Download Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el

Terapias nuevas para la EM, parte 1:
La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
Financiado por una subvención educativa independiente de Biogen Idec.
http://www.medscape.org/viewarticle/823890
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
www.medscape.org/viewarticle/823890
Público destinatario
Esta actividad está orientada a un público global de neurólogos y médicos de atención primaria.
Objetivo
El objetivo de esta actividad es repasar los últimos datos clínicos y perfiles de las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad
para la esclerosis múltiple (EM) con respecto a la tasa de recaídas, al avance de la enfermedad, a la neurodegeneración, a los
mecanismos de acción, a la eficacia y a los perfiles de seguridad.
Objetivos de aprendizaje
Después de realizar esta actividad, los participantes podrán:
1. Comparar y contrastar los mecanismos de acción de las terapias para la EM
2. Comentar los datos clínicos recientes sobre las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad en relación con la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad
3. Comparar y contrastar datos sobre agentes inyectables y orales de la EM
4. Revisar los beneficios y riesgos de los agentes inyectables y orales al seleccionar un medicamento para un paciente individual
Información del editor y declaraciones de conflictos de intereses
Magíster Ron Schaumburg
Director Científico, Medscape, LLC
Declaración de conflicto de intereses: el Magíster Ron Schaumburg no ha declarado relaciones financieras relevantes.
Doctor Andrew N. Wilner
Neurólogo hospitalario, Departamento de Neurología, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut
Declaración de conflicto de intereses: el doctor Andrew N. Wilner no ha declarado relaciones financieras relevantes.
Informações e Declarações Legais do Autor / Docente
Dr. Mathias Buttmann, Asesor sénior en Neurología, Jefe de la Clínica para Pacientes Ambulatorios con EM, Subjefe del Grupo de
Investigación Clínica de Esclerosis Múltiple, Departamento de Neurología, Universidad de Würzburg, Würzburg, Alemania
El Dr. Mathias Buttmann ha declarado las siguientes relaciones financieras relevantes:
Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCarePharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono;
Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma.
Recibió subvenciones para la investigación clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals.
El Dr. Buttmann pretende discutir los usos no indicados de medicamentos, dispositivos médicos, productos biológicos o diagnósticos aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos.
El Dr. Buttmann pretende discutir medicamentos de investigación, dispositivos médicos, productos biológicos o diagnósticos que
no han sido aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos.
Pg.2
www.medscape.org/viewarticle/823890
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio crónico desmielinizante del cerebro y la médula espinal provocado por
una combinación de predisposición genética y exposición ambiental.[1,2] Un ataque autoinmunitario mediado por células T contra
los componentes mieloides puede ser fundamental para su patogénesis, aunque aún no se ha confirmado la presencia de un
autoantígeno específico de la EM compartido por la mayoría de los pacientes.[2] La esclerosis múltiple afecta aproximadamente
a 400.000 personas en Estados Unidos, a más de 600.000 en Europa, y se ha calculado que su presencia global alcanza los 2,3
millones de casos.[3,4] La enfermedad es al menos 2 veces más común en mujeres que en hombres, y la mayoría de los casos se
diagnostican entre los 20 y los 40 años de edad.
Si bien la evolución clínica generalmente es “recurrente-remitente”, aproximadamente dos tercios de los pacientes con esclerosis
múltiple recurrente-remitente (EMRR) que no han sido tratados con las recientes terapias modificadoras de la enfermedad (TME)
entran en una fase secundaria progresiva (EMSP) que se caracteriza por la acumulación constante de incapacidad.[5,6] En el 10%
a 15% de todos los pacientes con EM, la enfermedad muestra una etapa primaria progresiva (EMPP). Quince años después del
inicio de la enfermedad, el 50% de los pacientes que no han recibido tratamiento necesitan asistencia ambulatoria.[7] Estudios
observacionales de diferentes partes del mundo indican que la evolución clínica general se ha vuelto más benigna durante los
últimos años, lo que podría deberse en parte a la disponibilidad de TME modernas para pacientes con EMRR.[8] Las TME actuales
apuntan principalmente a evitar recaídas, nueva acumulación de incapacidad permanente y actividad de la enfermedad, tal
como se ha detectado con resonancias magnéticas por imágenes (RMI). Estos agentes se pueden administrar como inyección,
infusión o por vía oral. Lamentablemente, aún no hay TME aprobadas disponibles para pacientes con EMPP. Las recaídas agudas
se tratan con altas dosis de corticosteroides por vía intravenosa durante 3 a 5 días como terapia de referencia. Los medicamentos
sintomáticos para aumentar la movilidad o aliviar síntomas, como la espasticidad y la fatiga, ofrecen oportunidades de
tratamiento farmacológico a aquellas personas que presentan una evolución clínica progresiva crónica de la enfermedad. La
introducción reciente de 3 TME orales ha aumentado notablemente la cantidad de opciones terapéuticas para personas con
EMRR. Se espera próximamente la presentación de otros tratamientos, incluidos nuevos anticuerpos monoclonales.[9]
Terapias inyectables
Los tratamientos eficaces modernos para la EMRR aparecieron por primera vez en 1993 con la aprobación por parte de la Agencia
de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) del interferón β-1b inyectable, seguido
por preparaciones de interferón β-1a y acetato de glatiramer (AG).[10] Todos estos tratamientos están aprobados actualmente en
la mayoría de los países del mundo. Algunas preparaciones de interferón β también están aprobadas en determinados países
para pacientes con EMSP y recaídas superpuestas.[11] En estudios clínicos importantes de 2 años de duración, estos tratamientos
parenterales redujeron la frecuencia de nuevos episodios recurrentes-remitentes en aproximadamente un 30% en comparación
con el placebo, y la mayoría de ellos redujeron de forma moderada el riesgo de desarrollar nuevas incapacidades permanentes.
[12]
El cumplimiento de las terapias inyectables puede verse impedida por efectos secundarios cutáneos, como dolor, inflamación,
induración y lipoatrofia, o por efectos sistémicos adversos, como síntomas similares a los de la gripe, disfunción hepática y
citopenias.[13,14] Las terapias inyectables son los tratamientos que se recetan con mayor frecuencia para la EM, pero su eficacia
moderada, junto con un perfil de efectos adversos, generalmente benigno pero subóptimo, que limita el cumplimiento del
tratamiento, ha provocado la búsqueda de terapias más eficaces y mejor toleradas.[15,16]
Terapias de infusión
Las terapias de infusión actualmente aprobadas para la EM por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (European
Medicines Agency, EMA) incluyen el natalizumab y la mitoxantrona. El alemtuzumab se aprobó en Europa en septiembre de 2013,
pero la FDA rechazó su aprobación en los Estados Unidos en diciembre de 2013. Los 3 medicamentos son altamente eficaces en la
reducción de la tasa de recaída, pero generalmente su uso se limita a segunda o tercera opción debido al potencial que presentan
de provocar efectos adversos graves. El natalizumab se ha asociado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en uno
de cada 290 pacientes tratados hasta enero de 2014,[17] mientras la mitoxantrona puede provocar disfunción sistólica en un 12%
de los pacientes, insuficiencia cardíaca congestiva en un 0,4% y leucemia secundaria aguda en un 0,8%.[18] El tratamiento con
Pg.3
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
alemtuzumab puede desencadenar efectos adversos autoinmunitarios que ponen en riesgo la vida del paciente, pero que son
tratables, como la púrpura trombocitopénica inmunitaria en un 1% de los pacientes y el síndrome de Goodpasture en un 0,3%.
