Download Volumen 29 / Número 2 - Asociación Regional de Diálisis y

Revista de
nefrología, diálisis y trasplante
Publicación propiedad de
Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires
Órgano Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos Aires
Co-director: Dra. Elvira Arrizurieta
Director: Dr. José Petrolito
Director Asociado: Dr. Armando
Luis Negri
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Dra. Ana María Cusumano
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Comité de Secciones
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Infectología - Epidemiología:
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Asociación Regional de Diálisis y
Transplante Renales de Capital federal
y Provincia de Buenos Aires
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Dra. Cristina Aguirre
J
(-
,
J
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n'' 2 - 2009
Editorial
Congreso Mundial de Nefrología 2009
Dra. Ana María Cusumano
Miembro del Consejo de la Sociedad Internacional
de Nefrología
nesis, mostrando e!1 del VRGF y sus sub unidades, y la utilidad
potencial de su8 bloqueo, lo que seguramente será aplicado en
nuevas terapéuticas para prevenir la diseminación de tumores en
el futuro.
Se insistió mucho, a lo largo de! Congreso, en la prevención de la
ERC, y se marcó una vez más e! rol de la proteinuria en e! desarrollo de cambios hemodinámicos intraglomerulares, que pueden
ser tratados; la reducción de la proteinuria seria de importancia
primordial para retardar o revertir la progresión de la ERe. Asimismo, se presentaron los resultados de una "polypill" india -que
tiene aspirina, ACEi, betabloqueantes, vastatina y tiazida- en principio, promisorios.
Se discutió también e! valor de la lipocalina asociada a la gelatinasa de! neutrófi!o (NGAL) en e! diagnóstico precoz de la Injuria
Renal Aguda, que si bien pareciera ser superior a la creatinina para
el diagnóstico, también parece poco probable su utilización en el
entorno clínico, al menos en lo inmediato.
Con respecto a nutrición en la ERC, no parece haber novedades,
si bien el Dr Dennis Fouque planteó un nuevo score para evaluar
el estado nutricional, fácil de aplicar, sobre todo por la facilidad
del seguimiento y correlación con sobrevida (de hecho, los autores lo validaron con sobrevida); consiste en lo siguiente: un punto
a cada item (total O a 4): albumina> 3,8, nPNA>0,8, BMI > 23,
Creatininemia> 665 mmol (o su conversion a mgr), y el puntaje
obtenido sería: O no protein energy wasting y 4 severo protein
energy wasting. Otro tema desarrollado, desde distintos puntos
de vista fue el de las alteraciones óseas en la Insuficiencia Renal.
Al respecto:
• Existiría relación entre osteocalcina y el metabolismo insulínico;
la primera tendría un efecto directo sobre la expresión de insulina,
siendo insulina-secretagogo; también actuaría como un regulador
de la proliferación de células beta, y, por lo menos a nivel experimental, sobre la sensibilidad a la insulina (regulando la expresión
en adipocitos de la adiponectina).
• Sobre el efecto de los bifosfonatos en la ERC, se planteó que
los estudios existentes parecen promisorios en mostrar mejoría
o estabilizazión de la calcificaciónvascular, pero son pequeños y
muchos de corto tiempo de seguimiento (6-36 meses). Estudios
randomizados controlados son pequeños, o post-hoc análisis
realizados con otros objetivos, por lo cual se aguardan nuevos
estudios con número adecuado de pacientes. Su uso en el corto
plazo parece seguro, y beneficioso en mejorar la densidad mineral
ósea y la tasa de fracturas. Queda como advertencia, estar atentos
a la posibilidad que induzcan osteopatía adinámica.
• Se presentaron las nuevas guías KDIGO de tratamiento en la
Enfermedad Osea y Mineral de la ERC; de ellas, parece importante remarcar las:
4.2.1 que dice: en pacientes con ERC en estadíos 3-5 no en diálisis el nivel
óptimo de Plli se desconoce. Sin emba,:l',o,se sugiere que en pacientes con
valorespor encima de lo normal del ensayo utilizado para Plli intacta, sean
primero evaluados para hiperfosfatemia, bipocalcemiay déficit de vitamina
D (2C)
Es razonable corregir estas anormalidades con a{l!,unoo todos los siguientes:
El Congreso Internacional de Nefrología, se realizó en Milán,
conjuntamente con la Sociedad Europea de Nefrología. ERAEDTA, en Milán al norte de Italia, es una ciudad que comparte, con el resto de! país, un magnifico acerbo cultural; ciudad de
Leonardo Da Vinci y su Ultima Cena, del maravilloso Duomo,
del Teatro La Scala, de la fastuosa galería Victorio Emmanuelle
II, de maravillosas galerías de arte, capital de la moda. Pero también, una gran metrópolis comercial, con 1.000.000 de habitantes,
cabecera de bancos y corporaciones multinacionales de todo tipo
(moda, diseño, finanzas, publicidad, industria farmacéutica, biotecnología, ete.), 11 universidades, 3 aeropuertos internacionales,
y sus hermosos balcones y terrazas con flores y plantas.
El Congreso contó con la asistencia de más de 10.000 participantes, de 123 países. Se presentaron alrededor de 2.300 trabajos
entre comunicaciones libres y posters.
Dos novedades en la organización, al menos para mí: la primera,
que las comunicaciones libres, en número de 2 o 3, se presentaban en los simposios relacionados, y la segunda fue el dictado de
CNE simultáneos en 7 idiomas, además del inglés. Se otorgaron
los siguientes premios:
• Roscoe Robinson a Sarala Naiker (Sud África),por su trabajo en
e! area de educación y entrenamiento nefrológicos
• ISN Jean Hamburger, a Jan J. Weening (Holanda)
• Alfred Newton Richards, a Eberhard Ritz (Alemania)
• Jean Lilian Kaplan, para Avances en el Estudio de la Enfermedad Poliquística Renal a:
o Corinne Antignac (Francia) por Nefrotoxinas y polaridad de la
célula epitelial,
o Friedhelm Hildebrant (EE.UU), por: Cilia y centrómeros explican la displasia y degeneración en la nefronoptisis, similarmente a
la enfermedad quística del riñon
o Lisa M Guay-Woodford (EE.UU) por: Enfermedad poliquística
renal autosómica y recesiva: de la clínica al cilium.
• Shire/Bywaters, en reconocimiento a contribuciones al conocimiento de la Injuria Renal Aguda a Claudio Ronco (Italia)
• Amgen/ISN a Carl Erick Mogensen (Dinamarca), por sus aportes en e! avance terapéutico de la diabetes. El Dr Mogensen no es
nefrólogo, pero sin dudas es uno de los que más ha contribuido al
conocimiento de la nefropatía diabética.
• A nefrólogos jóvenes a los autores de 4 resúmenes, dos de países
desarrollados y 2 en vías de desarrollo y correspondieron a:
o ]ulicttc lIadchouel (Francia) - Inactivación del KS-WNKl no
conduce a hipertensión hiperkalémica a despecho de sobrcexprcsión de NCC,
o Tory Kalman (Hungría) - Mutación Missense de Meckelin conduce a nefronoptisis y fibrosis hepática,
o Masood Moghul (Inglaterra) - La relación entre FG y edad derivada de 619 prospectivos donantes de trasplante renal sanos
o Wei Chen (China)- Un estudio randomizado prospectivo de tratamiento de la nefritis lúpica activa con Tacrolimus versus Ciclofosfamida/ Azatioprina en Adultos chinos.
Pasando ahora a los temas desarrollados, y que a mí más me impactaron. Se presentaron los últimos hallazgos en lingangiogé47
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen 29 - na 2 - 2009
reducir la ingesta dietética de P'y administrar quelantes del mismo, dar suplementos de calcio y / o vitamina D Nativa (nivel de evidencia no estadificado).
4.1.3: En pacientes en estadio 5D sugerimos mantener niveles de PTHi en el
rango de aproximadamente 2 a 9 veces el valor normal para el ensayo. S ugerimos también que marcados cambios de PTHi en cualquier dirección dentro
de este rango determinen la iniciación o cambio en la terapia para evitar la
progresión de los nivelespor fuera de este rango. (Traducción AJ\1C)
Por último, me impactó
"Merabolic prototypes,
la conferencia
personalized
que se ha abierto
investigación
fascinante, donde se imbrincaría
nes), donde vivimos (medio ambiente),
un campo
las modificaciones
al respecto)
del gen con e! medio
un fenotipo metabólico
que fuertemente
terapéutica,
• El fenotipo
se asociaría a la HTA. Por ejemplo, la
metabólico
de alanina en forma directa y la de hipurato
intestinales)
la dieta
se asocian con la TA en un estudio.
La actividad social fue muy rica y cultural. En la apertura, tuvimos
(meta-
e! enorme
placer de escuchar algunas partes de las Operas La Bo-
heme y Tosca; aún me emociona
Se organizaron,
al
recordar
esas espléndidas
y una noche de Opera exclusiva para los participantes
so en la famosa Scala de Milán.
/bacterioides
• Enfermedades
no infecciosas
crobios intestinales:
Por último, un comentario
más alta en obesos que en
gos argentinos
por la dieta.
se asocian con alteraciones
no sólo la ya conocida
de mi-
úlcera gástrica, sino
voces.
además, visitas a "La Ultima Cena", de Leonardo,
diagnóstico.
• La relación Firmicutes
en forma
y la actividad de las bacterias
Al respecto, algunas "pastillas":
los delgados, podría ser modulada
lo que
indivualizada.
inversa (ambos reflejando
de
y contribuyendo
Las interacciones
llevaría a una prescripción
excreción
de la comida chatarra
distintas poblaciones,
a la aderenal, y e!
de Fanconi (hay literatura incipiente
ambiente determinarían
y las "diet", y los hallazgos en la orina, a través de espectroscopía
lH NMR identificando
metabonómica
del trasplante
influenciaría los resultados de una intervención
lo que traemos (ge-
y lo que comemos
la disfunción
• Farmaco-metabonomics:
de cierre de! congreso,
que creo muestra
de la Nefrología
de Hemodiálisis,
Sindrome
medicine and molecular epi-
demiology",
bolismo), especialmente
• La futura aplicación
cuación
sobre la participación
en el Congreso.
Fueron
del Congre-
de los nefrólo-
muchos los que estuvie-
ron, y se aceptaron
22 posters
entre los presentados
por ex becarios de la ISN de todo e! mundo
de connacionales.
Para resaltar:
cáncer de colon, diabetes tipo 1, cirrosis biliar primaria, enferme-
(49), ganó el3er premio el Dr Guillermo
dad celiaca, insulino resistencia,
mination of Kt by ionic dialysance is a simple merhod to estimate
alergias, etc.
Rosa Diez, por "Deter-
dialysis dose in critically ill patients"
Congreso Mundial de Nefrología 2009
Dr. Guillermo Rosa Diez
Servicio de Nefrología,
Durante
Hospital Italiano
los días 22 al 26 de Mayo pasados se desarrolló
lán, e! Congreso
Mundial de Nefrología
Sociedad Internacional
Nefrología,
de Nefrología
y la Asociación
riódico de distribución
en Mi-
2009, organizado
destacados
por la
como ser el consenso
Europea de
, la nefropatía
Diálisis y Transplante.
El evento tuvo lugar en el Centro de Convenciones
para la definición del síndrome cardiorrenal
asociada a HIV , fosfatonina
del metabolismo
de Milano, e!
gratuita (WCN News) resumía los puntos
del día, así como también temas de discusión e interés,
fosfocálcico,
y trastornos
angiostensina
y posteriormente,
en su tamaño original en e! año 2005.
pueden ser consultados
en la página del congreso
El mismo cuenta con un espacio para más de 25000 personas, y su
este excitante programa
científico en el cual los días transcurridos
auditorio más grande ostenta la capacidad
radas!", El programa
provenientes
globalizada
de 2000 personas
posios y trabajos científicos, un área de promoción
de la nefrología
lema "Leonardo,
una exposición
idiomas (Italiano, Francés, Polaco, Portugués,
restaurado,
Cas-
e! resto del congreso
puesta al día en nefrología
rés, la nefrología
como e! curso de patología
divididos
en las siguientes
patogénesis
de la enfermedad
vascular, Insuficiencia
Transplante,
áreas: Nefrología
y especialmente
que incluyeron
representado
comunicaciones
y COMGAN,
comunes
y el adecuado
tratamiento
promueven
de la enfermedad
nefrólogos
de! mundo. Agradezco
a estos programas
Diálisis y Transplante
escribir estas líneas, como también
país fue
que a través de un enfoque
de la nefrología,
de acceso
interesados
y promoción
de la Sociedad Inter-
así como la posibilidad
de la revista Nefrología
renal;
a todos los
al comité editorial
la invitación
a la Sra. Nélida Pecoraro
con su labor paciente y cordial, desde la producción
como miembro
de Nefrología,
capacitación
para
que
general, hace
que esta revista llegue a nosotros.
y a través
de 22 trabajos de colegas de distintas institu-
ciones de la Argentina,
dentro
Dra. Garrote
y col. (top 20%).
no pudieron
asistir al congreso,
internet
de la in-
más de 2000 trabajos
por la Dra. Ana María Cusumano,
de la presentación
Renal y Diálisis,
libres y posters. Nuestro
del Consejo de la Sociedad Internacional
la prevención
y enfermedad
un área de epidemiología
suficiencia renal crónica. Fueron expuestos
nacional de Nefrología
global de los problemas
Clínica (etiología y
Renal Aguda, Insuficiencia
una ópera en la Scala
contó también con simposio s de divul-
de salud llevados a cabo por los programas
más de 50 simposios
renal), Hipertensión
como también poder presenciar
gación de las actividades de educación,
que incluyó una parte práctica.
Durante los 4 días restantes se desarrollaron
de Brera, visitar la última cena de Leonar-
cionarse que el Congreso
renal,
y un área de especial y creciente inte-
intervencionista
cultural bajo el
ofrecía la posibilidad de
de Milan a un costo de entrada accesible. Por último, merece men-
tellano y Turco); así como también aquellos que se desarrollaron
durante
Sumado a
do da Vinci en la Iglesia de Santa Maria delle Grazie, el Duomo
día en 7
Serbo-Croata,
un científico en Milán",
acceder a la pinacoteca
actual. Caben destacar los cursos de
educación médica contínua que se dictaron durante eller.
(1).
también
parecían cortos y limitados para poder asistir a la variedad de sim-
sen-
científico contó con más de 450 disertantes
de más de 35 países, constituyendo
renal, etc.; estos mismos
de
cual fue diseñado en e! año 2002 por e! arquitecto Perluigi Nicolin
duplicado
II, transplante
FGF23
e! rol de la enzima convertidora
de! congreso
posters presentados'",
de los cuales se destacó
que
a través del acceso a la página de
se puede acceder
Durante
l.WCN News. World Congreso of Nephrology 2009. www.wen2009.org
2. Aeeepted Abstraets. World Congreso of Nephrology. www.wcn2009.
org
3. Poster session on lineo World Congreso of Nephrology. wwwen2009.
org
el de la
Para los lectores interesados
a los abstractsv'
e! desarrollo
de! congreso
y a los
un pe-
48
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
Artículo Original
Fenotipos de resistencia de Staphylococcus aislados de
hemodiálisis y diálisis peritoneal del HGZNo1-IMSS SLP, México
Gloria Ramírez Vázquez, María Martha Ramírez Hernández, María del Consuelo Atriano Colorado.' María
Guadalupe Díaz Casares, Alan Ytzeen Martínez Castellanos, Lilia Esperanza Fragoso Morales
, Universidad Autónoma de San Luis Potosí
RESUMEN
del IMSS, the state of San Luis Potosi, Mexico. From
November 2005 until May 2006.
Descriptive study according to demographic variables
such as age and sex, and cross in the isolation of bacterial and analytical comparison of the phenotypes of
resistance of MRSA isolates.
The results show that the phenotypes of resistance
to methicillin in Staphylococcus aureus F3 and Fl of
Staphylococcus sp was more frequent hemodialysis to
peritoneal dialysis, with a risk 5.25 times (p <0.005).
In isolates of Staphylococcus sp. coagulase-negative, patients in the field of hemodialysis, had 2.78
times (p <0.001) the risk of infection by this group
of microorganisms and 2.84 times (p <0.05) of the
methicillin resistance to peritoneal dialysis patients.
A nivel mundial la resistencia de los estafilococos a
los agentes antimicrobianos
representa un desafío
de la microbiología del siglo XXI.
El objetivo de esta investigación fue determinar los
fenotipos de resistencia del género Staphylococcus,
aislados de pacientes del área de Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal del Hospital de Zona NO.l del Instituto
Mexicano del Seguro Social, del estado de San Luis
Potosí, México, de desde noviembre del 2005 hasta
mayo del 2006.
Estudio descriptivo, de acuerdo a variables demográficas como edad y sexo, y transversal en cuanto al
aislamiento bacteriano y analítico por la comparación
de los fenotipos de resistencia de los aislamientos de
SAMR.
Los resultados obtenidos muestran que los fenotipos
de resistencia a meticilina, F3 de Staphylococcus aureus y Fl de los Staphylococcus sp, fueron más frecuentes en Hemodiálisis, que de Diálisis Peritoneal,
con un riesgo de 5.25 veces (p < 0.005).
En los aislamientos de Staphylococcus sp. coagulasa
negativo, los pacientes del área de Hemodiálisis, presentaron 2.78 veces (p < 0.001) el riesgo de infecciones por este grupo de microorganismos y 2.84 veces
(p < 0.05) el de resistencia a meticilina que los pacientes de Diálisis peritoneal.
Key Words: Staphylococcus, Peritoneal Dialysis, Hemodialysis
INTRODUCCIÓN.
A nivel mundial la resistencia bacteriana representa
un problema de salud pública, que implica un gran
desafío para la Microbiología del siglo XXI. Los estafilococos se caracterizan por el desarrollo de un
amplio esquema de resistencia a los fármacos betalactamicos, dificultado así, el manejo y control de las
patologías infecciosas asociadas. 1,2
En 1959 se produjo la primera penicilina sintética,
llamada meticilina, con el consecuente desarrollo de
cepas de Staplyiococcus aureus resistentes a éste fármaco
y con ello a un amplio espectro de antibióticos beta
lactamicos. La prevalencia de resistencia a meticilina
se ha distribuido ampliamente en el mundo y actualmente alcanza un 28-30% de resistencia.3,4,5,6,7,9
Palabras Clave: Staphylococcus, Diálisis Peritoneal,
Hemodiálisis.
SUMMARY
Worldwide resistance of staphylococci to antimicrobial agents represents a challenge of the XXI century
microbiology.
The objective of this research was to determine the
gender of the resistance phenotypes of Staphylococcus, isolated from patients in the area of Hemodialysis and Peritoneal Dialysis area NO.l Hospital General
El grado de resistencia del SAMR en el mundo es variable, países del este y sureste de Europa muestran
porcentajes que exceden 30%, Europa central tienen
porcentajes de alrededor de 10%. En Estados Unidos
de América, se han identificado incrementos de 4%
49
nefrología,
volumen
diálisis y trasplante
al 55% de 1980, a 2001.6,8
En la ciudad de León Guanajuato, México, se ha reportado una resistencia a la meticilina del 24.1 %, en
Guadalajara se incrementó ésta del 7% a 20% de
1989 a 1998 y en la Ciudad de México se realizó un
estudio entre 1998 y 1999, registrándose una frecuencia de resistencia del 14.2%.6
A nivel hospitalario existen áreas endémicas para S.
aureus meticilino resistente, siendo estas, la unidad de
cuidados intensivos, de cirugía y diálisis. La colonización se lleva a cabo por la presencia de cuerpos
extraños, lesiones persistentes en la superficie mucocutánea y punciones. Algunos factores de riesgo
que predisponen a la infección incluyen manipulación diagnóstica y terapéutica (catéter intravascular,
sondaje vesical, intubación orotraqueal), enfermedad
concomitante grave, antibióticoterapia previa, cirugía
o herida quirúrgica.9,11J,11,12
29 - n° 2 - 2009
Metodología
Estudio descriptivo, de acuerdo a variables demográficas como edad y sexo, transversal en cuanto al
aislamiento bacteriano y analítico por la comparación
de los fenotipos de resistencia de los aislamientos de
SAMR.
