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 Alterna4vas terapéu4cas Symposium.
en la EMRR José Manuel Ventura Cerdá. UFPE. S. de Farmacia. HU Dr. Peset (Valencia) Valencia, 23 de abril 2015 Introducción. •  La EM es una enfermedad grave, que cursa con diferentes patrones y evoluciona de forma crónica y progresiva hacia una mayor discapacidad. •  Tiene un importante impacto social, sanitario y económico, que se incrementa sustancialmente conforme progresa la enfermedad, fundamentalmente porque se disparan los costes indirectos y los no sanitarios consecuencia de la mayor discapacidad. •  Existen fármacos modificadores de la enfermedad cuyo objeRvo es disminuir y/o detener su progresión y mejorar los síntomas y la discapacidad. •  El balance riesgo/beneficio incierto, asociado con la ausencia de evidencia cienUfica que permita comparar las diferentes alternaRvas, dificulta la toma de decisión y el posicionamiento de éstos fármacos. Este hecho es más acusado ante la aparición de nuevos fármacos acRvos con diferente perfil de tolerancia. •  La EM es una enfermedad grave, que cursa con diferentes patrones y evoluciona de forma crónica y progresiva hacia una mayor discapacidad. •  Tiene un importante impacto social, sanitario y económico, que se incrementa sustancialmente conforme progresa la enfermedad, fundamentalmente porque se disparan los costes indirectos y los no sanitarios consecuencia de la mayor discapacidad. •  Existen fármacos modificadores de la enfermedad cuyo objeRvo es disminuir y/o detener su progresión y mejorar los síntomas y la discapacidad. •  El balance riesgo/beneficio incierto, asociado con la ausencia de evidencia cienUfica que permita comparar las diferentes alternaRvas, dificulta la toma de decisión y el posicionamiento de éstos fármacos. Este hecho es más acusado ante la aparición de nuevos fármacos acRvos con diferente perfil de tolerancia. La EMRR es una enfermedad grave. §  La Esclerosis Múl4ple Remitente-­‐Recurrente (EMRR) este patrón es la forma de presentación de la enfermedad en el 85% de las personas que padecen EM se caracteriza por brotes agudos impredecibles, seguidos de una recuperación de la función completa, parcial o nula. §  La Esclerosis Múl4ple Secundariamente Progresiva (EMSP) comienza inicialmente con un curso remitente-­‐
recurrente, pero luego se convierte en enfermedad progresiva. §  La Esclerosis Múl4ple Primariamente Progresiva (EMPP) se caracteriza por presentar desde el inicio una pérdida progresiva pero constante de la discapacidad, sin brotes ni remisiones obvias. Esta forma de la enfermedad se produce a una edad media mayor que la EMRR (alrededor de los 40 años de edad) y rrepresenta el 10-­‐15% de pacientes con EM. La EMRR es una enfermedad grave. Clasificación de la EM según el nivel de discapacidad Ø  La EM es una enfermedad crónica y progresiva con un patrón de progresión heterogéneo. Ø  El grado de afectación de la enfermedad (discapacidad) se mide a través de la escala de discapacidad Expanded Disability Status Scale (EDSS). Ø  Se basa en una exploración neurológica y la capacidad de andar distancias específicas. Ø  La escala EDSS Rene un rango de puntuación de entre 0 y 10, en que 0 indica discapacidad nula y 10 es el nivel máximo de discapacidad. Ø  Lo que define la progresión de la enfermedad es el incremento de un determinado nivel (1 punto por debajo de 5,5 y 0,5 puntos por encima de 5,5) en la escala de la EDSS, sostenido en el Rempo (3-­‐6 meses). Mayor limitación al andar (andar >500 metros requiere ayuda) Discapacidad mínima Exploración neurológica normal Discapacidad moderada Sin discapacidad Mayor limitación al andar (andar >200 metros requiere ayuda) 500 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 Necesita ayuda para andar Postrado a una cama o silla Muerte Postrado a una cama Postrado a una silla de ruedas 200 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 La EMRR es una enfermedad grave. 