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Revista de
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - Junio 2011
ISSN 0326-3428
volumen 31 - nº 2 - 2011
Publicación propiedad de:
www.renal.org.ar
e-mail: [email protected]
Asociación Regional
Establecida en 1980
de Diálisis.
Y Trasplantes Renales
SUMARIO
SUMMARY
Editorial
Editorial
21mo Congreso Internacional de Nefrología,
6to Congreso Mundial de Nefrología
Ana María Cusumano
46
Documento de Consenso
Ana María Cusumano
49
Artículos Originales
Federico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi,
Gerardo Torres
46
KDIGO clinical practice guidelines for the
diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of
chronic kidney disease–mineral and bone disorder
(CKD–MBD)
Ana María Cusumano
49
Venous venous hemofiltration in critical patients
56
Caracterización inmunohistoquímica de la función
renal en un riñón transplantado en paciente portador
de síndrome urémico hemolítico atípico por déficit de
factor H.
Gutierrez Luciana, Ochoa Federico, Oltra Gisela,
Pablo Raffaelle, Fortunato Marcela, Lago Néstor,
Elsa Zotta
Augusto Vallejos, Marcelo Arias, Ana María Cusumano,
Eduardo Coste, Miguel Simo0n, Ricardo Martínez, Sandra
Méndez, Miguel Raño, Luis Sintado, Bruno Lococo,
Carlos Blanco, Jorge Cestari.
Federico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi,
Gerardo Torres
56
Immunohistochemical characterization of the renal
function in transplanted kidney in a carrier of an
atypical uremic haemolitic syndrome due to factor H
deficit
60
Evolución de pacientes con diálisis aguda asociada a
infección por Influenza A (H1N1) pandémica en 2009.
70
Artículo de Revisión
Gutierrez Luciana, Ochoa Federico, Oltra Gisela,
Pablo Raffaelle, Fortunato Marcela, Lago Néstor,
Elsa Zotta
60
Evolution of patients with acute dialysis associated to
Influenza A pandemic infection (H1N1) in 2009
Augusto Vallejos, Marcelo Arias, Ana María Cusumano,
Eduardo Coste, Miguel Simo0n, Ricardo Martínez, Sandra
Méndez, Miguel Raño, Luis Sintado, Bruno Lococo,
Carlos Blanco, Jorge Cestari.
70
Review Article
Tratamientos específicos en poliquistosis renal
autosómica dominante. Una biología compleja y
una enfermedad de larga duración
Martín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, Cestari
Jorge, Martinez María F, Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo J. 77
Historia de la Nefrología
Specific treatments for autosomal dominant polycystic
Kidney disease. A complerx biology and a long duration
disease
Martín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, Cestari
Jorge, Martinez María F, Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo J. 77
History of Nephrology
Entrevista al Dr. Alberto Locatelli
Gascón 88
C1181ABB - Ciudad. Autónoma
de Buenos Aires.- Argentina
Tel: (54-11) 5530-8900 Líneas Rotativas
Fax: (54-11) 5530-8901
Ana María Cusumano
Original articles
Hemofiltración veno venosa en pacientes críticos
Daniel Nicolás Manzor
21 International Congress of Nephrology
6th World Congress of Nephrology
Consensus Document
Guías de practica clínica KDIGO para el diagnóstico,
evaluación, prevención, y tratamiento del trastorno
mineral y óseo de la enfermedad renal crónica
(TMO–ERC)
revista de nefrología, diálisis y trasplante
Organo Científico:
86
Interview with Dr. Alberto Locatelli
Daniel Nicolás Manzor
Esta publicación se indiza en las siguientes bases de datos:
- LILACS: producida por el centro Latinoamericano y del Caribe de
información en Ciencias de la Salud, Organizacion Panamericana de Salud.
- PERIODICA, Universidad Nacional Autónoma de Mexico.
- SIIC, Sociedad Iberoamericana de Informacion Cientifica.
- EMBASE/Elsevier´s Bibliographic Database
- SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED
- JOURNAL CITATION REPORTS / SCIENCE EDITION
86
BIREME-BRM-SA-159/87
Registro de la Propiedad
Intelectual Nº 826910
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Editorial
21mo Congreso Internacional de Nefrología, 6to Congreso Mundial de
Nefrología.
