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Como detener la progresión
de la enfermedad renal en
pacientes con diabetes
Editor responsable Angel F. González Caamaño
Como detener la progresión de la
enfermedad renal en pacientes con diabetes
Hace 15 años la Clínica Mayo reportó los resultados de un estudio que, contrario a lo que
tradicionalmente se había pensado, evidenció que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 podrían, y de hecho lo hacen, desarrollar problemas renales que hasta entonces eran
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considerados casi exclusivos de la diabetes tipo 1.
El interés surgido en ese momento por el estudio ha crecido junto con un mayor número
de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desde entonces hasta ahora, y está justificado el
temor de que con el tiempo los problemas renales empeorarán (Figura 1).
Inicialmente, los datos de lo que sucede en el riñón en la diabetes tipo 1 se extrapolaron a
pacientes con diabetes tipo 2, pero en la actualidad se ha demostrado que esto no está del
todo bien. Un estudio reciente basado en la población conducido en España ha revelado
que la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene alteración de la función renal antes
de desarrollar proteinuria de cualquier tipo.2 Esto es un gran reto, debido a que los pacientes por lo general se identifican por la presencia de microalbuminuria o proteinuria. Por lo
tanto, muchos serán detectados cuando su función renal ya esté alterada.
Se ha estimado que en promedio, el pronóstico para la diabetes mellitus tipo 2 no se puede hacer hasta que hayan transcurrido ocho años desde su inicio; por lo tanto, el paciente
30
25
Incidencia
acumulada
de ERT (%)
20
15
10
5
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Años después del diagnóstico
de proteinuria persistente
Figura 1. Desarrollo de enfermedad renal terminal (ERT) en la diabetes
tipo 2 después del diagnóstico de proteinuria
1
La nefropatía diabética es la causa No. 1 de insuficiencia
renal terminal en México y en el mundo occidental
Radioinmunoensayo
Rango Normal
Albustix positivo
Microalbuminuria
10
30
300
10
30
300
Microalbuminuria
mg/día
mg/día
Índice de excreción
de albúmina (IEA)
Proteína urinaria total 500 mg/día
Figura 2. Nefropatía diabética: albuminuria
diagnosticado suele tener ya disfunción renal y el 80% se presentan con microalbuminuria (Figura 2).
Algunos estudios han demostrado que casi un cuarto de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ya tenía microalbuminuria cuando se diagnosticaron, y esto predispuso, en
una buena parte, al desarrollo de nefropatía y sus complicaciones así como a enfermedad cardiovascular.
Ha habido una gran controversia acerca del papel de la hipertensión en el desarrollo de
nefropatía diabética. Algunos estudios acerca de la diabetes tipo 1 han sugerido que la hipertensión se desarrolla antes de la nefropatía, mientras que otros sugieren que hay pacientes con una tendencia genética hacia el desarrollo de hipertensión que hará que
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ellos desarrollen de manera inevitable nefropatía y sus complicaciones. Un estudio llevado a cabo en 1992 demostró que 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria
tenían hipertensión mientras que otro subsecuente reveló que estos índices se elevaron
al 100%.
Hay mucha controversia acerca de los mecanismos iniciales de la nefropatía diabética
debido a que los conceptos cambian continuamente conforme se sabe más acerca de la
función renal y la excreción de proteína.
Una de las primeras alteraciones que se presentan es el aumento de la presión dentro del
glomérulo, pero el factor más importante es que las cargas superficiales de la membrana
basal las cuales por lo general son negativas y repelen la albúmina están modificadas, y
esto suele empezar a filtrar a una velocidad mayor, con el daño consecuente y la disfun-
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ción de la célula endotelial glomerular. Después de esto, se aprecia un aumento en los poros lo que permite progresivamente una mayor pérdida de la función hasta alcanzar cantidades masivas. Por lo tanto, al inicio de la nefropatía diabética entre 80 y 90% de la proteína excretada por la orina es albúmina, la cual es más pequeña, pero cuando se ha establecido proteinuria representa sólo 50%.
Hay una gráfica básica diseñada en la década de 1980 que muestra que la causa de una
mayor presión intraglomerular en pacientes es una función renal de etiología diferente.
Por un lado, la arteriola aferente está dilatada, transfiriendo de esta forma la presión arterial sistémica directamente al glomérulo, y por el otro lado la arteriola eferente estará contraída, principalmente por la acción de la angiotensina II, lo cual contribuirá adicionalmente con el aumento en la presión arterial sistémica.