10 años para un bastón 15 para una silla de ruedas •  La EM es una enfermedad grave, que cursa con diferentes patrones y evoluciona de forma crónica y progresiva hacia una mayor discapacidad. •  Tiene un importante impacto social, sanitario y económico, que se incrementa sustancialmente conforme progresa la enfermedad, fundamentalmente porque se disparan los costes indirectos y los no sanitarios consecuencia de la mayor discapacidad. •  Existen fármacos modificadores de la enfermedad cuyo objeRvo es disminuir y/o detener su progresión y mejorar los síntomas y la discapacidad. •  El balance riesgo/beneficio incierto, asociado con la ausencia de evidencia cienUfica que permita comparar las diferentes alternaRvas, dificulta la toma de decisión y el posicionamiento de éstos fármacos. Este hecho es más acusado ante la aparición de nuevos fármacos acRvos con diferente perfil de tolerancia. La EMRR es una enfermedad grave. Calidad de vida Costes sanitarios • El grueso de costes se atribuye a costes médicos directos (56%) y bajas de larga duración/reRro prematuro (22%)3 Distribución de costes (Europa)
Coste medio por paciente €31k / año
Funcionalidad*
• EDSS y funcionalidad han mostrado una relación inversa significaRva1,2 Gravedad de la enfermedad (Función, EDSS)
Empleo2,4 • ~50% de pacientes con EM están en paro cuando llegan a EDSS de 3.0 y/o 10 años después del diagnósRco4 Mortalidad y morbilidades en la EM5 EM vs población sin EM de edad / sexo similar
Proporción de pacientes que
trabajan o están de baja por
enfermedad de larga duración
Mortalidad por
cualquier causa
Cualquier infección
oportunista
Linfomas
Ictus isquémico
0
Gravedad de la enfermedad (EDSS)
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Índice de la tasa de acontecimientos (ERR) con 95% CI
*Calculado mediante EQ-5D. EDSS, Escala Expandida del Estado de Discapacidad. 1. Orme M et al. Value Health 2007; 2. Reproducido de J Neurol Neurosurg Psychiatry. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis in
Europe. Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Jönsson B. 77: 918-926. ©2006 con permiso de BMJ Publishing Group Ltd; 3. Sobocki P, Pugliatti M, Lauer K, Kobelt G. Sobocki P. Mult Scler. Estimation of the cost of MS in Europe:
extrapolations from a multinational cost study. 13(8):1054-64. ©2007. Reproducido con permiso de SAGE;
4. Pfleger CC et al. Mult Scler 2010; 5. Capkun G et al. Póster P779 presentado en ECTRIMS 2013 (análisis de la base de datos del Departamento de Defensa de EEUU)
Costes y discapacidad. Costes de la EMRR por nivel de discapacidad §  Los costes de la EMRR se triplican al pasar de un estado de discapacidad leve a grave 63.561 € 60.000
Costes por paciente / año (€)
§  Los costes indirectos y los costes d i r e c t o s n o s a n i t a r i o s representan una mayor parte de los costes totales a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad 70.000
50.000
47.068 € 40.000
30.000
22.127 € 20.000
10.000
§  En los pacientes en los que la 0
enfermedad avanza hacia EM Leve (EDSS Mild
0-­‐3) Secundaria Progresiva el Total
coste
indirect costs
4680
medio se duplica Total direct non-medical costs
1386
Total direct medical costs
14594
Moderate
Moderada (EDSS 4-­‐6) Grave Severe
(EDSS 7-­‐9) 12583
20592
12441
22910
18924
15845
Costes indirectos
Costes directos no sanitarios
Costes directos sanitarios
Karampampa Mult Scler 2012; Todos los costes están expresados en € del 2013 según IPC correspondiente