Se incluyeron la totalidad de los especímenes aislados
de los pacientes del área de Hemodialisis y Dialisis
Peritoneal del Hospital General de Zona No.l del
Instituto Mexicano del Seguro Social, recibidos en el
laboratorio de Microbiología de dicha institución de
noviembre del 2005 a mayo del 2006.
Los antibióticos ensayados en este estudio fueron,
ampicilina, amikacina, gentamicina, oxacilina, ciprofloxacino, eritromicina, cefalotina, trimetoprima con
sulfametoxazol, vancomicina, clindamicina, rifampicina, linezolid. La resistencia a la oxacilina se determinó
con discos de oxacilina de 1 g, de cefoxitina de 30 g
y las pruebas de sensibilidad a los fármacos antimicrobianos se ensayaron por el método de Kyrby Bawer de
acuerdo a técnicas estandarizadas por CLSI. A partir
de los resultados obtenidos se realizó la clasificación
Actualmente, se ha reportado resistencia a meticilina principalmente en áreas de cirugía general en un
39.5% y medicina interna en un 29.8%, siendo los focos más frecuentes de infección en heridas en la piel
y quirúrgicas 50%, bacteriemias 20%, tracto respiratorio 15%y en orinal5%Y Las tasas de colonización
son mayores en pacientes hospitalizados (25 a 45%)
yen el personal sanitario (50 a 70%). Una proporción
menor pero de gran importancia en el mantenimiento de brotes nosocomiales, corresponde a pacientes
colonizados de forma asintomática y a reingresos de
pacientes colonizados previamente.9,11,12,13
de fenotipos en los aislamientos.
El análisis estadístico de los resultados de los fenotipos de resistencia de los aislamientos de Stapf?ylococcus
meticilino resistentes, en las áreas de estudio, se realizó por Chi-, mediante el programa estadístico EPI
info 2007.
Resultados
Se incluyeron 180 pacientes del Instituto Mexicano
del Seguro Social (IMSS), 67 pertenecientes al área de
Hemodiálisis, y 113 a Diálisis Peritoneal. De los pacientes que acuden a Hemodiálisis la edad promedio
fue de 44.22 años (DS 18.39), en cuanto al área de
Diálisis Peritoneal, la edad promedio fue 56.18 (DS
16.62), de los cuales el 51.33% (58) fueron hombres
y de la totalidad de los pacientes el 48.33% (87) presentaron como principal enfermedad concomitante
Se ha observado que los hallazgos clínicos de estafilococos pueden presentar sensibilidad o resistencia a
diversos fármacos antimicrobianos, los cuales se pueden agrupar en fenotipos característicos que han sido
clasificados como: S. aureus: silvestres (sin resistencia
a antibióticos), Fl presenta sensibilidad a oxacilina
y resistencia a penicilinas, F2 mantiene sensibilidad
a oxacilina pero presentan resistencia a clindamicina
y eritromicina, F3 con resistencia a oxacilina y finalmente el fenotipo F4 que se caracteriza por la resistencia a vancomicina. Por otro lado el perfil fenotípico indicado para SCN es: silvestres, Fl caracterizado
por presentar resistencia a oxacilina y sensibilidad a
vancornicina, F2 muestra resistencia para la oxacilina
nefropatía diabética. Ver Cuadros 1 y 2.
y la vancomicina."
La identificación de los fenotipos de resistencia puede
ser una herramienta útil para detectar el inicio de un
brote endémico hospitalario de cepas resistentes, lo
que puede contribuir a su control oportuno y a un
tratamiento adecuado, que disminuya los riesgos a la
Cuadro 1.
Características demográficas de pacientes de Hemodialisis y Dialisis Peritoneal del Hospital General de Zona
NO.l del IMSS. San Luis Potosí, S.L.P.
salud de estos pacientes.
50
diálisis y trasplante
nefrología,
volumen
Hemodiálisís
n
SEXO
F
30
44.78
54
47.79
55.22
58
51.33
Sin Dato
0.88
57
Total
GRUPO
100
113
100
DE EDAD
<1
o
O
10314
3
4.49
15319
6
8.95
20324
0.89
3
2,66
0.89
5.97
25329
4
5.97
3
30334
6
8.95
2
1.77
35339
2
2.99
40344
6
8.95
5
4.42
8.95
4
3.!A
18.58
45349
50 a 54
6
55 él 59
a
o.as
8.95
21
11.94
15
13.27
19
15.81
64
9
13.43
65 a 69
2
2.99
70374
2
2.99
11
973
75
3
4.48
12
10.52
60
De los 132 aislamientos realizados a los pacientes
de hemodiálisis, el 82.57% (109) fueron del género
Staphylococus, de los cuales 66.05% (72) fueron Staphylococus sp. coagulasa negativo. Del total de aislamientos para Staphylococus aureus, el 59.45% (22)
fueron meticilino resistentes yel 47.70% (52) fueron
Staphylococus sp. coagulasa negativo meticilino resistentes. Ver Cuadro 2.
En el área de Diálisis peritoneal 101 aislamientos de
los cuales 51.48% (52) fueron del género Staphylococcus. De ellos 46.15% (24) fueron coagulasa negativos. De los Staphylococcus aureus 25% (7) fueron
meticilino resistentes. Ver Cuadros 2 y 3.
Diálisis Peritoneal
~.'~
37
'y' m3S
Sin dato
Total
G
O
57
lOO
Cuadro 3. Microorganismo aislados de pacientes atendidos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal
del Hospital General de Zona No.l del IMSS. San Luis
Potosí, S.L.P.
9..73
Hemodiállsls
Microorganismo aislado
0.89
113
Staphy!ococcus eurous
meticilino resistente
1 OC>
Staph)doc.occus
aurel/S
StaphyJoc.occus sp
(coagulase negativos)
Cuadro 2. Enfermedades concomitantes de pacientes
atendidos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal del Hospital General de Zona No.l del IMSS. San
Luis Potosí, S.L.P.
meticilino resistentes
Sfapn)'iococcus sp
Staphyioc.occus
dato
Enfermedad
n
concomitante
no fermentadores de
tecioss:
%
Streptococcus
so (grupo
veidans)
Nefropatía
Hipertensión
diabética
20
29.86
67
arterial
o
o
20
renal
59.3
23.89
9
7.96
9
13.43
5
4.42
ldeopática
3
4.48
3
2.66
o
o
3
2.66
Nefroanqioescterosis
2
2.98
o
o
Rechazo
2
2.98
o
O
Sin datos
13
19.4
2
1.77
Otras
2
2.98
4
3.54
Total
67
100
113
100
urinaria
de riñón
paraps/lopsis
Corvnebectenum sp
16
Obstrucción
Gandida
17.7
Glomerulonefritis
Hipoplasia
Diálisis
n
peritoneat
Tolal
%
n
25
28
12.03
21
75
16
43.24
21
06.76
37
15.89
52
82.54
11
17.46
63
27.56
20
62.50
12
37.50
32
13.73
0.00
100
0.44
15
33.33
30
66.67
45
19.34
3
30.00
7
70.00
10
4.42
2
100
o
o
2
0.9
o
o
o
o
o
o
Bacilos Gram negativos
Diálisis Peritoneal
n
n
sp srn
Enterobacterias
Hemodiálisis
29 - n" 2 - 2009
Emerococcus so
Total
132
100
2.59
100
100
101
0.5
6
2.6
233
100
Se aislaron en mayor proporción cepas de alta susceptibilidad a los fármacos antibióticos de los pacientes
en Diálisis peritoneal que en Hemodiálisis (45.45 y
25.92%).
Los fenotipos F3 de Staphylococcus aureus y Fl de
los Staphylococcus sp se aislaron con mayor frecuencia del área de Hemodiálisis, que de Diálisis peritoneal, Ver Cuadro 4.
51
nefrología,
volumen
diálisis y trasplante
Ramos en el 2005 para poblaciones latinas.
En este estudio se aisló un total de 45.9% (28) de
5 tapf?ylococcus aureus meticilino resistentes, ésta cifra es
mayor que el 32% reportado por Mamaní y Lujan en
el 2006 para una población de Perú, lo cual es importante por el impacto desfavorable que puede tener en
la salud de los pacientes, ya que según González y
Ramos, este tipo de microorganismos causan entre el
15 Y60% de la mortalidad en sujetos infectados.l="
No se encontraron datos acerca de la comparación de
la frecuencia de aparición de esos fenotipos de resistencia en las áreas de estudio, sin embargo dado que
los pacientes en hemodiálisis presentaron 5.25 veces
(p<0.05) el riesgo de infección por Stapf?ylococcus aureus meticilino resistente que los de diálisis peritoneal,
por lo que es necesario incrementar las acciones de
detección oportuna y control de estos infecciones,
que ponen en riesgo la vida de los pacientes.
El riesgo de presentar Staprylococcus aureus con fenotipo F2 de los pacientes de Diálisis Peritoneal fue 3.62
veces (p<0.05) la de los pacientes en Hemodiálisis,
lo cual limita el uso de eritromicina, clindamicina y
ampicilina como alternativas en el tratamiento de las
infecciones por esta etiología, en esas' áreas hospita-
Cuadro 4.
Fenotipos de resistencia de los aislados de pacientes atendidos en las áreas de Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal del
Hospital General de Zona No.l del IMSS. San Luis Potosí,
S.L.P.
Staphylococcus aureus
fenotipo de
Diálisis
Peritoneal
Hemodiálisis
Resistencia
n
%
n
%
Silvestre
7
21.21
10
35.71
Fl
O
O
O
O
F2
5
15.15
11
39.29
F3
21
63.64
7
25
F4
O
O
O
O
Sfaphylococcus
Fenotipo de
Resistencia
Silvestre
sp
Díalisis
Peritoneal
Hemodialisis
'1
%
n
%
20
27.78
12
52.17
Fl
52
72.22
11
47.83
F2
O
O
O
O
29 - n° 2 - 2009
larias.
En el caso de los 5 tapf?ylococcus sp. coagulasa negativo
de fenotipo Fl, también se encontró un riesgo mayor
de infección en los pacientes de hemodiálisis que los
de Diálisis Peritoneal (2.84 veces p < 0.001), lo que
incrementa las complicaciones que llevan a la pérdida
de la funcionalidad de los accesos vasculares de éstos
pacientes y mantiene en el área el riesgo de distribución horizontal de estas cepas resistentes.
I
I
I
Al comparar las áreas de atención se observa que los
pacientes del área de Hemodiálisis presentan 5.25 veces (p < 0.005) el riesgo de presentar Staphylococcus
aureus meticilino resistente que aquellos que se hallaban en el área de Diálisis Peritoneal
En lo referente a los pacientes de Diálisis Peritoneal,
éstos tuvieron 3.62 veces (p < 0.005) el riesgo de presentar al Fenotipo F2 que los de Hemodiálisis.
En los aislamientos de Staphylococcus sp. coagulas a
negativo, los pacientes del área de Hemodiálisis, presentaron 2.78 veces (p < 0.001) el riesgo de infecciones por este grupo de microorganismos y 2.84 veces
(p < 0.05) el de resistencia a meticilina que los pacien-
Conclusiones
Los 5 tapf?ylococcus sp coagulasa negativos fue la etiología infecciosa más frecuentemente aislada de los
pacientes de estas áreas, haciendo importante su detección, por el riesgo que implica la perdida de los
accesos vasculares y conexiones.
El hallazgo de Staprylococcus aureus meticilino resistentes con alta frecuencia (41.7%), sugiere que existe
transmisión horizontal (paciente-paciente) de cepas
de alta resistencia en estas áreas hospitalarias, lo que
muestra la oportunidad de control que se tiene si se
intensifican las acciones de detección y seguimiento
tes de Diálisis Peritoneal.
Discusión
Los estafilococos meticilino resistentes se constituyen
como un problema de Salud Pública en las áreas de
Diálisis del Hospital en estudio, ya que el 56.44% (92)
de los aislamientos presentaron este tipo de resistencia, lo cual difiere de lo reportado por González y
de portadores de estas cepas.
Los fenotipos F3 de Staprylococcus aureus y Fl de Stapf?ylococcus sp presentan una elevada prevalencia en las
áreas en estudio, principalmente en el área de Hemodiálisis, lo que limita el uso de antibióticos de primera
52
nefrologia, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
linea para el tratamiento empírico de las infecciones
en esas áreas.
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Recibido en forma original: 21 de Enero de 2009
En su forma corregida: 20 de Marzo de 2009
Aceptación Final: 29 de Abril de 2009
Dra. Gloria Ramírez Vázquez
Universidad Autónoma de San Luis Potosí - México
e-mail: [email protected]
53
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
Artículo Original
Tratamiento del síndrome nefrótico cortico-resistente
micofenolato sódico, enalapril y losartan
con
Miguel Liern,* Verónica DeReyes,* Graciela Vallejo*
'Servicio
de Nefrología, Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez
RESUMEN
ABSTRACT
La persistencia del síndrome nefrótico sin respuesta a
los tratamientos habituales puede condicionar el progreso hacia la insuficiencia renal; para ese grupo de
pacientes hemos diseñado un protocolo terapéutico
con Micofenolato Sódico, Enalapril y Losartan.
Durante 20 meses de estudio empleamos para tal fin
un diseño de cohortes prospectivo de series temporales, (intra-grupal) e intervencionista; fueron Incluidos12 jóvenes con síndrome nefrótico cortico-resistente primario y diagnostico histológico de esclerosis
focal y segmentaria
Implementando un esquema secuencial de tratamiento, la dosis media usadas fueron Enalapril 0.15mg/
kg/ día, Losartan 1.2mg/kg/ día y Micofenolato Sódico 650 mg/m2/día(en ese orden)
La respuesta terapéutica fue considerada según la reducción del valor de la proteinuria (3 niveles de respuesta: total, parcial o ausente), evaluamos también
el grado de daño histológico renal y el tiempo medio
desde el diagnóstico clínico de la enfermedad hasta el
inicio del protocolo.
Because the Steroid resistant Nephrotic Syndrome
without remission evolves towards the End Stage Renal Disease, for those patients who received Steroids,
Ciclophosphamida and Cyclosporin without response, we have designed a therapeutic protocol with Enteric Coated Micophenolate Sodium with Enalapril
and Losartan
Using a clinical study intra-group interventionist and
not randomized, during 20 months, we studied 12 patients with primary Steroid resistant Nephrotic Syndrome, with histological diagnosis of focal and segmental sclerosis.
The response to the Enteric Coated Micophenolate
Sodium and Enalapril was considered according to:
the reduction of the value of proteinuria (3 levels of
responds: total, partial or absent), the renal histological damage and the mean time from the clinical diagnosis of Nephrotic syndrome to initiating the treatment with Enteric Coated Micophenolate Sodium
We used a sequential scheme of treatment with a
mean dose Enteric Coated Micophenolate Sodium
of 650 mg/m2/día and a mean dose of Enalapril of
0.15mg/kg/dia and of Losartan of 1.2mg/Kg/day
7 of 12 patients had partial responds to the combined
treatment
The time of evolution and the degree of histological
injury it influenced the therapeutic responds.
We thought that the Enteric Coated Micophenolate
Sodium added with Ealapril and Losartan are a valid alternative of treatment in patients with NSRS
although probably requires in time of precocious beginning
7 de 12 pacientes tuvieron respuesta parcial al tratamiento combinado, el tiempo medio de evolución y
del grado de lesión histológico influenciaron sobre la
respuesta terapéutica
Pensamos que la adición de Micofenolato Sódico al
uso combinado de Enalapril y Losartan constituye
una alternativa válida de tratamiento para pacientes
con síndrome nefrótico cortico-resistente, aunque
este esquema requiera probablemente un inicio más
precoz de tratamiento ..
Key- Words: Nephrotic syndrome steroid resistant,
Enteric Coated Micophenolate Sodium, Enalpril, Losartan
Palabras claves: Síndrome nefrótico cortico-resistente, micofenolato sódico, Enalapril Losartan.
54
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
INTRODUCCIÓN
torizado intragrupal, sobre una
Cohorte de12 pacientes (4 mujeres), media de edad 9
años (r: 3a-16a) todos con SN CR primario y Ciclofosfamida y Ciclosporina resistentes.
Se consideraron como criterios de inclusión: EFS primaria y el descenso de la proteinura menor al 20%
después de 8 meses de tratamiento combinado con
El síndrome nefrótico cortico-resistente (SNCR) sin
remisión evoluciona hacia la insuficiencia renal crónica 1,2 la presencia de proteinuria nefrótica constituye
un marcador de injuria renal y su descenso podría asociarse con la preservación del filtrado glomerular. (3,4)
La proteinuria masiva persistente atraviesa el capilar
glomerular hacia el mesangio ocasionando proliferación celular y activación de factores quimiotácticos,
el desarrollo de estos eventos progresa hacia la compresión extrínseca del capilar glomerular, causando
esclerosis global y difusa final (5,6)
ENy LO
Los criterios de exclusión fueron un Filtrado glomerular (FG) < 60ml/ min./ 1.73m2, ulcera gastroduodenal,
procesos tumorales y/o procesos infecciosos activos
con o sin tratamiento especifico,
Finalmente se definieron como criterios de suspensión: la caída persistente (mayor de 3 meses) del FG
mayor del 30% del valor basal, la leucopenia, la infección activa, la intolerancia gastrointestinal no modificable y la falta de descenso de la proteinuria luego de
6 meses de iniciado el protocolo.
Las variables independientes evaluadas fueron la magnitud de la proteinuria y la aparición de efectos adversos relacionados a la medicación empleada, en tanto
que las variables dependientes consideradas fueron la
eficacia del tratamiento cumplido y el tiempo de evolución desde el diagnóstico clínico
Para tal fin establecimos los siguientes 3 niveles de
respuesta terapéutica con MFS, EN y LO combinados:
Respuesta total: reducción del valor de proteinuria
igualo menor a 4mg/ m2/hora.
Respuesta parcial: reducción del valor de proteinuria
entre 4 a 40 mg/ m2/hora
Respuesta ausente: persistencia de la proteinuria nefrótica mayor a 40mg/ m2/hora
Se clasifico al daño histológico renal en una escala
de O a 3 de acuerdo al grado de lesión ausente, leve,
moderada y grave respectivamente para la esclerosis
glomerular, la íibrosis intersticial y la atrofia vascular,
considerándose de riesgo un valor de score igual o
superior a 6
Se calculó el tiempo medio desde el diagnóstico clínico del síndrome nefrótico hasta adicionar al tratamiento el MFS en los pacientes que disminuyeron la
proteinuria por debajo del rango nefrótico y en aquellos que no modificaron su proteinuria
A partir de un esquema terapéutico secuencial todos
los jóvenes recibieron en forma combinada durante
los primeros 8 meses, una dosis establecida de EN
desde O.lmg/kg/día hasta 0.3mg/kg/día y Losartan
0.8mg/kg/ día a l.Smg/kg/ día adicionándose a partir
del octavo mes, en los pacientes con un descenso de la
proteinuria menor al 20% del valor inicial, el MFS con
Diversas alternativas terapéuticas han sido empleadas
(Ciclofosfamida, Ciclosporina, Levamisole, Tacrolimus) aunque en algunos casos con baja o nula respuesta e incluso con efectos tóxicos severos. (7,8, Y)
El Micofenolato sodico(MFS) es una pro-droga del
acido micofenólico, este metabólito es un poderoso
inhibidor selectivo y no competitivo de la Inosin-monofosfato dehídrogenasa(IMPDH)
con acción inhibitoria sobre la síntesis de purina y la proliferación
linfocitaria dependiente,
Actúa también sobre la contracción de la pared muscular, sobre la proliferación mesangial, sobre la apoptosis de las células T activadas y previene la adhesión
leucocitaria al endotelio (10,11,12). Debido a sus características farmacocinéticas presenta, aparentemente,
menos efectos colaterales a nivel gastrointestinal. (13)
Por otra parte, sabiendo que probablemente muchos
SNCR de larga evolución presentan una fracción
de su proteinuria causada por la hiperfiltración glomerular, la adición de Enalapril(EN) y Losartan(LO),
considerando su acción hemodinámica y molecular
combinada podría reducir este componente tipo de
proteinuria. (14)
Para la población de pacientes nefróticos con esclerosis focal y segmentaria(EFS) resistente al los esteroides y a otros inmunosupresores(Ciclofosfamida,
Ciclosporina, Clorambucilo, etc), hemos diseñado un
protocolo secuencial con EN, LO YMFS.