Además, apareció disfunción tiroidea autoinmunitaria en aproximadamente un tercio de los pacientes en los 3 años posteriores a
la infusión. En algunos casos, estas complicaciones pueden no aparecer hasta años después de haber recibido la última infusión.[19]
Terapias orales
Desde 2010, han surgido 3 terapias orales. Cada una presenta un mecanismo de acción diferente y un perfil de efectos adversos
único. A continuación se repasan estos nuevos medicamentos y otras terapias orales adicionales aún en etapa de desarrollo.
Fingolimod
Historia. El fingolimod es un derivado de la miriocina/ISP-1, un metabolito del hongo entomopatógeno Isaria sinclairii.[15]
Originalmente investigado como inmunosupresor para evitar el rechazo de injertos en trasplantes renales, el fingolimod no
demostró ser eficaz en el aumento de los efectos de la ciclosporina en ensayos clínicos de fase 3.[15] Investigaciones adicionales
revelaron que después de la fosforilación a su forma activa in vivo, el fingolimod se une a los receptores de esfingosina 1-fosfato
(S1P) acoplados a la proteína G. El fingolimod reduce el recuento de linfocitos en la sangre periférica, incluidas células T CD4+,
células T CD8+ y células B.[20] Los efectos en la migración y el tráfico celular sugirieron que el fingolimod podría tener aplicaciones
terapéuticas en trastornos autoinmunitarios como la EM.[20]
Mecanismos de acción. El fingolimod se une a 4 de los 5 receptores S1P (S1P1, 3, 4 y 5) y presenta al menos 2 mecanismos de
acción que pueden beneficiar a los pacientes con EM. En uno de los mecanismos, el fingolimod antagoniza funcionalmente a los
receptores de linfocitos S1P1, lo que resulta en la retención de linfocitos T de memoria central tempranos y vírgenes positivos para
el receptor de quimiocina 7 (CCR7) dentro de los ganglios linfáticos, y evita su penetración en el sistema nervioso central (SNC),
donde podrían causar daño inflamatorio. Por el contrario, el fingolimod preserva relativamente las células T de memoria efectoras
y efectores tardías negativas para CCR7, necesarias para la defensa contra antígenos extraños y células cancerígenas.
Con respecto al segundo mecanismo, el fingolimod, que atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica, puede afectar
directamente a los astrocitos, los oligodendrocitos, las neuronas, microglías y las células dendríticas, que también expresan
receptores S1P. Estos efectos directos en el SNC pueden ser neuroprotectores, lo que potencialmente fomentaría la conservación
de mielina y evitaría la neurodegeneración, tal como lo indican estudios en animales.[21]
Ensayos clínicos de fase 3. Un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fingolimod oral en 1272
pacientes con EMRR (FREEDOMS) demostró, en un período de 2 años, tasas de recaída anualizadas de 0,40 con placebo, 0,18
con 0,5 mg/d de fingolimod y 0,16 con 1,25 mg/d de fingolimod, lo que representa una reducción relativa del 54% y el 60% en
ambas dosis de fingolimod, respectivamente (P <,001 para cualquiera de las dosis en comparación con placebo).[22] Como criterio
de valoración secundario clave, se observó una evolución de la incapacidad confirmada a los 3 meses después del período de 2
años en un 24,1% de los pacientes con placebo, un 17,7% de los tratados con 0,5 mg/d de fingolimod y un 16,6% de los tratados
con 1,25 mg/d de fingolimod, lo que representa reducciones relativas del índice de riesgo (IR) del 30% y el 32% en ambos grupos
tratados con fingolimod en comparación con aquellos pacientes tratados con placebo, respectivamente (P = ,02 para cualquiera
de las dosis de fingolimod en comparación con el placebo). Ambas dosis de fingolimod fueron superiores al placebo para todas
las mediciones mediante RMI notificadas a los 24 meses (P <,001 a P =,03), incluida la atrofia cerebral (P <,001 para ambas dosis
de fingolimod en comparación con placebo). No ocurrió ningún desequilibrio en las lesiones detectadas mediante RMI con
gadolinio como método de contraste al inicio del ensayo FREEDOMS. Los eventos adversos incluyeron bradicardia y bloqueo de la
conducción auriculoventricular en el momento de la primera dosis, enzimas hepáticas elevadas, hipertensión y edema macular.
Un segundo ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, realizado principalmente en Estados Unidos (FREEDOMS II), cuyos
resultados se presentaron en 2012 en conferencias médicas, evaluó dosis de fingolimod de 0,5 o 1,25 mg/d frente a placebo en
1083 pacientes con EMRR.[23] Después de 2 años, la tasa de recaída anualizada fue de 0,40 para el placebo, 0,21 para 0,5 mg/d
de fingolimod y 0,20 para 1,25 mg/d de fingolimod (P <,001 para cualquiera de las dosis frente al placebo). A diferencia de
FREEDOMS I, no se observó una reducción importante en la evolución de la incapacidad confirmada con ninguna de las dosis.
No obstante, el fingolimod redujo notablemente el cambio en el volumen cerebral, la actividad inflamatoria y la morbilidad en
la RMI en comparación con el placebo.[24] Los efectos adversos que se presentaron con mayor frecuencia en los grupos tratados
con fingolimod en comparación con el grupo tratado con placebo incluyeron carcinoma basocelular, infecciones por herpes
zóster, hipertensión, linfopenia, leucopenia, niveles más elevados de alanina-aminotransferasa, bradicardia sintomática y bloqueo
cardíaco de segundo grado.
Pg.4
www.medscape.org/viewarticle/823890
En el estudio de comparación directa TRANSFORMS de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de 12 meses de duración en 1292
pacientes con EMRR, se compararon dosis de fingolimod de 0,5 mg/d y 1,25 mg/d con inyecciones intramusculares semanales de
interferón β-1a (30 μg) en un diseño doble ciego.[25] La tasa de recaída anualizada fue de 0,33 para el grupo tratado con interferón,
0,16 para el grupo tratado con 0,5 mg/d de fingolimod y 0,20 para el grupo tratado con 1,25 mg/d de fingolimod (P <,001 para
cualquiera de las dosis de fingolimod). En este ensayo, de 1 año de duración, no se observó una diferencia importante entre
los grupos con respecto a la evolución de la incapacidad. Las lesiones nuevas o agrandadas detectadas mediante RMI en T2, las
lesiones detectadas en T1 potenciada con gadolinio y la atrofia cerebral después de 1 año disminuyeron notablemente en los dos
grupos tratados con fingolimod en comparación con el grupo tratado con interferón β-1a. Hubo dos casos fatales de encefalitis
diseminada por el virus de la varicela zóster primaria y herpes simple en el grupo tratado con la dosis de fingolimod más elevada.
Aparte de esto, los eventos adversos fueron similares a los que se observaron en FREEDOMS II.
Investigación actual. Existe un programa de investigación clínica en curso sobre fingolimod que incluye un estudio multicéntrico,
doble ciego, controlado con placebo en pacientes con EMPP, cuya finalización preliminar se espera para septiembre de 2014
(INFORMS), y también ensayos que abordan la neuritis óptica, la esclerosis lateral amiotrófica, el síndrome de Rett y otros indicios.