Costes y progresión. •  El consumo de recursos y los costes asociados diverge entre los diferentes Rpos de Esclerosis MúlRple •  La mayor parte de los p a c i e n t e s c o n E M R R progresan hacia EMSP, a u m e n t a n d o d e f o r m a c o n s i d e r a b l e l a c a r g a asistencial de la enfermedad 60.542€ 60.000 50.000 Coste por paciente/año (€) •  L a E M S e c u n d a r i a Progresiva es la forma más costosa, con un coste anual por paciente superior a 60.000€ Costes por tipo de Esclerosis Múltiple
41.033€ 40.000 30.000 27.468€ 25.611€ 20.000 10.000 0 RRMS SPMS PPMS Not known Costes indirectos Total indirect costs 6147 16343 14080 5569 Costes irectos no sanitarios Total ddirect non-­‐medical costs 3482 18595 8864 3238 Costes irectos sanitarios Total ddirect medical costs 15518 20453 14598 14625 Costes indirectos
Costes directos no sanitarios
Karampampa Mult Scler 2012; Todos los costes están expresados en € del 2013 según IPC correspondiente
Costes directos sanitarios
•  La EM es una enfermedad grave, que cursa con diferentes patrones y evoluciona de forma crónica y progresiva hacia una mayor discapacidad. •  Tiene un importante impacto social, sanitario y económico, que se incrementa sustancialmente conforme progresa la enfermedad, fundamentalmente porque se disparan los costes indirectos y los no sanitarios consecuencia de la mayor discapacidad. •  Existen fármacos modificadores de la enfermedad cuyo objeRvo es disminuir y/o detener su progresión y mejorar los síntomas y la discapacidad. •  El balance riesgo/beneficio incierto, asociado con la ausencia de evidencia cienUfica que permita comparar las diferentes alternaRvas, dificulta la toma de decisión y el posicionamiento de éstos fármacos. Este hecho es más acusado ante la aparición de nuevos fármacos acRvos con diferente perfil de tolerancia. Formas de EM y tratamiento. Síndrome Desmielinizante Aislado:
- IFNβ1a im.
- IFNβ1a sc.
- IFNβ1b sc.
- Acetato de Glatiramero.
La finalidad del tratamiento del SDA es prevenir la conversión a EM y
con ello evitar la acumulación de discapacidad.
El primer episodio desmielinizante podría ser tratado con FME en los
casos con elevado riesgo de conversión a EM:
• Presentar 3 de 4 criterios de diseminación (DIS) en
espacio (criterios de Barkhof)
• Criterios DIS en espacio según los criterios de Swanton
• Lesiones captantes y no captantes de gadolinio
• Síntesis intratecal de IgG, IgM
Formas de EM y tratamiento. Esclerosis Múltiple Recurrente Remitente (EMRR):
-  IFNβ1a im, IFNβ1a sc , IFNβ1b sc.
-  Acetato de Glatiramero (AG).
-  Fingolimod
-  Natalizumab
-  Azatioprina.
-  Mitoxantrona.
-  Inmunoglobulinas intravenosas.
- Teriflunomida
-  Dimetilfumarato
-  Laquinimod (denegado)
- Natalizumab y Fingolimod: Casos de inicio agresivo: ≥ 2 o más recidivas
incapacitantes en un año, y con ≥ 1 o lesiones Gad + o un incremento significativo de la
carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior.
-  Natalizumab, Fingolimod (Mitoxantrona): Ineficacia de tratamiento inicial: ≥ 1
recidiva durante el año anterior con IFN / AG, y ≥ 9 lesiones hiperintensas en T2 o ≥ 1
lesión Gad +.
Formas de EM y tratamiento. Esclerosis Múltiple Secundariamente Progresiva (EMSP):
-  IFNβ1b
-  IFNβ1a sc
Indicación:
- Haber empeorado en los 2 años previos, de forma progresiva:
≥ 1 punto en pacientes con EDSS previo < 5,5,
≥ 0,5 puntos en pacientes con EDSS previo de 5,5-6,5.
- Haber presentado al menos un brote en los 2 años previos.
Notas:
- En pacientes sin evidencia clínica de brotes, pero en cuya RM se objetive actividad
inflamatoria, se podría valorar la indicación de forma individualizada.
- Como tratamiento de segunda línea de la EMSP con brotes está aprobado el
empleo de Mitoxantrona.
- Podría considerarse el uso de Azatioprina en la EMSP con brotes.