Ana María Cusumano
El último Congreso Internacional y Mundial de Nefrología, se desarrolló del 8 al 12 de abril de este año,
organizado por la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN), en asociación esta vez con la Sociedad
Canadiense de Nefrología (SCN) en la ciudad de Vancouver, Canadá. El tema elegido para el evento fue
“Sustentabilidad y diversidad”.
Participaron de él alrededor de 5000 nefrólogos de
todo el mundo, y unos 350 expositores. Por razones
por todos conocidas fue muy escasa la participación
de nefrólogos provenientes de Japón. El Congreso en
sí estuvo organizado dividiendo cada día en Sesiones
Plenarias, Simposios (incluyendo algunas presentaciones de comunicaciones libres en algunos) divididas en
8 temas, Cursos, Actividades de educación nefrológica continua y presentación de posteers.
canadienses.
Luego, la conferencia inaugural, a cargo del Dr. Douglas Wallace, versó sobre los “Orígenes del hombre
y las enfermedades comunes, visión desde el DNA
mitocondrial”. Esta charla, en mi opinión excelente, partió de interpretar que la vida se desarrolla en
la tierra a partir de la energía del sol (siendo vida =
estructura + energía + información), posibilitando la
aparición de la célula eucariótica; este microorganismo, inicialmente anaeróbico, para defenderse del O2
necesitó desarrollar mecanismos antioxidantes, creando la mitocondria. La simbiosis de dos células produjo 2 micro-organismos y las mitocondrias no serían
ni más ni menos que “simbiontes bacterianos”, que
una vez que se unieron comenzaron a especializarse,
manteniendo toda la información, que se transmite
por línea materna cada vez que el organismo se reproduce. Así, a partir del DNA mitocondrial, pueden
comprenderse tanto los orígenes del hombre y las migraciones humanas, como las enfermedades (ya sean
raras o las más comunes). Por otro lado, el expositor
mostró datos de su laboratorio a nivel experimental,
donde lograron reproducir enfermedades comunes
con síntomas complejos alterando el DNA mitocondrial (en el modelo de ratón con enfermedades complejas) sin modificar el DNA nuclear, sustentando los
resultados obtenidos que numerosas enfermedades
complejas (como la enf. de Alzhemer, la de Parkinson, disfunciones musculares, la diabetes, etc.) se deberían a disfunción mitocondrial.
Fue interesante, en una charla plenaria, escuchar un
pedazo de la historia del tratamiento de la IRC a través de uno de sus protagonistas, esta vez no un nefrólogo sino el paciente más antiguo vivo: el Dr Robin Eady, dermatólogo, profesor emérito del King’s
College de Londres. Mostró con fotos personales y
de equipamientos varios su vida a lo largo de muchos
años de diálisis, como llegó desde Inglaterra a Seattle
Los temas del congreso fueron:
1) Fluidos y electrolitos y transporte tubular
2) Desórdenes hereditarios, desarrollo y em barazo
3) Enfermedades glomerulares e infecciosas del riñón
4) Injuria renal aguda
5) Enfermedad renal crónica: patogénesis, epidemiologia, prevención, consecuencias
6) Hypertensión, Diabetes y Enfermedad vascular
7) Insuficiencia Renal Crónica Terminal
8) Trasplante.
Los cursos fueron de Patología Renal y Nefrología.
En la ceremonia de apertura, luego de la presentación
formal por parte de ISN (por su presidente y secretaria, Dres Bernardo Rodriguez Iturbe y Adeera Levin)
y de la CSN (por su presidente Dr Marcello Tonelli),
expuso el Gran Jefe Ed John, por la Asamblea de las
Naciones Originarias, quién se refirió a la importancia
de la enfermedad renal en las poblaciones aborígenes
46
nefrología, diálisis y trasplante
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allá por los años 60 (época en que se seleccionaban
los pacientes que ingresaban a diálisis, recordemos la
“Escuadra de Dios”), sus largos años con diálisis domiciliaria primero con cánulas y luego con fístula, su
matrimonio con su enfermera, sus estudios, la llegada de sus hijos y luego de muchos años el trasplante
renal.
Resultó muy emocionante, hasta las lágrimas, la descripción sobre las consecuencias del terremoto en
Japón, acompañado por fotos y anécdotas sobre lo
sucedido en diferentes lugares y finalizando con el
propósito firme de reconstruir; al terminar, los asistentes aplaudieron de pie.