Además, se están realizando varios estudios observacionales de seguridad en pacientes con EM, que incluyen un registro global
de embarazos[26].
Indicaciones. Hasta la fecha de este escrito (abril de 2014), el fingolimod 0,5 mg como terapia oral principal una vez al día en
pacientes con formas recurrente o recurrente-remitente de EM está aprobado en (en orden de aprobación) Rusia, Estados Unidos,
Emiratos Árabes Unidos (en los 3 países se aprobó en 2010), Suiza, Australia y en más de 30 países adicionales. En Canadá y
la Unión Europea, el fingolimod se aprobó en 2011 únicamente para aquellos pacientes con EMRR altamente activa; la misma
decisión se tomó en otros países. A enero de 2014, la experiencia clínica incluía más de 84.500 pacientes con más de 118.500
años/paciente.[27]
Contraindicaciones. El fingolimod no se debe recetar a pacientes con un infarto de miocardio reciente, angina inestable, accidente
cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización, insuficiencia
cardíaca de clase III/IV, antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado de tipo Mobitz II,
enfermedad del nódulo sinusal (a menos que el paciente lleve un marcapasos), intervalo QTc inicial de ≥500 ms o tratamiento
con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o III.[28] Dado que los datosobtenidos en estudios con animales sugieren un riesgo
de teratogenicidad (FDA categoría C), las mujeres con capacidad de concebir pueden recibir fingolimod, pero deben utilizar un
método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la interrupción del mismo.[29]
Teriflunomida
Historia. El segundo medicamento de administración oral para la EMRR en obtener la aprobación de la FDA en 2012 fue
la teriflunomida. La teriflunomida es un metabolito activo de la leflunomida, un fármaco de segunda opción, después del
metotrexato, para la artritis reumatoide.[30] La leflunomida fue descubierta originalmente por programas de compuestos a gran
escala que tenían como objetivo la identificación de pesticidas agrícolas, pero rápidamente se detectaron sus propiedades
antiinflamatorias.[31] En la Unión Europea, la leflunomida ha estado disponible para el tratamiento de la artritis reumatoide desde
1999 y para la psoriasis desde 2004, con una experiencia acumulada de más de 2 millones de años/paciente. Como efecto adverso,
la leflunomida puede provocar disfunción hepática grave y demostró ser teratógena en experimentos con animales,[30] aunque
aún no se han demostrado efectos teratogénos en humanos.[31]
Mecanismo de acción. La teriflunomida inhibe al dihidroorotato deshidrogenasa, que es la enzima que actúa como limitadora de
velocidad en la síntesis primaria de la pirimidina mitocondrial.[31] La teriflunomida ataca a los linfoblastos que requieren una gran
cantidad de pirimidina, pero preserva a los linfocitos en reposo y los linfocitos de expansión homeostática, que pueden obtener
suficiente pirimidina mediante una vía de recuperación independiente.[31] En concentraciones más elevadas, la teriflunomida
inhibió, además, la tirosina cinasa y la ciclooxigenasa 2 in vitro, lo que provoca una expresión alterada de las citocinas y las
moléculas de adhesión, que podría, o no, ser de importancia terapéutica in vivo.[31]
Pg.5
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
Ensayos clínicos de fase 3. Un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de teriflunomida (TEMSO)
en 1088 pacientes con EMRR demostró una tasa de recaída anualizada en un período de 2 años de 0,54 para el placebo en
comparación con 0,37 para la teriflunomida 7 mg/d y 0,37 para la teriflunomida 14 mg/d, lo que representa una reducción del
riesgo relativo del 31,2% y 31,5% para ambas dosis de teriflunomida frente al placebo, respectivamente (P <,001 para cualquiera
de las dosis de teriflunomida).[32] La evolución de la incapacidad confirmada en un período de 12 semanas mostró únicamente
una tendencia estadística para una posible reducción con teriflunomida 7 mg/d (21,7% de los pacientes) en comparación con el
placebo (27,3 %) (P =0,08), pero la evolución de la incapacidad se redujo notablemente con la dosis de 14 mg/d de teriflunomida
(20,2 %, P =,03) en comparación con el placebo. Después de 108 semanas, el principal resultado observado en RMI para la
modificación del volumen total de las lesiones en T2 fue una reducción del 39,4% (P =,03) con la dosis de 7 mg/d y una reducción
del 67,4% (P =,03) con la dosis de 14 mg/d en comparación con el placebo.[33] Las lesiones observadas con el agente de contraste
gadolinio en T1 se redujeron notablemente con ambas dosis de teriflunomida en comparación con el placebo (P <,001 para ambas
dosis), mientras que la atrofia cerebral no se vio afectada en gran medida por la teriflunomida (P =,19 para 7 mg y P =,35 para
14 mg en comparación con el placebo). Los efectos adversos fueron diarrea, náuseas, reducción del grosor del cabello, que muy
pocas veces provocaron la interrupción del tratamiento, y niveles de alanina-aminotransferasa ligeramente elevados, pero ningún
caso de disfunción hepática grave.
Otro estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (TOWER) demostró tasas de recaída anualizadas más
bajas con teriflunomida 7 mg/d (0,39, P =0,0183) y teriflunomida 14 mg/d (0,32, P =0,001) en comparación con el placebo (0,50) en
1169 pacientes con EM recurrente.[5] Al igual que los resultados observados en el ensayo TEMSO, la teriflunomida 14 mg/d redujo
notablemente el riesgo de acumulación constante de incapacidad (reducción relativa del índice de riesgo de un 32%, P =,0442),
pero no se observó una diferencia con la dosis de 7 mg/d en relación con el placebo. TOWER no incluyó criterios de valoración de
RMI. Los efectos adversos más comunes fueron similares a los observados en TEMSO.
TOPIC fue un ensayo de fase 3 controlado con placebo, de 2 años de duración, en 618 pacientes con un primer episodio clínico
que sugería la presencia de EM (síndrome clínicamente aislado).[34] Tanto la dosis de 7 mg/d como la de 14 mg/d de teriflunomida
redujeron notablemente el riesgo de conversión a EM clínicamente confirmada; placebo (35,9 %), teriflunomida 7 mg/d (27,6 %,
P =,0271), teriflunomida 14 mg/d (24,0 %, P =,0087). Ambas dosis redujeron notablemente el riesgo de nuevas recaídas y de nuevas
lesiones en T2 observadas mediante RMI. En general, el perfil de efectos adversos confirmó los hallazgos de TEMSO y TOWER.
En el ensayo comparativo de fase 3 TENERE con enmascaramiento para los investigadores, que se realizó en 324 pacientes
con EM recurrente, las tasas de recurrencia anuales como criterio de valoración secundario no difirieron notablemente entre
teriflunomida 14 mg/d (0,26) e interferón β-1a (44 μg) (0,22, P =,6); no obstante, la tasa de recaída anual fue notablemente mayor
en los pacientes que recibieron teriflunomida 7 mg/d (0,41) en comparación con interferón β-1a (P =,03).[35] El principal criterio
de valoración compuesto, tiempo transcurrido hasta una complicación, que se define como la primera aparición de una recaída
confirmada o la interrupción permanente del tratamiento por cualquier causa, no difirió entre los tres grupos de tratamiento.