Objetivo
Primario: Evaluar el descenso de la proteinuria en pacientes con SNCR primario tratados con Enalapril,
Losartan y Micofenolato Sodico
Secundario: Evaluar la relación entre el tiempo transcurrido desde el diagnóstico clínico del síndrome nefrótico hasta el inicio del Micofenolato Sodico.
MATERIAL Y METODOS
Se realizo un estudio clínico intervencionista
no alea-
55
volumeri 29 - n° 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
una reducción media no significativa de la proteinuria
8.6 ± 1.1% desde el valor basal y en el mes 20 del protocolo con el triple esquema combinado, 7/12 pacientes tuvieron una respuesta parcial al tratamiento: Chi
2: 6.7. p: <0.05 (Graf.l).
un rango de dosis establecido desde 450mg/ m2/ día
a 700mg/ m2/ día en 2 tomas diarias, permaneciendo
este triple esquema conjunto hasta el final del tratamiento.
Los controles mensuales de laboratorio realizados
fueron: creatininemia ( calculamos el aclaramiento de
creatinina (AC), por el método de Schwartz), uremia y
urea urinaria, hemograma, lipidograma, proteinograma, amilasemia, uricemia, lipasa sérica, hepatograma,
ionograma sérico y urinario, proteinuria / día
La conducta establecida ante la aparición de los efectos adversos gastrointestinales relacionados
con el tratamiento fue:
1) Reducción 25% dosis de MFS
2) Tratamiento dietético sintomático
3) Reposición de dosis inicial de MFS al desaparecer
los síntomas
La metodología estadística empleada fue:
*Prueba de 2, para evaluar si el total de la población
se comportaba como dos cohortes
diferentes en relación a la respuesta terapéutica
*Curva ROC (para evaluar la máxima sensibilidad en
comparación con los índices de falsos positivos)
*El Riesgo relativo (RR) para evaluar si la presencia
de un mayor daño histológico previo incrementa el
riesgo de falla terapéutica
*Test de Wilcoxon para evaluar la probabilidad asociada entre el tipo de tratamiento implementado con
la variación en la proteinuria. Se estableció como nivel
de significación estadística p <0,05.
Se calculó el tiempo medio desde el diagnóstico clínico del síndrome nefrótico hasta iniciar el tratamiento
con MFS y se calculó el coeficiente de correlación con
el tipo de respuesta terapéutica (remisión total y parcial versus ausente)
Los resultados se expresaron como medias ± DE.
Se empleo el programa EPIDAT.3.0
El consentimineto medico aprobado fue obtenido de
todos los pacientes antes de comenzar el estudio y
el protocolo fue autorizado por el comité de ética de
nuestro hospital
No existió conflicto de intereses
La duración del tratamiento fue de 20 meses
Gráfico 1
EVOLUCiÓN DE LA PROTEINURIA A LO LARGO DEL
TRATAMIENTO SECUENCIAL
Ewiución de la proteinuria de acuerdo a la administraCión secuencia!
y aditiva de las tres drogas empleadas
En los 7 pacientes respondedores el valor promedio
de la proteinuria
pre-tratamiento fue 245mg/ rrr'/
hora
(DS: 58) y el valor promedio de la proteinuria postratamiento de 31mg/m2/hora
(DS: 18), esta variación
Correspondió a un porcentaje de reducción de la
proteinuria del 78%. Test de Wilcoxon: 2.3 (lC 95%:
1.1-3.39).
El daño histológico >6 representó un Riesgo Relativo
de 4 y estuvo presente en 4 de los pacientes no respondedores y solo en 1 de los respondedores.
(Tabla 1)
Tabla 1
SCORE DE LESIÓN HISTOLÓGICA
Score daño
histológico
Y RESPUESTA AL TRATAl'vIlENTO
Respondedores
No Respondedores
>6
4 pacientes
I paciente
<6
1 paciente
6 pacientes
Score de riesgo considerado igualo>
6
La media de tiempo transcurrido desde el diagnóstico
clínico hasta el inicio del tratamiento con MFS fue
de 19 meses en los pacientes respondedores y de 28
meses en los no respondedores(Coef.Corr
positivo:
RESULTADOS
La dosis media empleada de MFS fue de 650mg/m2/
día (r: 480-700mg/ m2/ día), la dosis media de EN
fue de 0.2mg/kg/día(r: 0.15-0.3) y la de LO 1.2mg/
0.9)
7/12 pacientes presentaron diarrea aguda y 2 de ellos
tuvieron también incremento moderado de la amilasemia, se redujo un 25% de la dosis con desaparición
kg/ día(r: 0.8-1.5)
Durante los 8 meses iniciales el empleo del EN combinado con el LO causó, en el total de los pacientes
56
diálisis y trasplante
nefrología,
volumen
nO 2
2009
El manejo del SNCR básicamente apunta a reducir la
proteinuria aun cuando no siempre logre la recuperación de su patología renal, varias alternativas terapéuticas se implementaron con esta finalidad(esteroides,
Ciclofosfamida, Ciclosporina, Tacrolimus, etc) como
monoterapia o combinados. En muchos de estos casos la respuesta fue pobre y los efectos adversos considerables.
El MFS es una prodroga del ácido micofenólico, su
metabolito activo es un potente inhibidor reversible,
selectivo y no competitivo de la inosin mono fosfato
dehidrogenasa(lMPDH).
Inhibe la proliferación de
linfocitos T y B 22 a su vez como estas células dependen de la síntesis a novo de las purinas; también
previene la glicosilación de glicoproteínas involucradas en la adhesión intracelular de leucocitos al endotelio.(23,24)
de los síntomas se repuso la dosis inicial sin efectos
adversos posteriores.(Graf.2)
Grafico 2
Efectos adversos durante
el tratamiento
Diarrea: 7 casos
29
Ausencia efectos colaterales:
5 casos
La liberacion de ácido micofenólico ocurre en el estomago en el caso del Micofenolato Mofetil (MMF) y
en el intestino en el caso del MFS, por lo cual teóricamente reduciría la toxicidad gástrica
Los efectos adversos que aparecen con MMF son semejantes a los que se ven con los antiinflamatorios
no esteroideos con una incidencia a corto plazo de
dispepsia superior al 40%, de ulceras y hemorragias
digestivas entre el 3% al 8%, ocurre que ambos tipos
de drogas tienen en común diversas propiedades físico-químicas con un pk similar.(25)
2 casos
DISCUSION:
Aproximadamente el 80% de los pacientes con síndrome nefrótico primario responden al tratamiento
corticoide, en tanto que hasta el 20% restante es considerado cortico-resistente. (15)
La persistencia de la proteinuria nefrótica condiciona
invasión del área mesangial desencadenando
proliferación celular con migración y activación de diversos factores quimiotácticos
La lesion primaria en este síndrome se halla en el podocito donde se expresan los genes que codifican la
nefrina,la podocina, y la alfa actinina4 ; tanto la podocina como la alfa actinina4 muestran nuevos polimorfismos intrónicos que alteran la barrera de filtración
y la consecuente proteinuria de rango nefrótico, este
intenso trafico altera secundariamente al mesangio y
al intersticio cuya vía final es la esclerosis glomerular
global, la fibrosis intersticial masiva y la insuficiencia
renal crónica.(16.1718)
Se sabe que la injuria de la mucosa ocurre por interacción con los fosfolípidos de superficie y de una
alteración de la fosforilación oxidativa, el grado de
desacoplamiento parece relacionarse con el menor pk,
motivo por el cual el uso del MFS con cubierta entérica podría atenuar e incluso no ocasionar estos efectos
adversos (26,27)
En virtud de los diferentes pesos moleculares, la dosis plena de MFS corresponde a un 72% de la dosis
de MMF liberando ambas drogas una cantidad semejante de Acido Micofenólico 22 .Se ha visto que la
absorción de la droga esta en relación directa con la
cantidad suministrada y la biodisponibilidad alcanza
hasta el 71% (28)
Se han descripto tres genes NPHS 1 que codifican la
síntesis de nefrina: el NPHS2 que codifica la síntesis
de la podocina y cuya alteración es la principal causa
de SNCR en por lo menos el20%.y el gen ACTN4
que codifica la síntesis de la Alfa-actinina 4. (19)
El acido micofenólico se une en una alta proporción
a las proteínas plasmáticas, por lo tanto en situaciones especificas como hipoalbuminemia puede llevar
la existencia de mayor droga activa libre aumentando
el riesgo de toxicidad del fármaco, sin embargo la incidencia de efectos adversos en nuestros pacientes no
fue superior a las reportados en otros pacientes no
hipoalbuminémicos tratados con MFS,
La razón de combinar EN y LO se fundamenta en la
En la bibliografia internacional se mencionan cada
vez con mayor frecuencia los casos esporádicos autosómicos dominantes y recesivos en adultos y niños,
en quienes se han descripto mutaciones esporádicas
del gen NPHS2 en el 25% de los SNCR con EFS
(20).y se informó recientemente sobre una cohorte de
371 pacientes con EFS la detección de hasta un 50%
de mutaciones del gen NPHS2. (21)
57
.>
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
acción determinante que tiene la angiotensina II sobre la patogenia de la proteinuria por hiperfiltración,
justificamos la adición de este esquema combinado al
MFS pensando en los mecanismos hernodinámicos
y moleculares tanto de los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (lECA) como del bloqueante ATl, los cuales potencialmente reducirían la
proteinuria no inmunológica ocasionada por dicha hiperfiltración (29)
teinuria fue significativa, lo cual podría prolongar
vida renal.
su
Durante todo el tiempo que duró el protocolo los
efectos colaterales fueron mínimos y controlables
siendo
el más frecuente la gastroenterocolitis,
de todos modos ningún efecto adverso fue persistente y en los 7
pacientes que presentaron dolor abdominal moderado con diarreas agudas la reducción de un 25% de la
dosis durante las primeras 2 semanas de tratamiento
fue efectiva, pasado este periodo de tiempo se repuso
el MFS a dosis plenas sin reaparecer los síntomas gastrointestinales .
Las recomendaciones
para reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal esta signada con FG menores de 60ml/ mino lo cual no es el caso de nuestra población por cuanto todos nuestros pacientes tuvieron
FG mayores de 60ml/min.(24)
El EN inhibe la síntesis de la angiotensina II, aumenta
la concentración de bradiquinina y la producción de
prostaglandinas. Los lECA generan cambios funcionales en la fisiología renal, que a su vez pueden reducir simultáneamente
la presión arterial, modificar la
dinámica glomerular y aumentar el flujo renal, con lo
cual se reduce la concentración proteínica a lo largo
del capilar glomerular y la subsecuente disminución
del gradiente de difusión y menor proteinuria. Estos
efectos le confieren al lECA un importante papel renoprotector. (30)
En conclusión: Creemos que el MFS es una alternativa valida de tratamiento en pacientes con SNCR;
aunque probablemente
requiera un tiempo de inicio
mas precoz; futuros estudios podrían dilucidar esta
cuestión
Por su parte el LO bloquea la acción de la Angiotensina II sobre el receptor ATl y posiblemente los altos
niveles circulantes ocasionados estimulen el receptor
AT2 localizado primariamente
en la circulación glomerular aferente aumentando la perfusión glomerulotubular (22-231,
estos cambios hemodinámicos junto con
la mejoría de la permeselectividad
se relacionan con
una menor presión capilar intraglomerular
ejercida
sobre el poro (24)
BIBLIOGRAFÍA
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3) Korber SM. Primary focal segmental glomeruloesclerosisoJ. Am.Soc. Nephrol.
Hemos visto que, probablemente
de acuerdo a los
resultados obtenidos, el tiempo de evolución y el
grado de lesión histológica sean las dos variables
independientes
que influyeron sobre el tipo de respuesta terapéutica, suponemos que estas 2 variables
están relacionadas entre sí y promueven la aparición
de proteinuria no inmunológica presente en el proceso de hiperfiltración a que son sometidas las unidades nefronales remanentes cuando existen lesiones
con esclerosis focal, evidentemente
se puede inferir
a partir de este comportamiento
que el empleo mas
precoz podría mejorar el tipo de respuesta al MFS 16,
30 ya que según nuestra experiencia, en este trabajo
el tiempo de retardo del tratamiento y la histología
inicial fueron factores que influyeron en el tipo de respuesta, considerando a la luz de estos resultados que
la reducción de la proteinuria ocurrió en los pacientes
con menos tiempo de evolución de su enfermedad
y que el grado de lesión histológica pre-tratamiento
condicionó la respuesta terapéutica.
Por otra parte si bien en ningún paciente se alcanzo
la remisión total la disminución en el grado de pro-
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dium. Ann Pharmacother. 2003; 37:1685-1693
so-
Recibido en forma original: 22 de Abril de 2009
En su forma corregida: 07 de Mayo de 2009
Aceptación Final: 15 de Mayo de 2009
Dr. Miguel Liern
Servicio de Nefrolgía - Hospital Gral. De Niños Ricardo Gutierrez
Gallo 1330 (1425) Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentina
e-maii: [email protected]
59
volumen 29 - n'' 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
Artículo
Registro Uruguayo de Diálisis. Informe año 2005. Parte 111
y IV
Carlota González, Emma Schwedt, Laura Solá, Alejandro Ferreiro, Nelson Mazzuchi
Sociedad uruguaya de nefrología.
Fondo nacional de recursos. Centro de nefrología
Centros de diálisis participantes
ASOC. MEDICA SAN JOSÉ DPCA (San José)
ASOC. MEDICA SAN JOSÉ HD (SanJosé)
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA la SM (Montevideo)
CAAMEC-GAN (Rosario)
CAMOC (Carmelo)
CANIMEL (Melo)
CANMU-MUCAM HD (Montevideo)
CASA DE GALICIA (Montevideo)
CASMU DPCA (Montevideo)
CASMU HD (Montevideo)
CEDINA DPCA (Montevideo)
CEDINA HD (Montevideo)
CENDIME (Mercedes)
CENEPA (pando)
CENICA (Durazno)
CETER DPCA (Maldonado)
CETER HD (Maldonado)
COMEF (Florida)
COMEPA (paysandú)
COMERO (Rocha)
CRANI-COSTA DE ORO (Lagomar)
CRANI-MINAS (Minas)
CRANI-TREINTA y TRES (Treinta y Tres)
GREMEDA (Artigas)
HOSPITAL BRITANICO (Montevideo).
HOSPITAL MILITAR (Montevideo)
HOSPITAL DE CLINICAS DPCA (Montevideo)
HOSPITAL DE CLINICAS HD (Montevideo)
HOSPITAL EVANGELICO (Montevideo)
HOSPITAL ITALIANO (Montevideo)
HOSPITAL MACIEL DPCA (Montevideo)
HOSPITAL MACIEL HD (Montevideo)
HOSPITAL POLICIAL (Montevideo)
IMPASA (Montevideo)
INTIR (Montevideo)
INU (Montevideo)
NEPHROS (Montevideo)
RENIS (Montevideo)
SANATORIO AMERICANO DPCA (Montevideo)
SANEF (Tacuarembó)
SARI (Montevideo)
SEDIC (Montevideo)
SEINE (Montevideo)
SENECC (Canelones)
SENNIAD DPCA (Montevideo)
SMQ - SALTO (Salto)
UDIR (Rivera)
UNEDI (Las Piedras)
URUGUAYANA DPCA (Montevideo)
URUGUAYANA HD (Montevideo)
Participaron en la elaboración de formularios y base de datos de este informe, los siguientes integrantes del
Fondo Nacional de Recursos:
AS Ana Debenedeti
AS Inés Martínez
Tec. R.M. Amelía Correa
Ing. Richard Martínez
Dr. Fernando Correa
Unidad de Informática del FNR
Agradecemos especialmente al personal de los Centros de Diálisis que,
al enviar los datos hacen la esencia de este informe.
60
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
29 - n° 2 - 2009
INDICE
Capitulo III. Diálisis peritoneal- características del tratamiento
Localización y tamaño de los centros
Tratamiento de diálisis peritoneal
Eritropoyetina
Control de infecciones virales
Inclusión en lista de espera de trasplante renal
Peritonitis
Referencias
62
62
62
62
63
63
64
Capitulo IV. Análisis de la morbilidad
Métodos
Análisis de las complicaciones
Análisis de las hospitalizaciones
Referencias
64
65
65
68
61
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
29 - n" 2 - 2009
Capitulo 111. Diálisis peritoneal.
Características del tratamiento.
el promedio de pacientes por centro de 22 con un
rango de 1 a 56 pacientes FIGURA 3-2.
Localización y tamaño de los centros
Tratamiento
de dp
El tipo de tratamiento habitual ha sido el de Diálisis
Peritoneal Continua Ambulatoria (DPCA), iniciándose en 1998 la modalidad de Diálisis Peritoneal Automatizada (DPA), con una distribución de frecuencias
mucho menor para esta, pero en ascenso, que alcanza
en 2005 a 24.2% de los pacientes En el año 2003,
93% de los pacientes se dializaba a través de un catéter en "Y", dato del que carecemos en el año 2004
Hasta 1999 todos los centros de DP eran hospitalarios, oscilando posteriormente las proporciones hasta
el año 2005 en que los porcentajes para los centros
extrahospitalarios y hospitalarios fueron 70% y 30%
respectivamente FIGURA 3-1
LOCALIZACiÓN
DE LOS CENTROS DE
DIÁLISIS PERITONEAL
!CH03P;TALARICS
o EXTR':'.40SJ:lI;k...AR:OS
TABLA 3-1 Y FIGURA 3-3
I
MODALIDAD
28Cl
lSt:i:
:[.\01
DE DlAUSIS
PERITONEAL
;¡~C<4
AÑO
ANO
FIGURA 3-1
TAMAÑO
IDDPe.,
DE LOS CENTROS
PERITONEAL
DE DlÁLlSIS
El DPAI
FIGURA 3-3
Eritropoyetina
El porcentaje de pacientes tratados con la hormona
era de 20% en 1998 y llegó a 65% en 2005 FIGURA
3-4 manteniéndose siempre por debajo del correspondiente a los pacientes de hemodiálisis tratados con
eritropoyetina y al de los pacientes de DP de otros
registros. En EEUU se informó que en 2003 recibían
eritropoyetina el 79% de los pacientes en diálisis peritoneal (1). El Registro del Reino Unido informó que
en 2003 el porcentaje de pacientes que recibían la hor-
FIGUR.A3-2
mona era de 77% (9).
La mayoría de los centros de DP eran de tamaño pequeño, registrando entre 1 y 30 pacientes, hasta el año
2004 en que se produce un notorio incremento del
porcentaje de centros de mediano tamaño que acompasa el aumento de la prevalencia de pacientes en plan
de DP. En el año 2005, al igual que en el anterior, 50%
de los centros tuvieron entre 31 y 60 pacientes, siendo
Control de infecciones virales
El control de los marcadores de la hepatitis B mostró
que el porcentaje de portadores del virus es mínimo,
siendo de 3.1% en 2005. El porcentaje de pacientes
susceptibles disminuyó de 61% en 1998 a 37% en el
año 2001, aumentando luego hasta 52.8% en 2005,
TABLA 3-1. MODALIDAD DE TRATAMIENTO
ANO
N
%
PACIENTES EN OPCA
PACIENTES EN OPA
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
94
~·'h
97.7
2,3
88
%
94.3
5.7
'124
%
94.4
1'19
144
%.
14fl
%
88,6
'11.4
176
%
83.5
174
5
75,8
16.5
242
62
5.6
~!'Ó
98.3
1.7
90,2
9.8
nefrología,
volumen 29 - n° 2 - 2009
diálisis)' trasplante
en este año. FIGURA 3-6 La frecuencia de pacientes
portadores de anticuerpos contra el Virus de Inmunodeficiencia. Adquirida ha sido 0% desde el año 1998 al
2001, registrándose 1 paciente HIV positivo en cada
uno de los años siguientes. En el año 2005, la investigación del virus se realizó en todos los pacientes en
siendo siempre superior al de los pacientes de HD, así
como es inferior el de los pacientes con inmunidad
adquirida. TABLA 3-2 YFIGURA 3-5
TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA
todos los centros.