Me gustó mucho la charla de cierre, por el Dr Leon
Fine, sobre “Dos mil años de historia nefrológica,
10 puntos de referencia científica”, iniciando con el
descubrimiento de Galeno (años 131-201) identificando los riñones como la fuente de orina, pasando
por Marcello Malpighi , Richard Bright, Carl Friedrich
Ludwig, Ernest Starling, los fisiólogos del siglo XX
(Homer Smith, James Shannon, James Gamble, John
Peters, Robert Pitts, Heinrich Wirz, Werner Kuhn,
Robert Berliner, Karl Gottschalk, Karl Urlich), Hans
Ussing, en transplante Robert Schwartz y William
Dameshek, y Richard Lerner y Frank Dixon, y finalizando pronosticando en años más la curación de la
enfermedad renal crónica.
citos es el tipo M de la Fosfolipasa A2 (PLA2R)
b. una alta proporción de pacientes con esta
glomerulopatía tienen anticuerpos circulantes anti
PLA2R
c. en las nefropatía membranosa congénita la
endopeptidasa neutral (NEP) es el antigeno podocitario target, y la enfermedad se maniesta en recién
nacidos de madres deficientes de NEP
d. los anticuerpos anti PLA2R son predominantemente IgG4, que no se une a C1q
e. el nivel de estos anticuerpos correlaciona
fuertemente con la clínica y la proteinuria, por lo que
su medición podría ser útil para monitorear la actividad de la enfermedad y la efectividad del tratamiento
instituido
f. esta reactividad a PLA2R es específica para
la GN membranosa idiopática, y no para las secundarias
g. la remisión inmunológica precede a la remisión clínica con rituximab
h. alrededor de un 25% de pacientes no presentan anticuerpos anti PLA2R
3) En poliquistosis renal los estudios con:
a. inhibidores del mTor no han sido concluyentes, si bien parece haber una tendencia hacia un
menor volumen de los quistes en el grupo que los recibe (tanto con sirolimus como con everolimus)
b. tolvaptan pareciera haber un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de los quistes, pero para
extraer conclusiones firmes deberán aguardarse los
resultados de un gran estudio en curso en fase III,
que incluyó a más de 1400 pacientes
c. análogos de la somatostatina (octreotide
y lanreotide) parecieran inhibir el crecimiento de los
quistes, tanto en el hígado como en el riñón, pero se
necesitan estudios a largo plazo para evaluar su eficacia.
Escuché una apasionada controversia sobre si debe
tratarse o no la microalbuminuria detectada en población general, con Dick De Zeeuw y Richard Glassock
como discutidores. Y resultaron muy interesantes las
ponencias sobre las relaciones entre el FGF 23 y el
gen Klotho
Con respecto a ISN, asumió el nuevo presidente de
la ISN, Dr John Feehally, se anunció el futuro presidente Dr Giuseppe Remuzzi, y se presentó el nuevo
portal de la ISN, www.theisn.org, mucho más ágil y
amigable que el anterior, y donde sólo con ingresar en
el area de miembros se podrá acceder al Kidney International y Nature Reviews Nephrology, y navegar por
Entre el principio y el final, algunas novedades para
mí fueron:
1) Con respecto a pre eclampsia.
a. -altos niveles de factores anti-angiogénicos
derivados de plaquetas, tales como las formas solubles de tirosina kinasa 1(sFLT1) preceden en semanas
a la aparición de la proteinuria y la hipertensión arterial
b. los valores de sFLT1 están aumentados en
embarazos dobles y triples, donde es más frecuente la
aparición de preeclampsia
c. el aumento de la endoglobina soluble
(sENG) (componente del receptor complejo del TGF que se expresa en la superficie de las células endoteliales), ocurre antes que aparezcan los síntomas de preeclampsia, por lo podría utilizarse como un marcador
precoz diagnóstico
d. la pravastatina mejoraría los síntomas porque induce el VEFG like factor de crecimiento angiogénico placentario (a nivel experimental).
2) Con respecto a nefropatía membranosa:
a. el antígeno podocitario target en los podo47
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el directorio de miembros, actualizar la información,
renovar membresía, etc.
Por último, el Simposio satélite sobre Enfermedad
Renal en Poblaciones en Desventaja, en la ciudad de
Victoria, contó con más de 200 inscriptos, y una importante participación de nefrólogos de India y África
(en particular Sudáfrica y Nigeria).