Investigación actual. Las investigaciones clínicas en curso con teriflunomida continúan concentrándose en la EM mediante
estudios en farmacocinética, eficacia y seguridad, efecto en células inmunitarias, patología cerebral y otras investigaciones
(clinicaltrials.gov). Además, se están ejecutando programas observacionales de seguridad, y a partir de junio de 2014 se
comenzará a recopilar datos para un registro internacional de embarazos solicitado por la EMA.[36]
Indicaciones. Teriflunomida está aprobada por la FDA para el tratamiento una vez al día de formas recurrentes de esclerosis
múltiple. En la Unión Europea, la teriflunomida está aprobada para adultos con EMRR. Otros países donde está aprobada
actualmente son Argentina, Australia, Colombia, Canadá, México, Venezuela y Corea del Sur. En abril de 2014, más de 25.000
pacientes con EM habían recibido el medicamento.[37]
Contraindicaciones. La teriflunomida tiene una etiqueta negra de advertencia de la FDA para la insuficiencia hepática, basada en
la experiencia con el fármaco original, la leflunomida.[38] Hasta la fecha, no se han notificado casos de insuficiencia hepática grave
con teriflunomida. No obstante, está contraindicada en aquellas personas con insuficiencia hepática grave preexistente. Asimismo
la teriflunomida también tiene una etiqueta negra de advertencia de la FDA para la teratogenicidad, y está contraindicada
durante el embarazo (FDA categoría X).[38] El fármaco ha mostrado teratogenicidad en animales, pero la poca experiencia en
humanos aún no ha revelado un potencial teratógeno. La teriflunomida posee una semivida prolongada de aproximadamente 2
semanas y puede dar lugar a niveles séricos medibles de teriflunomida hasta 2 años después de la interrupción del tratamiento.
En consecuencia, las mujeres que se queden embarazadas mientras se encuentren en tratamiento con teriflunomida deben
suspender de inmediato la administración del medicamento, recibir asesoramiento y someterse a un proceso de eliminación
acelerada con colestiramina o carbón activado para alcanzar una concentración verificada de teriflunomida en plasma inferior a
0,02 µg/ml.[38]
Pg.6
www.medscape.org/viewarticle/823890
Dimetilfumarato (DMF)
Historia. El DMF, un éster del ácido fumárico también conocido como BG-12, se aprobó por primera vez en 2013 como
medicamento de administración oral para el tratamiento de la EMRR. Los ésteres del ácido fumárico se han utilizado en el
tratamiento de la psoriasis desde 1959 y son el tratamiento más utilizado para la psoriasis grave en Alemania, donde se aprobaron
formalmente para esta indicación en 1994.[39] En lugar de una mezcla de ésteres del ácido fumárico como se utiliza en Alemania,
el DMF es un derivado individual del fumarato.[39] El DMF experimenta un metabolismo rápido de primer paso para convertirse
en monometilfumarato, que también es farmacológicamente activo.[40] El DMF se utilizó en el pasado como biocida en calzados
y muebles, pero la Unión Europea lo prohibió para este uso por su alto potencial de provocar dermatitis por contacto a bajas
concentraciones.[41]
Mecanismo de acción. El DMF activa la vía de respuesta antioxidante 2 similar al factor nuclear 1 (derivado eritroide 2), que
teóricamente combate la neuroinflamación, la neurodegeneración y el estrés oxidativo tóxico.[42] Además, el DMF inhibe la vía
del factor nuclear KB, que bloquea las funciones celulares inducidas por el factor de necrosis tumoral alfa, incluidos sus efectos
proinflamatorios.
Ensayos clínicos de fase 3. En un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (DEFINE) en 1237 pacientes
con EMRR, la proporción estimada de pacientes que sufrieron recaídas durante el período de 2 años del ensayo fue notablemente
inferior con el DMF 240 mg 2 veces al día (27 %) y el DMF 3 veces al día (26 %) en comparación con el placebo (46 %, P <,001 para
cualquiera de las dosis), lo que se utilizó como criterio de valoración principal.[42] La tasa de recaída anualizada a los 2 años fue
de 0,36 para el placebo, 0,17 para el DMF 240 mg 2 veces al día y 0,19 para el DMF 240 mg 3 veces al día, lo que corresponde a
una reducción relativa con el DMF del 53% y el 48%, respectivamente (P <,001 para cualquiera de las dosis). No obstante, cabe
destacar que al inicio ocurrió un desequilibrio importante en relación con la presencia de lesiones observadas en la RMI con
gadolinio en pacientes que recibían placebo en comparación con los que recibían DMF. De los pacientes que se sometieron a una
RMI (placebo, n=180, DMF 2 veces al día, n=176), un 30% más de pacientes en el grupo de placebo presentaron lesiones en la RMI
con gadolinio al inicio; la presencia de tales lesiones es un pronosticador establecido de futuras recaídas. Además, y a diferencia
de los ensayos de EMRR anteriores, no se exigió actividad de recaída clínica durante los 12 meses previos para la inclusión en
el ensayo DEFINE. En consecuencia, es justo asumir que en el ensayo DEFINE, los pacientes que recibieron placebo presentaron
una mayor actividad de enfermedad inflamatoria al inicio que aquellos que recibieron DMF, lo que, posiblemente, inclinó los
resultados a favor del DMF. Ambas dosis de DMF redujeron la tasa confirmada de evolución de la incapacidad en 12 semanas, que
fue del 27% en el grupo de placebo, del 16% en el grupo de 2 veces al día (P =,005) y del 18% en el grupo de 3 veces al día (P =,01),
lo que corresponde a una reducción relativa del índice de riesgo del 38% y el 34%, respectivamente. Por el contrario, ninguna de
las dosis de DMF mostró un efecto importante en la progresión de la incapacidad confirmada en 24 semanas en comparación
con el placebo. La cantidad de lesiones observadas con el agente de contraste gadolinio y las lesiones hiperintensas nuevas o en
proceso de agrandamiento ponderadas en T2 se redujo con ambas dosis de DMF en comparación con el placebo (P <,001 para
cualquiera de las dosis). No obstante, se debe tener en cuenta que la cantidad de lesiones observadas con agente de contraste al
inicio fue un 30% mayor en el grupo de placebo, lo que puede haber provocado la sobrevaloración del efecto del tratamiento con
DMF. Se observó un efecto inconsistente en la atrofia muscular durante los 2 años de duración del estudio; ocurrió una reducción
importante únicamente con la dosis más baja (P =,02) pero no con la más alta.[43] En una evaluación de calidad de vida relacionada
con la salud, la puntuación de resumen del componente físico en el formulario abreviado 36 (SF-36) favoreció al DMF sobre el
placebo (P <,001 para cualquiera de las dosis).[44]
Los efectos adversos observados en el ensayo DEFINE incluyeron eritema, diarrea, náuseas, dolor abdominal superior, recuento
de linfocitos reducido, niveles elevados de aminotransferasa hepática y proteinuria. El eritema y los síntomas gastrointestinales
disminuyeron durante los primeros meses de tratamiento. No obstante, si bien la incidencia de los síntomas gastrointestinales y
el eritema disminuyó en el transcurso de varios períodos de tratamiento, la prevalencia de estos efectos adversos no se redujo en
la misma proporción.[41] La prevalencia general del eritema fue del 31% durante el primer mes; la tasa cayó al 24% en el segundo
mes y volvió a caer ligeramente, si es que lo hizo, durante los meses siguientes. En tres de los eventos de eritema graves, se debió
hospitalizar a los pacientes y tratarlos con corticosteroides intravenosos. La prevalencia general de los síntomas gastrointestinales
para los pacientes que recibían DMF 2 veces por día fue del 22% en el primer mes, del 17% en el segundo mes y del 6% al 12% en
los meses siguientes. Si bien las tasas generales de los pacientes que interrumpieron el tratamiento fueron comparables entre los
grupos de placebo y de DMF, el triple de pacientes que recibían DMF suspendieron el tratamiento a causa de eritema o síntomas
gastrointestinales; los pacientes que recibían placebo fueron más propensos a suspender el tratamiento a causa del avance de la
enfermedad. La incidencia del eritema y síntomas relacionados fue 5 veces más elevada en el grupo de DMF que en los pacientes
tratados con placebo y con AG. Dada la naturaleza parcialmente transitoria de estos efectos adversos, es importante educar a los
pacientes y controlarlos de cerca, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento, a fin de garantizar la continuidad.