Con base en esta gráfica, numerosos proyectos de investigación evaluaron los efectos de
diferentes fármacos antihipertensors y demostraron que el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) podían dilatar la arteriola eferente y reducir
de esta forma la presión dentro del glomérulo hacia un nivel cerca de lo normal o menor, reduciendo así la sobrecarga glomerular (Figura 3).
Este efecto se debe considerar cuando se inicia el tratamiento con IECA o ARA II debido a
que al reducir la presión dentro del glomérulo, la presión de filtración también disminuirá y
puede haber una declinación transitoria en la función renal. Esta situación clínica se puede manejar y los pacientes pueden por lo general tolerarla bien. Sin embargo, cuando se
analiza la mortalidad después de la introducción de IECA y ARA II no se observaron cambios incluso en casos de insuficiencia renal terminal, lo cual indica que hasta ese momen-
Arteriola aferente
Arteriola eferente
Presión
Vasodilatación
con IECA o ARA II
Figura 3. Efecto de la Interrupción del SRAA
3
to la intervención tuvo éxito al retrasar la evolución hacia la etapa terminal y el momento
de iniciación de la diálisis.
Asociación entre albuminuria y enfermedad cardiovascular
Las causas más frecuentes de muerte en pacientes con enfermedad renal, y en particular en los diabéticos, son de origen cardiaco y los avances en la Cardiología pueden llevar a reducción de complicaciones e índices de mortalidad en el futuro cercano. Pero esto seguramente provocara que más pacientes requieran diálisis. En México 50% de los
pacientes en diálisis son diabéticos mientras que en Canadá el índice es de 30%.
La albuminuria es un factor pronóstico importante, no sólo de enfermedad renal sino también de enfermedad cardiovascular. En un estudio conducido hace una década se observó que la relación entre microalbuminuria y diabetes fue uno de los factores pronóstico más fuertes de enfermedad cardiovascular. De manera contraria, el control de la presión arterial es actualmente una meta terapéutica principal, tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos. Esto, aunado al hecho de que los pacientes con diabetes tengan un control estricto de su diabetes, podrían tener un efecto favorable en la microalbuminuria.
Con base en el hecho de que cualquier nivel de proteinuria es malo, ya sea microalbuminuria o una condición más importante, se ha demostrado que esto aumenta de la misma
manera que el riesgo de eventos cardiacos coronarios y ataque vascular cerebral (Figura 4).
Muchos cardiólogos piensan que no es preocupante si los pacientes diabéticos desarrollan enfermedad renal debido a que son 80 veces más propensos a desarrollar enfermedad cardiovascular que renal y se cree que al atender las enfermedades cardiacas los riñones saldrán beneficiados.
El UKPDS 64 clasificó a los pacientes diabéticos de individuos con microalbuminuria de
aquellos con macroalbuminuria e incluyó incluso a aquellos que subsecuentemente per4
dieron su función renal, e invalidó esta creencia. Esta clasificación reveló que el 42% de
los pacientes murieron por causas diversas. Incluso los pacientes con microalbuminuria
tuvieron casi la misma probabilidad de progresar a macroalbuminuria o de morir.
Los pacientes en el límite de 500 mg de proteína diariamente en la orina tuvieron el triple
de riesgo de muerte, o de progresar a alteración de la función renal y de requerir terapia
de reemplazo renal.
El la cima de la escala estuvieron los pacientes con riesgo extremadamente alto de muerte: 19% anualmente. Estos fueron pacientes diabéticos en diálisis, mientras que para los
no diabéticos este índice fue de 15% lo cual fue significativamente menor. Se ha establecido claramente que no sólo la proteinuria sino también que una pequeña reducción de la
función renal, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, si se lo-
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B: U-Prot
150-300 mg/L
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0
C: U-Prot
>300 mg/L
40
Incidencia (%)
Curvas de supervivencia
para mortalidad cv
A: U-Prot
<150 mg/L
Global: p<0.001
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Meses
U-Prot: concentración de proteína urinaria
P\0.001
30
20
10
0
Ataque
vascular
cerebral
Eventos
de EC
Figura 4. Proteinuria y riesgo de ataque vascular cerebral en los
eventos de EC en la diabetes tipo 2
grara por lo menos la estabilización de la función renal, incluso si no se presentara, se lograría un índice de supervivencia cardiovascular mayor. Además, si se redujera la proteinuria, o incluso se mejor, se eliminara, la salud cardiovascular del paciente probablemente mejoraría. Por lo tanto, si se tiene un buen cuidado de los riñones, es en realidad el corazón el que seguirá sus pasos.