Formas de EM y tratamiento. IFNβ-­‐1a IM qwk Teriflun PO qd Alemtuz IV IFNβ-­‐1a SC 4w IFNβ-­‐1b SC qod GA SC qd Mitox IV q 90 d wks Natalizumab IV q 4 wks Fingolimod 0.5 mg gd DMF PO bid Laquinimod PO Formas de EM y tratamiento. = Oral administration
= Injectable
Other
Phase I
CS-0777
BIIB033
Lymphocyte
trafficking
Phase II
Idebenone
Phase III
Interferons
Marketed
Peg IFNβ
(BIIB017)
Extavia
Avonex
Rebif Betaferon
Azathioprine
Antiproliferative
agents
Novantrone
Teriflunomide
Firategrast
ONO-4641
Siponimod
Ponesimod
AZD5904
Fingolimod
Tysabri
DMF
GRC4039
CCX-140
Laquinimod
AIN457
AG
Daclizumab
Sativex
Ampyra
Cladribine
ELND-002
Copaxone
Pixantrone
generics x2
AlemtuzumabIPX-056
LV Copaxone
RPI-78M
Ocrelizumab
ATX-MS-1467
Nerispirdine
Ofatumumab
PI2301
LY-2127399
RTL1000
Vaccine,
tolerization
NI-0801
Symptomatic Tx
Belimumab
Cytolytic mAbs
Modificado de P. Vermersch
Immune
regulation
•  La EM es una enfermedad grave, que cursa con diferentes patrones y evoluciona de forma crónica y progresiva hacia una mayor discapacidad. •  Tiene un importante impacto social, sanitario y económico, que se incrementa sustancialmente conforme progresa la enfermedad, fundamentalmente porque se disparan los costes indirectos y los no sanitarios consecuencia de la mayor discapacidad. •  Existen fármacos modificadores de la enfermedad cuyo objeRvo es disminuir y/o detener su progresión y mejorar los síntomas y la discapacidad. •  El balance riesgo/beneficio incierto, asociado con la ausencia de evidencia cienUfica que permita comparar las diferentes alternaRvas, dificulta la toma de decisión y el posicionamiento de éstos fármacos. Este hecho es más acusado ante la aparición de nuevos fármacos acRvos con diferente perfil de tolerancia. Recomendaciones de agencias internacionales. Medicamento / Agencia Fingolimod (Gilenya) CDEC HAS Canadá Francia ✔ ✔ IQWiG Alemania NICE UK PBAC Australia ✔ ✔ ✔ SMC Suecia ✔ -­‐ ✗ -­‐ Teriflunomida (Aubagio) -­‐ ✔ ✗ ** ✔ ✔
✔ Alemtuzumab (Lemtrada) -­‐ -­‐ -­‐ ✔ ✔* ✔ ✔ ✔ -­‐ ✔ ✔ Dime4l Fumarato (Tecfidera) *Recomendado (sin documento público disponible; **No recomendado en evaluación inicial; ✔ Recomendado; ✗ No recomendado
Tabla procedente de: Mardiguian S, Walsh S. Poster presented at ISPOR 2014
TLV Escocia ✔ ✔ Evaluaciones del NICE. Medicamento Resultado evaluación Interferones y AG (Copaxone): ✗ •  40.000 – 780.000 vs. placebo No recomendados en base al balance entre efec4vidad clínica y coste Se sugiere la adquisición de los medicamentos en condiciones económicas más favorables ✔ •  ≥43.400 tras fallo de Interferones •  32.000 -­‐ 44.600 en pacientes graves de rápida evolución Recomendado como alternaRva en el tratamiento de la EMRR muy ac4va de rápida evolución: 2 o más brotes el año anterior y aumento de lesiones cerebrales ✔ •  17.300 – 35.000 tras fallo de Interferones Recomendado para el tratamiento de la EMRR muy ac4va si 4ene igual o más brotes que el año anterior o éstos son más graves tras tratamiento con interferón ✔ •  27.700 vs. AG Recomendado como alternaRva en el tratamiento de la EMRR si NO es muy ac4va o de rápida evolución ✔ •  Dominante vs. Interferones •  <20.000 vs AG Recomendado como alternaRva en el tratamiento de la EMRR si NO es muy ac4va o de rápida evolución ✔ •  13.600 -­‐ 24.500 vs. AG Recomendado como alternaRva en el tratamiento de la EMRR en su indicación terapéu4ca (enfermedad ac4va) Enero 2002 Natalizumab (Tysabri): Agosto 2007 Fingolimod (Gilenya): Abril 2012 Dime4l Fumarato (Tecfidera): Rango de resultados (£/AVAC) Agosto 2014 Teriflunomida (Aubagio): Enero 2014 Alemtuzumab (Lemtrada): Mayo 2014 Recomendación NICE Technology appraisal guidance INF&AG 2002; alemtuzumab 2014,dimetilfumarato 2014, fingolimod 2012, natalizumab 2007, teriflunomide 2014
§  Experiencia clínica real: Estudio PANGAEA, fingolimod reduce la TAR a 2 años independientemente del DMT previo* Cambio desde AG
(n = 831 / 510)
Cambio desde IFN*
(n = 1758 / 1085)
Total de pacientes
PANGAEA
(n = 3565 / 2229)
Tasa anualizada de brotes
p<0.001
Antes del Fingolimod
cambio
(mes 12)
Antes del Fingolimod
cambio
(mes 12)
Antes del Fingolimod
cambio
(mes 12)
| 66th American Association of Neurology (AAN) annual meeting, April 26 – May 3, 2014, Philadelphia, PA, USA.