Pg.7
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
En otro ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo (CONFIRM), 1430 pacientes con EMRR recibieron DMF 240 mg 2
veces al día, DMF 240 mg 3 veces al día, placebo o inyecciones subcutáneas diarias de AG (20 mg) como comparador de referencia
activa frente al placebo.[45] El estudio no se diseñó para evaluar la superioridad o no inferioridad del DMF en comparación con
AG. La tasa de recaída anualizada fue de 0,40 en el grupo de placebo e inferior en los 3 grupos activos: DMF 240 mg 2 veces al
día (0,22, P <,001), DMF 240 mg 3 veces al día (0,20, P <,001) y AG (0,29, P =,01). No hubo desequilibrio en la distribución de las
lesiones observadas mediante RMI con gadolinio al inicio en el ensayo CONFIRM, en el que la dosis de DMF 2 veces al día redujo
la tasa de recurrencia en un 44% en comparación con el placebo. Los análisis de subgrupos en los ensayos DEFINE y CONFIRM
revelaron que se observó un menor efecto del DMF en las recaídas en pacientes que tenían puntuaciones más altas en la Escala
Extendida del Estado de Incapacidad (Extended Disability Status Scale, EDSS) al inicio, en pacientes que no era la primera vez
que se sometían a tratamiento y en pacientes que tenían al menos 40 años de edad. No obstante, se demostró una reducción
constante en las tasas de recaída para la proporción limitada de pacientes con una alta actividad de la enfermedad previa.
Una posible reducción relativa del riesgo en el avance de la incapacidad confirmada durante 12 semanas no alcanzó un nivel
significativo desde el punto de vista estadístico para ninguno de los tratamientos activos: DMF 2 veces al día (-21%, P =,25), DMF
3 veces al día (-24%, P =,20) o AG (-7%, P =,70). En los 3 tratamientos activos se redujo la cantidad de lesiones hipertensas nuevas
o en proceso de agrandamiento ponderadas en T2 y observadas mediante RMI en comparación con el placebo (P <,001 para
todos), como también las lesiones hipotensas nuevas ponderadas en T1 (P <,001 para cualquiera de las dosis de DMF y P =,002
para el AG). En cambio, la atrofia cerebral, que no se notificó en el estudio CONFIRM ni en el DEFINE, no se redujo notablemente en
comparación con el placebo en ninguno de los 3 grupos de tratamiento activos.[46] Los eventos adversos fueron similares a los que
se observaron en el DEFINE. Los pacientes tratados con placebo tendían a presentar puntuaciones más bajas en la subescala SF36, mientras que los pacientes tratados con el DMF y el AG generalmente mejoraban o permanecían estables.[47]
Investigación actual. La investigación clínica actual se centra principalmente en la farmacocinética, poblaciones especiales,
tolerabilidad y uso de DMF en EMRR y psoriasis. Además, se están llevando a cabo estudios observacionales de seguridad y un
registro mundial de exposición al embarazo.
Indicaciones. El DMF ha sido aprobado por la FDA y en Australia para el tratamiento de formas recurrentes de la esclerosis múltiple
en adultos. En la Unión Europea y Canadá, el DMF está aprobado para el tratamiento de pacientes con EMRR. En Europa, hasta
marzo de 2014, el fármaco solo se comercializaba en Alemania. Hasta septiembre de 2013, aproximadamente 35.000 pacientes
estaban siendo tratados en todo el mundo con DMF, lo que incluía a pacientes en el entorno posterior a la comercialización, en
ensayos clínicos y a través de programas de medicamentos gratuitos.[48]
¿Puede el ácido fumárico provocar LMP? Hasta la fecha de este escrito, se notificaron 4 casos de LMP en pacientes con psoriasis
relacionados con productos que contenían ácido fumárico. Al menos tres de esos pacientes tenían linfopenia grave y prolongada
antes de presentar LMP. Hasta la fecha, no se han notificado casos de LMP relacionados con el DMF en pacientes con EM. La
reducción en los niveles de linfocitos en los ensayos de fase 3 DEFINE y CONFIRM demostró una meseta hasta la semana 96.[42,45] A
la vista de estos datos, se recomienda el control cuidadoso y continuo de los linfocitos para poder identificar de forma temprana a
pacientes con EM tratados con DMF que puedan correr riesgo de desarrollar LMP.
Contraindicaciones. El prospecto no explicita contraindicaciones absolutas para el DMF, pero sería prudente no recetar este
fármaco a pacientes con infecciones graves.[53 ] Dado que el DMF puede provocar linfopenia, se debe realizar un hemograma
completo antes de comenzar el tratamiento y repetirlo con frecuencia según lo que sugiera la información de prescripción. Si se
desarrolla linfopenia grave durante el tratamiento, es probable que ocurra durante los primeros meses de la terapia. Se desconoce
la presencia de efectos teratógenos en humanos, pero se han observado efectos adversos en animales (categoría C).
Agentes orales adicionales evaluados de fase 3 y de fase 2
Azatioprina. La azatioprina, análogo nucleósido de las purinas, se aprobó en Alemania en el año 2000 como agente secundario
para la EMRR, pero nunca se ha investigado exhaustivamente de acuerdo con los estándares actuales. En Estados Unidos, la
azatioprina está aprobada para la prevención del rechazo en homotrasplante renal y para el control de la artritis reumatoide
activa.[54]
Cladribina. La acumulación intracelular del metabolito activo de la cladribina, 2-clorodeoxiadenosina trifosfato, altera el
metabolismo celular, inhibe la síntesis y reparación de ADN, y provoca apoptosis.[55] Su preferencia por los linfocitos tiene como
consecuencia reducciones rápidas de células T CD4+ y CD8+ y de células B CD19+, con una preservación relativa de otras células
inmunitarias. Además, la cladribina reduce las citocinas proinflamatorias, las quimiocinas, la expresión de moléculas de adhesión y
la migración de células mononucleares.[55]
Pg.8
www.medscape.org/viewarticle/823890
El estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CLARITY) de 2 dosis de cladribina (3,5 mg/kg o
5,25 mg/kg) en 1326 pacientes con EMRR redujo notablemente las tasas de recaída, el riesgo de evolución de la incapacidad
y las mediciones de la actividad de la enfermedad observadas mediante RMI.[55] Los eventos adversos importantes incluyeron
linfocitopenia (21,6% en el grupo de dosis baja y 31,5% en el grupo de dosis alta) y herpes zóster (8 pacientes en el grupo de
dosis baja y 12 pacientes en el grupo de dosis alta frente a ningún paciente en el grupo de placebo). En un estudio de fase 3,
aleatorizado, doble ciego (ORACLE), la cladribina oral también demoró notablemente el diagnóstico de la EM en pacientes con un
primer evento clínico desmielinizante.[56]
Si bien se aprobó inicialmente en Rusia y Australia, la cladribina fue rechazada por la FDA y la EMA debido a inquietudes con
respecto al aumento de neoplasias malignas e infecciones oportunistas.[56] El patrocinador posteriormente suspendió el desarrollo
de la cladribina.
