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PATOLOGÍAS DE LA
MEMBRANA
PLASMÁTICA
Objetivo: Conocer acerca de algunas patologías asociadas a la
disfunción de alguno de los componentes de la membrana
celular.
◦ El síndrome de Fanconi es un defecto generalizado del transporte de aminoácidos,
glucosa, fosfato, ácido úrico, sodio, potasio, bicarbonato y proteínas a través del
túbulo proximal.
El síndrome de Fanconi idiopático2 se puede heredar como:
◦ Rasgo autosómico dominante
◦ Autosómico recesivo
◦ Ligado al cromosoma X.
causas
◦ El síndrome de Fanconi puede ser causado por genes defectuosos o puede aparecer
posteriormente en la vida debido a daño renal. Algunas veces, se desconoce su causa.
◦ En los niños, las causas comunes de este síndrome son defectos genéticos que afectan la
capacidad del cuerpo para descomponer ciertos compuestos, como:
◦ Cistina (cistinosis)
◦ Fructosa (intolerancia a la fructosa)
◦ Galactosa (galactosemia)
◦ Glucógeno (enfermedades por almacenamiento de glucógeno)
◦ Otras causas en niños comprenden:
◦ Exposición a metales pesados como el plomo, el mercurio y el cadmio
◦ Enfermedad de Lowe, un raro trastorno genético de los ojos, el cerebro y los riñones
◦ Enfermedad de Wilson
◦ En los adultos, el síndrome de Fanconi puede ser causado por diversas cosas
que provocan daño a los riñones, como:
◦ Ciertos medicamentos como azatioprina, cidofovir, gentamicina y tetraciclina
◦ Trasplante de riñón
◦ Enfermedad por precipitación de las cadenas ligeras
◦ Mieloma múltiple
◦ Amiloidosis primaria
SINTOMAS
• Eliminar grandes cantidades de orina, lo cual puede llevar a
deshidratación
• Dolor en los huesos
• Debilidad
Tratamiento
◦ Cuando la afectación incluye los huesos puede tratarse con fosfatos
y suplementos de vitamina D que se administrarán por vía oral.
◦ Si la enfermedad evoluciona hacia una insuficiencia renal puede ser
necesario un trasplante de riñón.
◦ En los casos de acidosis sanguínea elevada se puede contrarrestar el
problema bebiendo bicarbonato sódico.
◦ En cualquier caso, a día de hoy, hay que decir que el síndrome de Fanconi no
tiene cura.
ACONDROPLASIA
◦ La acondroplasia es un trastorno genético que causa enanismo (estatura corta). Es un
trastorno en el cual los huesos y cartílagos no crecen normalmente. Es la causa más
común de enanismo.
◦ Los pacientes que padecen esta condición alcanzan una estatura de crecimiento
total menor que 1,2 metros. El mayor acortamiento ocurre en el húmero (el hueso
entre el hombro y el codo) y el fémur (el hueso entre la cadera y la rodilla). También
puede haber sub-desarrollo en el rostro.
◦ La acondroplasia es la forma más común de estatura corta desproporcional
hereditaria. Ocurre de 1 en cada 26,000 a 1 en cada 40,000 nacimientos vivo
La acondroplasia es un trastorno genético. Es causado por
mutaciones en el gen FGFR3. Este gen evita el crecimiento
de cartílago en la placa de crecimiento. El FGFR3 codifica
una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento
de fibroblastos. Esta proteína es el lugar de acción de un
factor de crecimiento principal responsable del
alargamiento de los huesos. Cuando este factor de
crecimiento no puede actuar correctamente por la
ausencia de su receptor, el crecimiento de los huesos, en el
cartílago de la placa de crecimiento, se hace más lento.
Esto conlleva a huesos más cortos, huesos en forma
anormal, y estatura más corta.
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad
hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que
cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas
de colesterol, principalmente del colesterol transportado
por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL)
Es un trastorno hereditario que provoca niveles de
colesterol LDL ("malo") muy altos. La afección
empieza al nacer y puede causar ataques
cardíacos a temprana edad.