Inclusión en lista de espera de trasplante renal
En 1998, 18% de los pacientes se encontraban incluidos en Lista de espera para recibir un Trasplante renal,
en 1999 lo estaban el 26%, en 2000 el 14.5%, en 2001
el 10%, en 2002 el 16.5%, en 2003 el 12.8%, Yen 2005
16%, porcentaje que asciende a 21 si consideramos
solamente los pacientes menores de 65 años. FIGURA 3-7 Se destaca que en 2005, 70% de las unidades
tenían más de 20% de sus pacientes incluidos en Lista
de Espera de Trasplante renal. FIGURA 3-8
ANO
FIGURA 3-4
TABLA 3-2. CONTROL
ANO
N
1999
88
94
%
60.6
Susceptibles
Portadores
o
43.2
0.0
39.7
45
4.2
Inmunizados por vacuna
Inmunizados
DE LOS MARCADORES
1998
Naturales
28.7
32
MARCADORES
2000
124
%
419
24
47,6
2.4
2001
'1'19
%
37.0
4.2
504
3.4
DE LA HEPATITIS
2003
149
2002
144
~'Ó
472
28
49.3
07
B
200.5
2004
176
70
~'o
{l/o
~.~
47.3
21
47.3
3.2
50.8
3'1
400
6."1
52.3
DE VIRUS DE HEPATITIS
29
414
2.~1
PACIENTES INCLUIDOS EN LISTA DE ESPERA
PARA TRASPLANTE RENAL
B
_PORTADORES
Cl INMUSIDAD
NATURAL
P'üR
VACUNA
FIGURA
3-7
FIGURA 3-5
PACIENTES INCLUIDOS EN LISTA DE ESPERA
PARA TRASPLANTE RENAL
ANTICUERPOS
CONTRA VIRUS DE HEPATITIS
10;1
'"~
! ¡NCIOENOA
so
200;4= 0%
C
E
~,~
~
6"0
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50
40
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1W8
199$
lOOO
__ ~~~eL~~~~
2001
2M2
2003
2004
2{t0!5-
JlÑo
FIGURA
3-8
Peritonitis
En el año 2005 se registraron 39 episodios de Peritonitis que afectaron a 19% de los pacientes. El valor
promedio fue de 1.18/paciente (rango
O -3) TABLA 3-3 YFIGURA 3-9 de lo que resulta una tasa de
incidencia de Peritonitis de 19.5 por 100 pacientes-
FIGURA 3-6
El control epidemiológico del virus de Hepatitis C
muestra que el porcentaje de seropositivos era de
2.9% en 2005 siendo el porcentaje de pacientes seropositivos menor de 10% en todas las unidades y
no registrándose viraje de pacientes HCV negativos
=
año FIGURA 3-10
63
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
TABLA 3-3. PERITONITIS
A.NO
N" de episodios
Promedio
Mínimo
Máximo
'1998
23
0.26
1999
2/3
0.24
2000
200'1
2002
2003
2004
2005
66
0.59
55
0,47
49
1.30
59
0.32
75
1.44
69
1.1/3
O
O
O
O
O
O
O
O
4
3
4
3
3
3
3
3
Capitulo IV. Análisis de la morbilidad y las complicaciones del tratamiento.
El análisis de la morbilidad de los pacientes portadores de lRE que reciben tratamiento sustitutivo de
la función renal, habitualmente se realiza a través de
la estimación de: 1) las tasas de complicaciones y de
hospitalizaciones
(globales y/o específicas para cada
tipo de complicación o grupo de pacientes) y 2) las
tasas de eventos específicos como por ej: la tasa de
infarto agudo de miocardio o la tasa de revascularización miocárdica.
Dado que se cuenta con escasa información respecto
a la incidencia de comorbilidad en la población general del Uruguay, resulta difícil adquirir una perspectiva
clara de la magnitud de las diferentes complicaciones
de la población con IRE en tratamiento sustitutivo,
comparada con la población general. Además, la comparación de resultados con la "población general se ve
dificultada por la relativa complejidad de los pacientes portadores de IRE en cuanto a que la comorbilidad, las características socio económicas, y el tipo de
cobertura asistencial, pueden afectar directamente la
incidencia de complicaciones, así como las decisiones
y el tiempo de hospitalización vinculados a estas.
EPISODIOS DE PERITONITIS
I
aSI
aNO!
FIGURA 3-9
TASA DE INCIDENCIA
DE PERITONITIS
FIGURA 3-10
Métodos
Se realizó el análisis de la morbilidad y las complicaciones del tratamiento del período comprendido
entre el 01/01/2005
yel 31/12/2005.
Dada la metodología actual de recolección de los datos, a diferencia
de lo que ocurría previamente al año 2004 (en que se
contaba con información de la morbilidad o complicaciones exclusivamente de los pacientes prevalen tes
al31 de diciembre), actualmente se cuenta con información de la totalidad de los pacientes que recibieron
tratamiento sustitutivo a lo largo del año.
La morbilidad o complicaciones se agruparon en las
siguientes categorías: cardíaca, vascular periférica no
encefálica, vascular encefálica, sepsis, infecciosa no
sepsis, del acceso
Esta incidencia, expresada también como 1 episodio
cada 32 meses de tratamiento-paciente,
es inferior al
objetivo aceptado internacionalmente
de 1 episodio
cada 24 meses de tratamiento paciente. (3)
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64
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
vascular y otras (complicaciones hemorrágicas, internaciones por neoplasia, complicaciones metabólicas
y miscelánea). La frecuencia de morbilidad o complicaciones se valoró por el número de complicaciones
por paciente-año, y por la tasa de hospitalizaciones
(número de hospitalizaciones por paciente-año). Se
obtuvieron los promedios de internación para cada
uno de los tipos de complicación como una aproximación al impacto familiar y social y a los costos asistenciales.
Además de lo que se describió en relación a los pacientes diabéticos, se observó una frecuencia mayor
de complicaciones en los pacientes que presentaban
comorbilidad asociada en el momento del ingreso a
tratamiento sustitutivo.
En ese sentido, en el año 2005 existió mayor frecuencia de complicaciones en los pacientes de sexo femenino (62.8% vs. 59.8%, p<0.05), o en los pacientes
que al ingreso tenían cardiopatía isquémica (70.9% vs
56.2%, p<O.OOl), enfermedad
vascular periférica (73.8% vs. 57%, p<O.OOOl), enfermedad pulmonar crónica (65% vs. 59%, p<0.05) o antecedentes de neoplasia (70.2% vs. 58.7%, p<O.OOl).
En relación a la etiología de la IRE, los pacientes con
nefropatía diabética y neoplasma, tuvieron la mayor
frecuencia de complicaciones (67% y 75% respectivamente), mientras que los que ingresaron por enfermedades heredo-familiares y las glomerulopatías primarias tuvieron la menor frecuencia de complicaciones
informadas (46% y 55% respectivamente) (p<0.001).
Análisis de las complicaciones
En el año 2005, 61% de los pacientes tratados con
HD o DP presentó algún tipo de complicación. De los
pacientes que presentaron complicaciones, 32.9% de
los pacientes presentó una sola complicación, 21.7%
presentó dos complicaciones, 12.6% de los pacientes
presentó tres complicaciones, y 32.8% presentó cuatro o más complicaciones. La tasa de complicaciones
fue de 2.14 complicaciones por paciente-año, siendo
superior a la comunicada previamente (1.23 complicaciones por paciente-año en 2001). Este aumento probablemente esté vinculado a una mejor calidad de la
información de las complicaciones ya que actualmente esta se obtiene todos los meses y con exactitud el
tiempo de hospitalización de cada paciente, y no una
vez por año en los pacientes vivos al 31 de diciembre
como se registraba anteriormente. Los pacientes diabéticos presentaron una incidencia superior de complicaciones que los pacientes no diabéticos (64.2% vs.
56.7%, p<O.OOl), siendo los pacientes diabéticos tipo
1 los que presentaron mayor morbilidad (38.45% de
ellos tuvo tres o más complicaciones, frente a 25.2%
de los no diabéticos (p<0.05)).
Las complicaciones más frecuentes en cuanto a etiología fueron la infecciosa y las vinculadas al acceso
vascular, que determinaron respectivamente el 22.6%
Yel 19.8% de todas las complicaciones FIGURA 4-1
Análisis de las hospitalizaciones
Si bien el análisis de las complicaciones en general es
de interés, es probable que exista sub-registro de las
mismas. Por el contrario, el registro de las hospitalizaciones es posible que refleje más fehacientemente la
realidad, permitiendo analizar el impacto de la comorbilidad en el grupo humano y los servicios de salud.
Casi la mitad de la población en diálisis (47.8% de los
pacientes) registraron por lo menos una internación
en el año 2005. Solo 41.6% de los pacientes que se
internaron presentó una sola hospitalización en el período, mientras que el resto de los pacientes que requirieron internación (26.7% del total de los pacientes
que se dializaron en el período) presentaron al menos
un reingreso. FIGURA 4-2
HOSPIT ALlZACIONES
TIPO DE COMPLICACIONES
NÚME-ROOE t-nSPITAUZACIONES
OCAR[HAGA
.V¡1.5C.ENCEF
oVAse.
DNEOPlASMA
OKEMQRRASlA
ElMETA80liCA3
PERlF.•
'NiECCWSA
29 - n° 2 - 2009
oFA.V
mC'R.AS
FIGURA 4·2
FIGURA 4·1
65
volumen 29 - n" 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
hospitalización son ocho y cuatro veces superiores en
los pacientes con IRE en tratamiento sustitutivo que
en los dos primeros grupos, respectivamente.
El tiempo medio de hospitalización de los pacientes
que tuvieron ingreso hospitalario fue de 20.3 ± 26
días, con una mediana de 11 días y la tasa de tiempo de hospitalización fue de 10.7 días de hospitalización/paciente-año. Si se analizan los ingresos según su
causa TABLA 4-1 la sepsis que es de baja incidencia
(1.8% del total de internaciones) fue la determinante
del tiempo medio de hospitalización más prolongado
(13.1 días/ingreso), seguida por la patología vascular
periférica (12.1 días / ingreso) y el neoplasma (11.9
La tasa de hospitalización de los pacientes en el año
2005 fue de 1.25 por paciente-año, siendo superior a
la informada en 2001 (0.71 internaciones/pac.año),
e
inferior a la tasa informada por el USRDS en el mismo año (2.13 hospitalizaciones/paciente-año)
(3). El
aumento de la tasa de internación entre los años 2001
y 2005 no se explica por un cambio en el perfil de
comorbilidad de los pacientes. Como se demuestra en
otros capítulos de este informe, al analizar las características de la población incidente de los últimos 20
años en Uruguay, se observa un aumento de la complejidad de los pacientes que ingresan a tratamiento
sustitutivo. Los datos publicados en el informe del
USRDS del año 2005, muestran que las tasas de hospitalización se mantuvieron relativamente constantes
desde 1991 cuando se ajustaron para sexo, raza, edad
y diabetes. Ésta estabilidad sugiere que el aumento de
la complejidad de los pacientes no determinó un aumento de la frecuencia de hospitalización, hecho que
podría explicarse por el mayor desarrollo tecnológico,
la mejor calidad de la terapia dialítica, y el control de
la anemia, hechos que también se aprecian en nuestro
país. (3) El aumento de la tasa de internación podría
vincularse por lo tanto a: 1) un aumento de la tasa de
internación de los pacientes con complicaciones por
mejora de la cobertura asistencial o mayor liberalidad
en la indicación; o 2) a un registro más exacto de las
mismas, asociado al cambio en el sistema de recolección mensual y no anual al final del período, tal como
se observó con el aumento de las complicaciones in-
días/ingreso)
TIEMPO MEDIO DE HOSPITAUZACION
FIGURA 4-3
Aunque la complicación vinculada al acceso vascular no fue el principal determinante de morbilidad,
sí constituyó la principal causa de hospitalización. El
19.7% de los pacientes presentaron por lo menos una
internación vinculada al angioacceso, correspondiendo al 25.1 % de todos los ingresos. Debe destacarse
que ésta complicación se asocia además a la más elevada tasa de re hospitalización, pues el 14.2% de los
pacientes que se internaron por ésta causa presentaron 2 o más reingresos. El tiempo medio de internación por complicación del angioacceso fue de 7 días,
siendo el menor de todas las complicaciones. Sin embargo, dada su elevada frecuencia, esta complicación
se asocia al mayor tiempo de hospitalización según
causa de internación (5963 días, 21.6% del total). FI-
formadas
En EEUU, la tasa de hospitalización de toda la población asistida por el sistema MEDICARE ajustada
para edad, raza, sexo y diabetes equivale a la cuarta
parte de la tasa de hospitalización de la población en
tratamiento dialítico y estas elevadas tasas de hospitalización de los pacientes en diálisis se presentan en
todas las categorías de edad, raza, sexo y diabetes.
Cuando se comparan las tasas de hospitalización por
causa cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares) de los pacientes mayores de 65 años del
sistema MEDICARE sin insuficiencia renal, con insuficiencia renal sin tratamiento sustitutivo, y con IRE
en tratamiento sustitutivo, se observa que las tasas de
TABLA 4-1. FRECUENCIA
vasco encef.
'1.2%
sepsis
1.8~iÓ
neoplasia
2.2%
vasco
perif
4%
GURA 4-4
DE COMPLICACIONES
hemorragia
FIGURA 4-3
QUE DETERMINAN
metabotica
4.3%
4.5%
66
INTERNACION
cardiaca
otras
infecc.
acceso
vasco
miscelánea
13.3%
17.8%
25.1%
25.8%
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
grupos de pacientes clasificados de acuerdo a comorbilidad. Tuvieron mayor tiempo de internación los
pacientes diabéticos (12.1 días), los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica (11.7 días), AVE
(10.7 días), arteriopatía de miembros inferiores (15.6
días), enfermedad pulmonar crónica (11.2 días), neoplasia (12.2 días), edad mayor a 65 años (10.5 días),
y las mujeres (10.8 días), mientras que los pacientes
sin comorbilidades presentaron un tiempo medio de
internación de 7.2 días. De hecho, existe un aumento
significativo en el tiempo de internación en relación al
número creciente de comorbilidades informadas en
los pacientes. TABLA 4-2.
Este hecho debe tenerse en cuenta al interpretar los
resultados, dado que las diferencias en las tasas de
hospitalización que se observan, por ejemplo, entre
los diferentes grupos de edad, están altamente Influenciados por la comorbilidad asociada.
TIEMPO DE HOSPITAUZACION
FIGURA 4-4
Los pacientes portadores de FAV protésica tuvieron
un tiempo medio de hospitalización mayor que el de
los pacientes con FAV nativa (12.9 días vs. 6.2 días,
p<O.OOOl) y una tasa de hospitalización por complicaciones del acceso vascular significativamente
superior (0.84 hospitalizaciones por paciente-año) a
los pacientes portadores de FAV nativa (0.17 hospitalizaciones por paciente-año). Los pacientes cuyo
acceso vascular fue un catéter en algún momento del
año 2005, fueron los que presentaron la mayor tasa
de hospitalizaciones (1.54 hospitalizaciones por paciente-año).
Al evaluar el impacto de la cobertura asistencial en el
perfil de morbilidad, surgen algunos elementos de interés. Solamente se hospitalizaron 72% de las complicaciones de los pacientes usuarios del sector público,
a diferencia de 84% de las complicaciones de los pacientes usuarios del sector privado, lo que denota una
mayor tendencia al tratamiento ambulatorio de los
pacientes usuarios del sector público. Sin embargo, el
tiempo medio de internación de los pacientes del
sector público fue 7 días superior a los del sector privado (24.5 vs 17 dias, p< 0.01), lo que no puede explicarse por la comorbilidad, el tipo de complicación
o la composición etárea de las poblaciones.
Los factores de riesgo asociados a hospitalización de
cualquier causa muestran diferencias notorias entre
TABLA 4-2. OlAS TOTALES
N" DE INTERNACIONES
o
'1
2
3
4
>5
TOTAL
29 - n" 2 - 2009
El porcentaje de pacientes que requirieron internación
aumentó progresivamente en relación a los grupos de
edad (0-19 años: 45%; 20-44 años: 38.5%; 45-64 años:
45%; 65-74 años: 48.5%; >75 años: 56.9%; p< 0.05),
al igual que el número de internaciones por paciente-año (0-19 años: 2.3; 20-44 años: 1.69; 45-64 años;
1.84; 65 -74 años: 2.0, ?:.75 años: 2.12, p<0.05). Debe
destacarse que éste aumento de la frecuencia de internación se asocia además, a un aumento del tiempo de
hospitalización de los pacientes hospitalizados, según
categorías de edad (0-19 años: 15.8 días; 20-44 años:
27.4 días; 45-64 años: 28.3 días; 65-74 años: 33.2 días;
?:.75 años: 20.1 días; p <0.05), Ydetermina un aumento del número de días de internación por paciente-año
de acuerdo a categorías de edad (0-19 años: 7.7 días/
pac-año; 20-44 años: 9.4 días/pac-año; 45-64
años: 10.1 días/pac-año; 65-74 años: 12.2 días/pacaño; ?:.75 años: 10.9 días/pac-año; p <0.05).
Los pacientes diabéticos tuvieron mayor frecuencia
de hospitalizaciones (1.59 hospitalizaciones/pacienteaño) que los no diabéticos (1.16 hospitalizaciones/ paciente-año). Ésta diferencia se explica por la mayor
OE INTERNACION
y COMPLICACIONES
PROMEDIO DE DIAS DE INTERNACJON
DESVIO ESTANDAR
72440
9,7452
13,0379
'13.0685
25,0000
4" ,0000
8,9030
20,27826
'17,71111
21,6455'1
22,43282
47,01064
5335729
20,45003
67
nefrología,
volumen 29 - n° 2 - 2009
diálisis y trasplan te
2001 fue de 10.75 días/paciente-año,
configurando
una tendencia decreciente que se observa en la última década. Ésta tendencia se encuentra también en
el registro de Estados Unidos, aunque con tiempo de
hospitalización mayor (14.9 días/paciente-año).
La relación de tiempo de hospitalización
estandarizado (RTHE) que se define como la razón entre el
tiempo de hospitalización observado y el tiempo de
hospitalización esperado según la tabla de referencia,
fue de 1.19. La RTHE debe interpretarse con precaución, dado que el número de hospitalizaciones
y el
tiempo de hospitalización dependen de la morbilidad,
pero también dependen del proceso del cuidado médico, de forma que una baja RTHE puede indicar un
pobre cuidado médico. Es por ésta razón que es conveniente analizar la RTHE en conjunto con la RME.
Una RTHE baja con una RME alta puede indicar un
cuidado médico inadecuado con una alta mortalidad.
En Uruguay se asiste a una baja RME con una RTHE
similar, que puede indicar un tratamiento preventivo
eficaz, o una estrategia exitosa de tratamiento ambulatorio de la comorbilidad o las complicaciones de la
enfermedad y su tratamiento.
incidencia de complicaciones infecciosas, vascular periférica, y del acceso vascular para hemodiálisis en los
pacientes diabéticos.
Los datos de hospitalización no ajustada son una medida imperfecta de la morbilidad, porque el motivo de
la internación puede ser muy diverso y porque la duración y frecuencia de la hospitalización están influenciados por la nefropatía, la comorbilidad, el sistema de
cobertura asistencial y el nivel socioeconómico del paciente. La hospitalización puede ser coordinada para
realizar el acceso vascular, o puede estar determinada por la comorbilidad, el tratamiento insuficiente o
las complicaciones del tratamiento. La comparación
de las tasas de tiempo de hospitalización entre diferentes poblaciones o en diferentes períodos, tiene
validez limitada, porque las poblaciones analizadas
pueden tener diferentes distribuciones de grupos de
edad, frecuencia de nefropatía o comorbilidad. Estas
diferencias pueden incidir en las tasas de hospitalización y en las tasas de tiempo de hospitalización, por lo
que para comparar poblaciones se debe considerar la
distribución de frecuencia de éstos factores de riesgo
y ajustar las tasas de tiempo de hospitalización para
dichos factores de riesgo. De esta forma se puede establecer que las diferencias observadas no se explican
por diferencias en la distribución de las variables que
se utilizaron en el ajuste. En 1997 el Registro de la
SLANH propuso ajustar el tiempo de hospitalización
con un estándar generado en el propio registro, la Tabla Latinoamericana
de Tiempo de Hospitalización,
en la que se especifican los tiempos de hospitalización
observados, correspondientes
a la población prevalente del período 1991-1994, agrupados según categorías de edad (un grupo de O a 14 años, grupos con
intervalos de 5 años entre 15 y 84 años, y un grupo de
más de 84 años) y categorías de nefropatía (vascular,
diabética, glomerulopatías, otras). (4)
Para realizar el cálculo del tiempo de hospitalización
ajustado se utilizó el método de estandarización indirecta, utilizando como estándar la Tabla Latinoamericana de Tiempo de Hospitalización. La tasa de tiempo
de hospitalización no ajustada en Uruguay para el año
REFERENCIAS
1) United States Renal Data System, USRDS 2005 Annual
Data Report. National Institutes of Health, Nationa! Institute of Diabetes
and Digestive
and Kidney Diseases. Be-
thesda, MD, 2005.
