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El tratamiento del paciente con
diabetes tipo 2 con las insulinas
modernas: por qué, cuándo y cómo
Esta actividad educativa cuenta con la finaciación de una beca educativa independiente de Novo Nordisk.
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
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Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE. UU.,
específicamente diabetólogos, endocrinólogos, internistas, médicos de cabecera, cardiólogos y otros profesionales de la salud
que tratan pacientes con diabetes.
El objetivo global de esta iniciativa es mejorar el tratamiento actual y futuro de pacientes con diabetes ofreciendo capacitación a
personal sanitario de fuera de Estados Unidos sobre cómo y cuándo utilizar la insulina de manera adecuada en su práctica clínica.
Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de:
•
•
•
Evaluar el fundamento y los indicios para iniciar oportunamente y usar de manera adecuada la insulina y sus análogos
modernos en pacientes con diabetes tipo 2
Evaluar desencadenantes clínicos y diagnósticos específicos para determinar cuál es el momento más oportuno para iniciar el
tratamiento insulínico como parte de una modalidad de tratamiento personalizada
Evaluar estrategias sobre cómo superar la inercia clínica y cómo iniciar y optimizar el tratamiento con insulina en la práctica
clínica
Instructores y declaraciones de conflicto de intereses
WebMD Global exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una de sus actividades educativas declaren
cualquier relación económica relevante que se haya producido en los últimos 12 meses y que pudiera crear un conflicto de
intereses.
Jiten P. Vora, MD, profesor de Medicina; médico consultor y endocrinólogo, Royal Liverpool University Hospitals, Liverpool, Reino
Unido
Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Jiten P. Vora ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Trabajó como asesor o consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company;
Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Recibió becas para investigación clínica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Stephen Gough, MD, FRCP, profesor de Diabetología; médico consultor, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology, and
Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, Reino Unido
Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Stephen Gough ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Trabajó como asesor o consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals
North America, Inc.
Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Eli Lilly and Company; Novo Nordisk;
Sanofi Recibió becas para investigación clínica de: Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Stephen Colagiuri, MD, profesor de Salud Metabólica, Boden Institute of Obesity, Nutrition, and Exercise, University of
Sydney, Sydney, New South Wales, Australia
Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Stephen Colagiuri ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company;
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Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North
America, Inc.
Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers
Squibb Company; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi;
SERVIER
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
El fundamento para iniciar oportunamente la insulina y el uso adecuado de análogos
en personas con DT2
Pruebas de los beneficios del control glucémico
Alcanzar un control glucémico eficaz en una etapa temprana de la diabetes tipo 2 (DT2) es un aspecto clave del tratamiento de la
enfermedad.[1] Los beneficios de un control glucémico temprano e intensivo para reducir el riesgo de desarrollar complicaciones
micro-y macrovasculares asociadas con la DT2 y su progresión quedaron demostrados en ensayos clínicos fundamentales.[2-5]
Los análisis de estudios de gran tamaño de la morbimortalidad demostraron que un control glucémico intensivo logra
reducciones significativas (14%-15%) en el riesgo de infarto de miocardio (IM) no mortal durante un lapso de hasta 5,4 años.
[2,6,7]
En un seguimiento a 10 años de un estudio prospectivo de la diabetes en el Reino Unido (UK Prospective Diabetes Study,
UKPDS), los pacientes con DT2 lograron una reducción continua en el riesgo de complicaciones microvasculares, IM y muerte por
cualquier causa incluso después del período de control glucémico intensivo. Esta “memoria metabólica” destaca la importancia
de no esperar hasta que ocurran complicaciones para mejorar el control glucémico.[5,8] A diferencia de lo hallado en el estudio
de seguimiento del UKPDS, en el ensayo de evaluación de la acción en la diabetes y las enfermedades vasculares de Preterax
y Diamicron de liberación controlada modificada (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified
Release Controlled Evaluation, ADVANCE)-ON, recientemente publicado, se halló que un control glucémico estricto no reduce
la mortalidad ni los desenlaces cardiovasculares importantes. No obstante, esto puede deberse a que los pacientes del ensayo
eran de más edad o tenían DT2 desde hacía más tiempo, y también a que el período de seguimiento fue más breve (5 años) en
comparación con el estudio UKPDS (10 años).[9]
El ensayo de acción para controlar el riesgo en la diabetes (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) se detuvo
tras encontrarse una asociación entre el control glucémico intensivo y un aumento en la mortalidad por cualquier causa. Sin
embargo, el hecho de haber alcanzado rápidamente ambiciosos objetivos (<6%) de hemoglobina glucosilada (HbA1c) puede
haber sido un factor contribuyente.[10] Estudios posteriores mostraron que el aumento de la mortalidad estuvo asociado con
niveles más altos de HbA1c, no con hipoglucemia, y su causa no se entiende por completo.[11,12]
No obstante, el control glucémico debería verse en el contexto más amplio del control del mayor riesgo de morbimortalidad
vascular asociado con la DT2.[10,13-15] El control eficaz de la morbimortalidad vascular se alcanza modificando el estilo de vida,
usando antihiperglucemiantes y tratando los factores de riesgo cardiovascular como la hiperlipidemia y la hipertensión. [9,16-18]
El papel del funcionamiento de las células β del páncreas en la DT2
La DT2 se caracteriza por un deterioro gradual del funcionamiento de las células β del páncreas, lo que deriva en una deficiencia
insulínica causada, en parte, por los efectos tóxicos de la glucosa elevada y los ácidos grasos libres.[19,20] Antes de que se declare la
DT2, muchos años de resistencia a la insulina predisponen al paciente a un deterioro del funcionamiento de las células β.[21,22] La
etapa temprana de la enfermedad se caracteriza por una disminución de la secreción de insulina prandial, pero a medida que la
DT2 avanza, también se reduce la secreción de insulina basal, lo que deriva en hipoglucemia basal sostenida debida a una pérdida
generalizada del funcionamiento de las células β (Figura 1).[23]
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+-%3& Figura 1. Efecto de la reducción en la masa de las células β en la progresión de la DT2. Adaptado de Meier JJ, et al.[23]
La importancia de iniciar el tratamiento insulínico a tiempo
El objetivo de tratar la hipoglucemia en las personas con DT2 recién diagnosticada es lograr el control glucémico y, al mantenerlo,
reducir las complicaciones a largo plazo.[19] El control glucémico se puede lograr efectuando modificaciones en el estilo de vida
y usando tratamientos inyectables, incluso insulina.[24] A medida que la DT2 avanza, se deben modificar de manera periódica
las estrategias de tratamiento y puede ser necesario incluir insulina en el régimen de tratamiento. Uno de los objetivos del
tratamiento con insulina es reproducir el perfil fisiológico de la insulina endógena a fin de reducir al mínimo las fluctuaciones
en la glucemia posprandial y suprimir la producción de glucosa hepática entre las comidas.[25] La insulina es el hipoglucemiante
más potente, y hay pruebas muy contundentes de su capacidad de reducir los niveles de HbA1c de manera rápida y eficaz en
los pacientes con DT2.[13,18,26,27] Sin embargo, la reducción de la HbA1c con agonistas del receptore del péptido-1 similar al
glucagón (GLP-1) parece cuando menos ser equivalente a la lograda con la insulina basal, según lo demostró un análsis a
posteriori de los ensayos DURATION-3 y LEAD-5.[28]
La insulina revierte rápidamente la glucolipotoxicidad asociada con la DT2.[19] Para muchos pacientes, la insulina es la mejor opción
de tratamiento, y su régimen generalmente también incluirá antihiperglucemiantes orales (en particular, metformina o agonistas
del receptor del GLP-1).
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
Retrasar el inicio del tratamiento con insulina puede derivar en períodos más prolongados de control glucémico
inadecuado. La introducción temprana de insulina en los regímenes de tratamiento ha demostrado prolongar la secreción
de insulina endógena, y puede hacer más lenta la progresión de la DT2.[27] La mayoría de las pautas de tratamiento
recomiendan iniciar tempranamente el tratamiento con insulina en los pacientes con hiperglucemia grave e incluir insulina
en el régimen de tratamiento de la mayoría de los pacientes cuando claramente no se están alcanzando los objetivos
terapéuticos.[18,29-31] Se recomienda a los médicos modificar el régimen de tratamiento del paciente para que pueda
alcanzar su objetivo de HbA1c en vez de esperar a que los niveles de HbA1c empeoren. Sin embargo, muchas veces los
médicos postergan la intensificación del tratamiento y esto, que se conoce como inercia clínica, se tratará en la parte 2.