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético causado por un
defecto en el cromosoma 19.
El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar la lipoproteína de
baja densidad (colesterol LDL o "malo") de la sangre. Esto provoca niveles
altos de colesterol LDL en la sangre, lo cual hace que uno sea más propenso
a presentar estrechamiento de las arterias a raíz de ateroesclerosis a
temprana edad. La afección se hereda típicamente de forma autosómica
dominante, lo cual significa que sólo se necesita recibir un gen anormal de
uno de los padres con el fin de heredar la enfermedad.
En casos excepcionales, un niño puede heredar el gen de ambos padres.
Cuando esto ocurre, el incremento en los niveles de colesterol es mucho más
grave. El riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos es más alto incluso en la
niñez.
◦ El cáncer: es un crecimiento tisular producido por la proliferación continua de células
anormales con capacidad de invasión y destrucción de otros tejidos.
◦ El cáncer, que puede originarse a partir de cualquier tipo de célula en cualquier tejido
corporal, no es una enfermedad única, sino un conjunto de enfermedades que se
clasifican en función del tejido y de la célula de origen.
• Origen del cáncer
Entre dichos factores se encuentran
La herencia,
Los productos químicos
Las radiaciones ionizantes
Las infecciones o virus
Los traumas.
El cáncer es un proceso genético. Las alteraciones genéticas pueden ser heredadas o
producidas en alguna célula por un virus o por una lesión provocada de manera externa
Tres principales subtipos
◦ los sarcomas, que proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos, nervios,
vasos sanguíneos, músculos y tejido adiposo.
◦ Los carcinomas, que proceden de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que
tapizan las cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y
de la próstata.
◦ Las leucemias y los linfomas, que incluyen los cánceres de los tejidos formadores de las
células sanguíneas.
Herencia:
◦ se calcula que de un 5 a un 10% de los cánceres tienen un origen hereditario.
◦ El cáncer de mama y el colon es un ejemplo de ello.
◦ Una forma de retinoblastoma sólo aparece cuando está ausente un gen específico.
◦ Estos genes, denominados genes supresores tumorales o antioncogenes, previenen en
condiciones normales la replicación celular, su ausencia elimina el control normal de
la multiplicación celular.
◦ En algunos trastornos hereditarios, los cromosomas tienen una fragilidad intrínseca;
estos procesos conllevan un riesgo elevado de cáncer.
Sustancias químicas
◦ El alquitrán de hulla y sus derivados se
consideran altamente cancerígenos.
◦ El cigarrillo es otro agente cancerígeno; se
ha determinado que la muerte por cáncer
de pulmón es 6 veces mayor entre
fumadores que entre no fumadores.
◦ El alcohol es también un importante
promotor; su abuso crónico incrementa de
manera importante el riesgo de cánceres
que son inducidos por otros agentes.
◦ Se ha encontrado que, en países donde la
contaminación de alimentos por mohos es
frecuente, la incidencia de cáncer de
hígado y de estómago es alta.
◦ El arsénico se asocia con cáncer del
pulmón.
Radiaciones
◦ La radiación produce cambios en el
ADN, como roturas o trasposiciones
cromosómicas en las que los cabos rotos
de
dos
cromosomas
pueden
intercambiarse.
◦ La radiación actúa como un iniciador
de
la
carcinogénesis,
induciendo
alteraciones que progresan hasta
convertirse en cáncer después de un
período de latencia de varios años.
◦ Los rayos ultravioletas del sol y los rayos X
aumentan la propensión a adquirir
cáncer de piel y leucemia.
Infecciones o virus
◦ Existen cada vez más evidencias de que algunas infecciones
pueden llegar a provocar cáncer.
◦ Se ha relacionado la bacteria Helicobacter pylori con el
cáncer de estómago. 4 veces mas de pocibilidad de presentar
cancer.
◦ El virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt y los
linfoepiteliomas.