2) Mazzuchi N, Fernández-Cean
JM, Schwedt E, González-Martínez F. Tablas de Mortalidad y de Tiempo de
Hospitalización
para comparar las tasas locales con las tasas Latinoamericanas.
Nefrología Latinoamericana
4: 184-
192,1997
3) United States Renal Data System, USRDS 2002 Annua!
Data Report. National Institutes of Health, Nationa! Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, MD, September 2002.
4) Mazzuchi N, Fernández-Cean
JM, Schwedt E, González-Martínez F. Tablas de Mortalidad y de Tiempo de
Hospitalización
para comparar las tasas locales con las tasas Latinoamericanas.
Nefrología Latinoamericana
4: 184-
192,1997
Recibido en forma original: 08 de Octubre de 2008
En su forma corregida: 30 de Octubre de 2008
Aceptación Final: 02 de Noviembre 2008
Dra. Carlota González
Sociedad Uruguaya de Nefrología
e-mail: [email protected]
68
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n" 2 - 2009
Caso Clínico
Topiramato e inhibición de la anhidrasa carbónica
Osvaldo López Gastón*, María Laura Pastorino *, Alejandra Alfonso **, Juan Varela*, Rolando Giannaula **
* Servicio de Terapia Intensiva, ** Servicio de Neurología.
Hospital Español, Ciudad de Buenos Aires, República Argentina.
RESUMEN
to acetazolamide. TPM is also a weak inhibitar of carbonic anydrase (CA) and may result in hyperchloremic metabolic acidosis.
El topiramato (TPM) es una droga anticonvulsivante,
aprobada en adultos, como terapia adjunta en las convulsiones parciales y generalizadas. Luego se utilizó
para los dolores neuropáticos, migraña y otras enfermedades neurológicas. Deriva de la D-fructosa y tiene
una estructura similar a la acetazolamida.
Es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica (AC)
tipo II y IV, que puede resultar en nefrolitiasis y acidosis tubular renal (KfR) hiperclorémica, con anión
restante (o brecha aniónica) normal.
Este efecto es de presentación poco frecuente, aunque subestimado y habitualmente asintomático.
A nivel renal, la AC juega un rol esencial en la reabsorción del bicarbonato filtrado en el túbulo proximal y el mecanismo de excreción ácida en las células
intercaladas del nefrón distal. Su deficiencia genera
una acidosis tubular renal (ATR), que cuando compromete ambos sectores de la nefrona, se denomina
tipo III.
This adverse event is infrequent and usually asymptomatico The CA plays an essential role in the reabsorption of ultrafiltered bicarbonate by the proximal
tubule and the net urinary acidification by alfa-type
intercalated cells of the distal nephron. Deficiency
in CA is associated with a mixed proximal and distal
renal tubular acidosis (RTA) type 3. We report a 76
- year-old man presenting with hyperchloremic metabolic acidosis (RTA, type II), which resolved after
withdrawal of TPM.
We recommend evaluation of the acid-base balance
befare starting TPM and advise regular monitoring in
these patients.
Key words : metabolic acidosis, topiramate, carbonic
anhydrase, tubular renal acidosis.
INTRODUCCIÓN.
Se presenta un varón de 76 años, tratado con TPM,
que desarrolló una ATR y se resolvió al suprimir la
droga. Se recomienda el chequeo del estado ácidobase en todos los pacientes que inicien el tratamiento
con TPM y periódicamente durante su administración ..
El topiramato (TPM), monosacárido derivado de la
D-fructosa, fue aprobado como droga anticonvulsivante por la FDA (US - Food and Drug Administration) en 1996(1).
Si bien, en principio se la utilizó como terapia adjunta
en la epilepsia generalizada y parcial, sus indicaciones se ampliaron a los dolores neuropáticos, migraña,
neuralgia del trigémino, temblor esencial, trastorno
bipolar, bulimia nerviosa y alcohol dependencia'l-",
El TPM tiene una estructura química similar a la acetazolamida (AZL), que le confiere una acción inhibitoria (aunque 10-100 veces menor) sobre las isoenzimas II y N de la anhidras a carbónica (AC)(3,4).Esto
Palabras claves: racidosis metabólica, topiramato,
anhidrasa carbónica, acidosis tubular renal.
ABSTRACT
Topiramate (TPM) is a newly anticonvulsivant, which
has been aproved as an adjunct therapy in partial seizures and secondarily generalized seizures in adults,
with expanding uses for neuropathic pain relief and
migraine prophylaxis.
It is derived from D-fructose and structurally related
amplió su indicación como tratamiento adjunto de
drogas antipsicóticas que inducen ganancia de peso
corporal por la acción de la AC en la biosíntesis de
ácidos grasos'",
69
volumen 29 - n° 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
como tratamiento empírico a su ingreso. Se continuó
con el TPM, carbamazepina e insulina por hiperglucemia y cetosis positiva. Al quinto día, el paciente se
encontraba estable, afebril, con bajo requerimiento de
insulina, cetonemia/ cetonuria negativas y dieta oral
Sin embargo, la inhibición de la AC puede generar un
cuadro de acidosis tubular renal (ATR), referida en
niños (por deficiencia de la enzima, secundaria a alteraciones genéticas) yen adultos que reciben AZL.
Desde su aprobación, se comunicaron casos de ATR
con y sin nefrolitiasis, lo que motivó un llamado de
atención de la FDA en el 2003(1,6).
con buena tolerancia.
Por persistencia de la acidosis metabólica (Bic de 15
mEq/l) de iguales características (ARu+, pHu > 5.5 Y
ARp normal, se administró 150 mEq de Bic e.v, a un
Se presenta un paciente que desarrolló una ATR hiperclorémica, con anión restante plasmático (ARp)
normal, resuelta con la suspensión del TPM.
ritmo de 4 ml/min (Fig 1).
En consenso con el servicio de Neurología se decide
reducir la dosis del TPM hasta su suspensión y el estado ácido base al séptimo día fue pH 7.43, pC02 36
mmHg, Bic 23.9 mEq/l, EB 0.8 mmol/l.
CASO CLINICO
Varón de 76 años, con antecedentes de hipertensión
arterial, diabetes tipo II, colecistectomía y apnea de
sueño de causa central. Medicado con enalapril, glibenclamida, ventilación no invasiva nocturna y TPM
asociado a carbamazepina por neuralgia del trigémino. A las 24 hs de una punción biopsia transrectal
de próstata, por PSA elevado, se internó por fiebre y
escalofríos. El laboratorio mostró leucocitosis, hiponatremia (atribuída a la carbamazepina), con examen
físico-químico y citológico de orina normal. Se tomaron cultivos de sangre y orina (que resultaron negativos) y se inició tratamiento empírico con ampicilinasulbactam y ciprofloxacina, luego rotados a tazonam.
Por persistencia del cuadro infeccioso es derivado a
nuestro servicio. A su ingreso, el paciente estaba lúcido, con adecuada tolerancia oral y hernodinámicamente estable. El laboratorio mostró un hematocrito
de 33 %, hemoglobina 10.4 g/ dl, leucocitos 10900
mm3, glucemia 233 mg/ dl, natremia 129 mEq/l, kalemia 4.1 mEq/l, cloremia 103 mEq/l, relación Cl/
Na 0.79 (valor medio normal
0.75), creatininemia
0.9 mg/dl, albuminemia 3.32 g/dI. La uremia, enzimas hepáticas, coagulograma y sedimento urinario
Figura 1.
Respuesta a la administración de bicarbonato
C03H p: bicarbonato plasmático; pHu: pH urinário. B:
basal. Los tiempos corresponden a partir de finalizada a
infusión. ,
o
Bícp
(mEqll)
pHu
18
O
16
7
14
Tiempo
(min)
=
fueron normales.
El estado ácido base evidenció un pH de 7.33, pC02
26 mmHg, Bic 13.6 mEq/l, EB -10.3 mmol/l, ARp
(valor normal 12 +- 4) corregido por la albúmina
[ARp = 2.5 x (4.4 - Albúmina paciente)] 15.1 mEq/l.
Los valores en orina fueron [Na+] 65 mEq/l,
[K+
1 30 mEq/l, [CI- 1 74 mEq/l, el anión restante urinario (ARu) (ARu
[Na+ ] + [K + ] - [Cl- ]- [Bic-]) 21
mEq/l (el Bic no fue medido) y el pH de orina (PHu)
6.5. La ecografia abdominal mostró esteatosis hepática grado 1, próstata heterogénea y contornos irregulares, riñones de tamaño y estructura normal, sin signos
de uronefrosis. El ecocardiograma transtorácico no
evidenció vegetaciones. Se tomaron nuevos cultivos
que evidenciaron klebsiella pneumoniae en sangre y
orina, sensible a imipenen, el cual se había iniciado
8
6
o
60
240
DISCUSION
El TPM es una droga de absorción rápida, con pico
plasmático a las 2 hs(2),vida media de 21 hs y si bien
tiene metabolismo hepático, 80 % se excreta por el
=
riñón sin cambios.
El mecanismo de acción anticonvulsivante, no totalmente definido, deriva de tres acciones(2,7):
a) bloqueo de los canales de sodio de la membrana
neuronal;
b) potenciación de los receptores GABA;
c) bloqueo de la actividad excitatoria del glutamato.
Otra propiedad, no relacionada con este efecto, es la
inhibición de la AC, enzima que cataliza la hidrata70
volumen 29 - n° 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
ció n del anhídrido carbónico (C02) y deshidratación
del ácido carbónico (C03H2) (Fig 2).
Figura 2.
Localización
C03H
- acción de la anhidrasa
Na
1 Na'
CO,H¡ H·
TUBULO
Como efecto secundario puede generar una ATR, hiperclorémica, con ARp normal.
No está aclarado por qué sólo una fracción de pacientes tratados presentan éste cuadro y se refieren factores concurrentes como la cirugía, insuficiencia renal,
hemodiálisis, diarrea, dietas cetogénicas, etc.
En nuestro paciente, no tuvimos datos del estado
ácido-base durante los 18 meses que llevaba la administración de TPM. En la primer etapa de su internación, la interpretación
se orientó a una cetoacidosis
diabética (CAD), la cual puede cursar con ARp normal, hipercloremia ( especialmente si el paciente recibió solución salina y tiene función renal conservada) y
ARu positivo. En esta situación, los cetoácidos se eliminan con Na+, y como no son estimados dentro de
los aniones de la fórmula del ARu, le quita valor para
estimar el [NH4] urinario. Lo que no se correspondía
era el pHu de 6.5, ya que en situación de acidemia y
con una función del nefrón distal conservada, el valor
esperable es < 5.5.
El paciente continuó en buena condición clínica, sin
cetonemia/ cetonuria, pero persistencia de la Ac Met
con características de una ATR. El segundo paso, fue
caracterizar el subtipo y la kalemia es un dato importante a considerar (Tabla 1).
carbónica
PROXIMAL
]..Na
o
_"Be.,
__
-------++ 3CO.H-
C03H2
1~
TUBULO COLECTOR
Tabla 1.- Diagnóstico diferencial de los subtipos de
Acidosis tubular renal
Panel superior: La AC tipo 11se localiza en el citoplasma de las células del TP, la tipo IV en la membrana lumina!. Su inhibición altera la recuperación del Bic filtrado,
con bicarbonaturia (ART tipo 11).
Panel inferior: A nivel del TC (células intercaladas tipo
alfa) sólo hay AC tipo lI. Su inhibición altera la regeneración del Bic (consumido por los productos metabólicos)
yen forma paralela la excreción de acidez titulable (fosfatos), formación de amonio y [H+] (ATR tipo I).
Bic: bicarbonato; AC: anhidras a carbónica; TP: túbulo
proximal; TC: tubo colector; ATR: Acidosis tubular Renal; AC: anhidrasa carbónica,.
SUETIPO
Defecto
pHu
ATRI
Te
ATRil
TP
< 5.5""
Negativo
ATRIII
Te- TP
'>
5.5
POSitiVO
A TR IV
Aldosterona,
'" 5.5
i
'>
5.5
AR urinario
Positivo
Positivo
Fr Exc Eie
Linasis renal
Kp
Frecuente
E-N-D
15 ~..::,
Ausente
D
15
Variable
N-D
,~.3 - S
<3-5~;
~t~
~_·Ó
Ausente
E
ATR: Acidosis tubular renal; TP: túbulo proximal;
TC: tubo colector; AR: anión restante; Fr Exc Bic: fracción excretada de bicarbonato; pHu: pH urinario;
Kp: kalemia; E: elevado; N: normal; D: disminuído.
* pH que corresponde al momento en que se autolimita.
En la fase bicarbonatúrica.
71
El pH es > 6.3 / 6.5.
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
Si bien, la hiperkalemia orienta hacia la deficiencia/ resistencia a la aldosterona (ATR tipo IV), la ATR tipo
1 también puede presentarla'v.
Dentro de sus mecanismos patogénicos, el llamado
"voltaje dependiente",
caracterizado por una alteración de la reabsorción del sodio en el túbulo colector
cortical, cursa con hiperkalemia.
Ésto fue reproducido experimentalmente
con la ligadura del uréter y es frecuente que se superpogan alteraciones diferentes (aldosterona, bombas secretoras
de H + o defectos intrínsecos de la secreción de K +)(8)
. La forma proximal (ATR tipo II) es autolimitada.
En la fase bicarbonatúrica, el pHu es alto y el Bic plasmático desciende hasta un nivel a partir del cual todo
lo filtrado es reabsorbido. En este punto, el ARu es
negativo y el pHu esperable es < 5.5, si el mecanismo
de acidificación distal (cuya alteración caracteriza la
ATR tipo 1) está conservado. El punto de corte para
descartar la presencia de Bic en orina es < 6.3-6.5,
muy cercano al valor del paciente y en esta situación
hay que medirlo, lo cuál no se realizó. Cuando se administró Bic, hubo una elevación del mismo en plasma, pero el pHu se elevó a 8 y los valores en sangre
volvieron a los de pre-infusión (punto de autolimitación). Éste es un signo de insuficiente recuperación
del Bic en el nefrón proximal (ATR tipo Il). La persistencia del pHu por encima del punto de corte y el
ARu + orientó a la presencia de un compromiso de la
nefrona distal (ART tipo I).
La coexistencia de ambos trastornos es la forma de
ATR tipo IlI. De los casos referidos, lo habitual es
que la Ac Met sea asintomática (ausencia de náuseas,
vómitos, parestesias, letargia), algunos pacientes sólo
presentan taquipnea o asterixis(7.9,1O).
Esto lleva a que
Hay otras reacciones adversas, extrarrenales, relacionadas con la inhibición de la AC. En cerebro, se
localiza principalmente
en las células gliales, plexos
coroideos y mielina'P', La inhibición de la AC produce caída del pH intra y extracelular, con disminución
de la excitabilidad neuronal y de las respuestas neurotransmisoras'v. Se comunicaron casos, que cursaron
con hiperventilación central y severa alcalosis respiratoria, atribuidas a acidosis del líquido céfalo-raquídeo
con estímulo de los quimiorreceptores
centrales'v'".
En niños fue referida hipertermia, por reducción del
mecanismo de sudoración (oligohidrosis) secundaria
a la inhibición de la ACC17).
Un factor a considerar, es la asociación con otras drogas anticonvulsivantes. El clearance del TPM aumenta
con la administración de fenitoína y carbamazepina'",
pero la relación con el valproato es más compleja.
Se refirió la aparición de trastornos cognitivos por
encefalopatía hiperamoniémica
sin sígnos de insuficiencia hepática(4.18).A nivel cerebral, el amonio ejerce
una acción tóxica sobre los astrocitos, inhibiendo la
captación de glutamato y generando edema cerebraL
La causa de la hiperamoniemia es compleja y no está
suficientemente aclarada. La inhibición de la AC incrementa el amonio por disminución de la síntesis de
urea en el hígado y a nivel cerebral el TPM inhibe la
síntesis de la glutamil-sintetasa, enzima que metaboliza el glutamato y amonio a glutamina.
CONCLUSIONES
Una reacción adversa del TPM, subestimada, es la generación de ATR por su efecto inhibitorio de la AC.
El monitoreo del estado ácido-base al inicio del tratamiento y en forma periódica, resulta una herramienta
indispensable para evitar las consecuencias de esta alteración metabólica.
sea una complicación subestimada y la imposibilidad
de establecer su verdadera incidencia. No se encontró
relación entre la Ac Met y el tiempo de administración de la droga o la dosis utilizada(1,3,11).Tampoco en
el tiempo de recuperación
del trastorno
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más días) que ocurre con la suspensión de la droga o
reducción de la dosis'F",
Se refiere que 1.5 % de pacientes que recibieron TPM
desarrollan nefrolitiasis(10.12.13).Coinciden dos factores,
la hipocitraturia (referida solo en la ATR I) y la orina
alcalina. El citrato es un "protector" contra la litiasis,
a través de la formación de complejos solubles con el
calcio. En condiciones normales, 65-90 % del citrato
filtrado es reabsorbido, proceso que se incrementa en
situación de Ac Met(12.13).Si bien la acidosis promueve
la liberación del calcio óseo, los niveles de calciuria
referidos fueron variablesv".
2001,43:
72
701-4
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
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Recibido en forma original: 21 de Abril de 2009
En su forma corregida: 10 de Mayo de 2009
Aceptación Final: 23 de Mayo de 2009
Dr. Osvaldo López Gastón
Servicio de Terapia Intensiva
Hospital Español - Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentina
e-rnail: [email protected]
73
I
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
Revisión
PPARs - Receptores activados por proliferado res peroxisomales
Hugo Zelechower*, Alicia E. Elbert*
Centro de Estudios Renales e Hipertensión Arterial ( CEREHA)* - Villa Dominico
(Prov. de Buenos Aires)
RESUMEN
RECEPTORES DE ACTIVACIÓN DE LOS
PROLIFERADO RES DE LOS PEROXISMAS:
activación de los proliferadores de los peroxisomas,
PPARs - enfermedad renal - fibratos - tiazoledinedionas.
Los PPARS receptores de activación de los proliferadores de los peroxisomas son factores de transcripción pertenecientes a la superfamilia de los receptores
nucleares. Existen tres subtipos PPAR, PPAR / y
PPAR.
Se encuentran distribuidos en todos los tejidos con
alta actividad de catabolismo de ácidos grasos, incluyendo el riñón.
Participan en la regulación del metabolismo lipídico,
en la adipogenesis, en el metabolismo glucidico, en la
inflamación y el tono vascular.
La activación en el riñón por agonistas exógenos especialmente a nivel de los PPARs provoca un efecto
antiproliferativo, antifibrótico y antinflamatorio pudiendo de esta forma modificar el curso progresivo
de la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial especialmente en los estados de hiperglucemia.
En el humano sus efectos se traducen con una disminución en la excreción de albúmina, atenuación del
daño renal y mejoría en la función.
Sin embargo su presencia en los túbulo colectores favorece los efectos colaterales como retención hídrica,
edemas y a consecuencia de estos efectos, aumento
de riesgo de insuficiencia cardiaca lo que debe tenerse
en cuenta tanto en pacientes con proteinuria severa
como con deterioro de la función renal.
Drogas hipolipemiantes como los fibratos y antihiperglucemiantes como las tiazoledinedionas agonistas
PPAR y PPAR respectivamente son actualmente
utilizadas en nuestro medio y han permitido ampliar
las posibilidades terapéuticas, así como la comprensión de la fisiopatología de enfermedades como la
diabetes, obesidad y síndrome metabólico.
ABSTRACT
PEROXISOME PROLIFERATOR
TED RECEPTORS
Palabras
claves:
- ACTIVA-
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)
are transcriptional factors from the nuclear receptor
superfamily.
There are three PPAR subtypes, namely PPAR,
PPAR / , and PPAR.
Distribution patterns can be found in any tissue with
high fatty acid catabolism activity, including the kidney.
PPARs take part in the regulation of lipid metabolism, in adipogenesis, in glucidic metabolism, in vascular tone and inflammation.