Beneficios, efectos secundarios frecuentes y riesgos del tratamiento insulinico
Los antihiperglucemiantes orales pueden ser muy ficaces en las primeras etapas de la enfermedad, pero la insulina ha demostrado
ser eficaz en todas las etapas y muchas veces debe incluirse en el régimen de tratamiento para lograr el control glucémico.[12,18]
Cuando se incluye como tercer fármaco en un tratamiento, la insulina suele ser más eficaz para mejorar el control glucémico que
la mayoría de los demás fármacos orales, especialmente en los pacientes con una HbA1c de 9% o más. El tratamiento con insulina
permite a los pacientes con DT2 alcanzar niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) casi normales de una manera que es
fácil de lograr y que puede mantenerse durante muchos años.[19] El tratamiento con insulina generalmente es seguro, y no se ha
demostrado que aumente el riesgo de cáncer ni de enfermedades cardiovasculares.[32,33]
Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento insulínico son la hipoglucemia y el aumento de peso. Entre el 7% y el
15% de los pacientes con DT2 tiene al menos 1 episodio de hipoglucemia al año, y entre el 1% y el 2% tiene un episodio grave.
[17]
El estudio de hipoglucemia del Reino Unido (UK hipoglucemia Study) encontró que menos de 2 años después de inicio
del tratamiento con insulina, el riesgo de hipoglucemia entre los pacientes con DT2 no era mayor que el de los pacientes que
tomaban una sulfonilurea, y era considerablemente menor que el de los pacientes con diabetes tipo 1 durante los primeros 5
años de tratamiento.[34] La frecuencia de los episodios hipoglucémicos también se ha asociado con varios factores más, entre
ellos: objetivos de HbA1c más estrictos, sulfonilureas, menor ingesta calórica, consumo de alcohol, retraso de las comidas y
disfunción renal.[17,35] Se ha hallado que los pacientes con DT2 y antecedentes de 1 episodio hipoglucémico o más tienen una tasa
de mortalidad entre 2 y 4 veces más alta, pero por razones que no son claras.[35,36] Asimismo, en vez de ser una causa de mayor
mortalidad, la hipoglucemia puede ser un marcador de personas con un mayor riesgo de muerte. [37] No obstante, es aconsejable
reducir la dosis de insulina en los pacientes con DT2 y antecedentes de hipoglucemia.[17,18] El temor a la hipoglucemia, en
particular la hipoglucemia nocturna, suele derivar en un retraso del inicio del tratamiento con insulina.[38]
El aumento de peso es otro efecto secundario frecuente de la insulina. Las personas con DT2 que reciben tratamiento con insulina
pueden aumentar entre 1 y 3 kilos de peso más que las tratadas con otros antihiperglucemiantes.[17] En el ensayo UKPDS, quienes
aumentaron más peso en el menor tiempo fueron quienes recibieron tratamiento con insulina, y quienes recibieron tratamiento
intensivo aumentaron más de peso que los del grupo bajo tratamiento convencional.[14] También se informó de aumento de peso
en los pacientes con DT2 que recibieron tratamiento intensivo en los ensayos ADVANCE y ACCORD.[3,10] La mayoría de los pacientes
con DT2 ya tienen sobrepeso, de modo que el aumento de peso asociado con el tratamiento insulínico puede ser particularmente
preocupante. Además, el temor a la hipoglucemia puede hacer que los pacientes coman de más para evitar un episodio,
contribuyendo así a aumentar aún más de peso.[38]
Ventajas de las insulinas modernas
El objetivo del tratamiento con insulina basal en bolo es reproducir el perfil fisiológico de la insulina endógena al satisfacer los
requisitos relacionados con las comidas y basales. Sin embargo, la acción de la insulina común es más prolongada y su valor
máximo es menor que el perfil de la insulina fisiológica después de una comida, y la insulina de protamina neutra Hagedorn
(NPH) alcanza el valor máximo en el perfil al cabo de 4 a 8 horas, lo que puede derivar en hipoglucemia. También muestra una
variabilidad intra- e interpaciente considerable, de modo que dosis idénticas pueden tener efectos glucémicos diferentes.[39,40]
Estas limitaciones se han solventado y se continúan solventando mediante el desarrollo de análogos la insulina, el primero de los
cuales hizo su aparición en la década de 1990. Con los análogos, la molécula de insulina se modifica para que: (1) acorte su acción:
análogos de acción rápida que imitan la respuesta insulínica a una comida y se usan en regímenes insulínicos intensificados
(aspart, lispro, glulisina)—; o (2) prolongue su acción: análogos de la insulina basal que imitan la secreción de insulina durante
la noche y entre las comidas (detemir, glargina).[12] Los análogos de la insulina representan una mejora significativa en el
tratamiento insulínico.
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Los análogos de la insulina basal de acción prolongada —detemir y glargina—, poseen perfiles farmacocinéticos y
farmacodinámicos más prolongados, planos y estables que la NPH.[41] Hacen efecto al cabo de 1 a 4 horas y su acción dura hasta
24 horas. Varios ensayos clínicos en pacientes con DT2 han demostrado que detemir (administrada una o dos veces al día) y
glargina (una vez al día) logran controles glucémicos similares entre sí y al de la NPH, y son eficaces en diversos regímenes
basados en insulina.[42-44] Los regímenes que incluyen insulina detemir o glargina permiten que la mayoría de los pacientes
alcancen un nivel de HbA1c inferior al 7%.[45,46] Las insulinas glargina y detemir tienen perfiles de acción similares, y ambas
conllevan un menor riesgo de hipoglucemia, en particular de hipoglucemia nocturna, que la NPH.[44,46-48] Una revisión sistemática
y metanálisis de 4 ensayos controlados aleatorizados a gran escala encontraron que ambos análogos son seguros y eficaces.[49]
No obstante, a pesar de las ventajas frente a la insulina NPH, los análogos de la insulina basal no reproducen completamente
el perfil basal fisiológico de la insulina, están asociados con un perfil de acción-tiempo menos plano a dosis más altas, la acción
tiene una duración de menos de 24 horas en algunas personas, y aún existe cierta variabilidad intrapaciente.[50,51] Para solventar
estas limitaciones, en años recientes se han desarrollado varios análogos de la insulina basal de “próxima generación”. El objetivo
de estos nuevos tratamientos es administrar la insulina de manera continua, uniforme y predecible a lo largo de 24 horas, con
una variabilidad mínima y un riesgo bajo de hipoglucemia.[39,40,52] Degludec se encuenta en la etapa más avanzada de desarrollo
y fue aprobado para su uso en la Unión Europea en 2013. Su acción es plana, estable y ultraprolongada (>42 horas), debido a su
estructura, lo que permite la administración una vez al día, con intervalos de administración flexibles de entre 8 y 40 horas (Figura
2).[53,54] Esto ofrece flexibilidad a los pacientes si omiten una dosis y en circunstancias que impiden la administración regular por la
noche.[55,56]
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Figura 1. Perfil farmacodinámico de diferentes dosis de insulina degludec. Adaptado de Heise T, et al.[53] VIG = velocidad de
infusión de la glucosa
La insulina degludec tiene una semivida de 25 horas, y el efecto reductor de la glucosa aumenta de manera proporcional a los
aumentos de la dosis.[53] La eficacia y la seguridad de degludec se han evaluado en varios ensayos clínicos de pacientes con
DT2. Al comparársela con la glargina en un régimen basal en bolo con insulina aspart a la hora de la comida, demostró niveles
similares de control glucémico pero tasas menores de hipoglucemia global.[57] Cuando se comparó con glargina en un régimen
una vez al día con metformina durante 1 año, logró reducciones similares en la HbA1c a las logradas con la glargina, pero con
tasas de hipoglucemia nocturna más bajas.[58] Un metanálisis de 5 ensayos en los que se comparó degludec con glargina en
pacientes que requerían dosis elevadas de insulina basal halló que los pacientes tratados con degludec tenían niveles menores
de GPA, una tasa de hipoglucemia global 21% más baja, y una tasa de hipoglucemia nocturna 52% más baja.[59]
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
A diferencia de la insulina detemir y la glargina, la degludec puede coformularse con otras insulinas. En un ensayo preliminar de
eficacia con pacientes con DT2, una coformulación de degludec/aspart demostró tasas de hipoglucemia y reducciones globales
en la HbA1c similares a la de la glargina pero logró un mejor control de la glucosa plasmática posprandial (GPP).[50] Está aprobada
para usarse en la Unión Europea y varios países más. Se está llevando a cabo un ensayo de comparación de la seguridad de la
insulina degludec con la de la glargina en pacientes con DT2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares (ensayo DEVOTE).[60]
La insulina glargina U300 es una nueva formulación de glargina que se encuentra en una etapa avanzada de desarrollo clínico. Su
perfil de acción-tiempo es más plano y más prolongado que el de la glargina convencional, con un menor riesgo de hipoglucemia.