◦ El virus de la hepatitis con el hepatocarcinoma.
◦ El virus herpes tipo II o virus del herpes genital con el carcinoma
de cérvix.
◦ Todos estos virus asociados a tumores humanos son del tipo
ADN.
◦ Estos virus del tipo ARN contienen un
gen denominado oncogén viral,
capaz de transformar las células
normales en células malignas
◦ Los oncogenes virales tienen una
contrapartida en las células humanas
normales: es el protooncogén, u
oncogén celular.
◦ Los productos de los oncogenes
son factores de crecimiento que
estimulan el crecimiento de las
células tumorales.
Cáncer hereditario
• características propias
◦ En el campo de la Genética
Molecular, hoy se han comprobado
una serie no despreciable de genes
directamente involucrados en el
desarrollo de diferentes tumores
malignos
hereditarios.
La
predisposición genética al cáncer
implica que un gran número de
personas tengan un riesgo mayor a
consecuencia de su historia familiar
y/o personal.
◦ El 5% de todas las neoplasias
humanas
son
de
carácter
hereditario y en su mayoría siguen
un
modelo
de
herencia
aparentemente dominante.
Aparecen en edades más precoces
que lo habitual para ese tipo de
tumor.
Historia familiar de cáncer del mismo
tipo histológico en parientes de
primer y segundo grados.
Tumor multicéntrico en órganos
únicos, y bilateral uni o multricéntrico
en órganos pares.
Aparición de más de un tumor
primario en la misma persona.
Aparición de tumores que coinciden
con rasgos dismórficos o anomalías
congénitas
Carcinogénesis
◦ El cáncer comienza en una célula, es decir que es de origen monoclonal. Esa célula alterada
escapa a los controles y se vuelve “anarquica” iniciando una generación de más “células
anárquicas”, que, a su vez, pueden inducir a cambios similares en las células vecinas.
Etapas de la carcinogénesis y acción de los
carcinógenos
◦ 1. La INICIACIÓN: ocurre a nivel del genoma
y las alteraciones pueden darse en los
tumores benignos y malignos.
◦ Los agentes que actúan en la primer etapa
pueden ser: fisicos, químicos o virales.
◦ 2.La PROMOCIÓN: la etapa de crecimiento
tisular con la formación del tumor.
◦ Participan: los factores de crecimiento y los
receptores a los factores de crecimiento,
como así también la angiogénesis y
degradación
de
las
matrices
extracelulares.
◦ 3. La PROGRESIÓN: implica la capacidad de
invadir tejidos vecinos o a distancia por parte
de la célula tumoral maligna. Esa capacidad
está codificada también en los genes de la
misma con modificaciones estructurales y
funcionales.
◦ Sólo una célula de entre diez mil que logre introducirse al torrente sanguíneo o linfático podrá asentarse
para desarrollar un foco metastático.
◦ La célula maligna debe desprenderse de sus vecinas y “navegar” por el espacio intercelular y atravesar
la membrana basal (degradación de matrices).
◦ Debe introducirse al vaso sanguíneo o linfático (migración celular).
◦ Debe sobrevivir al ataque de la respuesta inmune.
◦ Debe atravesar nuevamente la pared vascular y “anidar” en otro tejido que muchas veces no comparte
su estirpe (colonización metastásica).
Síndrome de Marchiafava-Micheli
Es una enfermedad adquirida y clonal del stem cell hematopoyético con la consiguiente
producción de células sanguíneas defectuosas.
Es una enfermedad poco frecuente. Afecta a los dos sexos y aparece a cualquier edad,
aunque es más frecuente en adultos del sexo femenino.
En la fisiopatología de la HPN coexisten dos factores:
◦ El fallo de la médula ósea normal, con una mutación somática del gen PIG-A.
◦ Cuando ambos factores ocurren en el mismo individuo, el clon HPN puede proliferar y el
cuadro clínico de la enfermedad se hace evidente.