Activation in the kidney due to exogenous agonists,
especially at PPAR level, causes anti-proliferative,
anti-fibrotic, and anti-inflammatory effects capable of
modifying the progressive course of both glomerulosclerosis and tubuloinsterstitial fibrosis, particularly
in hyperglucemic conditions.
In the human, effects result in a reduced albumin excretion, attenuated renal damage, and function improvement.
Presence in collecting ducts, however, favors such
collateral effects as hydric retention, edema and, as a
result, an increased risk of cardiac insufficiency, to be
considered in patients presenting with severe proteinuria or deterioration of their renal function.
Hypolipemiant drugs with PPAR effects such as
fibrates and antihyperglycemics PPAR such as agonist thiazolidinediones respectively are currently used
in our setting, resulting in an enhancement of therapeutic possibilities as well as an understanding of the
physiopathology of diseases as diabetes, obesity, and
receptores nucleares- receptores de
74
I
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n" 2 - 2009
metabolic syndrome.
ligando s endógenos y exógenos, con sitios de unión a
otras proteínas, donde se destaca la dimerización con
otros receptores4
y el reclutamiento de ca factores
necesarios para la transcripción.
La asociación de los ligando s a los PPARs, permite
la heterodimerización con el receptor del ácido 9-sis
retinóico (RXR)5 y su unión a los elementos de respuesta presentes en el ADN, llamados PPRES. Estos
desencadenan
numerosos genes que intervienen en
varias vías metabólicas como la glucídica, la lipídica
así como de otras a través de las cuales pueden controlar la proliferación y diferenciación celular.
La estimulación del ligando puede desencadenar respuestas de activación llamadas transactivación o de
represión llamada transrepresión.
La respuesta de transrepresión interfiere negativamente a través de otras vías nucleares diferentes al
acido retinóico, un tipo podría ser la acción sobre el
receptor del factor nuclear B , el ISGF RE (factor
genético estimulante del interferón).
Algunos de los ejemplos de la transrepresión son la
inhibición del reclutamiento, la migración de células
inflamatorias, la atenuación de la vasoconstricción
y
disminución de la rrombosis'<?
Key words : nuclear receptors-- Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs - kidney disease
- fibrates - thiazolidinediones
INTRODUCCIÓN.
Los PPARs son factores de transcripción activados
por diferentes ligando s endógenos y exógenos.
Su nombre deriva de la capacidad que presentan de
activar la proliferación de los peroxisomas, organelas
intracelulares que interviene en la oxidación de los
ácidos grasos de cadena larga, en los roedores'
Recordamos brevemente que el proceso por el cual la
información genética del ADN presente en el núcleo
es transferida al ARN se llama transcripción, el ARN
posteriormente es responsable de la síntesis de diferentes proteínas.
La transcripción requiere de múltiples moléculas entre las que se encuentran la ARN polimerasa y los
factores de transcripción.
Han sido descriptos y listado cientos de factores de
transcripción en los últimos años'"
Los PPARs pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares'<" grupo que incluye a la vitamina D,
los glucocorticoides, el ácido retinóico, así como a
hormonas sexuales y tiroideas.
Esta superfamilia de receptores nucleares se caracteriza por su estructura compuesta por cuatro dominios: A/B,
o DBD, D Y E/E Ver Figura 1
- El A/B región amino terminal cumple con la función de transactivación independiente de ligando s y
unión a correceptores.
- El
o DBD es responsable de la unión a los elementos de respuesta presentes en el ADN llamados
PPRE.
TIPOS
Existen tres subtipos o isoformas de PPARs; PPARs
, PPARs Y PPARs /
- Los PPARs : se expresan en los humanos en los te jidos que presentan alta taza de catabolismo de ácidos
grasos como tejido adiposo, hígado, corazón, músculo, corteza renal y en menor cantidad en el pulmón,
intestino, páncreas y placenta
- Los PPARs
tienen alta expresión en el tejido adiposo y menor expresión en la médula renal, vejiga,
músculo esquelético, hígado y corazón.
- Los PPARs / se expresan en todos los tejidos exa minados.
e
e
- El D corresponde a la región de actividad de diferentes ca factores.
- El E/F carboxi terminal a la región de unión a
A/B
Y DISTRIBUCIÓN
e
D
E/F
Aminotermin
Carboxiterminal
Ligando independiente
Transactivador
AF1(activador F1)
Dom inio
de unión DNA
Actividad
de cofactores
Figura 1.
Figura 1: Estructura general de receptores
La diferente secuencia de aminoácidos
75
Ligando
Dependiente
AF2
nucleares
determina
Dom inio de unión a
tigandos exógenos
de la subfamilia PPARs
el subtipo de PPARS
volumen 29 - n" 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
Sensibilidad
a la insulina: disminuye la resistencia a
la insulina así como el hiperinsulinismo.v?
Las tres iso formas se encuentran también expresadas
en varias células del sistema inmune modulando el
proceso inflamatorio y a nivel de los vasos sanguíneos. (8,9)
Obesidad:
en los roedores se observa disminución
de peso por activación de estos receptores.o8,19)
ACTIVACIÓN
Inflamación:
al estar expresados en células endoteliales y musculares lisas su activación disminuye
la expresión de genes implicados en la inflamación,
el estrés oxidativo, crecimiento y migración celular.
Efectos mediado a través de las vías de tranrepresion
NF B, disminución de TGF y MAPK. (20,21)
Los PPARs pueden ser activados por compuestos endógenos y exógenos; dentro de los compuestos endógenos se encuentran diferentes componentes
del
metabolismo de los ácidos grasos y prostaglandinas;
(lO).entre los compuestos exógenos se describen efectos de algunos agonistas químicos, por ejemplo, pesticidas y herbicidas. (11)
Su activación en los macrófagos disminuye la producción de citokinas proinflamatorias,
síntesis de proteínas de fase aguda, fibrinógeno, proteína C reactiva, y
Además, contamos entre los factores exógenos algunas drogas sintéticas que son utilizadas en la práctica
clínica en forma habitual.
Algunos ejemplos son los fibratos que tiene actividad
sobre los receptores " las tiazoledinedionas con acti vidad sobre los receptores
.
Se ha observado que el telmisartan probablemente
por ser más liposoluble'F',
que otros ARA H, tiene
actividad sobre los receptores
a dosis terapéuticas,
también presentan este efecto a concentraciones
mas
elevadas que las habituales
el irbersartan y algunos
metabolitos del losartan.v''
El tesaglitazar droga aun en fase experimental tiene
efecto dual sobre los receptores
y (14),existen ade-
amiloidev"
Arteriosclerosis:
la activación de los receptores y todas las modificaciones sobre el metabolismo lipídico,
la resistencia a la insulina, los efecto antiinflamatoria
y posiblemente un cierto efecto antihipertensiva dismmuye en su conjunto la progresión del daño vascular.(23)
-PPAR
Los PPAR
están implicados en la mayoría de los
aspectos de los desordenes metabólicos asociados a
la obesidad, resistencia a la insulina, dislipemia, inflamación e hipertensión arterial.
Las diferentes
tiazoledinedionas
(TZD) potentes
agonistas de los PPAR han facilitado el estudio y
comprensión de los diferentes mecanismos de acción
más de esta, otros agonistas en estudio que actúan
sobre los diferentes receptores.
EFECTOS
SISTÉMICOS
de dichos receptores.
Describiremos los múltiples efectos observados:
Incrementan la captación de glucosa en tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.
Modifica el tejido adiposos
por disminución de
TNF, IL6, resistina y aumento de la adiponectina
(24,25,26,27,28,29,30)
Estimula la adipogénesisv" y la redistri-
- PPAR
Metabolismo
lipídico: Regulan la actividad de numerosas enzimas relacionadas con el metabolismo de
las grasas(15) como acyl COA oxidas a, hidroximetilglutamil COA, sintetiza mitocondrial (MHMG-COAS),
carnitina palmitol transferasa I, citocromo P 450, lipoprotein lipasa (LPL) y las apolipoproteína AV, Apo
bución del tejido graso con aumento
de los depósitos
C IH.
Aumenta el eflujo de colesterol por activación de las
Apo Al, Apo AH, LPL, ABC I, CLA-I así como los
SR-BI receptores para la LDL y la síntesis de HDL
colesterol.
Las ratas con ablación de receptores PPAR
presentan elevados valores de colesterol y triglicéridos'l'? ,
además muestran acumulación hepática y gonadal de
subcutáneos.
Controla la expresión de genes asociados al metabolismo y almacenamiento
de los triglicéridos como
AFABP (proteína ligadora de acido graso adipocitaria), fosfoenolpiruvato
carboxikinasa, acyl COA sintetasa, FATP (acido graso translocasa) y LPL.
Aumenta la sensibilidad a la insulina en hígado y músculo esquelético(32,33)
lípidos.
Si bien aun hoyes discutido como actúan los PPAR
sobre la presión arterial, se ha observado en numero
76
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
sos trabajos tanto animales como en humanos que su
activación produce hipotensión. La acción hipotensiva esta ligada a disminución del tono vascular por su
actividad sobre los receptores ATl en las células musculares lisas y células endotelialesv"
llados y utilizados en modelos experimentales
con
resultados satisfactorios en el tratamiento de la dislipemia, obesidad, insulina resistencia, enfermedad
arteriosclerótica=-?'
pero aun falta experiencia en los
humanos, para establecer claramente su rol tanto en la
salud como en las diferentes patologías.
Se debe ser cuidadoso en su evaluación dado que ha
surgido algunos elementos que hacen sospechar que
su activación pudieran generar efectos nocivos carcinogénicos(58)
Algunos estudios mostraron también cierta protección en el desarrollo de la hipertensión(35,36,37)y disminución de la hiperactividad simpática(38)
Esto contrasta con el aumento
nina que pueden producir. (39)
de la expresión
de re-
Se describen efectos beneficiosos sobre la evolución
de las lesiones vasculares arterioscleróticasé'f
al disminuir las moléculas de adhesión, la quimiotaxis leucocitaria la formación de células espumosas, la función plaquetaria lo que resulta en una mejoría en la
disfunción endotelial.
LOCALIZACIÓN
Son abundantes a nivel del túbulo contorneado proximal (TCP) asa gruesa de Henle (AGH) y en menor
cantidad en células mesangialesv?'
Sus efectos a este nivel muestran que la activación de
los PPARS :
• En el TCP aumentan la reabsorción y metabolismo
de la albúmina por aumento de la actividad de los
Iisosornas,
• En el TCP(60) y AGH(61) activan el citocromo P4S0
con aumento del 20 HETE (ácido hidroxieicosatetranóico) que bloquea la absorción de Na.
• En las células mesangiales favorece el eflujo de colesterol disminuyendo la lipa toxicidad por aumento
de los receptores LXR y ABCA 1 (62)
• Disminuye el TGF
(63)
-PPAR /
Si bien aun es escasa la información sobre el rol exacto de estos receptores, se conoce que están ligados
también a la regulación del metabolismo lipídico, a la
adipogénesis así como a la sensibilidad a la insulina y
a la respuesta inflamatoria. (SO)
• Poseen acción antinflamatoria
la vía NF- B.
SU activación a través de ligando s exógenos abre nuevos horizontes en el tratamiento del síndrome metabólico (SM), ya que su activación se asocia a disminución
de la obesidad inducida por dietas en alto contenido
graso al favorecer el incremento de la oxidación de
los ácidos grasos y disminución del tejido adiposo.v"
Aumenta algunas enzimas como la LPL con disminución de la VLDL y aumento de HDL.(52)
por disminución
de
- PPARS
Los PPARS
se encuentran distribuidos predominantemente en los túbulos colectores medulares, en la
microvasculatura (22) y en menor grado en TCP.
Se han observado también en cultivos de células mesangiales y en podocitosv?
Disminuye la resistencia a la insulina mejorando la intolerancia a la glucosa, efecto mediado por la activación de genes ligados a la oxidación, a la actividad
mitocondrial y la glucogénesis hepática, músculo esquelético y tejido adiposO<53,54,51)
Describiremos
los mecanismos
activación de los PPARS
En las células mesangiales(62)
involucrados
en la
• Inhibe la síntesis de matriz celular inducida por
hiperglucemia o por el TGF• Detiene el crecimiento y bloquea la diferenciación
celular
Tiene efecto antinflamatorio, mediado por la disminución de expresión de factores inflamatorios como
MCP-l,ILl
, TNF Y VCAM 1 en células endoteliales
(55,56).
los agonistas
EL RIÑÓN
- PPARs :
La perdida de la función de la actividad de los PPAR
en los humanos se asocia a severa insulina resisten cia, lipodistrofia, diabetes, dislipemia, hipertensión, e
hígado grasO<45,46,47)
con aumento de severo de los triglicéridos y disminución de HDU48,49)
son muchos
EN
Se debe jerarquizar su conocimiento dado que su presencia se observa en casi todo los segmentos renales.
Posee actividad antiinflamatoria
por supresión de
síntesis de citoquinas proinflamatorias como TNF ,
interleuquinas, moléculas de adhesión, PCR en tejido
adiposO<41,42)
,en los rnonocitos'w así como en células
endoteliales't" e hígado.
En la actualidad
Y FUNCIÓN
• Inhibe el PDGF
plaquetario)
de sarro77
(factor derivado
del crecimiento
r
nefrología,
volumen
diálisis y trasplante
29 - n° 2 - 2009
• Suprime la expresión de citoquinas proinflamato-
ples agonistas aún no se han descripto agonistas para
rias
• Atenúa la lipotoxicidad vía los receptores
los / .
En estudios experimentales la supresión de estos receptores genera lipa toxicidad por disminución de la
oxidación. En modelos de isquemia-reperfusión
la sobrexpresión de los mismos provoca una rápida
regeneración celular y mayor protección a la isquemiaYS)
Hemos analizados someramente algunas caracteristicas de los receptores lo que nos permitirá avanzar
para conocer las drogas que actúan a través de los
LXR-
ABCAl
• Inhibe la iNOS-COX 2 y el PAI 1
• Induce efecto antifibrótico a través de la expresión
del HGF (factor de crecimiento hepatocito)
En los podocitos
• restaura sus funcionesv'?
En las células del TCP
• Protege de la hiperglucemia
mismos.
vía disminución
del
TGF
• Disminuye de la producción de fibronectina (66,67)
-DROGAS
En los túbulos colectores (TC)
• Aumenta la reabsorción de Na por aumento del número de canales de Na amiloride sensible produciendo retención hídrica y edema, (68)
directos de los PPARs .
Poseen efectos generales relacionados con la disminución de la insulinoresistencia por lo que deben ser
utilizadas en pacientes donde esta alteración sea manifiesta o sea pacientes con DM 2 obesos si bien se
las ha usado en estudios con pacientes con intoleran-
Las tiazoledinedionas
Aumenta las sustancias vasodilatadoras disminuyendo
la tensión arterial. (69)
Numerosos trabajos demuestran el efecto renoprotector de las tiazolidinedionas (TZD) a través de la
activación de los PPARS . (70,71,72)
(TZD) son drogas agonistas
cia a la glucosa.
Se ha demostrado que disminuyen el grosor de la intima - media de la carótida en estos pacientes, pero
su principal efecto es disminuir la glucemia, aumentar
la HDL y el tamaño de la LDL, la pioglitazona disminuye débilmente los triglicéridos este efecto no se observo con la rosiglitazona.F'" Posee también efectos
antiinflamatorios, antiproliferativo y otros menciona-
RESUMIENDO:
la activación de los PPARs en el
riñón provoca un efecto antiproliferativo, antifibrótico y antinflamatorio pudiendo de esta forma modificar el curso progresivo de la glomeruloesclerosis y
la fibrosis tubulointersticial especialmente en los estados de hiperglucemia, estos efectos fueron descriptos tanto en estudios de cultivos celulares como en
dos en los apartados anteriores.
Las acciones de las TZD por la activación de los
PPARs en el riñón, produce efectos metabólicos, hemodinámicos, antiproliferativos y antinflamatorios.
animales.
En el humano sus efectos se traducen con una disminución en la excreción de albúmina, atenuación del
daño renal y mejoría en la función.F''
Sin embargo su presencia en los Te
favorece los
efectos colaterales como retención hídrica, edemas
y a consecuencia de estos efectos, aumento de riesgo
de insuficiencia cardiaca lo que debe tenerse en cuenta
tanto en pacientes con proteinuria severa como con
• Han demostrado ser efectivas en la disminución de
la excreción urinaria de la albúmina y presentar efectos de nefroprotección en modelos experimen-tales
animales con DM 2·(77,78)
• Estos efectos no sólo se expresan a través de la disminución de la excreción urinaria de la albúmina, sino
que se observa reducción de la hiperfiltración, prevención de la glomeruloesclerosis y la fibrosis túbulo
intersticial. (79,80;81
;82;83)
deterioro de la función renal.
• En humanos en diferentes estudios se observó en
pacientes DM 2 normotensos con microalbuminuria
reducción de la excreción urinaria de la albúmina.P"
así como disminución de la proteinuria en ER manifiesta(65,85)
- PPARS /
Se encuentran distribuidos en forma difusa en corteza, médula, intersticio y células mesangiales; estos
cumplen un rol importante en la adaptación metabólica del riñón durante el ayuno y en la post ingesta.F?
A diferencia de los receptores y que poseen múlti -
• En el estudio PRO active, se ha demostrado una disminución en los eventos cardiovasculares en los pa
78
nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
cientes tratados con pioglitazona.
gas .
Sin embargo es útil conocer que si bien aún es incierto que la activación de los PPAR puede ser benefi ciosa, la deficiencia de los mismos se asocia a severa
albuminuria y mayor injuria renal.(93)
(86)
• Si bien aún no hay suficientes trabajos que confirmen la renoprotección en humanos, se debe considerar que las TZD, actúan sobre varios de los factores
que interviene en la progresión de la ER, disminuyendo la hiperglucemia, el hiperinsulinemia, la dislipemia, la tensión arterial, las citoquinas, la actividad del
sistema SRAA en la microvasculatura renal, además
mejora la disfunción endotelialv?' Ver Figura 2
Figura 2.
Efectos renales de las TZD en la ER por diabetes
Los efectos adversos asociados a los fibratos son
aumento de los niveles de homocisteína (observado
especialmente con el fenofibrato), aumento de los
valores de creatinina (revierte con la supresión del
fármaco), riesgo incrementado a trombosis venosa,
colelitiasis y miopatia (94)
(88)
COMENTARIOS
PIOGLITAZONA
(--------~-------'\
Efectos sistémicos
(-) Hiperinsulinismo
(-) Hipergl ucemia
(-) Presión
(-) Disfunción endorelial
(+) Adiponecrina
(-) TNF a
(-) Ácidos grasos libres
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
la evolución
Efe-ctos renales
proliferación celular
TGF ¡) Y expresión de PAI-l
Matriz extracelular
RAS Y acción de ET- 1
Lipotoxicidad
Inflamac ión renal
Ácidos grasos unidos a albúmina
de la nefropatía
Reduce la microalbuminuria
FINALES
La desregulación de los PPARs se asocia a insulina
resistencia, obesidad, hipertensión, dislipemia, esteatosis.
Mutaciones genéticas de los PPARs se han asociado
a mayor progresión de ER en pacientes con DM tipo
2 (95,96)
Debemos tener en cuenta el impacto del síndrome
metabólico, sobre la progresión de la ER, más allá de
la presencia o no de DM y entender que el mayor
conocimiento de los PPARs puede colaborar en su
tratamiento. Ver Figura 3
~-----------'Y"-----------~
Mejora
29 - na 2 - 2009
por diabetes
y disminuye la fibrosis
Figura 3.
Efectos de los PPARs a nivel sistémico y renal
Las drogas que están aprobadas por su uso clínico en
nuestro país son la roziglitazona y la pioglitazona.
Son drogas que se utiliza especialmente en los pacientes con diabetes tipo 2 con obesidad. Algunos
estudios determinaron aumento de eventos cardiovasculares con la rosiglitazona, no observados por la
pioglitazona. La ADA sugiere utilizar preferentemente la pioglitazona hasta tanto se rectifique o confirme
dicha sospecha. (89)
(11)
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Siempre debe considerarse el riesgo de retencion
hídrica por lo que se desaconseja además de los pacientes con síndrome nefrótico o en riesgo de insuficiencia cardiaca ser cuidadoso en aquellos pacientes
que simultáneamente estén tomando drogas con igual
efecto como insulina, amlodipina etc..
