemia. El aumento de
peso es otro efecto secundario de las SFU, pero puede ser ventajoso si el paciente está debilitado o si su peso está por debajo
de lo normal.[67] Las TZD llevan asociado un riesgo bajo de hipoglucemia y se pueden usar en pacientes cuya función renal
esté deteriorada. Sin embargo, pueden provocar retención de líquidos y no se deben usar en pacientes con DT2 que tengan
sobrecarga de volumen o insuficiencia cardíaca congestiva.[11,67] Las TZD también se asocian a un aumento del riesgo de fracturas
en las mujeres.[79]
Los inhibidores de la DPP-4 son un tipo de fármacos antihiperglucémicos orales que resuelven algunos de los problemas
asociados a las terapias de las generaciones de más edad. Los inhibidores de la DPP-4 proporcionan reducciones clínicamente
importantes de la HbA1c si se usan como medicamento único o como tratamiento complementario.[67] Son una opción
terapéutica interesante para los pacientes ancianos con DT2, ya que no presentan riesgos de hipoglucemia (cuando se usan como
monoterapia o combinados con metformina) y no afectan al peso.[11,70] Se pueden prescribir a pacientes cuya función renal esté
deteriorada y hay estudios recientes que han demostrado que la saxagliptina y la alogliptina tienen un buen perfil de seguridad
cardiovascular.[29,30] Los análisis conjuntos de los resultados de pacientes ancianos que participaron en estudios de fase 3 de DPP-4
han demostrado que las reducciones de HbA1c en pacientes de edad avanzada eran similares, o incluso mejores, que las de los
pacientes jóvenes, y que no había diferencias en los perfiles de seguridad, incluida la baja incidencia de hipoglucemia, cuando no
se combinaban con SFU.[79]
La eficacia, seguridad y tolerancia de la linagliptina se analizaron recientemente en un estudio de fase 3, mediante
enmascaramiento doble, de grupos paralelos, realizado a pacientes adultos con DT2, con una edad mínima de 70 años y
sometidos a un control glucémico inadecuado.[80] Se escogió aleatoriamente a 241 pacientes ambulatorios (edad media de 74,9
± 4,3 años) para tratarlos con linagliptina (una dosis diaria de 5 mg) o placebo durante 24 semanas; antes del inicio del estudio,
estas personas se habían estado tratando con metformina, SFU, insulina basal o una combinación de los tres medicamentos. La
media inicial de HbA1c era de 7,8 %. En la semana 24, la reducción ajustada al placebo de la HbA1c de los pacientes que tomaban
linagliptina fue de un 0,6 % (IC del 95 %, 0,8 %-0,5 %, P < 0,0001). La seguridad y tolerancia generales de los grupos tratados
con linagliptina y con placebo eran similares, y la incidencia de la hipoglucemia no difería entre los grupos.[80] En un segundo
estudio con enmascaramiento doble, se analizó la viabilidad de establecer y alcanzar objetivos de tratamiento personalizados
en pacientes ancianos (≥ 70 años) con DT2 inadecuadamente controlados con fármacos orales.[81] Se escogió aleatoriamente a
278 pacientes ambulatorios (edad media de 74,8 años) para tratarlos con vildagliptina (una o dos dosis diarias de 50 mg según
la ficha técnica) o placebo durante 24 semanas; después del estudio, los investigadores establecieron objetivos de tratamiento
personalizados basados en la edad, la HbA1c de referencia, las enfermedades concomitantes y la fragilidad. Entre los pacientes
tratados con vildagliptina hubo un gran porcentaje que alcanzó su objetivo individualizado en comparación con los tratados con
placebo (52,6 % vs 27,0 %, razón de posibilidades ajustada de 3,2; IC del 96,2 %, 1,8-5,5; P < 0,0001). En la semana 24, la reducción
ajustada al placebo de la HbA1c fue de un 0,6 % (IC del 98,5 %, 0,8-0,5 %, P < 0,0001). La seguridad y la tolerancia generales
de los grupos tratados con vildagliptina y con placebo eran similares.[81] Los resultados de estos estudios respaldan la
seguridad y la efectividad del uso de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes ancianos con DT2.
Si se considera la posibilidad de usar una terapia con DPP-4 para tratar a pacientes ancianos que padecen DT2, se debe
examinar la función renal antes de iniciar la terapia con sitagliptina, saxagliptina o vildagliptina, ya que, como estos agentes se
excretan principalmente por vía renal, puede ser necesario reducir la dosis. [69] La linagliptina se excreta principalmente por vías
extrarrenales y, por lo tanto, no es necesario adaptar la dosis en los pacientes cuya función renal esté deteriorada.[56]
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Por último, los inhibidores del SGLT-2 son un nuevo tipo de terapia antihiperglucémica oral que puede complementar la acción
de otros agentes antihiperglucémicos y se puede prescribir a pacientes con DT2 que padezcan cualquier nivel de hiperglucemia.
Tienen una acción independiente de la insulina, proporcionan reducciones clínicamente importantes de HbA1c y pueden
provocar pérdida de peso.[82] Ya que los inhibidores del SGLT-2 están asociados a una baja incidencia de hipoglucemia y
proporcionan una posible ventaja si se usan en pacientes ancianos con DT2,[82] son menos efectivos en pacientes con disfunción
renal y llevan asociado un pequeño riesgo de deshidratación, lo que genera preocupación respecto a su uso en pacientes
ancianos y delicados.
Conclusión
A medida que aumenta la esperanza de vida a nivel mundial, lo hace también la prevalencia de DT2. Los pacientes ancianos con
DT2 forman un grupo muy heterogéneo con múltiples enfermedades concomitantes médicas y geriátricas, que deben tomar un
número diario de pastillas muy elevado; además, estos pacientes son inherentemente más vulnerables a padecer hipoglucemia,
haciendo así que el tratamiento de la hiperglucemia sea especialmente difícil en este grupo de población.
La seguridad es un aspecto importante en el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes ancianos con DT2. Mientras que para
algunos puede ser razonable alcanzar un objetivo glucémico inferior al 7,0 %, es necesario establecer objetivos individualizados
para los adultos ancianos que padecen DT2. De este modo, un nivel de HbA1c del 7,5 %-8,0 % puede ser más razonable si se basa
en las circunstancias concretas de los pacientes.
Los fármacos antihiperglucémicos orales se pueden usar para controlar la glucosa en pacientes ancianos con DT2. Sin embargo,
muchos fármacos están asociados a posibles desventajas, incluyendo la hipoglucemia (SFU), fracturas óseas (TZD) o la necesidad
de adaptar las dosis respecto a la disfunción renal (la mayoría de fármacos orales). Mediante ensayos clínicos recientes se ha
documentado la seguridad y la efectividad del uso de inhibidores de la DPP-4 en pacientes ancianos con DT2. Los inhibidores
de la DPP-4 se pueden usar de forma segura en pacientes ancianos que padecen DT2, ya que llevan asociado un bajo riesgo de
hipoglucemia y generalmente se toleran bien.
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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables
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