[39,61-63]
Peglispro (antes conocida como LY2605541) es un análogo de la insulina lispro de acción prolongada que ha demostrado
una duración de la acción de más de 36 horas, tasas más bajas de hipoglucemia nocturna, mayores reducciones del peso corporal,
y menos variabilidad que la glargina; ya han concluido los ensayos de fase III necesarios para la solicitud de aprobación.[64-66] Ya se
ha aprobado para su uso una insulina glargina biosimilar con una duración de la acción de hasta 24 horas en la Unión Europea y
en Estados Unidos, pero aún no se comercializa.[67]
Los análogos de la insulina se han estudiado en combinación con tratamientos basados en incretinas, agonistas del receptor del
GLP-1 e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).[68] Sus acciones son complementarias, dado que las insulinas basales
mejoran la GPA y las incretinas controlan la GPP, el riesgo de hipoglucemia es bajo y los efectos adelgazantes de los agonistas del
receptor del GLP-1 mitigan el aumento de peso asociado con la insulina.[68,69] La combinación de análogos de insulina y agonistas
del receptor de GLP-1 se tratarán en las partes 2 y 3 de este programa.
Las mejoras logradas en el tratamiento con insulina en años recientes fueron posibles gracias al desarrollo de análogos de la
insulina, y la capacidad de combinar y reformular análogos con otros antihiperglucemiantes ofrece importantes beneficios clínicos
tanto a médicos como a pacientes por igual para lograr un control efectivo de la hiperglucemia en la DT2.
Referencias
1. Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50-S59.
2. Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications
in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17):2229-2245.
3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
4. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Br Med J. 2000;321(7258):405-412.
5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1565-1576.
6. Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res.
2010;7(2):119-130.
7. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia.
2009;52(11):2288-2298.
8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2008;359(15):1577-1589.
9. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control
in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-1406.
10. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD), Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559.
Pág.8
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
11. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes
Care. 2010;33(5):983-990.
12. Wallia A, Molitch ME. Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2014;311(22):2315-2325.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-853.
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-865.
15. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2009;360(2):129-139.
16. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014. Diab Care. 2014;37(S1):S14-S80.
17. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3):536-557.
18. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach:
update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149.
19. Raz I, Mosenzon O. Early insulinization to prevent diabetes progression. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S190-197.
20. Poitout V, Robertson RP. Glucolipotoxicity: fuel excess and beta-cell dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(3):351-366.
21. Mason C, Foster-Schubert KE, Imayama I, et al. Dietary weight loss and exercise effects on insulin resistance in postmenopausal
women. Am J Prev Med. 2011;41(4):366-375.
22. Davidson LE, Hudson R, Kilpatrick K, et al. Effects of exercise modality on insulin resistance and functional limitation in older
adults: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2009;169(2):122-131.
23. Meier JJ, Bonadonna RC. Role of reduced β-cell mass versus impaired β-cell function in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S113-S119.
24. Harrison LB, Adams-Huet B, Raskin P, et al. β-cell function preservation after 3.5 years of intensive diabetes therapy. Diabetes
Care. 2012;35(7):1406-1412.
25. Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012;41(1):1-24.
26. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care.
2009;32(1):193-203.
27. Rolla A. The pathophysiological basis for intensive insulin replacement. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28 Suppl 2:S3-7.
28. Buse JB, Peters A, Russell-Jones D, et al. Is insulin the most effective injectable antihyperglycaemic therapy? Diabetes Obes
Metab. 2014 Oct 17. [Epub ahead of print]
29. Berard LD, Booth G, Capes S, Quinn K, Woo V. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention
and management of diabetes in Canada. Pharmacologic management of type 2 diabetes. Canadian J Diabetes. 2008;32(Suppl):S53S61.
30. National Institute for Health and Clinical Excellence. The management of type 2 diabetes. NICE clinical guideline 87. 2009. https://
www.nice.org.uk/guidance/cg87/resources/guidance-type-2-diabetes-pdf Accessed December 9, 2014.
Pág.9
El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
31. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. 2012. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.
pdf Accessed October 23, 2014.
32. European Medicines Agency. Outcome of review of new safety data on insulin glargine. Data from population-based studies and
the scientific literature do not indicate an increased risk of cancer. May 31, 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf Accessed October 23, 2014.
33. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl
J Med. 2012;367(4):319-328.
34. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6):1140-1147.
35. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death.
N Engl J Med. 2010;363(15):1410-1418.
36. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2
diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. Br Med J. 2010 Jan 8;340:b4909.
37. Moghissi E, Ismail-Beigi F, Devine RC. Hypoglycemia: minimizing its impact in type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013;19(3):526-535.
38. Ahrén B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag.
2013;9:155-163.
39. Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S5-14.
40. Simon AC, DeVries JH. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S103-S108.
41. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, et al. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab. 2011;13(8):677-684.
42. Hollander P, Cooper J, Bregnhøj J, Pedersen CB. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-totarget trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type
2 diabetes. Clin Ther. 2008;30(11):1976-1987.
43. Raskin P, Gylvin T, Weng W, Chaykin L. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(6):542-548.
44. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(2):184-189.
45. Liebl A, Prager R, Binz K, et al. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER
Study: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1):45-52.
46. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing
insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51(3):408-416.
47. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir
with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care.
2006;29(6):1269-1274.
48. Pollock RF, Erny-Albrecht KM, Kalsekar A, et al. Long-acting insulin analogs: a review of “real-world” effectiveness in patients with
type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev. 2011;7(1):61-74.
49. Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, Devries JH. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus.
Cochrane Database Syst Rev. 2011;(7):CD006383.
Pág.10
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
50. Heise T, Tack, CJ, Cuddihy R, et al. A new-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin
glargine in insulin-naïve people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2011;34(3):669-674.
51. Ashwell SG, Gebbie J, Home PD. Twice-daily compared with once-daily insulin glargine in people with type 1 diabetes using mealtime insulin aspart. Diabet Med. 2006;23(8):879-886.
52. Meneghini L. Demonstrating strategies for initiation of insulin therapy: matching the right insulin to the right patient. Int J Clin
Pract. 2008;62(8):1255-1264.
53. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, et al. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):944-950.
54. European Medicines Agency. Tresiba summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002498/WC500138940.pdf Accessed January 7, 2015
55. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin
glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin
Endocrinol Metab. 2013;98(3):1154-1162.
56. Meneghini L, Atkin SL, Gough SC, et al; NN1250-3668 (BEGIN FLEX) Trial Investigators. The efficacy and safety of insulin degludec
given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(4):858864.
57. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus
treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-totarget non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825):1498-1507.
58. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes:
a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12):2464-2471.
59. Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y. Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials.
Endocr Pract. 2014;20(4):285-292.
60. ClinicalTrials.gov. A trial comparing cardiovascular safety of insulin degludec versus insulin glargine in subjects with type 2 diabetes at high risk of cardiovascular events (DEVOTE). Updated June 23, 2014. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01959529 Accessed
October 25, 2014.
61. Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014;16(9):873-876.
62. Yki-Järvinen H, Bergensta R, Ziemen M, et al. An investigational new insulin U300: glucose control and hypoglycemia in people
with type 2 diabetes on basal insulin and OADs (EDITION II). Program and abstracts of 2013 World Diabetes Congress; December 2-6,
2013; Melbourne, Australia. Abstract OP0075.
63. Becker RH, Nowotny I, Teichert L, Bergmann K, Kapitza C. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin
glargine 300 U.mL-1. Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 26. [Epub ahead of print]
64. Bergenstal RM, Rosenstock J, Arakaki RF, et al. A randomized, controlled study of once-daily LY2605541, a novel long-acting basal
insulin, versus insulin glargine in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(11):2140-2147.
65. ClinicalTrials.gov. A study comparing LY2605541 with insulin glargine as basal insulin treatment. Updated July 21, 2014. http://
clinicaltrials.gov/show/NCT01894568 Accessed October 25, 2014.
66. ClinicalTrials.gov. A study of insulin peglispro (LY2605541) in participants with type 2 diabetes mellitus. Updated November 17,
2014. http://clinicaltrials.gov/show/NCT02106364 Accessed October 27, 2014.
Pág.11
El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
67. Nainggolan L. First biosimilar insulin, glargine, approved in EU. Medscape Medical News. September 10, 2014. http://www.medscape.com/viewarticle/831441 Accessed January 12, 2015.
68. Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1):40-51.
69. Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl
2):S226-S232.
Pág.12
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
¿Cuándo se debe iniciar la administración de las insulinas modernas en pacientes con
DT2 como parte de un plan de tratamiento individualizado?
El fundamento para indicar un tratamiento antihiperglucemiante individualizado a los pacientes con
DT2
Existe un amplio consenso con respecto a las distintas recomendaciones de tratamiento sobre la necesidad de que los médicos
adopten un enfoque centrado en el paciente en cuanto al control de la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2 (DT2).