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disminución en la excreción de albumina
atenuacion del daño renal
mejoria en la función
Fibratos: varios de los mecanismos descriptos anteriormente y sus probables beneficios, fueron observados con los fibratos, a través de su efecto PPARs
según los estudios DAIS (90) Y FIELD. (91) o como la
Creemos que su importancia debe ser jerarquizada en
el ámbito de la nefrología ya que los PPARs se encuentran distribuidos en casi todas las regiones del riñón,
además presentan propiedades antiproliferativas, antinflamatorias y antifibróticas, resaltando el potencial
disminución de la micro albuminuria a través del estudio realizado por Smulders YJ\1.(92) Se debería constatar estos beneficios sin embargo con mayor número
de estudios en un futuro para confirmar estos hallaz-
79
nefrología, diálisis
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volumen 29 - n° 2 - 2009
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beneficio sobre la ER y su progreslOn.
Consideramos que el avance de su conocimiento podrá dar la respuesta definitiva del lugar que ocuparan
estos receptores en el tratamiento de las enfermedades renales en general y la nefropatía por diabetes en
lo particular.
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Recibido en forma original: 28 de Abril de 2009
En su forma corregida: 15 de Mayo de 2009
Aceptación Final: 27 de Mayo de 2009
Dr. Hugo Zelechower
Centro de Estudios Renales e Hipertensión Arterial (Cereha)
Dr. Casazza 49 (1872) Sarandí - Buenos Aires - Argentina
e-mail: [email protected]
83
./
volumen 29 - n° 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
I Historia
de la Nefrología Argentina
I
Daniel N.Manzor
compró mi primer libro sobre equilibrio ácido-base
(Christensen). Era un sistema de información seguida
de preguntas. Luego de leerlo, no sólo me sentí más
confiado sino también fascinado y compré el Winters.
y así comenzó mi interés por el medio interno. Los
cinco años subsiguientes de residencia en Medicina
Entrevista realizada al Dr. Luis 1. Juncos por el
Dr. Daniel N. Manzor
Dr. Daniel N. Manzor: Es un placer como siempre encontrarlo, poder compartir, recordar y que
me cuente de su caminar por Medicina, por la
Nefrología y por una parte de ésta especialidad
como es Hipertensión arterial, en que lo he escuchado en varios congresos participando, que ha
aportado tantos e importantes trabajos y que se
que en la actualidad es el Presidente de la Sociedad Inter Americana de Hipertensión.
Hoya la distancia y a raíz de éste reportaje siento
que me gustaría haber tenido un grabador para
aquella charla que tuvimos, donde me relatató
todo su paso por Estados Unidos, durante el viaje al Annual Meeting of the American Society
of Nephrology en el año 1997 que se realizó en
San Antonio Texas lugar donde había vivido un
tiempo con su familia desarrollando esa etapa
plagada de anécdotas de la especialidad.
No quiero comenzar ésta charla sin ubicar a su
esposa en el lugar en que está. Si bien cuando
tenemos una compañera de vida, siempre es un
puntal importante que nos permite desarrollarnos, en su caso Norma es la socia que lleva adelante el Servicio de Nefrología permitiéndole el
mayor tiempo para sus trabajos de docencia, investigación, etc.
Volviendo a lo nuestro mi primera pregunta es
por que se inclinó por la nefrología?
Interna acentuaron ese interés y así fue como salí
a competir por mi residencia en Nefrología y como
hice mis 3 años de Residencia en Nefrología en la
Mayo Clinic
Grupo de residentes en el Htal. de Stanford
Dr. D.N.M.:- Cuál es su primer contacto con la
especialidad, qué recuerda de esa época?
Dr. L.I.J.:- Creo que fue en el viejo Hospital de Clínicas de Córdoba. Yo estaba agregado a la cátedra de
Medicina Interna cuando me encargaron ayudar a un
paciente en uremia terminal. Fue una experiencia pro-
Dr. Luis 1. Juncos:- Como siempre suele ocurrir, el
hombre es el resultado de sus circunstancias. Como
estudiante de Medicina, el equilibrio ácido base y el
balance de los electrolitos eran mis frustraciones. En
1964 cuando empecé mi internado en Stanford, la
frustración se tornó pánico. Todos los otros Internos
y Residentes parecían manejar estos temas con solvencia. Con un gran esfuerzo económico, Norma me
fundamente impresionante y conmovedora: la lenta
muerte de ese paciente, sus vómitos incoercibles, sus
recurrentes episodios de edema agudo de pulmón,
sus convulsiones, hemorragias, priapismo doloroso,
confusión, delirio, las docena de agujas clavadas en
sus piernas para drenar sus edemas etc. Era una in
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
terminable agonía en la que el paciente, cuando parecía finalmente llegar a su fin, volvía despertarse y
a recorrer otra vez y por semanas todo ese padecimiento. Contábamos con diuréticos mercuriales, pero
no había Furosemida, no había hemodiálisis. Algunos
intentos fallidos fueron la diálisis peritoneal y la intestinal. La uremia fue un cuadro que me hizo dudar de
mis concepciones sobre la existencia de un Dios. Hay
que recordar que el 100% moría, era peor que el cáncer. Para mi esa dolencia era un monstruo horroroso
y sin embargo fascinante.
(cardiólogo que describió la Procainamida) un convencido que el riñón era el gran regulador de la tensión
arterial. William Johnson el primero en abandonar el
hidróxido de Aluminio, introduciendo el Carbonato
de Calcio como quelante del fósforo y James Hunt
un cardiólogo convertido a la nueva disciplina. Todos
estos hombres eran en primer lugar consumados internistas y luego magistrales nefrólogos. Por eso yo
nunca me separé de la Medicina Interna. En verdad
esos hombres me enseñaron que el mejor internista
es el nefrólogo. No se puede ser un buen nefrólogo
sin ser primero un buen internista. Se debería hacer
un estudio de morbimortalidad en pacientes en hernodiálisis tratados por nefrólogos con y sin una base en
Medicina Interna.
Dr. D.N.M.:-Recuerdo en el HtaJ. Argerich haber
utilizado ambas técnicas aunque solo en dos o
tres ocasiones la intestinal, me gustarla ya que
no ha surgido en otras entrevistas, que relatara
cómo se realizaba la misma.
Dr. L.I.J.:- La mucosa colónica siempre fue una superficie atractiva para el nefrólogo debido a que es
amplia, bien vascularizada, con numerosos sistemas
de transportes y relativamente accesible. Poníamos al
paciente en un Trendelemburg moderado e insertábamos una sonda que llegaba un poco más allá del colon sigmoideo con el objeto de infundir una solución
muy parecida al Ringer. Los parámetros en sangre
mejoraban, aunque yo no sé cuanto mejoraban por
diálisis y cuanto por dilución. (En esos tiempos ya se
hacía diálisis peritoneal perforando el peritoneo con
un alambre duro terminado en punta y colocando un
catéter rígido). Este no era un método para tratar un
crónico.
Residencia Dayton - Ohio - 1965
También hubo algunos entusiastas que infundieron
igual solución en el intestino delgado. Yo no sé si las
mejorías reportadas eran debido a diálisis, dilución o
diarrea.
y hubo algún investigador muy entusiasta que intentó
diálisis vaginal. No resultó por supuesto.
Dr. D.N.M.:- Cuáles fueron sus maestros?
Dr. L.I.J.:- Hubo muchos, nombres conocidos internacionalmente. Estos hombres hacían revista de Sala
y cada día nos dejaban perlas de sabiduría: William
Johnson, Robert Pitts, Richard Wagoner, James Donadio, James Hunt y por encima de todos James Robert Cade (nefrólogo, investigador, inventor, músico,
filántropo y característicamente: cuestionador). Cuando llegué a la Argentina, ya un hombre maduro me
impactaron muy particularmente Juan Carlos Fasciolo
y Luís Moledo. El Dr. Fasciolo me dijo en una oportunidad que Medicina y Ciencia avanzan solo cuando
el conocimiento se cuestiona. En esto me recordó a
Bob Cade.
Dr. D.N.M.:- Hábleme sobre las raíces clínicas
de la nefrología, y de sus comienzos en hemodiálisis.
Dr. L.I.J.:- Desde segundo año de mi carrera, los
procesos metabólicos me fascinaban. Mi profesor
de Bioquímica, el Dr. Marshall en Córdoba, era uno
de esos maestros que nos llevaba de la mano por los
más intrincados mecanismos metabólicos. Hacía fácil
lo difícil. Pero luego habría grandes maestros a quienes quería emular. Ed Smith nefrólogo en Ohio State
me introdujo en hemodiálisis en 1965. James Taguchi
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volumen 29 - n" 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
Inauguración de la Fundación con el Dr. Robert Cade
Hospital veteranos de Vietman
y así comenzó mi primera intervención. Con Cesar
San Martín, Petrolito, Villalonga, y otros nos reunimos en varias ocasiones. La primera reunión fue en
Córdoba. El trabajo de todos ellos impidió que se
creara la Federación Argentina de Nefrología como
Sociedad paralela y separada. Pero también terminaría
impidiendo mi candidatura por que algún personaje
pensó y vocalizó sus sospechas de que mis esfuerzos
estaban guiados a empujar mi candidatura a la presidencia. Cuando supe de esto en una de las reuniones
realizada en Santa Fe, renuncié a ser candidato por un
término de cinco años. Seguí ayudando y contribuyendo incondicionalmente a la Sociedad, cuando me
lo pedían y donde me necesitaban. Tiempo después,
delegados del interior y de Buenos Aires propondrían
mi candidatura pero en mi ausencia, (según varios
destacados socios presentes en la reunión), mi candidatura fue vetada por un ex Presidente que adujo que
yo viajaba mucho al exterior. Por segunda y última
vez renuncié a ser candidato y quien asumió el cargo
de Presidente lo hizo con mi apoyo y el de mucha
gente que me quería y respetaba. Nunca más participaría de ninguna comisión en Nefrología. Era muy
doloroso, por que le daba la razón a quienes hablaban
del carácter manipulador de las decisiones en las Sociedades Científicas de Argentina. Pero yo realmente
amo a esta Sociedad y el mejor premio ha sido ver
como maduraba bajo las batutas de una sucesión de
nefrólogos sobresalientes, en particular en los últimos
Equipo de nefrólogos de IPEM con el Dr. Cade
Dr. D.N.M.:- Cuál fue su primera intervención
en la Sociedad Argentina de Nefrologia?
Dr. L.I.J.:- Regresé de EEUU cuando ya había pasado por las etapas más avanzadas de mi carrera. Venía de ser Profesor Asociado, Jefe de Hemodiálisis de
la Universidad de Florida y Jefe de Nefrología en el
Veterans Admimistration qJ.le era parte del Hospital
Universitario.
Esto hizo que en mi primer contacto con la SAN fuese invitado como disertante al Congreso que se haría
en Huerta Grande, Córdoba. Allí conocí a Luís Moledo y trabamos una gran amistad. El me habló de los
problemas entre Buenos Aires y el interior debido a
una reglamentación que impedía que los nefrólogos
del interior fuesen considerados miembros activos.
El interior, liderado por Santa Fe y Córdoba, estaba
dispuesto a la ruptura con Buenos Aires. Moledo me
pidió que tratara de influir para que esto no ocurriera;
me aseguró que había muy buena voluntad de parte de
los miembros de Buenos Aires
10 a 15 años.
86
./
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n" 2 - 2009
Dr. D.N.M.:- Quiere Ud. comentar algunas anécdotas relacionadas con nuestra especialidad?
pero también cada Comisión debe desarrollar nuevos
enfoques, nuevas ofertas. Es lo que yo estoy tratando
de hacer en este momento en mi cargo de Presidente
de la Sociedad Inter Americana de Hipertensión que
Ud. ya lo mencionara, y como también lo hice cuando
fui presidente de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial. Cada Presidente debe ser recordado por
"algo" positivo que caracterizó su función.
Dr. L.I.J.:- Tengo una anécdota que resume mi formación nefrológica. Cuando rendí mi examen de la
Especialidad, en una pregunta se detallaba el Astrup
en un paciente con el consabido "exceso de base",
algo que los intensivistas usaban a menudo. Yo dije
que contestaría la pregunta, pero que ese término
no era ni correcto ni necesario. A mis examinadores
no les gustó, aunque no supieron dar una respuesta
objetiva a mi cuestionamiento. Lo mismo ocurrió en
el examen oral cuando yo disentí con el diagnostico
histológico de la glomerulopatía que tenía que discutir. Los examinadores eran personas estudiosas,
(de eso no tengo dudas), pero no admitían el pensamiento critico y cuestionador que exige la ciencia.
Dr. D.N.M.:- Lo veo junto a Bertolasi fallecido
el 9-01-08Y que junto a los Dres. Ramos, Parula,
Pisani y mi antiguo socio en TI y UC Norberto
Gueta formaron parte del Servicio de Cardiología
en el Htal. Argerich cuyo jefe era Fernando Batlle, época de oro del Servicio en tratamiento de
las arritmias e infarto agudo de miocardio en y
fuera de las fronteras de la Argentina.
Según Ud. cuál considera que fue su contribución más importante al desarrollo de la nefrología en nuestro país.
Era muy frecuente en aquellos días, que se hablara de
nefrólogos que se movían al compás de técnicas de
hemodiálisis pero que copiaban el libreto en vez de
interpretarlo. No se es un buen nefrólogo hasta que
no se deja de funcionar como un objeto "programado". Somos "Ciencia"; la memoria es buena tenerla
pero la lógica es indispensable. Hoy, la mayoría de los
nefrólogos conocen la diferencia.
Dr. L.I.J.:- Seria poco modesto considerarme un desarrollador de la Nefrología Argentina. Hay muchos
hombres extraordinarios que dejaron su impronta: Gianantonio, Lanari, Fasciolo, Braun Menéndez,
Coviello, Pudú, etc. Los formadores de nefrólogos y
creadores de Escuelas constituyen otra clase. Yo participé en la formación de muchos nefrólogos. Desafortunadamente, muchos se fueron al exterior. Por
ejemplo, todos menos uno de los que se formaron
en mi laboratorio fueron tentados con oportunidades
en el exterior y hoy son reconocidos académicos e investigadores en EEUU y Europa. Solo Néstor García volvió y por razones familiares. Afortunadamente
muchos se quedaron y están distribuidos a lo largo y a
lo ancho del país. Allí quizás esta mi mayor contribución. La otra, quizás la más difícil de ver y de absorber fue mi lucha contra el empiricismo de la Medicina
Argentina. Fue arduo transmitir el concepto a los de
mi generación y a los de generaciones anteriores. Era
imposible, ya estaban programados para la Medicina
Empírica. Allí era donde se repartían títulos y reconocimientos y nadie quería perderlos. Pero esto cambió,
como cambió en todo el mundo. Si bien todavía hay
nefrólogos que creen que por que algo esta en letras
de imprenta es verdad bíblica, el nefrólogo argentino
actual es más científico, más lógico y menos dogmático. En nefrología, no es cierto que todo tiempo pasado fue mejor como decía Jorge Manrique. Y creo que
cuando me llegue la hora, me iré convencido que las
semillas que planté algún resultado dieron.
Congreso - A.Fletcher-L.Verhaest-lHampton
H.Abitbol-C.Bertolasi-LJuncos
Dr. D.N.M.:- Qué aporte puede hacer sobre la
Sociedad Argentina de Nefrología?
Dr. L.I.J.:- La Sociedad está mejor que nunca; hace
ya mucho que elige Presidentes con formación científica y sobre todo hacedores. Mis contribuciones a
la SAN a esta altura de mi vida sólo pueden ser para
empujar, para alentar, para pedir nuevas alternativas.
Debemos hacer lo que ya es clásico en toda Sociedad,
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n° 2 - 2009
que Mozart componía sus mejores operas y sinfonías.
Es inevitable nombrar a Virchow, Bright, Blackall,
Pitts y Homer Smith. Pero los dos hitos más importantes de la Nefrología (los que le dieron el carácter
de Especialidad), fueron la biopsia renal percutánea
y hemodiálisis. Hasta 1960, la nefrología la practicaban cardiólogos, endocrinólogos y urólogos. En ese
entonces existía la biopsia a cielo abierto o el examen
de tejido "pos mortem". La biopsia renal resultó de
una larga historia de intentos. Por ejemplo, Alwall en
Suecia y Antonino Perez Ara en Cuba hacían biopsias
para diagnosticar cáncer. Pero fueron Iversen y Brun
los que popularizaron la biopsia renal con la técnica
percutánea y con la aguja de Vim- Silverman. De ahí
en más cambiarían conceptualmente todas las glomerulopatías.
El segundo gran hito de la Historia de la Nefrología es
el desarrollo de hemodiálisis. Sus consecuencias fueron extraordinarias. Millones de vidas salvadas. De una
enfermedad con 100% de mortalidad se pasó a una
mortalidad cercana a cero. Hoy podemos prolongar la
vida de prácticamente el 100% de los urémicos. Diálisis permite el transplante, resuelve trastornos hemodinámicos, elimina toxinas ingeridas, es indolora y de
amplia indicación. Diálisis fue el único avance científico del siglo XX que pasó de una mortalidad de 100%
a una cercana al 0%. Nuestros pacientes se mueren de
cardiopatías, de sepsis, de cáncer, pero no de uremia
(al menos que nosotros lo permitamos). Hay muchos
nombres en este desarrollo, Graham, Abel, Haas, etc.
pero sin duda alguna el más grande fue Willem Kolff.
De ahí en adelante la Nefrología navega irreverente
por los mares procelosos de la medicina. Diálisis es la
bella infanta que pudo danzar por si sola y deleitarme
a través de toda mi vida profesional.
Residentes Drs. G. Aguirre y N. García- Dr. L. Juncos
Dr. D.N.M.:- Que contribuciones de netiálogo«
argentinos a nuestra netrologie considera importantes?
Dr. L.I.J.:- Los argentinos han hecho dos tipos de
contribuciones. Estuvieron aquellos (muchos) que
impartieron conocimiento. En esta categoría palmariamente se destaca Víctor Raúl Miatello: por su rica
formación clínica, su razonamiento científico y por la
estela de excelentes nefrólogos que formó. Arce, Morelli y N adal merecen una mención especial además
de los nombrados previamente. Estoy seguro que estoy cometiendo la injusticia de olvidarme de algunos,
pero es imposible nombrarlos a todos.
Luego están aquellos argentinos que avanzaron el conocimiento, como Braun Menéndez, Gianantonio y
Fasciolo cuyos descubrimientos y observaciones tuvieron un impacto universal. Estos hombres no eran
nefrólogos, pero, en aquella época ¿quién lo era? El
Doctor Cameron Strong, nefrólogo canadiense y profesor en la Mayo School of Medicine me decía que
su gran sueño al recibirse era venir a Buenos Aires
para estudiar con Braun Menéndez, Leloir, Fasciolo,
Muñoz y Taquini.
Dr. D.N.M.:- Comente su experiencia en el o los
servicios en que Ud. actuó.
Dr. L.I.J.:- Mi primera rotación en Nefrología como
Residente de Medicina Interna fue en Ohio State University. La enormidad del campus superó todas mis
expectativas. Decíamos entonces que nunca hacíamos
revista de sala sin cruzarnos con algún premio Nobel
o alguien cuyo apellido no figurara en el Cecil o en
el Harrison. Pero el Zenith fue la Clínica Mayo esa
Mecca de la Medicina. El Hospital de Saint Mary tenía en aquel entonces 2500 camas y el Metodista 800.
(Ambos son parte del Servicio de la Mayo Clinic). Un
edificio, de 20 pisos que ocupa un manzano entero
constituye los consultorios externos. Había además el
Dr. D.N.M.:- Señáleme 5 hitos científicos más
importantes en la historia de la nerrología mundial y argentina.
Dr. L.I.J.:- Esa sí que es una pregunta difícil por la
gran cantidad de héroes que tiene la Nefrología, desde
Aristóteles que se atrevió a examinar riñones humanos, a Vesalio, Jacob Henle y Malpighi. La proteinuria, hoy preocupación de nefrólogos, y cardiólogos
fue descripta por Domenico Cotugno en las épocas
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volumen 29 - n" 2 - 2009
nefrología, diálisis y trasplante
tigación, sala de perfusión y de estudios metabólicos,
biblioteca etc. En aquel entonces fue un gran paso
adelante. Hoy, gracias a Dios, hay muchas unidades
modernas y perfectamente equipadas. En esos años,
muchas Unidades dializaban con agua de la canilla. La
Unidad de Diálisis hoy pertenece a Diaverum y sus
directivos han continuado con la filosofía de ofrecer
al paciente el mejor servicio posible.