Estudios clínicos
El estudio IRMA 2 incluyó un seguimiento de dos años de pacientes con diabetes o microalbuminuria distribuidos en forma aleatoria en dos grupos: uno que recibió 150 mg de irbesartán diariamente y el otro, 300 mg diariamente. El punto final principal fue el tiempo
de inicio de proteinuria patente (PAE > 200 g/min) y otros puntos finales secundarios fueron la regresión a normoalbuminuria (PAE < 20 g/min), cambios en el índice de excreción
de albúmina y en la depuración de creatinina y evolución de los factores de coagulación y
5
del perfil de lípidos.
Con respecto al punto final principal, aunque los pacientes tratados con dosis bajas de irbesartán tuvieron una reducción relativa (28.4%), sólo en el grupo que recibió 300 mg diariamente el riesgo evidente de progresión a proteinuria se redujo significativamente.
Al igual que con la regresión de la albuminuria, hubo un grupo de pacientes (21%) que logró esto espontáneamente (algunos estudios demostraron que los pacientes con diabetes pueden reducir su proteinuria con el control estricto de los niveles de glucosa); aunque
nuevamente, la reducción de la albuminuria fue significativa sólo en el grupo tratado con
la dosis de 300 mg (34%; p = 0.006). además, en este grupo, hubo un número significativo
5
de los pacientes que fueron capaces de normalizar sus niveles de excreción de albúmina.
El requerimiento de la FDA fue que antes de iniciar el estudio un subgrupo de pacientes
tenía que separarse para suspender su medicamento en la última parte del estudio para
verificar si el efecto observado era sólo hemodinámico o si había una recuperación. Con
la dosis de 150 mg hubo una mejoría de la función renal residual, un aumento en la presión arterial y la albuminuria se elevó nuevamente.
Una vez más, la dosis de 300 mg mantuvo la albuminuria baja a pesar de la elevación de
la presión arterial, lo cual sugiere que hubo un proceso de recuperación renal real.6 Otros
estudios revelaron que la divergencia entre los grupos control y aquellos a los que se les
administró el tratamiento pareció tardar por lo menos 18 meses de exposición al ARA II;
así, después de los dos años de la duración del estudio los hallazgos fueron absolutamente esenciales.
Dada la marcada discrepancia entre los resultados obtenidos con diferentes dosis de medicamentos, los médicos tratantes deberían ser cuidadosos cuando seleccionen el medicamento y el esquema de tratamiento para prescribir al igual que hacen los cardiólogos
con la dosis de IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca. La conclusión sería que la
dosis máxima recomendada para los ARA II sería la más efectiva, por lo menos para irbesartán, sin embargo esto no se ha probado para el resto de los medicamentos. Una equivalencia de las dosis máximas de IECA no se ha demostrado, sólo se ha supuesto.
El estudio INNOVATION, un estudio cuyos resultados fueron publicados durante el primer cuarto de 2007 comparó el tratamiento con 40 y 80 mg de telmisartán diariamente
contra placebo en pacientes diabéticos con microalbuminuria.7 Después de tres años y
medio hubo una reducción importante en la transición a nefropatía patente con la dosis
de 80 mg (16%) pero, de manera sorprendente, la reducción de la progresión con la dosis baja fue casi la misma (22.6%) con protección brindada a un gran número de pacientes (Figura 5).
El estudio fue conducido en Japón y no se sabe si la dosis baja tendrá el mismo efecto protector en los pacientes occidentales. Sin embargo, esta es una buena muestra de evidencia del beneficio potencial de usar un ARA II en este tipo de pacientes.
El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan) es otro estudio con ARA II en la nefropatía diabética pero esta vez incluyó a pacientes con proteinuria patente (< 3 gramos/d de excreción de proteína por orina) y se
evaluó la posibilidad de evitar la diálisis.
Considerando pruebas anteriores, los niveles de creatinina se obtuvieron en la basal debido a que se sabe que si los pacientes con diabetes tipo 1 duplican sus niveles de creatinina sérica requerirán diálisis dentro de un periodo no mayor de un año.
6
El estudio comparó el uso de losartán contra placebo en la cima de la terapia convencional con betabloqueadores, diuréticos, e hipoglucemiantes orales.