Al decidir cuándo y cómo iniciar el tratamiento debe tenerse en cuenta la naturaleza progresiva y variable de la enfermedad, el
efecto de la edad y las comorbilidades, la diversidad de fármacos que existen y el perfil de cada uno de ellos. También se deben
considerar factores específicos de cada paciente, y es importante que el paciente asuma un papel activo en el control de su
enfermedad.[1-4]
En su declaración de posición de 2012, y su actualización para 2015, la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación
Europea para el Estudio de la Diabetes (American Diabetes Association, ADA)/European Association for the Study of Diabetes,
EASD) recomiendan individualizar los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y las estrategias de tratamiento según
las necesidades de cada paciente. Los objetivos deben tener en cuenta la edad del paciente y el tiempo que padecen de DT2,
la presencia de comorbilidades, así como los requisitos con respecto a su estilo de vida y la motivación para mejorar el control
glucémico.[3,4] Las declaraciones destacan que la dieta, el ejercicio y la educación del paciente son la base de cualquier programa
de tratamiento para la DT2. El algoritmo de 2013 de la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (American
Association of Clinical Endocrinologists, AACE) para tratar la DT2 también hace hincapié en la importancia de mejorar el estilo de
vida del paciente pero aconseja iniciar toda farmacoterapia que sea necesaria simultáneamente con la modificación del estilo de
vida. También recomienda individualizar los objetivos de HbA1c y seleccionar tratamientos que reduzcan al mínimo el riesgo de
hipoglucemia y el aumento de peso, y cuyos mecanismos de acción sean complementarios.[2]
Las pautas recomiendan un enfoque gradual para el tratamiento de la DT2, mediante el cual los pacientes reciben un control
periódico y el tratamiento antihperglucémico se intensifica tan pronto resulta claro que no se están alcanzando los objetivos
glucémicos.
Objetivos glucémicos
Los objetivos glucémicos recomendados por las pautas varían de una HbA1c de 6,0% a 7,0% para la mayoría de los pacientes.
La AACE recomienda un objetivo de HbA1c de 6,5% o menos para la mayoría de los pacientes, pero si este no se puede alcanzar
sin resultados adversos, se sugiere un objetivo inferior al 7%.[2] La Federación Internacional de Diabetes (International Diabetes
Federation, IDF) recomienda un objetivo de HbA1c inferior al 7%, e incluso menor si se puede alcanzar fácilmente y sin riesgos.
En cambio, para las personas con comorbilidades o aquellas que han tenido hipoglucemia con anterioridad debida al control
glucémico, se recomienda un objetivo superior al 7%.[2] Este enfoque individualizado para los objetivos glucémicos también se
refleja en las declaraciones de posición de la ADA/EASD.[3,4] La recomendación general es de un objetivo de HbA1c inferior al 7%
para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, puede fijarse un objetivo más estricto (p. ej., de 6,0% a 6,5%) para los pacientes
cuya DT2 es de aparición reciente, con una expectativa de vida prolongada y sin enfermedades cardiovasculares significativas,
siempre que el objetivo se pueda alcanzar sin que el paciente presente una hipoglucemia significativa u otros eventos adversos.
Para los pacientes con una expectativa de vida limitada, antecedentes de hipoglucemia grave, múltiples comorbilidades
o complicaciones avanzadas, o cuando los objetivos glucémicos han demostrado ser difíciles de alcanzar, pueden resultar
apropiados objetivos menos estrictos (p. ej., de 7,5% a 8,0% o más) (Figura).[3,4]
La glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la glucosa plasmática posprandial (GPP) contribuyen a elevar la HbA1c, y ambas deben
revisarse a fin de lograr un control glucémico efectivo. Ciertos datos sugieren que cuando la HbA1c es superior al 7,0% a pesar del
tratamiento oral y los cambios en la alimentación, la GPA es un factor contribuyente más dominante para la hiperglucemia.[5,6] La
estrategia que se suele preferir para alcanzar el control glucémico por consiguiente es atacar la GPA usando insulina basal u otros
métodos. Si la HbA1c continúa elevada una vez que se ha optimizado la GPA, se debe atender la contribución de la hiperglucemia
posprandial.[5-7] Los objetivos de GPA y GPP recomendados por las pautas de tratamiento se muestran en la Tabla.[2,3,8,9] Todas
las pautas recomiendan controlar la HbA1c con regularidad y revisar y modificar el tratamiento del paciente si la HbA1c continúa
por encima del nivel buscado.
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
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Tabla. Objetivos recomendados para la glucosa plasmática
Datos de Garber AJ, et al[2]; Inzucchi SE, et al[3]; Handelsman Y, et al[8]; International Diabetes Federation.[9] AACE = American
Association of Clinical Endocrinologists; ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes;
GPA = glucosa plasmática en ayunas; IDF = International Diabetes Federation; GPP = glucosa posprandial
¿Cuándo se recomienda insulina en las pautas de tratamiento?
En los enfoques graduales recomendados por las pautas, la primera línea de tratamiento suele consistir en metformina más
cambios en el estilo de vida, y avanzar a un tratamiento doble si no se alcanzan los objetivos de HbA1c al cabo de 3 meses, y a
un tratamiento triple si no se alcanzan pasados 3 meses más. Por ejemplo, después de 3 meses de monoterapia con metformina
y tras no haber logrado alcanzar el objetivo de HbA1c, las pautas de la ADA/EASD recomiendan agregar una sulfonilurea,
tiazolidinediona, un agonista del receptor del péptido-1 (GLP-1) similar al glucagón, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4), un ihnibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) o insulina basal al régimen del paciente. Si la HbA1c
continúa por encima del objetivo otros 3 meses, las pautas recomiendan agregar un tercer hipoglucemiante de esta lista (si aún
no agregó). La elección depende de diversos factores específicos del paciente y la enfermedad.[3,4]
El algoritmo de control glucémico de la AACE propone un enfoque gradual similar, con insulina como una de las opciones para el
tratamiento doble o triple, siempre que se use con precaución (Figura). La AACE también recomienda agonistas del receptor del
GLP-1, inhibidores de la DPP-4 e inhibidores de la α-glucosidasa como alternativas a la metformina como monoterapia, y sugiere
agonistas del receptor del GLP-1 como segundo fármaco preferido en el tratamiento doble con metformina y como tercer fármaco
en el tratamiento triple. Recomienda comenzar con monoterapia en pacientes con una HbA1c inferior a 7,5%, con un tratamiento
doble si su HbA1c está entre 7,5% y 9,0%, y emplear estrategias más intensivas con los pacientes cuya HbA1c está por encima del
9,0%.
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Figura. Algoritmo de la AACE para el control glucémico. Adaptado de Garber AJ, et al.[2] AACE = American Association of Clinical
Endocrinologists; i-AG = inhibidor de la α-glucosidasa; i-DPP-4 = inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4; GLN = glinida;
AR GLP-1 = agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón; HbA1c = hemoglobina glucosilada; MET = metformina;
LR = liberación rápida; SGLT2 = cotransportador de sodio y glucosa 2; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona.
Finalmente, el tratamiento insulínico es necesario para muchos pacientes al progresar la DT2.[3,4,10] La inclusión de insulina
(generalmente una insulina basal) en el tratamiento triple está claramente indicada en los pacientes que no han alcanzado sus
objetivos glucémicos con 2 antihiperglucemiantes o más, y o bien se agrega a un tratamiento doble o se usa como reemplazo
de un tercer fármaco, como una sulfonilurea.[2-4,9-11]La insulina suele ser más eficaz que la mayoría de los otros fármacos cuando
se usa en un tratamiento triple, especialmente si los niveles de HbA1c son muy altos (≥9%). Los pacientes cuya HbA1c continúa
incontrolada con un tratamiento triple pueden progresar a estrategias de insulina más complejas que requieren múltiples dosis
diarias. Esto se tratará en la parte 3 de este programa.