Edificio Plummer, (biblioteca y laboratorios), el edificio de Ciencias básicas (donde hice mi entrenamiento en patología renal para tomar el Master y el edificio Harwick, diez pisos dedicados a Administración.
Era una ciudad de servicios médicos, los mejores del
mundo. Donde Plummer describiera los síndromes y
enfermedades que llevan su nombre, donde se descubriera la tiroxina y la cortisona y donde por primera
vez se describiera la célula LE. Los hombres que nos
formaron eran extraordinariamente exigentes. Sabían
premiarnos con un: "well done" pero sus desaprobaciones eran dolorosas, casi humillantes. Pero, al final
de la carrera uno recuerda con más afecto y orgullo a
los maestros que más nos exigieron.
Dr. D.N.M.:- Me podría citar al primer neirálogo
con el cual Ud. trabajó y agregar algún relato de
su historia.
Dr. L.I.J. Cuando yo me recibí todavía no había nefrólogos diplomados. Había nefrólogos autoconvocados. Y por eso me tocó tomar el primer examen de
la especialidad que se tomara en EEUU en 1972. Y
junto con Pablo Massari rendimos el primer examen
de la especialidad en Córdoba en 1978. Quienes me
tomaron el examen no tenían residencia formal en nefrología, no por eso dejaban de ser excelentes nefrólagos. Simplemente no pasaron por los excruciantes
requerimientos de una especialidad que debutaba.
Mí primer gran maestro en nefrología fue el Dr. Edward Smith (año 1965). De él solo me puedo acordar que me torturaba con su insistencia en fisiología.
"¿Cómo puedes llevar al paciente desde la anormalidad (patología) a la normalidad (fisiología) si no sabes
que es normal¿" "Podrás curarlo, pero nunca sabrás
por que lo curaste ni como lo curaste ni siquiera si
lo curaste". Y desde entonces quedé marcado y ese
legado lo pasé a mis estudiantes y residentes. No sólo
da mejores resultados, sino también que convierte al
ejercicio de la medicina en una cosa entretenida, re-
Dr. D.N.M.:- Su experiencia con la complejidad
tecnológica actual. Y me gustaría que cumplimentando la pregunta anterior en forma resumida me
cuente el año y las características particulares que
tuvo el centro que construyó a su regreso y que en
la actualidad dirige en la Pcia. de Córdoba.
Dr. L.I.J .:- La complejidad es un desafío y una realidad
y como tal hay que tomarla. Es lo que mantiene fresca la mente. Es la montaña que todavía no trepamos,
un horizonte más que nos rescata del aburrimiento.
La gran limitación proviene de la mezquindad de los
agentes pagadores.
Sin lugar a dudas mi decisión fue por los afectos y
raíces. Yo era Jefe de Hemodiálisis de la Universidad,
Profesor Asociado de Medicina Interna y Jefe Ejecutivo del "Southeastern End Stage Renal Disease Program". Pero volví con el ánimo de contribuir en el país
de mis ancestros. Unos pocos nefrólogos en Argentina hacían entonces esfuerzos heroicos para hacer la
mejor diálisis que fuese posible. Visité a muchos de
ellos y decidí que tenía que luchar para lograr la misma calidad de tratamiento que yo había utilizado en
EEUU. Para ello, incorporamos lo que yo creo fue el
primer equipo de Osmosis Inversa, las primeras máquinas proporcionadoras de bicarbonato y la primera
y única doble bomba para agudos, esto en 1978. Luego
comencé a liquidar mis ahorros de muchos años para
construir un Centro Modelo específicamente diseñado
para hemodiálisis. Lo hicimos ideando una sala semicircular de ventanales amplios con vista a un jardín y
una fuente con sistema de distribución subterránea.
Las salas de aislados eran cómodas y claras para que el
paciente estuviese pero no se sintiese aislado. Pusimos
colores, luz, música suave y funcional etc. El diseño
incluía aulas, laboratorio de fisiología renal y de inves-
creativa.
Dr. D.N.M.:- Cómo ve el desarrollo de la netrología en el país?
Dr. L.I.J.:- En franco avance, contrario a mucha gente de mi generación yo soy muy optimista. Las nuevas
generaciones le están imprimiendo una energía diferente y esto se ve en la SAN. La ciencia por naturaleza
es global(o globalizada). La ciencia no es nacionalista
y de allí que esta enorme apertura que hoy vemos nos
permite estar al día con los avances. Indudablemente
que Internet ayuda mucho, por las razones que sean,
no se puede negar el cambio positivo.
Dr. D.N.M.:- Cómo ve el futuro de la Nefi-ología
Argentina?
89
nefrología, diálisis y trasplante
Dr. L.I.J.:- Espero no contestar
volumen 29 - na 2 - 2009
experiencia en terapias lentas, motivo que 10 trajo a Bs. As.
con mis esperanzas.
Lo veo muy bien y promisorio. Es lo que hubieran
querido Gianantonio, Lanari, Moledo, Braun Menéndez, Fasciolo y muchos otros.
Dr. L.I.J.:- Mi hijo Luís hizo una carrera brillante y
es un motivo de enorme satisfacción. Sus publicaciones son del más alto nivel y en mis propios viajes por
Europa y EEUU he tenido la dicha que un padre siente cuando lo más granado de la Nefrología mundial
elogia al hijo. Personalmente, creo que Luís ya me ha
superado largamente, lo cual considero es mi mayor
éxito en la vida. Sin embargo, el tiempo, el desarrollo
familiar y su misma carrera hacen muy difícil su regre-
Dr. D.N.M.:- Cuál es su mensaje a los nefrólogos, especialmente a los nefrólogos jóvenes?
Dr. L.I.J.:- Que la nefrología no debería ser una obligación, les diría que la amen y la gocen. Y que para
ello, deben informarse con la lectura y luego reflexionar. Después de la Facultad de Medicina, los libros
solo son de consulta y es la publicación original la
fuente. Su valor es mayor que el de revisiones de temas.
Leer revisiones no es profundizar, es solo rozar la
superficie. Los mejores médicos son los que leen
el desarrollo del conocimiento; ellos se quedan con
"hambre" si sólo se comen el postre, por más dulce
que sea. Finalmente les diría que hagan sus conclusiones sólo después de agotar todas las alternativas
de la lógica.
so a Argentina.
Sin embargo, tengo dos herederos en los que he
puesto mis esperanzas. Uno es mi nieto Xavier está
cursando el 5° año de Medicina y pareciera estar dirigiendo sus pasos hacia la nefrología. En segundo
lugar tengo enormes expectativas centradas en quien
puede llevar adelante gran parte de mis proyectos en
Argentina. Néstor Gracia es un brillante investigador,
extraordinariamente
entrenado en dos de las mejores
Instituciones de EEUU, y capaz de crear su propia
historia en la Nefrología Argentina.
Dr. D.N.M.:- Que es 10 que Ud. hace en la actualidad?
Dr. D.N.M.:- Quiere agregar algo más que considere importante?
Dr. L.I.J.:- Mi tiempo está dividido entra la docencia
de postgrado, mi consultorio, la Unidad de Diálisis y
el laboratorio de investigación. Nunca trabajo menos
de 10-12 horas diarias. Dedico una hora al día a caminar o algo similar y al final del día me gusta sentarme
a leer mis Journals y escuchar una opera.
Dr. L.I.J.:- Siempre se tiene la tentación de dejar un
mensaje, porque en los mensajes siempre hay un deseo, un anhelo. No oculto el mío que es ver a la nefrología argentina en lo más alto. Pero eso depende de
los nefrólogos, en particular de las nuevas generaciones y significa no olvidar que somos ciencia. Hazlitt
decía que "ciencia" de verdad es la avidez de conocer
causas, mientras que "seudo ciencia" es aceptar causas
aparentes porque carecemos de una verdadera. Dicho
de otro modo, porque no estamos dispuestos a reconocer nuestra ignorancia. En verdad, más bello que
saber, es la oportunidad de aprender.
Dr. D.N.M.:- Cuénteme cómo está formada su
familia, qué hacen y donde viven?
Dr. L.I.J.:- Mi esposa Norma de la cual ya has hablado, cuatro hijos y seis nietos. El hijo varón es medico
nefrólogo y Profesor Titular de Medicina, de Biofísica
y Fisiología en el Servicio de Guyton, en la Universidad de Mississippi. De él tengo 2 nietos adorables.
La hija mayor, Rosanna está casada y vive hace más
de 20 años en EEUU. Las dos hijas menores, también
casadas y ambas con dos hijos cada una, viven a corta
distancia de mi casa. Si bien tengo solo cerca la mitad
de mis hijos, vivo una intensa vida familiar. Mis "niños" tienen 48, 46, 45 Y 39 años.
DI. D.N.M.:-Como siempre haber estado reunido
con vos y en especial para la entrevista, y perdoname este tuteo, ha sido un gran placer para mí.
y finalizo este encuentro sintiendo como en otras
reuniones que hemos tenido, que el porque, el
PORQUE con mayúscula sigue formando parte
de tu vida, de tu crecimiento y de tu forma de
seguir transmitiendo 'nuestra especialidad.
Dr. D.N.M.:- Cuénteme de Luis que según creo
es su sucesor, con quien estuvimos reunidos el
año pesado a raíz de una conferencia sobre su
90
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 29 - n" 2 - 2009
Recibido en forma original: 06 de Mayo de 2009
En su forma corregida: 15 de Mayo de 2009
Aceptación Final: 27 de Mayo de 2009
Dr. Danie! Manzor
Nefrología Argentina
Hipólito Yrygoyen 1180 piso 1*
(c1086aat) Buenos Aires - Argentina
Tel; (54-11) 4381-7301
e-mail: [email protected]
91
Qué Es El Pronefro
On Line?
La educación a distancia vía Internet es una de las más modernas estrategias de enseñanza y capacitación utilizada por
organizaciones de todo tipo para el diseño de cursos y carreras
de grado y posgrado.
Esta modalidad de trabajo ofrece los beneficios de poder organizar el tiempo de lectura de acuerdo a la disponibilidad individual y también de poder contar con un espacio de discusión e
intercambio con otros colegas
La Sociedad Argentina de Nefrología lanza el Curso PRONEFRO ON LINE, que utiliza esta herramienta educativa, dirigido a todos los nefrólogos y especialistas afines interesados
en actualizar sus conocimientos y en mejorar su práctica profesional.
Duración
Y Contenidos
El curso, de duración anual, está distribuido en 12 módulos.
Cada uno de ellos contiene:
*Una unidad temática, con posibilidades de imprimir este
material para su lectura
*Bibliografia
*Ejercicios de autoevaluación
*Links relacionados
*Foros de intercambio con el autor y con los demás cursantes
del módulo.
Evaluación
Y Acreditación
El curso está dividido en 3 ciclos, cada uno de los cuales cuenta con 4 módulos. Al finalizar cada ciclo deberá realizar el examen correspondiente. El mismo consiste en 40 preguntas (10
de cada tema) con respuestas múltiples.
Se aprueba con el 60 % de las respuestas correctas, en caso de
no alcanzar este puntaje se accede a un único recupera torio de
iguales características.
El examen se hará vía Internet y Ud podrá conocer su evaluación a la finalización del mismo.
Para acceder al Certificado y acreditación del curso se requiere
la aprobación de la totalidad de los exámenes.
Una vez aprobado, recibirá un diploma final certificando la
realización del curso como así también otorgando 120hs. crédito del mismo.
Cómo Acceder Al Programa
Por medio de una ficha de inscripción o por comunicación directa con la secretaria del Curso en la SAN, Srta.
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mai1: [email protected]
TE/FAX: (011) 4961-4437/ 4963- 7123
Cual Es El Costo Del Programa?
Cuál es el costo?
Socios $300.- o 4 cuotas de $ 75.No socios $450.- o 4 cuotas de $ 112.50.- (incluye las 12 unidades temáticas, examen, foro, consultas y envío del diploma final)
Una vez inscripto, recibirá una clave de acceso con la que
deberá acceder al Curso durante toda la cursada.
Equipo de trabajo
Coordinación Pronefro
Comisión Directiva de la SAN
Grupos de Trabajo SAN
I
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NEFROLOGÍA
DIÁLISIS
Y TRANSPLANTE
es una publicación
bimestral
que acepta trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales.
Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podrán
ser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados
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o publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones
para la preparación
de
manuscritos,
la revista se ha adecuado a los requerimientos
establecidos
por el
International Committee of Medical Journal Editors (lCMJE) en su más reciente
publicación (Ann Intern Med 1997; 126;36-47), y su actualización
de mayo 2000,
disponible en www.icmje.org
Presentación
de manuscritos.
Los manuscritos serán enviados por triplicado a la
Secretaría de la revista. En la primera página debe figurar: (a) el título, informativo
aunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primero el nombre y luego
el apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (e) un título abreviado para
cabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica,
del autor con quien se deba mantener correspondencia.
La nota que acompañe el envío de un trabajo deberá estar firmada por todos los
autores, con la indicación de la sección a que correspondería
el manuscrito, y la
aseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.
Las secciones
incluyen:
Artículos
Originales
(Trabajos
Completos
y
Comunicaciones
Breves), Artículos
de Revisión,
Casuísticas,
Reuniones
y
Anatomoclínicas,
Editoriales,
Cartas al Comité de Redacción y Comentarios
Bibliográficos.
Para los Artículos
Originales
y Comunicaciones
Breves
podrá usarse
indistintamente
el castellano o el inglés.
Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en una versión
reciente de MicrosoftWord),
en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210
x 297 mm (A4), con márgenes de al menos 25 mm. escritos de un solo lado, a doble
espacio. en letra de tipo Times New Roman 12, Ariall O, u otra de tamaño similar.
Las páginas deben numerarse en forma consecutiva comenzando con la del del título.
Unidades
de medida.
Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidas
he mato lógicas y de química clínica se harán en los términos
del Sistema
Internacional
de Unidades (SI), empleando puntos para los decimales.
Abreviaturas.
siglas y símbolos. Sólo se emplearán abreviaturas estandarizadas.
Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use una
abreviatura o sigla irá precedida del termino completo, salvo que se trate de una
unidad de medida estándar.
Los Trabajos Originales estarán divididos en Introducción, Materiales y métodos,
Resultados y Discusión, a más de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract),
precedido por el correspondiente
título. Cada nueva sección se iniciará en una
nueva página.
Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno de
ellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras.
E! Resumen es independiente
del texto del artículo. El desarrollo del resumen no
es estructurado;
al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras clave en inglés y
en castellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista del
Index Medicus
(Medical Subjetc Headings, MeSH). Para cada sección o
componente
del trabajo se iniciará una nueva página.
En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases para
el estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.
Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos
estudiados y sus características;
(b) los métodos, aparatos y procedimientos.
En
estudios clínicos se informarán
detalles del protocolo
(población
estudiada,
intervenciones
efectuadas, bases estadísticas);
(e) guías o normas éticas seguidas
(ver detalle más adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficiente
detalle, para permitir verificarlos.
Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en
el texto las informaciones
presentadas
en Tablas o Figuras.
En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes
del estudio, las
conclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en su
Introducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras secciones
del trabajo. Deben evitarse declaraciones
de prioridad y referencias a trabajos aún
no completados.
Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografía;
si cabe se citarán: reconocimiento
por apoyo técnico,
aportes financieros,
contribuciones
que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán
responsables
de contar con el consentimiento
escrito de las personas nombradas.
La Bibliografía
debe limitarse a aquellos artículos directamente
relacionados
con el trabajo mismo, evitándose
las revisiones
bibliográficas
extensas,
sólo
aceptables
en la sección Artículos de Revisión.
Se numerarán
las referencias
consecutivamente,
en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirán
todos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguido
de la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviados
según el estilo empleado
en el Index Medicus (la lista puede obtenerse
en
www.nlm.nih.gov).
Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.
En el texto de las citas serán mencionadas
por sus números en superíndices.
En la
lista de referencias,
las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de
reuniones científicas e información disponible en Wolrd Wide Webdeben presentarse
de acuerdo a los siguientes ejemplos:
1. Schroeder JS, Hunt SAo Chest pain in heart transplanted
recipients.
N Engl J
Med 1991; 324: 1805-7.
2. Capowski
1989.
JJ. Computer
techniques
in neuroanatomy.
New York: Plenum Press,
3. Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension
and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM
(eds). Hypertension:
pathophysiology,
diagnosis,
and management.
2"' ed. New
York: Raven Press, 1995, p 465-78.
4. DuPont B. Bone marrow transplantation
in severe combined immunodeficiency
with
an unrelated MLC compatible donar. In: White HJ, Smith R. eds. Proceedings ofthe
third annual meeting ofthe International Society for Experimental Hematology.
Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.
5. World Health Organization
(WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December
6- 12, week 48, www.stoptb.org/updates/index
Las referencias de articulas a ser publicados mencionarán
el nombre de la revista, y
sólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicaciones personales se citan en el texto.
Todas las referencias deben ser verificadas
por los autores sobre
documentos originales, evitando en lo posible las citas representadas
la base de los
por comunica-
ciones o resúmenes.
Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, deben
ser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer un título claramente explicativo
de su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el título. No deben emplearse
líneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizontales, salvo, en general,
tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos
del resto, y la que indica la
terminación de la Tabla.
Todas las Figuras (dibujos o fotografías
en blanco y negro) han de permitir una
reproducción
adecuada y serán numeradas correlativamente
con una inscripción al dorso
que permita identificarlas,
y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las microfotografías
se debe indicar la escala (marcador).
Además, las flechas, símbolos
o
letras incluidas
deben presentar
buen contraste
con el fondo.
Las Comunicaciones
Breves corresponden
a resultados
que, si bien preliminares,
por su interés justifiquen
una temprana
difusión.
Como el manuscrito
no podrá
exceder
las ocho páginas,
se prescindirá
de la división
en secciones,
aunque
manteniendo
la secuencia habitual, con hasta 15 referencias
y no más de dos Tablas
o Figuras. La publicación de Comunicaciones
Breves se concretará en un lapso menor
a tres meses de su aceptación.
Los Artículos de Revisión tratan tópicos cuya actualización
resulte pertinente y deben
fundamentarse
en una buena revisión bibliográfica.
Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.
Se considerarán
por su interés clínico, no sólo por su rareza. Estarán integradas por
Introducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las ocho páginas
y que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no más de 15 de referencias.
Las Comunicaciones
Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resúmenes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.
Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial,
preferentemente
con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder las
tres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.
La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente a
criterio del Comité de Redacción.
En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en el
trabajo como para asumir responsabilidad
por su contenido. Cuando se trate de estudios
multicéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del título o bien en
pie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados en Agradecimientos.
Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, y habitualmente
también por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Después
de esa revisión se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correcciones
y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité de Redacción se reserva el derecho
de introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por
las normas gramaticales y las necesidades de compaginación.
Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que se
respeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibir
copia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un período de
al menos una semana (salvo que otras condiciones hayan sido aceptadas por ambos editores).
(3) En general, la publicación secundaria es una versión resumida o simplificada de la primera.
En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original.
La versión secundaria refleja fielmente la información dada en la primera.
A§pectos éticos. Debe indicarse en el artículo, cuando corresponda, que se ha cumplido con el
requisito de consentimiento informado, y con la revisión y aprobación del protocolo del estudio,
por parte del Comité de Ética de la institución donde éste se realizó. Los artículos sobre
investigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki dé
1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números de
historias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar fotografías de
pacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen experiencias en
animales se indicarán las normas seguidas para el cuidado y empleo de animales de laboratorio.
Nefrología Diálisis y Transplante
sigue los lineamientos expuestos por el Intemational
Commitee of Medical Joumal Editors (ICMJE, wwwicmje.or~) sobre otros aspectos no
mencionados aquí, y también en 10 referente a Conflicto de intereses de revisores, autores y
editores, a las relaciones con la industria, al apoyo financiero de ella recibido, a la confidencialidad
de los manuscritos y a las relaciones entre revistas médicas y los medios populares de difusión.
Diseño:
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•• ¡s
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Concesión
Franqueo
N' 5379
Pagado
Concesión N' 4519
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