Laquinimod. El aquinimod es un derivado oral del roquinimex de tipo quinolina-3-carboxamida, que ha sido evaluado
anteriormente en ensayos de fase 3 como tratamiento de la EM, pero se retiró debido a eventos adversos graves mediante
mecanismos inmunitarios que incluyen serositis, pericarditis e infarto de miocardio.[16,57]El laquinimod se desarrolló con la
esperanza de que proporcionaría un mejor perfil de seguridad que el roquinimex. Se ha observado que el laquinimod reduce la
infiltración de células inflamatorias en el SNC, disminuye la desmielinización y evita la pérdida axonal. Si bien se desconoce su
mecanismo de acción exacto, incluida su diana molecular, el laquinimod limita la migración linfocítica al SNC y reduce la respuesta
proinflamatoria de los astrocitos.[16] Su capacidad de reducir la atrofia cerebral sugiere un posible efecto neuroprotector.
En un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego (ALLEGRO), 1106 pacientes con EMRR recibieron laquinimod oral 0,6 mg/d o
placebo durante 2 años.[57] El grupo de laquinimod presentó una tasa de recaída anualizada inferior a la del grupo de placebo,
0,30 frente a 0,39 (P =,002 después del ajuste con respecto a las variables de referencia), lo que corresponde a una reducción del
índice de riesgo del 23%. El grupo de laquinimod también presentó un menor riesgo de evolución de la incapacidad confirmada
en un período de 3 meses (11,1%) frente al grupo de placebo (15,7%) (P =,01 después del ajuste con respecto a las variables de
referencia). Las mediciones mediante RMI de la cantidad acumulativa de lesiones observadas con gadolinio y las lesiones nuevas o
agrandadas en imágenes ponderadas en T2 fueron inferiores en el grupo de laquinimod que en el grupo de placebo (P <,001 para
ambos después del ajuste). Además, la atrofia cerebral fue menos pronunciada en los pacientes que recibían laquinimod (P <,001
después del ajuste). No se informaron análisis no ajustados en los resultados del ensayo ALLEGRO.[57,58] Veinticuatro pacientes (5%)
que recibían laquinimod presentaron elevaciones transitorias de los niveles de alanina-aminotransferasa más de 3 veces mayores
del límite normal frente a 8 pacientes (2%) en el grupo de placebo con elevaciones más de 5 veces mayores del límite normal,
lo que muestra una distribución equitativa entre los dos grupos. Los efectos adversos observados en al menos 2 pacientes que
recibían laquinimod y con mayor frecuencia que en el grupo de placebo, incluyeron diarrea, náuseas, dolor abdominal, infección
de las vías urinarias, sinusitis, apendicitis (5 pacientes del grupo de laquinimod, 1 paciente del grupo de placebo), tos, dolor de
espalda, artralgia e insomnio.
Un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BRAVO) de laquinimod 0,6 mg/d en 1331 pacientes
con EMRR incluyó un tercer grupo de referencia con enmascaramiento para los investigadores de interferón β-1a (30 μg 1 vez a
la semana) con fines de comparación descriptiva.[59] Los datos sin ajustar del ensayo BRAVO, presentados como innovación en
la reunión de ECTRIMS/ACTRIMS de 2011, mostraron solo una tendencia estadística para una diferencia en la tasa de recaída
anualizada entre laquinimod y placebo, que fue el criterio de valoración principal (reducción relativa con laquinimod: -18%,
P = ,075).[60] No obstante, después de realizar correcciones con respecto a las diferencias iniciales entre los grupos de tratamiento
en el volumen de las lesiones en T2 y en el porcentaje de pacientes con lesiones potenciadas con gadolinio, un análisis ajustado
demostró que el laquinimod redujo notablemente la tasa de recaída anualizada a 0,29 frente a 0,37 para el placebo (P =,026).
Al inicio, un 16% menos de pacientes en el grupo de placebo presentaron lesiones en las RMI potenciadas con gadolinio en
comparación con el grupo de laquinimod. Asimismo, el laquinimod mostró una importancia dudosa con respecto a la reducción
de la evolución de la incapacidad, con solo un 13% de pacientes del grupo de placebo con evolución confirmada frente a un 10%
de los pacientes en el grupo de laquinimod (reducción del índice de riesgo: -31%, P =,063). La atrofia cerebral observada mediante
RMI presentó una reducción notable del -28% en comparación con el placebo (P <,001). Los efectos adversos fueron similares a
los que se observaron en ALLEGRO. No ocurrieron neoplasias malignas que pusieran en riesgo la vida ni infecciones oportunistas.
[16]
El interferón β-1a redujo notablemente la tasa de recaída anualizada a 0,27 frente 0,37 para el placebo (P =,002). El interferón
β-1a no mostró un efecto importante en comparación con el placebo con respecto al riesgo de evolución de la incapacidad o de
atrofia cerebral. Actualmente se está realizando un tercer ensayo de fase 3 denominado CONCERTO. En este ensayo participarán
aproximadamente 1800 pacientes durante un período de hasta 24 meses e incluirá un grupo que recibirá laquinimod 1,2 mg/d,
otro que recibirá 0,6 mg/d y un grupo de placebo. Actualmente se está planificando un ensayo de fase 2 llamado ARPEGGIO, que
incluirá a 500 pacientes con EMPP.
Pg.9
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
Agentes sometidos a prueba en fase 2
Actualmente se están desarrollando antagonistas nuevos del receptor S1P con una mayor selectividad de subtipo de receptores
que el fingolimod. Estos compuestos de “última generación” incluyen siponimod, ponesimod, KRP-203, ONO-4641, RPC1063, CS0777 y GSK2018682.[61]
Siponimod ataca selectivamente a los receptores S1P1 y S1P5, pero preserva los receptores S1P2, 3 y 4. Este perfil puede
resultar particularmente beneficioso, ya que los receptores S1P1 y S1P5 participan en la astrogliosis, la supervivencia celular, la
modulación de los procesos de los oligodendrocitos y en la migración de células T al SNC. La eficacia y seguridad de siponimod
para la EMSP se está estudiando actualmente en el ensayo de fase 3 EXPAND.[61]
ONO-4641 también es un antagonista selectivo de S1P1 y S1P5. En un ensayo de fase 2 de EMRR (DreaMS), ONO-4641 redujo
las lesiones cerebrales observadas mediante RMI,[61] pero aún se deben realizar más ensayos clínicos para determinar si los
antagonistas selectivos de S1P son más seguros que el fingolimod.[62]
Además, el firategrast, un inhibidor oral de la integrina alfa 4, generó expectativas en un estudio de fase 2, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo en pacientes con EMRR, pero aún no ha comenzado ningún ensayo de fase 3.[63]
Impacto de los nuevos agentes orales en el tratamiento de la EM
La adición reciente de tres nuevos TME orales, fingolimod, teriflunomida y DMF, ha expandido ampliamente las opciones
de tratamiento para personas con EMRR. Al seleccionar un tratamiento para un paciente individual, se deben considerar los
beneficios y riesgos relativos de estos agentes.