También se recomienda usar insulina en el tratamiento doble con metformina (nuevamente, generalmente una insulina basal), ya
sea como agregado a una monoterapia o como reemplazo de un segundo fármaco menos eficaz.[2-4]
El uso de insulina como régimen de tratamiento inicial debe considerarse en aquellos pacientes que presentan hiperglucemia
grave (HbA1c >10%).[2-4,10,11] La mayoría de las pautas recomiendan iniciar el tratamiento a corto plazo con insulina en los pacientes
con hiperglucemia sintomática grave.[2-4,9,11] Es una manera eficaz de revertir los efectos tóxicos a corto plazo de la glucosa elevada
y los ácidos grasos libres, y hay algunos indicios de que puede preservar el funcionamiento de las células β.[12,13]
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
Pacientes aptos/desencadenantes de HbA1c
La decisión de comenzar el tratamiento con insulina y seleccionar qué tipo de insulina usar es compleja, y se ve influida por
varios factores. Los médicos necesitan tener en consideración el riesgo de eventos cardiovasculares del paciente, la presencia de
comorbilidades, los antecedentes y el riesgo de hipoglucemia, así como su salud general y la motivación para que comience a
administrarse insulina. La decisión de iniciar el tratamiento con insulina en última instancia debe tomarse junto con el paciente,
quien debe estar de acuerdo. Tanto el médico como el paciente deben saber que las personas cuya HbA1c se encuentra por
encima de 8,0%, que están tomando 2 anthiperglucémicos orales o más o un agonista del receptor del GLP-1, y que tienen DT2
desde hace mucho tiempo tienen pocas probabilidades de alcanzar sus objetivos glucémicos con el agregado de otro fármaco
oral. En estos casos se recomienda agregar una dosis diaria de insulina basal al régimen de tratamiento.[2]
Como se describió anteriormente, hay un amplio consenso en cuanto a que los pacientes gravemente hiperglucémicos suelen
beneficiarse con un tratamiento insulínico temprano. Otros tipos de pacientes con DT2 que pueden beneficiarse de iniciar el
tratamiento insulínico tempranamente son[12]:
1) Aquellos con un aumento más pronunciado de la GPA que de la GPP;
2) Los pacientes delgados porque son menos propensos a aumentar de peso y tienen mayor tendencia a tener deficiencia de
insulina;
3) Los pacientes obesos que usan insulina en combinación con un agonista del receptor del GLP-1; y
4) Los pacientes que toman un agonista del receptor del GLP-1 cuya GPA permanece alta.
Asimismo, los pacientes con una actitud positiva acerca del tratamiento con insulina tienen mayores probabilidades de lograr
tasas de remisión más altas. Un mejor control glucémico, un índice de masa corporal más alto, una mayor resistencia a la insulina
y un diagnóstico de DT2 más reciente al inicio del tratamiento con insulina predicen una mejor respuesta al mismo. El logro de un
control glucémico más rápido y la necesidad de menos insulina exógena predicen una mejor respuesta durante el tratamiento con
insulina, mientras que un mejor control glucémico y una mayor mejoría en el funcionamiento de las células β predicen una mejor
respuesta inmediatamente después del tratamiento.
Barreras para iniciar el tratamiento con insulina en la práctica clínica
Si bien los beneficios de la insulina están bien establecidos, su introducción en los regímenes de tratamiento
antihiperglucemiantes a menudo se retrasa hasta que aparecen las complicaciones de la DT2. El estudio de Levemir una vez al
día (Study of Once Daily Levemir, SOLVE) halló que antes de la introducción de la insulina detemir de acción prolongada en los
regímenes de tratamiento, el nivel promedio de HbA1c entre los pacientes era de 8,9%, y la duración promedio de la enfermedad
era de 10 años.[14] Un estudio de más de 80 000 pacientes con DT2 en el Reino Unido encontró que los niveles promedio de HbA1c
al comenzar el tratamiento con insulina eran de 8,7% a 9,7%, y el control glucémico había sido deficiente durante más de 7 años
antes de la introducción de la insulina.[15]
El hecho de que no se introduzca o intensifique el tratamiento con insulina puede deberse a la inercia clínica, por la cual el médico
u otro profesional sanitario reconoce que hay un problema pero no actúa.[16,17] Un estudio de cohortes de 2010 de pacientes
del Reino Unido con DT2 encontró que, en promedio, su HbA1c había aumentado a un 9% antes de que se intensificara el
tratamiento.[18] Esta falta de acción para abordar el problema del control glucémico deficiente en pacientes con DT2, a pesar de
reconocer la presencia del problema clínico, está bien documentada.[17,19]
Sin embargo, las actitudes de los pacientes también son responsables de la demora en el inicio del tratamiento insulínico. Un
estudio de pacientes con DT2 de Estados Unidos encontró que aproximadamente un tercio de los pacientes a quienes se les
había recetado insulina no habían comenzado a usarla o bien no reabastecían la receta.[20] Muchos pacientes tienen una idea
negativa acerca de comenzar el tratamiento con insulina y lo perciben como un fracaso personal o lo asocian con un mayor riesgo
de complicaciones relacionadas con la diabetes.[21,22] Tanto médicos como pacientes perciben los regímenes de insulina como
complejos, con un posible impacto negativo en la vida cotidiana del paciente.[22,23] También puede preocuparles el aumento del
riesgo de hipoglucemia, en particular de hipoglucemia nocturna, que ha sido asociado a la insulina.[24,25] El temor a aumentar
de peso asociado con la insulina también es otro obstáculo para su uso, ya que la mayoría de los pacientes con DT2 ya tienen
sobrepeso y también pueden comer demás como defensa contra la hipoglucemia.[24] El temor a las agujas hipodérmicas también
es un obstáculo para usar insulina para algunos pacientes.[20]
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Cómo superar la inercia clínica en cuanto a la insulina
Los estudios de las actitudes hacia el tratamiento con insulina han descubierto que los especialistas suelen retrasar el inicio del
tratamiento con mayor frecuencia que los médicos generales y el personal de enfermería. Estos estudios también recomiendan
a los médicos que enseñen a los pacientes a usar la insulina para que les resulte más fácil y que eviten utilizar el tratamiento con
insulina como una amenaza.[26-28] Una encuesta en línea sobre las actitudes, deseos y necesidades relacionados con la diabetes
(Diabetes Attitudes Wishes and Needs 2, DAWN) de 2013, que se realizó a 4785 profesionales sanitarios de 17 países, encontró que
hasta un tercio de los profesionales sanitarios no tenía capacitación formal en diabetología. Sobre la base de este hallazgo, los
autores instaron a que se ofrezca más educación del paciente, capacitación profesional y recursos para superar los obstáculos que
impiden una atención óptima.[29]
El desarrollo de análogos de la insulina basal ha ayudado a derribar algunas de las barreras para el tratamiento con insulina. Estos
están asociados con menores tasas de hipoglucemia, en particular hipoglucemia nocturna, que las insulinas más antiguas, y con
un mejor control glucémico. La administración una vez al día hace que sean más fáciles de usar que las insulinas más antiguas.
[30-32]
El perfil de acción ultraprolongado de los análogos de segunda generación más nuevos significa que los pacientes pueden
mantener el control glucémico incluso si varían su intervalo de administración, lo que les ofrece más flexibilidad .[33,34] El uso de
agonistas del receptor del GLP-1, que son adelgazantes, en combinación con análogos de la insulina basal contribuye a mitigar el
aumento de peso asociado con la insulina.[35,36]
Las mejoras en el tratamiento insulínico debidas al desarrollo de análogos de la insulina de acción prolongada ofrecen la
posibilidad de lograr un mejor control glucémico a los pacientes con DT2 y la oportunidad de atender algunas de las razones clave
por las cuales no se introduce la insulina en los regímenes de una manera oportuna que optimice los desenlaces del tratamiento.
Referencias
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-80.
2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3):536-557.
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes
Care. 2012;35(6):1364-1379.
4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach:
update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149.
5. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
6. Riddle M, Umpierrez G, DiGenio A, Zhou R, Rosenstock J. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range
of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(12):2508-2514.
7. Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes
Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(2):280-285.
8. Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53.
9. International Diabetes Federation. Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes, 2012. http://www.idf.org/
global-guideline-type-2-diabetes-2012 Accessed October 31, 2014.
10. Wallia A, Molitch ME. Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2014;311(22):2315-2325.
11. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. NICE Clinical
Guidelines CG87. 2009. http://www.nice.org.uk/guidance/cg87 Accessed October 31, 2014.
Pág.17
El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
12. Raz I, Mosenzon O. Early insulinization to prevent diabetes progression. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S190-197.
13. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):28-34.
14. Khunti K, Damci T, Meneghini L, et al. Study of Once Daily Levemir (SOLVE™): insights into the timing of insulin initiation in people
with poorly controlled type 2 diabetes in routine clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2012;14(7):654-661.
15. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort
study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013;36(11):3411-3417.
16. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med. 2001;135(9):825-834.
17. Ratanawongsa N, Crosson JC, Schillinger D, Karter AJ, Saha CK, Marrero DG. Getting under the skin of clinical inertia in insulin
initiation: the Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) Insulin Starts Project. Diabetes Educ. 2012;38(1):94-100.
18. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study.
Lancet. 2010;375(9713):481-489.
19. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Factors associated with injection omission/non-adherence in the
Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12):1081-1087.
20. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: the translating research into action for diabetes insulin starts
project. Diabetes Care. 2010;33(4):733-735.