◦ Este clon anormal puede tener alguna ventaja proliferativa sobre el clon de células
normales y hacerse dominante en la médula de estos pacientes.
• Teoría de la patogénesis dual para el desarrollo
de la HPN.
◦ Se ha planteado la hipótesis de que el fallo de la médula ósea favorece el desarrollo
del clon HPN, el cual se expande como resultado de una selección negativa contra el
stem cell hematopoyético normal. En consecuencia, la mayoría de la hematopoyesis
consistirá en células deficientes en proteínas ligadas al GPI.
•
Teoría de la ventaja relativa del crecimiento o
teoría de escape
La cual se basa en el concepto de que la expansión del clon HPN depende de la
existencia de uno o más factores ambientales adicionales externos, los cuales ejercen una
presión selectiva a favor del clon HPN.
Uno de estos factores podría ser una injuria a las células hematopoyéticas normales, lo cual
salva a las células HPN anormales. Se supone que la injuria a la hematopoyesis ocurre a
través del mecanismo del GPI.
Defecto en la biosíntesis del
glicosilfosfatidilinositol (GPI)
◦ La biosíntesis del GPI es defectuosa, debido a una
mutación somática en el gen PIG-A localizado al final
del brazo corto del cromosoma X.
◦ Estas alteraciones en el gen PIG-A afectan sólo a las
células somáticas, específicamente a las células
hematopoyéticas, por lo que se trata de una alteración
adquirida, no hereditaria.
Deficiencia de la expresión de las proteínas
de membrana
◦ Disminución de la acetil colinesterasa en los hematíes y de la
fosfatasa alcalina en los leucocitos.
◦ La ausencia de tres proteínas en la membrana del hematíe:
◦ CD55 o decay accelerating factor (DAF) que previene la
formación de C3 convertasa.
◦ CD59 o inhibidor de la lisis reactiva de membrana [MIRL]
◦ El CD16 (receptor Fc g IIIa) es una proteína que se expresa en
la superficie de los neutrófilos.
Sensibilidad a la lisis mediada por complemento
◦ La hemólisis de la HPN deriva de una alteración intrínseca de los glóbulos rojos. La
destrucción de los eritrocitos es prematura, porque son muy susceptibles a la lisis mediada
por complemento.
◦ HPN I: caracterizado por sensibilidad normal o casi normal al complemento.
◦ HPN II: Con ausencia parcial de CD 59, es de sensibilidad intermedia, de tres a cinco
veces mayor que en las células normales.
◦ HPN III: Con ausencia completa de CD 59, es de 15 a 20 veces más susceptible a la lisis.
 Manifestaciones clínicas
◦ El patrón “clásico” de HPN se caracteriza por episodios de hemólisis intravascular que
puede ser desde apenas detectable hasta masiva con requerimientos transfusionales
y hemoglobinuria, que ocurren sobre todo asociados con el sueño y con una
periocidad irregular.
◦ Al principio, el paciente refiere astenia, coloración amarillenta de la piel y otros
síntomas de hemólisis crónica sin hemoglobinuria obvia
 Tratamiento
En la HPN se han utilizado diferentes métodos terapéuticos, pero con excepción del
trasplante de médula ósea, ninguno se considera apropiado.
Desde el punto de vista práctico, el tratamiento de la HPN se divide en 3 aspectos
fundamentales:
a) Corrección de la anemia
b) Prevención y tratamiento de la trombosis
c) Modificación de la hematopoyesis.
◦ Las enfermedades asociadas a canales iónicos
pueden ocurrir por diferentes razones. Por
ejemplo:
◦ a) por mutaciones cuyo resultado sea que se
"pierde " la proteína o que es defectuosa.
◦ b) la proteína podría estar "sana", pero el sistema
que la regula ser el anómalo.
◦ c) todo el sistema puede estar "sano", pero los
canales son blanco de una amplia gama de
toxinas que alteran su funcionalidad.