Hubo una reducción significativa de los niveles de creatinina sérica, lo cual redujo la posibilidad de nefropatía importante o muerte, así como una reducción significativa de duplicar la creatinina sérica, contribuyendo de esta forma a una reducción en el número de pacientes que necesitan terapia de reemplazo renal.8
Otra observación fue que la proteinuria basal, así como los niveles de reducción de proteinuria a seis meses, son factores pronóstico importantes de resultados tales como enfermedad renal terminal. Mientras mayor sea la reducción lograda mejores son los resultados a largo plazo. Esto también aplicó para pacientes tratados con placebo porque la reducción de la presión arterial estuvo mucho mejor controlada gracias al medicamento convencional.
El estudio AMADEO, actualmente en curso, de un año de duración, compara a telmisartán con losartán en términos de reducción de la proteinuria y secundariamente, de los
cambios en la creatinina sérica. Sus resultados se publicarán por el Committee of the American Society of Hypertension y sus análisis serán muy interesantes debido a que tiene
una adecuada duración (un año) para que sea evidente el efecto de la reducción de proteína.
Finalmente, el IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial), fue diseñado para incluir
un grupo control, uno con tratamiento activo con irbesartán y otro con amlodipino. La re0.8
Todos los pacientes
0.6
49.9%
Placebo
Telmisartán 40 mg
Telmisartán 80 mg
0.4
p<0.0001
RRR: 55%
NNT: 3.7
p<0.0001
RRR: 66%
NNT: 3.0
22.6%
0.2
16.7%
0
3
6
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12
15 18
Meses
21
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30
RRR: reducción de riesgo relativo.
NNN: número necesario para tratar para prevenir 1 transición
Figura 5. innovation: transición a nefropatía patente
7
ducción de la presión arterial fue similar y el efecto protector renal de ambos fue mayor
de 20% con irbesartán.
Por lo tanto, los antagonistas del calcio no se deben administrar a pacientes diabéticos
9
en ausencia de un bloqueo adecuado del SRAA asociados con un ARA II o un IECA. Tanto el IDNT como el RENAAL se condujeron en pacientes con nefropatía evidente y la elevación del doble de la creatinina plasmática se retrasó en ambos estudios. Irbesartán incluso redujo el índice de pacientes que requirieron tratamiento de reemplazo renal (25%, número necesario para tratar (NNT) para evitar que los pacientes requirieran diálisis = 22).
Desde el punto de vista económico, tratar a pacientes diabéticos con ARA II permite grandes ahorros de dinero, por lo menos después de cuatro años de tratamiento, al reducir el
número de pacientes que requirió diálisis en este periodo.
Es bien conocido que la presión arterial de estos pacientes debe ser de 130/80 mmHg,
aunque la American Diabetes Association sugiere que, si es posible, debe ser menor, pero además, debe haber interacción con el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA). Sin embargo, la presión arterial promedio en la mayoría de los estudios conducidos en pacientes con hipertensión y diabetes o con nefropatía diabética fue de 142/81
mm Hg, incluso cuando usaron, en promedio, por lo menos tres fármacos antihipertensors, incluyendo ARA II y/o IECA en sus esquemas de tratamiento. Por lo tanto la reducción de la presión arterial es difícil, pero es todavía una meta principal.
En los tres estudios principales analizados los resultados cardiovasculares se evaluaron
de forma secundaria, y debido a que son estudios relativamente pequeños, sus resultados no fueron significativos. Sin embargo, de acuerdo con un meta-análisis llevado a cabo en Canadá, en los tres estudios al usar ARA II en pacientes que por lo general se excluyen de estudios cardiovasculares, hubo una reducción de 25% en los eventos cardiovasculares.
Se puede concluir que el SRAA tiene un papel muy importante en la enfermedad renal
diabética, y los ARA II tienen éxito en la reducción de la proteinuria y retraso del índice de
alteración de la función renal. Junto con la reducción de la proteinuria esto lleva a una reducción de la enfermedad renal terminal y los eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos. Por lo tanto, el nefrólogo se debe enfocar en los riñones de manera que el corazón lo seguirá en su recuperación.
Referencias
1. González Caamaño AF. Factores de Riesgo Cardiovascular. En prensa.
2.- González Caamaño AF. Hipertensión Arterial
Sexta Edición. Ediciones Médicas Actualizadas.
2006;211-219.
3.- Epstein M et al. Hypertension 1992
4.- Alder et al. Kidney Int 2003;63:225
5.- Parking et al. NEJM 2001;343:178
6.- Diabetes Care 2003;26:3296
7.- Makino H et al. J Int Med Res 2005;33(6):677-86
8.- J Am Soc Nephrol 2007 May;18(5):1540
9.- Lewin et al. NEJM 2001;345:854
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