21. Grant RW, Pabon-Nau L, Ross KM, Youatt EJ, Pandiscio JC, Park ER. Diabetes oral medication initiation and intensification: patient
views compared with current treatment guidelines. Diabetes Educ. 2011;37(1):78-84.
22. Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, et al. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. Diabetes Care. 2005;28(10):2543-2545.
23. Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(Suppl 3):S18S24.
24. Ahrén B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag.
2013;9:155-163.
25. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6):1140-1147.
26. Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al. Psychosocial problems and barriers to improved diabetes management: results of the
Cross-National Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) Study. Diabet Med. 2005;22(10):1379-1385.
27. Shah BR, Hux JE, Laupacis A. Clinical inertia in response to inadequate glycemic control: do specialists differ from primary care
physicians? Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.
28. Miccoli R, Penno G, Del Prato S. Multidrug treatment of type 2 diabetes: a challenge for compliance. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S231-235.
29. Holt RI, Nicolucci A, Kovacs Burns K, et al. DAWN2 Study Group. Diabetes Attitudes, Wishes and Needs second study (DAWN2™):
cross-national comparisons on barriers and resources for optimal care--healthcare professional perspective. Diabet Med.
2013;30(7):789-798.
30. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, et al. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab. 2011;13(8):677-684.
31. Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S5-14.
Pág.18
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
32. Simon AC, DeVries JH. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S103-S108.
33. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus
treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-totarget non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825):1498-1507.
34. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes:
a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12):2464-2471.
35. Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1):40-51.
36. Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl
2):S226-S232.
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
¿Cómo puede iniciarse y optimizarse la insulina en la práctica clínica?
Estrategias para iniciar el tratamiento con insulina
El tratamiento con insulina apunta a reproducir el perfil fisiológico de la insulina endógena, por lo que se reducen al mínimo
las fluctuaciones en la glucosa plasmática posprandial (GPP) y se suprime la producción de glucosa hepática entre las comidas.
[1]
Es sumamente eficaz para alcanzar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 (DT2), y se cuenta con varias
formulaciones y regímenes de tratamiento de insulina. En la Tabla 1 se muestran los distintos preparados de insulina.[1-5] La
elección de insulina dependerá de la duración de la DT2 del paciente, sus niveles de GPP y su actitud hacia el uso de regímenes
más complejos.
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Tabla 1. Las formulaciones de insulina en la actualidad
Adaptado de Borgoño CA, et al[1]; Owens DR, et al[2,3]; Heise T, et al.[4,5] NPH = insulina de protamina neutra Hagedorn; NPL = insulina
de protamina neutra lispro; NPA = insulina de protamina neutra aspart; inicio = tiempo entre la inyección y el momento en que la
insulina comienza a hacer efecto; máximo = tiempo después de la inyección que tarda la insulina en alcanzar su eficacia máxima;
duración = tiempo total que la insulina continúa haciendo efecto.
*La liraglutida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón; otras insulinas basales de segunda generación en desarrollo
que aún no han sido aprobadas por las autoridades de registro farmacéutico incluyen la U300 y la peglispro; una insulina glargina
biosimilar ha sido aprobada en la Unión Europea y quizá sea aprobada en los Estados Unidos.
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La insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) es una insulina de acción intermedia con un perfil de acción máximo pronunciado.
También puede tener variabilidad intra- e interpaciente debido a la resuspensión requerida antes de la administración. Puede
usarse como insulina basal una o dos veces al día o en una preparación automezclada con una insulina de acción rápida.[2]
Los análogos de la insulina basal, como detemir y glargina, hacen efecto al cabo de 0,5 a 1 hora, tienen un perfil de acción
relativamente plano y una duración de la acción de 24 horas o más. Los análogos de la insulina basal de segunda generación,
como degludec, tienen una acción aún más prolongada, con una duración de más de 42 horas. Se ha aprobado una insulina
glargina biosimilar en la Unión Europea y también quizá sea aprobada en los Estados Unidos. La insulina glargina U300 y la
insulina peglispro, actualmente en desarrollo pero no aprobadas aún, también son de acción ultraprolongada, con una duración
de la acción de 36 horas o más.[6,7]
Las insulinas de acción rápida forman el componente de bolo de los regímenes de insulina, pero no imitan la producción de
insulina endógena en respuesta a una comida, y esto puede derivar en hipoglucemia posprandial e hiperglucemia posprandial
temprana. Los nuevos análogos de la insulina de acción rápida, como la aspart y la lispro, tienen un inicio de la acción más rápido
y una menor duración de la acción, y normalmente se usan en la práctica clínica en lugar de las insulinas de acción rápida. [1] Las
insulinas premezcladas, también conocidas como insulinas bifásicas, son una combinación fija de una insulina basal y una insulina
prandial en una misma inyección, y se administran una o dos veces al día antes de las comidas.[8]
Casi cualquier insulina, cuando se ajusta la dosis de manera enérgica, permite a los pacientes alcanzar los objetivos de
hemoglobina glucosilada (HbA1c). Sin embargo, los distintos regímenes pueden producir resultados desfavorables, en particular
hipoglucemia, que impiden lograr un buen control glucémico. Por este motivo, el enfoque recomendado para evaluar los
regímenes de insulina es basarse enlos ensayos clínicos “de tratamiento hasta alcanzar el objetivo”, en los que en todos los grupos
de tratamiento se ajusta la insulina y se controla la glucemia por lo que se alcanzan niveles de control glucémico similares.
Esto permite comparar distintos regímenes en relación no solo con los criterios glucémicos sino también con los criterios no
glucémicos, como el aumento de peso, la hipoglucemia y otros criterios de valoración relacionados con la seguridad.[9,10]
Regímenes para iniciar el tratamiento con insulina
El tratamiento con insulina se puede iniciar usando insulina basal o insulinas premezcladas de administración una vez al día.
Los regímenes con insulina basal apuntan a lograr niveles uniformes de insulina durante las 24 horas, al suprimir la producción
de glucosa hepática durante el sueño y entre las comidas. Los beneficios para la mayoría de los pacientes con DT2 de iniciar
el tratamiento con una insulina basal se han demostrado en el ensayo 4-T, en el cual estuvieron asociados con una incidencia
significativamente menor de hipoglucemia o aumento de peso en comparación con los regímenes de insulina premezclada o
prandial.[10,11] Los análogos de la insulina de acción prolongada, como detemir y glargina, permiten a los pacientes lograr el control
glucémico con un menor riesgo de hipoglucemia que la NPH,[12-15] y los nuevos análogos de la insulina ofrecen mayores beneficios
que los análogos de la insulina de primera generación.
Por ejemplo, la insulina degludec está asociada con niveles aún más bajos de hipoglucemia, en particular hipoglucemia nocturna,
que la insulina glargina, y con reducciones significativamente menores en la glucosa plasmática en ayunas (GPA).[16,17] La insulina
basal sola es ahora el régimen de tratamiento inicial con insulina más convencional ya que es relativamente simple de usar para
el paciente. El régimen de insulina basal óptimo incluye el agregado de una única dosis de 10 U (entre 0,1 y 0,2 U/kg) como
dosis inicial o más (dependiendo del grado de hiperglucemia) a 1 o 2 antihiperglucemiantes no insulínicos.[18,19] La insulina debe
administrarse a la misma hora todos los días (p. ej., antes de acostarse), y la dosis debe ajustarse al nivel de GPA.[20] La dosis debe
aumentarse o reducirse en 2 o 3 U cada 3 días, según si los niveles de GPA se encuentran por encima o por debajo del objetivo.
Hay varios algoritmos para el ajuste autodirigido por el paciente.
Como régimen insulínico inicial, las insulinas premezcladas se administran una vez al día antes de la comida principal o dos veces
al día antes de las comidas de la mañana y de la noche. Son más aptas para los pacientes con DT2 con niveles de GPP elevados y
niveles de HbA1c de 8,5% o más. Las insulinas premezcladas son más eficaces que las insulinas basales para reducir los niveles de
HbA1c pero están asociadas con un mayor aumento de peso y una mayor incidencia de hipoglucemia.[10,21-23] Los regímenes son
más complejos, ya que los pacientes necesitan medirse el azúcar en la sangre con más frecuencia. También son menos flexibles
porque la insulina de acción rápida no puede ajustarse separadamente de la de acción prolongada.[18,24] En un régimen con
insulina premezclada una vez al día, el tratamiento debe iniciarse con una dosis baja de insulina (de 6 a 10 U dependiendo de los
niveles de glucosa) que se administra antes de la comida principal. La dosis debe ajustarse a los niveles de glucosa preprandial en
la próxima comida o a los niveles de GPA. La dosis puede aumentarse en 2 o 3 U no más de dos veces por semana.[25-27]
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
Regímenes para intensificar el tratamiento con insulina
Muchos pacientes responden bien al tratamiento con insulina basal sola o con insulinas premezcladas de administración una
vez al día, y logran el control glucémico con estos regímenes. Sin embargo, con el tiempo algunos pacientes pueden necesitar
tratamiento adicional, ya que el funcionamiento de las células β continúa empeorando y su control glucémico se deteriora aún
más debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad. Si un paciente no puede lograr el control de la HbA1c a pesar de tener
una GPA normal o casi normal, es probable que estén ocurriendo fluctuaciones en la GPP y que se requiera insulina adicional antes
de una comida.[18,28] Hay varias opciones para intensificar el tratamiento con insulina a fin de reducir los niveles de GPP.