Con respecto a la organización propiamente dicha del
Congreso, resultaron adecuado el lugar en funcionalidad y tamaño, con una hermosa vista hacia el agua
(ver foto), la Secretaría funcionó bien, todo el material entregado por el Congreso estuvo fabricado con
material reciclado, y los horarios en general se cumplieron.
Vancouver, tercera ciudad más grande de Canadá, es
muy bella, rodeada por el océano y las montañas, segura, con avenidas anchas, mucho vidrio y acero en
la construcción, tránsito vehicular ordenado, y muchos habitantes realizando actividades deportivas. El
Stanley Park, a metros del centro de convenciones,
bordeando el agua, valió la pena recorrerlo, bellísimo
con sus árboles y marinas, muy utilizado para actividades aeróbicas y ciclismo y caminando por sus calles al
atardecer se pueden ver los largos kayaks marinos con
los que practican remo. En él, además, se encuentra
el Acuario.
Recibido en forma original: 06 de mayo de 2011
En su forma corregida: 15 de mayo de 2011
Aceptación Final:18 de mayo de 2011
Dra. Ana María Cusumano
e-mail: [email protected]
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Documento de Consenso
Guías de práctica Clínica para el diagnóstico, evaluación prevención y
tratamiento de los trastornos minerales y del hueso en la enfermedad
renal crónica (CKD-MBD)
SECCION I: USO DE LAS GUIAS DE PRACTICA CLINICA
Estas Guía de Práctica Clínica están basadas en la
mayor información posible recabada hasta marzo del
2009, con una búsqueda de la literatura hasta diciembre del 2008. Fue diseñada para proveer información
y asistir en el proceso de toma de decisiones. Su intención no es definir los criterios estandarizados de
atención médica y no deben ser interpretadas como
las únicas vías en el manejo de los pacientes.
Variaciones en la práctica van a ocurrir inevitable y
apropiadamente cuando los clínicos tomen en consideración las necesidades de cada paciente en forma
individual, los recursos disponibles y las limitaciones
especificas de cada institución o tipo de práctica. Cada
profesional prestador de salud es responsable de evaluar si estas recomendaciones son apropiadas en cada
caso en particular. Las recomendaciones en relación a
investigación contenidas en este documento no implican un protocolo de investigación específico.
de los miembros del Grupo de Trabajo y una copia
es guardada en el archivo de la oficina administrativa
de KDIGO.
MIEMBROS DEL GRUPO DE TRABAJO
Co-Directores del Grupo de Trabajo
Sharon M Moe, MD, FASN, FAHA, FACP,
Indiana University School of Medicine,
Roudebush VA Medical Center,
Indianapolis, IN, USA
Tilman B Drüeke, MD, FRCP,
Hôpital Necker,
Universite´ Paris 5,
Paris, France
Grupo de Trabajo
Geoffrey A Block, MD,
Denver Nephrologists, PC,
Denver, CO, USA
SECCION II: POSIBLES CONFLICTOS DE
INTERES
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ha hecho todos los esfuerzos posibles para evitar cualquier situación actual en relación a posibles
conflictos de interés que puedan haber ocurrido
como resultado de una relación externa de tipo personal, profesional o de interés de negocios de cualquier
miembro del Grupo de Trabajo.