◦ La mayoría de las enfermedades que se han
descrito como canalopatías son mutaciones
genéticas. Por ejemplo, la fibrosis quística,
enfermedad genética que afecta
especialmente a los caucásicos, recesiva
asintomática para los heterocigotos, pero de
baja sobreviviencia en los homocigotos. Esta
enfermedad se debe a defectos funcionales
de los canales de cloruro presentes en
intestino, páncreas, glándulas salivales, etc.
Otras enfermedades
Fibrosis
quística.
◦ Es una enfermedad que provoca la acumulación de moco espeso y
pegajoso en los pulmones, el tubo digestivo y otras áreas del cuerpo.
Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en
niños y adultos jóvenes. Es una enfermedad potencialmente mortal.
◦ Causas:
causada por un gen defectuoso que lleva al cuerpo a
producir un líquido anormalmente espeso y pegajoso llamado moco.
Este moco se acumula en las vías respiratorias de los pulmones y en el
páncreas.
◦ Síntomas: Los síntomas en los recién nacidos pueden abarcar:
•
Retraso en el crecimiento.
•
Incapacidad para aumentar de peso normalmente durante la niñez.
•
Ausencia de deposiciones durante las primeras 24 a 48 horas de
vida.
•
Piel con sabor salado.
•
Tos o aumento de la mucosidad en los senos paranasales o los
pulmones.
•
Fatiga.
•
Congestión nasal causada por los pólipos nasales.
•
Episodios recurrentes de neumonía (los síntomas de neumonía en
una persona con fibrosis quística abarcan fiebre, aumento de la tos y
dificultad respiratoria, aumento de la mucosidad y pérdida del
apetito).
•
Dolor o presión sinusal causados por infección o pólipos.
◦ Tratamiento:
• Antibióticos para prevenir y tratar infecciones
sinusales y pulmonares.
• Vacuna antigripal y vacuna antineumocócica de
polisacáridos (PPV, por sus siglas en inglés)
Síndrome
congénito
◦ Trastorno que se transmite de padres a hijos, en el cual un bebé
presenta proteína en la orina e hinchazón del cuerpo. Congénito
significa que está presente al nacer.
◦ Causas:
Los niños que sufren este trastorno tienen una forma
anormal de una proteína llamada nefrina. Los filtros de los riñones
(glomérulos) necesitan esta proteína para funcionar de forma normal.
◦ Síntomas:
•
Tos
•
Disminución del gasto urinario
•
Apariencia espumosa de la orina
•
Bajo peso al nacer
•
Inapetencia
•
Hinchazón generalizada
◦ Tratamiento:
•
Antibióticos para controlar las infecciones.
•
Medicamentos para la presión arterial llamados inhibidores ECA y
BRA para reducir la cantidad de proteína que se filtra en la orina.
•
Diuréticos para eliminar el exceso de líquido.
•
Antinflamatorios no esteroides (AINES), como indometacina, para
reducir la cantidad de proteína que se filtra en la orina.
◦ Es un trastorno hereditario y presenta un patrón de herencia autosómico recesivo.
La sintomatología es muy diversa, por lo que el
diagnóstico clínico de la enfermedad es complejo. Se
caracteriza daños en el hígado, que puede ser desde la
alteración de los niveles séricos de transaminasas hasta
la cirrosis descompensada, incluyendo la hepatitis
.
fulminante
◦ Los pacientes con esta enfermedad pueden presentar daños neurológicos, tales
como: pérdida de memoria, dificultad de movimientos, temblores, párkinson, entre
otros
◦ Dentro de las enfermedades genéticas raras es tratable, sin embargo, de no atenderse
de forma adecuada, puede provocar lesiones irreversibles en el hígado y el cerebro que
pueden llevar a la muerte.
◦ La causa molecular que la provoca son las mutaciones en el gen ATP7B (MIM
606882), el cual presenta 21 exones.
◦ Más de la mitad de las mutaciones son con pérdida de sentido dentro de los dominios
transmembranales de la proteína ATP7B y en el lazo largo unidor de ATP, el resto está
constituido por inserciones y deleciones pequeñas.2-10