Eficacia. Si bien existen pocas comparaciones directas entre los agentes orales y los TME parenterales para la EM, la información
sobre eficacia de estos ensayos puede resultar instructiva. Los pacientes con EMRR tratados con fingolimod presentaron una
tasa de recaída anualizada mucho más baja y una menor atrofia cerebral que aquellos tratados con interferón β-1a intramuscular
en el estudio de comparación directa doble ciego de un año de duración denominado TRANSFORMS.[25] El estudio CONFIRM
no se diseñó para comparar de forma directa la eficacia del DMF y el AG; no obstante, ciertas mediciones parecieron favorecer
al DMF, aunque no se demostró que el DMF fuera mejor que el placebo en una serie de aspectos clave.[44] En el ensayo TENERE
con enmascaramiento para los investigadores, la teriflunomida 14 mg/d fue comparable al interferón β-1a con respecto a la tasa
de recaída anualizada y al tiempo transcurrido hasta una complicación en el tratamiento, mientras que la tasa de recaída fue
notablemente superior en pacientes que recibían teriflunomida 7 mg/d.[35] Si bien el laquinimod no redujo considerablemente la
tasa de recaída anualizada en comparación con el placebo, sí mostró un efecto importante del tratamiento en la atrofia cerebral
en el ensayo BRAVO. Por el contrario, el interferón β-1a intramuscular redujo notablemente la tasa de recaída, pero no la atrofia
cerebral en comparación con el placebo. Este ensayo no se diseñó para determinar la superioridad o inferioridad del laquinimod
en comparación con el interferón β-1a. Aún se necesitan más datos comparativos para estratificar con claridad la eficacia relativa
de los medicamentos orales e inyectables.
Seguridad y tolerabilidad. Si bien el AG y los interferones inyectables tienen una larga trayectoria de seguridad, sus beneficios
terapéuticos moderados pueden verse comprometidos por la falta de cumplimiento. Los agentes orales que se administran 1 vez
al día (por ejemplo, fingolimod y teriflunomida) o 2 veces al día (DMF) poseen el potencial teórico de aumentar la continuidad
del tratamiento por parte del paciente al eliminar la incomodidad de las inyecciones frecuentes. No obstante, también pueden
presentarse problemas de tolerabilidad con los medicamentos orales. Por ejemplo, pueden ocurrir infecciones por herpes
zóster con el fingolimod, malestar gastrointestinal con el DMF y reducción del grosor del cabello con la teriflunomida. Además,
también pueden ocurrir efectos secundarios sistémicos potencialmente graves con cada uno de los agentes orales. Si bien
todos los medicamentos orales se han estudiado en al menos 2 ensayos clínicos de fase 3, la experiencia a largo plazo en el
“mundo real” continúa siendo limitada. Asimismo, la teratogenicidad es una preocupación, ya que muchos pacientes con EM son
mujeres con capacidad de concebir; el fingolimod y el DMF poseen la clasificación de categoría C de la FDA en el embarazo, y
la teriflunomida posee la categoría X de la FDA. La experiencia aún muy limitada no ha demostrado un potencial teratógeno de
estos medicamentos en humanos. El interferón β se relacionó con un menor peso medio al nacer, una menor duración media del
parto y nacimiento prematuro en humanos, y posee la categoría C de la FDA para el embarazo. El AG, del que se ha divulgado
menos datos de estudio en humanos en comparación con el interferón β, posee la categoría B.[64] Aún no se han descrito efectos
teratógenos en animales ni en humanos con el AG, que actualmente cuenta con una trayectoria de más de 2 millones de años/
paciente (Teva Pharmaceuticals, comunicado personal, marzo de 2014).
Pg.10
www.medscape.org/viewarticle/823890
Conclusiones
Los nuevos agentes orales para la EM ofrecen un suplemento muy aceptado para el arsenal terapéutico ya establecido de
TME parenterales. Tanto los medicamentos más antiguos como los nuevos presentan ventajas y desventajas. Debido a que no
contamos con datos sobre seguridad a largo plazo para los nuevos agentes orales, sería prudente supervisar la experiencia clínica
que se va acumulando sobre la eficacia y los efectos adversos al considerar el uso de estos medicamentos en nuestros pacientes.
Los potenciales registros observacionales de seguridad deben incluir la mayor cantidad de pacientes posible. Dada la cantidad en
aumento de opciones de tratamiento disponibles, el hallazgo de biomarcadores predictivos que podrían ayudar a individualizar
decisiones de tratamiento es una necesidad aún no satisfecha en el campo del control de la EM.
Reconocimiento personal. El autor desea dedicar este artículo a un familiar que padece EMRR y que, después de un comienzo
dramático, se encuentra bien gracias a la administración de un agente inyectable primario durante los últimos 15 años.
Pg.11
Terapias nuevas para la EM, parte 1: La ciencia y el impacto de las terapias orales para la EM
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502-1517.
2. Nylander A, Hafler DH. Multiple sclerosis. J Clin Invest.
2012;122:1180-1188.
3. National MS Society. MS prevalence. http://www.nationalmssociety.org/
About-the-Society/MS-Prevalence. Accessed March 24, 2014.
4. World Health Organization. Mental health. Atlas: Multiple Sclerosis
Resources in the World 2008. http://www.who.int/mental_health/
neurology/atlas_multiple_sclerosis_resources_2008/en/. Accessed
March 24, 2014.
5. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients
with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13:247-256.
6. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis.
Brain. 2006;129:595-605.
7. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. New Engl J Med. 2000;343:938-952.
8. Kister I, Chamot E, Cutter G, et al. Increasing age at disability milestones among MS patients in the MSBase Registry. J Neurol Sci. 2012;318:94-99.
9. Deiss A, Brecht I, Haarmann A, Buttmann M. Treating multiple
sclerosis with monoclonal antibodies: a 2013 update. Expert Rev
Neurother. 2013;13:313-335.
10. Buttmann M, Rieckmann P. Interferon-beta1b in multiple sclerosis. Expert
Rev Neurother. 2007;7:227-239.
11. La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C, et al. Interferon beta for secondary
progressive multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev.
2012;1:CD005181.
12. Goodin DS. The use of interferon beta and glatiramer acetate in multiple
sclerosis. Semin Neurol. 2013;33:13-25.
13. Galetta SL, Markowitz C. US FDA-approved disease-modifying
treatments for multiple sclerosis: review of adverse effect profiles. CNS
Drugs. 2005;19:239-252.
14. Balak DM, Hengstman GJ, Çakmak A, et al. Cutaneous adverse events
associated with disease-modifying treatment in multiple sclerosis: a
systematic review. Mult Scler. 2012;18:1705-1717.
15. Chun J, Brinkmann V. A mechanistically novel, first oral therapy for
multiple sclerosis: the development of fingolimod (FTY720, Gilenya).
Discov Med. 2011;12:213-228.
16. Haggiag S, Ruggiere S, Gasperini C, et al. Efficacy and safety of laquinimod
in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disorders. 2013;6:343-352.
17. Biogen Idec, Inc. Data on file. www.tysabri.de. Accessed March 7, 2014.
18. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, et al. Evidence Report: The efficacy
and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple
sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2010;74:1463-1470.