A todos los miembros del Grupo de Trabajo se les
exigió a llenar, firmar y enviar un documento demostrando las posibles relaciones que esta persona pudiera tener, que pudiera ser percibida o represente un
conflicto de interés. Este documento se actualizará
anualmente y la información se ajustará de acuerdo
a los cambios. Toda la información brindada se publicará completamente al final del documento en los
datos biográficos y conflictos de interés de cada uno
Jorge B Cannata-Andía, MD, PhD,
Hospital Universitario Central de Asturias,
Universidad de Oviedo,
Oviedo, Spain
Grahame J Elder, MB, BS, PhD, FRACP,
Westmead Hospital,
Sydney, Australia
Masafumi Fukagawa, MD, PhD,
Kobe University School of Medicine,
Kobe, Japan
Vanda Jorgetti, MD, PhD,
University of São Paulo School of Medicine,
São Paulo, Brazil
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nefrología, diálisis y trasplante
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Markus Ketteler, MD,
Nephrologische Klink,
Coburg, Germany
David C Wheeler, MD, FRCP,
University College London Medical School,
London, UK
Craig B Langman, MD,
Northwestern University,
Feinberg School of Medicine,
Children’s Memorial Hospital,
Chicago, IL, USA
Equipo de Revisión de la Evidencia
Tufts Center for Kidney Disease Guideline Development and Implementation,
Tufts Medical Center, Boston, MA, USA:
Katrin Uhlig, MD, MS, Project Director; Director,
Guideline Development
Ranjani Moorthi, MD, MPH, MS, Assistant Project
Director
Amy Earley, BS, Project Coordinator
Rebecca Persson, BA, Research Assistant
Adeera Levin, MD, FRCPC,
St Paul Hospital,
University of British Columbia,
Vancouver, British Columbia, Canadá
Alison M MacLeod, MBChB, MD, FRCP,
University of Aberdeen,
Aberdeen, Scotland, UK
Supervisión y Soporte fue suministrado por:
Ethan Balk, MD, MPH, Director, Evidence Based
Medicine
Joseph Lau, MD, Methods Consultant
Linda McCann, RD, CSR, LD,
Satellite Healthcare,
Mountain View, CA, USA
ABREVIACIONES
25(OH)D
25-Hidroxi vitamina D
DMO
Densidad mineral ósea
Ca X P
Producto fósfo-cálcico
ERC
Enfermedad renal crónica
CKD-MBD
Chronic kidney disease–mineral and bone disorder
GFR
Filtación glomerular
HD
Hemodiálisis
HPT
Hiperparatiroidismo
iPTH
Hormona paratiroidea intacta
KDIGO
Kidney Disease: Improving Global Outcomes
N
Número de pacientes
PD
Diálisis peritoneal
PTH
Hormona paratiroidea
Peter A McCullough, MD, MPH, FACC,
FACP, FCCP, FAHA,
William Beaumont Hospital,
Royal Oak, MI, USA
Susan M Ott, MD,
University of Washington Medical Center,
Seattle, WA, USA
Angela Yee-Moon Wang, MD, PhD, FRCP,
Queen Mary Hospital,
University of Hong Kong,
Hong Kong
José R Weisinger, MD, FACP,
Universidad Central de Venezuela,
Caracas, Venezuela &
Baptist Health South Florida,
Miami, Florida, USA
Estadios de enfermedad renal cronica
50
nefrología, diálisis y trasplante
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la enfermedad. La evaluación critica de la calidad de
la evidencia y la fuerza de las recomendaciones siguieron el método GRADE. Afirmaciones sin gradación
fueron efectuadas cuando la pregunta no había tenido
una revisión bibliográfica sistemática. Limitaciones
de la evidencia, especialmente la ausencia de estudios
que evalúan resultados finales clínicos definitivos son
discutidas y sugerencias se efectúan para establecer
proyectos de investigación futuros.
RESUMEN
Las guías de práctica clínica 2009, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) para el manejo
de las alteraciones minerales y del hueso asociadas a la
enfermedad renal crónica, fueron elaborada para ayudar a las personas que atienden a adultos o niños con
ERC estadios 3-5, o en tratamiento de diálisis crónica,
o con trasplante renal. Las guías contienen recomendaciones acerca de la evaluación y el tratamiento de las
alteraciones del CKD–MBD. El concepto de CKD–
MBD esta basado en una conferencia de consenso
establecida anteriormente por KDIGO. Las pruebas
y exámenes considerados están en relación a la detección y monitoreo del laboratorio, hueso y trastornos
cardiovasculares. Los tratamientos considerados incluyen intervenciones terapéuticas en el tratamiento
de la hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo y la enfermedad ósea en pacientes con ERC estadios 3-5D y
1-5T. El proceso de desarrollo de estas guías siguió
un análisis basado en evidencia y recomendaciones
terapéuticas basadas en una revisión sistemática de
estudios terapéuticos relevantes. Las recomendaciones para pruebas diagnósticas utilizaron las evidencias
basadas en la exactitud de la predicción de la prueba y
la relacionaron indirectamente en como estas pueden
predecir los resultados finales en los pacientes a través
de una mejor detección, evaluación o tratamiento de
RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES
Capítulo 3.1: Diagnóstico de CKD–MBD: Anormalidades bioquímicas
3.1.1. Recomendamos monitorizar los valores séricos
de calcio, fósforo, PTH y fosfatasa alcalina al iniciarse la enfermedad renal crónica (ERC) estadio 3 (1C).
Recomendamos que este monitoreo comience en los
niños en ERC estadio 2. (2D).