Insulina basal + prandial (“basal-plus”)
El régimen basal+ prandial requiere el agregado de una inyección de insulina prandial de acción rápida antes de aquella comida
que contribuye más a la hiperglucemia posprandial. Debe ajustarse en 2 U cada 3 días hasta que la GPP esté a menos de 10
mmol/L. Puede necesitarse agregar una segunda insulina prandial si no se logra el objetivo de HbA1c. Los regímenes basal +
prandial son una intensificación gradual del tratamiento insulínico, y puede ser necesario ajustar la dosis tanto de insulina basal
como de prandial durante este proceso a fin de optimizar el control glucémico y reducir al mínimo la hipoglucemia.[28,29] Los
datos de ensayos clínicos han mostrado que, en comparación con los regímenes de insulina basal sola, los regímenes de insulina
basal + prandial logran un control glucémico signficativamente mejor, con un aumento de peso limitado y un riesgo bajo de
hipoglucemia, así como un mayor bienestar y una mayor satisfacción con el tratamiento por parte del paciente.[30-33] También
tienen el potencial de retrasar la progresión a un régimen de reposición total de insulina en un gran número de pacientes con
DT2, especialmente si no se retrasó el inicio del tratamiento insulínico.[28]
El análogo de la insulina de acción prolongada llamado degludec ha sido coformulado con un análogo de la insulina aspart,
y los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 han encontrado que logra reducciones similares en la HbA1c
a las alcanzadas con insulina detemir y glargina. Las tasas de hipoglucemia nocturna fueron menores, en comparación con la
insulina detemir y la glargina, y las reducciones en la GPA fueron mayores en comparación con la glargina.[34-37] Por lo tanto, tiene
el potencial de usarse no solo para la intensificación del tratamiento con insulina sino para iniciar el tratamiento atendiendo las
necesidades de insulina prandial y de insulina basal del paciente desde el inicio y de retrasando la necesidad de intensificación.
Insulina premezclada
Una alternativa a la intensificación usando un régimen basal + prandial es usar insulinas premezcladas dos veces al día, a menos
que el régimen se haya iniciado usando una insulina premezclada dos veces al día. Como se describió anteriormente, las insulinas
premezcladas son más adecuadas para pacientes con DT2 en una etapa más avanzada de la enfermedad, y los regímenes son
menos flexibles que otros.
Si el control glucémico de un paciente continúa deteriorándose con un régimen de insulina basal + prandial o premezclada dos
veces al día, lo más probable es que se necesite intensificar su tratamiento insulínico. Hay varias maneras de hacerlo, las que
incluyen el tratamiento íntegramente con insulina basal en bolo, el tratamiento mediante infusión subcutánea continua (bomba
de insulina) y un régimen de insulina premezclada 3 veces al día.[38] Con los regímenes premezclados el cronograma de controles
e inyecciones es menos engorroso y complicado que con los regímenes de insulina basal en bolo, y son una buena opción para
algunos grupos de pacientes.[39]
Insulina basal en bolo
La modalidad más frecuente es progresar a un régimen de solamente insulina basal en bolo, ya que ofrece la cobertura prandial
más flexible y precisa. Esto por lo general consiste en agregar una tercera dosis de una insulina de acción rápida al régimen de
insulina basal, de modo que la insulina se inyecta antes de las 3 comidas principales cada día.[28] Las combinaciones de glargina
con aspart o lispro y de detemir con aspart han demostrado ofrecer un mejor control glucémico que la insulina NPH/regular,
además de una menor incidencia de hipoglucemia y un menor aumento de peso.[40] Los nuevos análogos de la insulina basal,
como degludec, ofrecen aún más beneficios que los análogos de primera generación en un régimen basal en bolo. En el ensayo
de insulina basal en bolo en la diabetes tipo 2 (BEGIN Basal-Bolus Type 2 trial), que comparó la insulina degludec con la glargina en
un régimen de insulina basal en bolo con insulina aspart a la hora de las comidas, se lograron reducciones similares en la HbA1c
al cabo de 1 año (1,1% frente a 1,2%), pero las tasas de hipoglucemia global y nocturna fueron más bajas con la insulina degludec
que con la glargina (11,1 episodios frente a 13,6, y 1,4 episodios frente a 1,8 por año-paciente de exposición, respectivamente;
P <0,05 con ambas).[41]
Nivel 2 Combinación de insulina basal con incretinas
Uno de los problemas posibles de intensificar el tratamiento con insulina es el mayor riesgo de hipoglucemia y aumento de
peso, los cuales pueden afectar la calidad de vida. Otra estrategia alternativa, que solventa estos problemas, es agregar un
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agonista del receptor del péptido-1 (GLP-1) similar al glucagón o un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) a un régimen
de insulina basal en vez de una insulina prandial.[42,43] Las acciones de los fármacos basados en incretinas y de las insulinas son
complementarias: las insulinas basales mejoran la GPA y las incretinas controlan la GPP. Además, las incretinas conllevan un riesgo
bajo de hipoglucemia, y los efectos adelgazantes de los agonistas del receptor del GLP-1 mitigan el aumento de peso asociado
con la insulina.[43-50]
En ciertos ensayos clínicos se ha evaluado el agregado de inhibidores de la DPP-4 y agonistas del receptor del GLP-1 (exenatida,
lixisenatida, albiglutida y liraglutida) a un tratamiento en curso con insulina basal o el agregado de insulina basal a un tratamiento
en curso con agonistas del receptor del GLP-1 (liraglutida).[51] El argumento para combinar insulina con agonistas del receptor del
GLP-1 es particularmente convincente debido a su capacidad de reducir la GPP y a su asociación con la pérdida de peso. Si un
paciente ya está recibiendo insulina prandial, el agonista del receptor del GLP-1 debe reemplazarla y no agregársele. Los agonistas
del receptor del GLP-1 también tienen la ventaja sobre la insulina prandial de que su administración en dosis fijas no requiere
ajustes según el tamaño de la comida y su contenido de carbohidratos. Esto ofrece el potencial de lograr un mejor cumplimiento
terapéutico y satisfacción del paciente.[42]
También se han estudiado combinaciones de una insulina basal con un agonista del receptor del GLP-1 de acción prolongada.
Se evaluó en ensayos clínicos una combinación en dosis fijas de insulinas degludec y liraglutida, y fue aprobada para usarse en
la Unión Europea en septiembre de 2014. Cuando se administró a pacientes con DT2 bajo tratamiento con metformina, logró
mayores reducciones en la HbA1c (-1,9%) y el peso corporal (-2,7 kg), y un riesgo similar de hipoglucemia que en los pacientes
que recibían degludec sola.[52] Cuando se comparó con insulina degludec o liraglutida solas en un ensayo controlado aleatorizado
de gran tamaño, la combinación logró un mejor control glucémico que estas, así como una reducción en el peso corporal en
comparación con aumento de peso con degludec sola (Tabla 2).[53]
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Tabla 2. Eficacia de una combinación en dosis fijas de degludec y liraglutida en comparación con cada uno de los
componentes por sí solo
Datos de Gough SC, et al.[53] GPA = glucosa plasmática en ayunas; HbA1c = hemoglobina glucosilada; SD = desviación estándar.
Diferencia calculada del tratamiento con IDegLira frente a degludec: -2,22 kg (intervalo de confianza de 95%: -2,64 a -1,80, P <0,0001);
IDegLira frente a liraglutida: 2,44 kg (intervalo de confianza de 95%: 2,02 a 2,86, P<0,0001).
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El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
Combinación de insulina basal y SGLT2
Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) son una nueva clase de antihiperglucemiantes que se han
evaluado en combinación con los regímenes con insulina.[54,55] Por ejemplo, la dapagliflozina, que está aprobada para usar en la
Unión Europea y los Estados Unidos, mejoró el control glucémico a lo largo de un período de 2 años en los pacientes cuya DT2
no estaba adecuadamente controlada usando insulina. También estabilizó la administración de insulina y redujo el peso sin un
aumento de episodios hipoglucémicos mayores.[56]
Conclusión
El desarrollo de análogos de la insulina basal, en particular los más nuevos, ha demostrado lograr reducciones efectivas en la
HbA1c a la vez que reduce significativamente el riesgo de hipoglucemia, que puede ser un obstáculo para que el tratamiento
insulínico tenga éxito. Los efectos adelgazantes de los nuevos anthiperglucémicos, como los agonistas del receptor del GLP-1 y los
inhibidores del SGLT2, cuando se usan en combinación con insulina, han mitigado el aumento de peso asociado con esta última.