19. Costelloe L, Jones J, Coles A. Secondary autoimmune diseases
following alemtuzumab therapy for multiple sclerosis. Expert Rev
Neurother. 2012;12:335-341.
20. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery
and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nature
Reviews Drug Discovery. 2010;9:883-897.
21. Groves A, Kihara Y, Chun J. Fingolimod: direct CNS effects of sphingosine
1-phosphate (S1P) receptor modulation and implications in multiple
sclerosis therapy. J Neurol Sci. 2013;328:9-18.
22. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral
fingolimod in relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med.
2010;362:387-401.
Pg.12
23. Calabresi PA, Goodin D, Jeffery D. Efficacy and safety of fingolimod versus
placebo: primary outcomes from the phase 3 FREEDOMS II study in
patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Poster presented at:
28th Annual Meeting of the European Committee for Treatment and
Research in Multiple Sclerosis; October 10-13, 2012; Lyon, France.
Poster 491.
24. Radue EW, Goodin D, Jeffery D, et al. Fingolimod reduces magnetic
resonance imaging inflammatory lesion activity versus placebo in
patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from the
phase 3 FREEDOMS II study. Poster presented at: 28th Annual Meeting of
the European Committee for Treatment and Research in Multiple
Sclerosis; October 10-13, 2012; Lyon, France. Poster 724.
25. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular
interferon for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med.
2010;362:402-415.
26. Gilenya® Pregnancy Registry. https://www.gilenyapregnancyregistry.com.
Accessed on March 24, 2014.
27. Novartis Pharma GmbH. Personal communication.
28. Gilenya® [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals
Corporation; 2012.
29. Karlsson G, Francis G, Koren G, et al. Pregnancy outcomes in the
clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis.
Neurology. 2014;82:1-7.
30. Behrens F, Koehm M, Burkhardt H. Update 2011: leflunomide in
rheumatoid arthritis-strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol.
2011;23:282-287.
31. Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies
in MS-teriflunomide. Clin Immunol. 2012;142:49-56.
31. Østensen M, Förger F. How safe are anti-rheumatic drugs during
pregnancy? Curr Opin Pharmacol. 2013;13:470-475.
32. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral
teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med.
2011;365:1293-1303.
33. Wolinsky JS, Naravana PA, Nelson F, et al. Magnetic resonance imaging
outcomes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler.
2013;19:1310-1319.
34. Miller A, Wolinsky J, Kappos L, et al. TOPIC main outcomes: efficacy and
safety of once-daily oral teriflunomide in patients with clinically isolated
syndrome. Presented at: 29th Annual Meeting of the European
Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 2-5,
2013; Copenhagen, Denmark. Oral presentation 99.
35. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LME, et al. Teriflunomide versus
subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple
sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2013. [Epub
ahead of print]
36. European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmaco
vigilance. Study identification: an international pregnancy exposure
registry of women with multiple sclerosis (MS) exposed to teriflunomide.
http://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=5603. Accessed on
March 24, 2014.
37. Genzyme Sanofi. Personal communication.
38. Aubagio® [package insert]. Cambridge, MA: Genzyme Corporation; 2012.
39. Mrowietz U, Asadullah K. Dimethylfumarate for psoriasis: more than a
dietary curiosity. Trends Mol Med. 2005;11:43-48.
40. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, et al. Effects of dimethyl fumarate on
neuroprotection and immunomodulation. J Neuroinflammation.
2012;9:163-172.
41. BLC Leather Technology Centre Ltd. Dimethyl fumarate -- the background.
Leather Magazine. 18 November 2009. https://www.ahfa.us/uploads/
documents/dmfbackground.pdf. Accessed April 1, 2014.
www.medscape.org/viewarticle/823890
42. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of
oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med.
2012;367:1098-1107.
43. Arnold DL, Gold R, Kappos L, et al. Effect of BG-12 on brain atrophy and
lesions volume: MRI results from the DEFINE study during first and second
year of treatment. Paper presented at: 64th American Academy of
Neurology Annual Meeting; April 21-28, 2011; New Orleans, LA.
Abstract IN3-2.002.
44. Kappos L, Gold R, Arnold DL, et al. Quality of life outcomes with BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple
sclerosis: The DEFINE study. Mult Scler J. 2014;20:243-252.
45. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral
BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. New Engl J Med.
2012;367:1087-1097.
46. Arnold D, Gold R, Kappos L, et al. Effect of BG-12 on brain atrophy and
lesions volume: MRI results from the DEFINE study during first and second
year of treatment. Paper presented at: 64th American Academy of
Neurology Annual Meeting; April 21-28, 2011; New Orleans, LA.
Abstract S11.003.
47. Kita M, Fox RJ, Phillips JT, et al. Effects of BG-12 (dimethyl fumarate) on
health-related quality of life in patients with relapsing-remitting multiple
sclerosis: findings from the CONFIRM study. Mult Scler J. 2014;20:253-257.
48. Biogen Idec, Inc. Personal communication.
49. Sweetser MT, Dawson KT, Bozic C. Manufacturer’s response to case reports
of PML. New Engl J Med. 2013;368:1659-1660.
50. Buttmann M, Stoll G. Case reports of PML in patients treated for psoriasis.
New Engl J Med. 2013;369:1081.
51. Ermis U, Weis J, Schulz JB. PML in a patient treated with fumaric acid. New Engl J Med. 2013;368:1657-1658.
52. van Oosten BW, Killestein J, Wattjes MP. Case reports of PML in patients
treated for psoriasis. N Engl J Med. 2013;369:1081-1082.
53. Tecfidera® [package insert]. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc; 2013.
54. Imuran® [package insert]. San Diego, CA; Prometheus Laboratories;
May 2011.
55. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral
cladribine for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med.
2010;362:416-426.
56. Leist TP, Comi G, Cree BAC, et al. Effect of oral cladribine on time to
conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first
demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet
Neurol. 2014. [Epub ahead of print]
57. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo-controlled trial of oral
laquinimod for multiple sclerosis. New Engl J Med. 2012;366:1000-1009.
58. Filippi M, Rocca MA, Pagani E, et al. Placebo-controlled trial of oral
laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013. [Epub ahead of print]
59. Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, et al. A randomized placebo-controlled
phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol. 2014.
[Epub ahead of print]
60. Vollmer TL, Soelberg Sorensen P, Arnold DL on behalf of the BRAVO Study
Goup. A placebo-controlled and active comparator phase III trial (BRAVO)
for relapsing-remitting multiple sclerosis. Paper presented at: 5th Joint
Triennial Congress of the European and Americas Committees for
Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 19-22; Amsterdam, The Netherlands. Late-breaking news abstract 148.
61. Bigaud M, Guerini D, Billich A, et al. Second generation S1P pathway
modulators: research strategies and clinical developments. Biochimica et
Biophysica Acta. 2013. [Epub ahead of print]
62. Roberts E, Guerrero M, Urbano M, Rosen H. Sphingosine 1-phosphate
receptor agonists: a patent review (2010-2012). Expert Opin Ther Patents.
2013;23:817-841.
63. Miller DH, Weber T, Grove R, et al. Firategrast for relapsing remitting
multiple sclerosis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol. 2012;11:131-139.
64. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for multiple
sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology.
2012;79:1130-1135.
Pg.13