3.1.2. Es razonable en pacientes con ERC estadio
3–5D, decidir la frecuencia del monitoreo de los valores séricos de calcio, fósforo y PTH en relación a
la existencia y magnitud de estas anomalías, así como
también en la velocidad de progresión de la ERC (sin
grado).
51
nefrología, diálisis y trasplante
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La frecuencia de monitoreo sería:
- En ERC estadio 3: Para calcio y fósforo sérico cada 6–12 meses. Para la PTH, la deci
sión se debe tomar dependiendo de los valo
res basales y la progresión de la ERC.
- En ERC estadio 4: Para calcio y fósforo sé
rico cada 3–6 meses. Para la PTH cada 6–12 meses.
- En ERC estadio 5, incluyendo 5D: Para cal
cio y fósforo sérico cada 1–3 meses Para la PTH cada 3–6 meses
- En ERC estadios 4–5D: Para la fosfatasa alcalina cada 12 meses, o mas frecuentemen
te en la presencia de una PTH elevada (Ver capitulo 3.2).
Capitulo 3.2: Diagnóstico de CKD–MBD: hueso
3.2.1. Es razonable practicar una biopsia de hueso en
los pacientes con ERC estadios 3–5D en las siguientes condiciones: fracturas óseas no explicadas, dolor
óseo persistente, hipercalcemia de origen desconocido, hipofosfatemia de origen desconocido, toxicidad
por aluminio y tratamiento previo de pacientes con
CKD-MBD con bisfosfonatos (sin grado).
3.2.2. Sugerimos que la densidad mineral ósea (DMO)
no se practique en forma rutinaria en los pacientes con
ERC estadios 3–5D con evidencia de CKD–MBD,
porque La DMO no permite predecir los riesgos de
fractura como lo hace en la población general y al mismo tiempo, la DMO no permite diagnosticar que tipo
de osteodistrofia renal tiene el paciente (2B).
3.2.3. Sugerimos que las determinaciones de PTH
o la fosfatasa alcalina específica del hueso en los pacientes con ERC estadios 3–5D puedan ser utilizadas
para evaluar la enfermedad ósea, debido a que valores
extremadamente altos o bajos, pueden predecir que
grado de remodelamiento óseo presenta el paciente
(2B).
3.2.4. Sugerimos no medir rutinariamente en los pacientes con ERC estadios 3–5D los marcadores de
síntesis del colágeno (como el Propeptido procolageno tipo I C-terminal) o productos de su degradación
(como el C-telopeptido C, cross-laps, piridinolina o
deoxipiridinolina) (2C).
3.2.5. Recomendamos que en los niños con ERC estadios 2–5D la estatura debe ser medida por lo menos
cada 3 meses y que el crecimiento lineal debe ser evaluado anualmente. (1B).
Es razonable que en los pacientes con ERC recibiendo tratamiento para CKD–MBD, o en aquellos con
trastornos bioquímicos identificados previamente, se
incremente la frecuencia de las determinaciones para
monitorizar la tendencia, la efectividad del tratamiento y los efectos secundarios. (Sin grado).
3.1.3. En los pacientes con ERC estadios 3–5D sugerimos que sean medidos los niveles de 25(OH) D
(calcidiol) y repetir dichas determinaciones de acuerdo a los niveles basales o las intervenciones terapéuticas (2C). La deficiencia e insuficiencia de vitamina
D debe ser corregida utilizando estrategias terapéuticas similares a las aceptadas para la población general
(2C).
3.1.4. En los pacientes con ERC estadios 3–5D recomendamos que las decisiones terapéuticas sean efectuadas dependiendo de las tendencias o cambios en
los valores y no en relación a los valores de un examen de laboratorio individual, debiendo tener que tomar en cuenta todas las evaluaciones de CKD-MBD
(1C).
3.1.5. Sugerimos que en los pacientes con ERC estadios 3–5D sean utilizados los valores de calcio
y fósforo sérico en forma individual para decidir la
conducta y el manejo clínico, en vez de utilizar el producto matemático calcio-fósforo (Ca X P) (2D).
3.1.6. Recomendamos que los reportes de laboratorio
efectuados por el laboratorio clínico en los pacientes
con ERC estadios 3–5D se informe los métodos de
laboratorio empleados, así como también cualquier
cambio en la metodología, el tipo de muestra a obtener (suero o plasma), o las especificaciones en el manejo de las muestras, para así facilitar la interpretación
de los datos bioquímicos (1B).