Comparación indirecta. Comparación indirecta. Escalado terapéuRco (2014). Estable
SDA / EMRR
IFN / AG
Brotes leves
No ↑ EDSS
Seguir igual
Aumentar la dosis de IFN
Si Nabs +: AG
Si AG: IFN
Azatioprina
Brotes persistentes, ↑ EDSS
Brotes persistentes
↑ EDSS
Inicio agresivo
NTZ
Fingolimod
MTX
Rituximab
Alemtuzumab
Ciclofosfamida
Adaptado de:
A.  García Merino, O. Fernández, X. Montalbán, C. de Andrés y T. Arbizu. Documento de consenso de la Sociedad
Española de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple: escalado terapéutico. Neurología.
2010;25(6):378—390
B.  A. García-Merino, Ó. Fernández, X. Montalbán, C. de Andrés, C. Oreja-Guevara, A. Rodríguez-Antigüedad y T.
Arbizu. Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española de Neurología sobre el uso de
medicamentos en esclerosis múltiple. Neurología. 2013 Jul-Aug;28(6):375-8.
Escalado terapéuRco (2015). Estable
TFN/DMF
SDA / EMRR
IFN / AG(?)
Brotes leves
No ↑ EDSS
Seguir igual
Aumentar la dosis de IFN
Si Nabs +: AG
Si AG: IFN
Azatioprina
?
TFN???
DMF
Brotes persistentes, ↑ EDSS
Brotes persistentes
↑ EDSS
Inicio agresivo
NTZ
Fingolimod
MTX
Rituximab
Alemtuzumab
Ciclofosfamida
Adaptado de:
A.  García Merino, O. Fernández, X. Montalbán, C. de Andrés y T. Arbizu. Documento de consenso de la Sociedad
Española de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple: escalado terapéutico. Neurología.
2010;25(6):378—390
B.  A. García-Merino, Ó. Fernández, X. Montalbán, C. de Andrés, C. Oreja-Guevara, A. Rodríguez-Antigüedad y T.
Arbizu. Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española de Neurología sobre el uso de
medicamentos en esclerosis múltiple. Neurología. 2013 Jul-Aug;28(6):375-8.
ObjeRvos y preguntas. 1, Primera línea. ¿están los IFN/AG ko?. ¿son de elección los nuevos DMF, TFN?. 2, Escalado terapéuRco. Tras el cambio de IFN/AG, ¿se deben mantener los criterios de escalado actuales?. ¿aparece una nueva línea de tratamiento previo a Fingolimod o Natalizumab?. Si fracasa DMF/TFN, ¿es posible cambio a IFN/AG?, o ¿deben pasar a Fingolimod, Natalizumab?. 3, inducción terapéuRca. Alterna4vas terapéu4cas Symposium.
en la EMRR José Manuel Ventura Cerdá. UFPE. S. de Farmacia. HU Dr. Peset (Valencia) Valencia, 23 de abril 2015