Estos desarrollos, junto con la formulación conjunta de insulinas basales con análogos de la insulina de acción rápida y agonistas
del receptor del GLP-1, permiten ahora a los médicos contar con una gama más amplia de opciones para iniciar e intensificar el
tratamiento insulínico.
Ofrecen a los pacientes una mayor flexibilidad de administración, así como un menor riesgo de hipoglucemia, en particular de
hipoglucemia nocturna. La amplia gama de regímenes insulínicos tiene el potencial de mejorar los desenlaces para los pacientes
cuya DT2 está inadecuadamente controlada y eso se refleja en las pautas de tratamiento que se actualizan periódicamente para
reflejar la naturaleza dinámica del tratamiento antihiperglucemiante. [19,57]
Referencias
1. Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012;41(1):1-24.
2. Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S5-14.
3. Owens DR, Matfin G, Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made?
Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(2):104-119.
4. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect
in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):944-950.
5. Heise T, Nosek L, Roepstorff C, et al. Distinct prandial and basal glucose-lowering effects of insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) at steady state in subjects with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2014;5(1):255-265.
6. Yki-Järvinen H, Bergensta R, Ziemen M, et al. An investigational new insulin U300: glucose control and hypoglycemia in people
with type 2 diabetes on basal insulin and OADs (EDITION II). Program and abstracts of 2013 World Diabetes Congress; December 2-6,
2013; Melbourne, Australia. Abstract OP0075.
7. Becker RH, Nowotny I, Teichert L, Bergmann K, Kapitza C. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin
glargine 300 U.mL-1. Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 26. [Epub ahead of print]
8. El Naggar NK, Soewondo P, Khamseh ME, et al. Switching from biphasic human insulin 30 to biphasic insulin aspart 30 in type 2
diabetes is associated with improved glycaemic control and a positive safety profile: results from the A(1)chieve study. Diabetes Res
Clin Pract. 2012;98(3):408-413.
9. Garber AJ. Treat-to-target trials: uses, interpretation and review of concepts. Diabetes Obes Metab. 2014;16(3):193-205.
10. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2007;357(17):1716-1730.
11. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2009;361(18):1736-1747.
Pág.24
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
12. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir
with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care.
2006;29(6):1269-1274.
13. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(2):184-189.
14. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing
insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51(3):408-416.
15. Pollock RF, Erny-Albrecht KM, Kalsekar A, Bruhn D, Valentine WJ. Long-acting insulin analogs: a review of “real-world” effectiveness in patients with type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev. 2011;7(1):61-74.
16. Vora J, Christensen T, Rana A, Bain SC. Insulin degludec versus insulin glargine in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of endpoints in phase 3a trials. Diabetes Ther. 2014;5(2):435-446.
17. Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y. Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials.
Endocr Pract. 2014;20(4):285-292.
18. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes
Care. 2012;35(6):1364-1379.
19. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach:
update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149.
20. Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al. Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets - the TITRATE study. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.
21. International Diabetes Federation. Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes, 2012. http://www.idf.org/
global-guideline-type-2-diabetes-2012 Accessed January 7, 2015.
22. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. NICE Clinical
Guidelines CG87. 2009. http://www.nice.org.uk/guidance/cg87 Accessed January 7, 2015.
23. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care. 2005;28(2):260-265.
24. Niswender K. Early and aggressive initiation of insulin therapy for type 2 diabetes: what is the evidence? Clin Diab. 2009;27(2):6066.
25. Ligthelm R, Davidson J. Initiating insulin in primary care-the role of modern premixed formulations. Prim Care Diabetes.
2008;2(1):9-16.
26. Rizvi AA, Ligthelm RJ. The use of premixed insulin analogues in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: advantages and limitations. Insulin. 2007;2(2):68-79.
27. Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2009;63(11):1571-1577.
28. Owens DR. Stepwise intensification of insulin therapy in type 2 diabetes management -- exploring the concept of the basal-plus
approach in clinical practice. Diab Med. 2013;30(3):276-288.
29. Garber AJ. Methods to enhance delivery of prandial insulin and basal-prandial insulin. Diabetes Obes Metab. 2013;15(Suppl
1):11-17.
Pág.25
El tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 con las insulinas modernas: por qué, cuándo y cómo
30. Del Prato S, Nicolucci A, Lovagnini-Scher AC, et al. Telecare provides comparable efficacy to conventional self-monitored blood
glucose in patients with type 2 diabetes titrating one injection of insulin glulisine-the ELEONOR study. Diabetes Technol Ther.
2012;14(2):175-182.
31. Meneghini L, Mersebach H, Kumar S, Svendsen AL, Hermansen K. Comparison of 2 intensification regimens with rapid-acting
insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by once-daily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the stepwise randomized study. Endocr Pract. 2011;17(5):727-736.
32. Rodbard HW, Visco VE, Andersen H, Hiort LC, Shu DH. Treatment intensification with stepwise addition of prandial insulin aspart
boluses compared with full basal-bolus therapy (FullSTEP Study): a randomised, treat-to-target clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;2(1):30-37.
33. Davidson MB, Raskin P, Tanenberg RJ, Vlajnic A, Hollander P. A stepwise approach to insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and basal insulin treatment failure. Endocr Pract. 2011;17(3):395-403.
34. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, et al. A new-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin
glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2011;34(3):669-674.
35. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at
other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label,
treat-to-target trial. Diabetes Care. 2012;35(11):2174-2181.
36. Dardano A, Bianchi C, Del Prato S, Miccolo R. Insulin degludec/insulin aspart combination for the treatment of type 1 and type 2
diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:465-475.
37. Onishi Y, Ono Y, Rabøl R, Endahl L, Nakamura S. Superior glycaemic control with once-daily insulin degludec/insulin aspart versus
insulin glargine in Japanese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: a randomized, controlled phase 3
trial. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):826-832.
38. Ligthelm RJ, Mouritzen U, Lynggaard H, et al. Biphasic insulin aspart given thrice daily is as efficacious as a basal-bolus insulin regimen with four daily injections: a randomised open-label parallel group four months comparison in patients with type 2 diabetes. Exp
Clin Endocrinol Diabetes. 2006;114(9):511-519.
39. Mosenzon O, Raz I. Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic patients in primary care: basal-bolus regimen versus premix insulin analogs: when and for whom? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S212-218.
40. Hartman I. Insulin analogs: impact on treatment success, satisfaction, quality of life, and adherence. Clin Med Res.2008;6(2):5467.
41. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus
treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-totarget non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825):1498-1507.
42. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Combination therapy with GLP-1 receptor agonists and basal insulin: a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):485-502.
43. Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1):40-51.
44. Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(10):2763-2773.
45. Seino Y, Min KW, Niemoeller E, Takami A; EFC10887 GETGOAL-L Asia Study Investigators. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on
basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia). Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):910-917.
46. Riddle MC, Forst T, Aronson R, et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine: a 24-week, randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo 1). Diabetes
Care. 2013;36(9):2497-2503.
Pág.26
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
47. Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl
2):S226-S232.
48. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for
the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014;384(9961):2228-2234.
49. Ahmann AJ, Rodbard HW, Rosenstock J, et al. Efficacy and safety of liraglutide vs. placebo when added to basal insulin analogs in
patients with type 2 diabetes (LIRAADD2BASAL). Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87. Abstract 331-OR.
50. Mathieu C, Rodbard HW, Cariou B, et al. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin
degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):636-644.
51. DeVries JH, Bain SC, Rodbard HW, et al. Sequential intensification of metformin treatment in type 2 diabetes with liraglutide followed by randomized addition of basal insulin prompted by A1C targets. Diabetes Care. 2012;35(7):1446-1454.
52. Buse JB, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide
(IDegLira). Diabetes Care. 2014;37(11):2926-2933.
53. Gough SC, Bode B, Woo V, et al; NN9068-3697 (DUAL-I) trial investigators. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885-893.
54. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors. Systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ann Med. 2012;44(4):375-393.
55. Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, et al. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycaemic control with
weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Program and abstracts of the European Association for the Study of Diabetes
49th Annual Meeting; September 23-27, 2013; Barcelona, Spain. Abstract 931. http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/3429
Accessed January 13, 2015.
56. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and
safety over 2 years. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):124-136.
57. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3):536-557.
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