Capitulo 3.3: Diagnóstico de CKD–MBD: calcificación vascular
3.3.1. Sugerimos que una radiografía lateral simple
de abdomen pudiera ser utilizada para detectar la
presencia o ausencia de calcificaciones vasculares en
pacientes con ERC estadios 3-5D. Al mismo tiempo,
un ecocardiograma pudiera ser utilizado para detectar
la presencia o ausencia de calcificaciones vasculares.
Estas son dos alternativas razonables a las imágenes
obtenidas por tomografía axial computarizada (2C).
3.3.2. Sugerimos que los pacientes con ERC estadios
3-5D con calcificaciones vasculares o valvulares deben ser considerados como de alto riesgo cardiovascular (2A). Es razonable utilizar esta información en
la guía del manejo de la CKD–MBD (Sin Grado).
52
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Capitulo 4.1: Tratamiento de dirigido a disminuir
los valores de fósforo sérico y mantener los valores de calcio sérico.
4.1.1. En pacientes con ERC estadios 3-5 sugerimos
mantener los valores de fósforo sérico dentro de los
rangos normales (2C). En pacientes con ERC estadio
5D sugerimos disminuir los valores elevados de fósforo hacia el rango normal (2C).
4.1.2. En pacientes con ERC estadios 3-5D sugerimos mantener los valores de calcio sérico en el rango
normal (2D).
4.1.3. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos
utilizar una concentración de calcio en el dializado entre 1.25 y 1.50 mmol/l (2.5 y 3.0 mEq/l) (2D).
4.1.4. En pacientes con ERC estadios 3-5 (2D) y 5D
(2B) sugerimos utilizar quelantes de fósforo en el tratamiento de la hiperfosfatemia. Es razonable que la
elección del tipo de quelante de fósforo tome en consideración el estadio de ERC, la presencia de otros
componentes de CKD–MBD, los tratamientos concomitantes y los efectos adversos que estos quelantes
puedan tener (sin grado).
4.1.5. En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfatemia recomendamos restringir las dosis de
quelantes de fósforo a base de calcio y/o las dosis de
calcitriol o análogos de la vitamina D cuando exista
hipercalcemia persistente o recurrente (1B).
En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfatemia sugerimos restringir las dosis de quelantes de
fósforo que contengan calcio cuando existan calcificaciones arteriales (2C) y/o enfermedad ósea adinámica (2C) y/o valores de PTH persistentemente bajos
(2C).
4.1.6. En pacientes con ERC estadios 3-5D recomendamos evitar el uso en forma crónica de quelantes de
fósforo que contengan aluminio y en pacientes con
ERC estadio 5D, evitar el uso de agua contaminada
con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicación
por aluminio (1C).
4.1.7. En pacientes con ERC estadios 3-5D sugerimos
limitar la ingesta de fósforo en la dieta como parte del
tratamiento de la hiperfosfatemia, tanto como medida
única o combinada con otros tratamientos (2D).
4.1.8. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos
incrementar la remoción de fósforo por la diálisis
como parte de la hiperfosfatemia persistente (2C).
pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis. Sin embargo, sugerimos que aquellos pacientes con valores
de PTH intacta (iPTH) por encima del límite superior
del ensayo sean evaluados primero para la existencia
de hiperfosfatemia, hipocalcemia o deficiencia de vitamina D (2C).
Es razonable corregir estas anormalidades con alguna
o todas las siguientes medidas: reducción en la ingestión de fósforo en la dieta y administración de quelantes de fósforo, suplementos de calcio y/o vitamina D
nativa (Sin grado).
4.2.2. En pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis,
en donde los valores de PTH demuestran un incremento progresivo o se mantienen persistentemente
por encima de los valores normales a pesar de corregir los factores que la eleven, sugerimos tratamiento
con calcitriol o análogos de la vitamina D (2C).
4.2.3. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos
mantener los valores de iPTH en un rango de aproximadamente dos a nueve veces los valores normales
superiores del ensayo bioquímico (2C).
Sugerimos que al detectarse cambios importantes de
los valores de iPTH en cualquier dirección dentro de
este rango, se efectúe una respuesta terapéutica o el
cambio del tratamiento, para evitar la progresión hacia valores fuera de este rango (2C).
4.2.4. Sugerimos que pacientes con ERC estadio 5D
con elevación o incremento progresivo de los valores de PTH puedan utilizar calcitriol, o análogos de la
vitamina D, o calcimimeticos, o una combinación de
calcimimeticos y calcitriol o análogos de la vitamina
D para disminuir los valores de PTH elevados (2B).
- Es razonable que la droga utilizada inicial
mente para el tratamiento de la elevación de PTH se escoja de acuerdo a los valores de calcio o fósforo y otros aspectos de CKD–
MBD (sin grado).
- Es razonable que los quelantes de fósforo, tanto aquellos que contienen calcio o sin este elemento, puedan ser ajustados para que el tratamiento para controlar la PTH no com
prometa los valores de fósforo o calcio (sin grado)
- Recomendamos que en los pacientes con hipercalcemia, el uso de calcitriol o análogos de la vitamina D deben ser reducidos o sus
pendidos (1B).
- Sugerimos que en los pacientes con hiper
fosfatemia el uso de calcitriol o análogos de la vitamina D deben ser reducidos o suspen
Capitulo 4.2: Tratamiento de los valores anormales de PTH en CKD–MBD
4.2.1. No se conocen los valores óptimos de PTH en
53
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Capitulo 5: Evaluación y tratamiento de la enfermedad ósea posttrasplante
5.1. Inmediatamente después del trasplante recomendamos la medición de calcio y fósforo sérico por lo
menos semanalmente hasta que estos valores se estabilicen (1B).
5.2. Inmediatamente después de un trasplante renal
es razonable basar la frecuencia del monitoreo de los
valores de calcio, fósforo y PTH en la existencia o
magnitud de los trastornos existentes y la velocidad
de progresión de la enfermedad renal crónica (sin
grado).
Un monitoreo razonable podría ser:
- En ERC estadios 1–3T, calcio y fósforo sé
rico cada 6-12 meses y para PTH en una oportunidad con mediciones posterior de
pendiendo de los valores basales y la progre
sión de la ERC.
- En ERC estadio 4T, calcio y fósforo sérico cada 3-6 meses y para PTH cada 6–12 me
ses.
- En ERC estadio 5T, calcio y fósforo sérico cada 1-3 meses y para PTH cada 3–6 meses.
- En ERC estadios 3–5T, la medición de fos
fatasa alcalina debe ser anualmente o mas frecuentemente en caso de una elevación de la PTH (ver Capitulo 3.2).
En pacientes con ERC que reciben tratamientos para
CKD–MBD, o en aquellos en que se identifiquen
trastornos bioquímicos es razonable incrementar la
frecuencia de las determinaciones con el fin de monitorizar la eficiencia y los efectos secundarios (Sin
grado).
Es razonable manejar estas anormalidades en forma
similar a los pacientes con ERC estadios 3-5 (sin grado) (ver Capítulos 4.1 y 4.2).
5.3. En pacientes con ERC estadios 1–5T sugerimos
que los niveles de 25(OH) D (calcidiol) pudieran ser
medidos y nuevas determinaciones realizadas dependiendo de los valores iniciales o las intervenciones terapéuticas que se realicen.
5.4. En pacientes con ERC estadios 1–5T sugerimos
que la deficiencia y la insuficiencia de vitamina D sean
corregidas usando la misma estrategia terapéutica que
en la población general (2C).
5.5. En pacientes con una filtración glomerular estimada mayor de 30 ml/min por 1.73m2 sugerimos
evaluar la DMO en los primeros tres meses posteriores al trasplante, si los pacientes reciben corticosteroides o si tienen factores de riesgo para osteoporosis
como en la población general (2D).
didos (2D).
- Sugerimos que en los pacientes con hipo
calcemia las dosis de calcimiméticos debe ser reducidas o suspendidas, dependiendo de la gravedad, uso de otras medicaciones concomitantes y síntomas o signos clínicos (2D).
- Sugerimos que cuando los valores de PTH caigan por debajo de dos veces los valores superiores normales, el uso de calcitriol, aná
logos de la vitamina D y/o los calcimiméti
cos deben ser reducidos o suspendidos (2C).
4.2.5. Sugerimos que a los pacientes con ERC estadios 3-5D con hiperparatiroidismo severo que no responden en forma adecuada al tratamiento médico/
farmacológico se practique la paratiroidectomía (2B).
Capitulo 4.3: Tratamiento con bisfosfonatos,
otras medicaciones utilizadas en osteoporosis y
hormona de crecimiento
4.3.1. En pacientes con ERC estadios 1-2 con osteoporosis y/o alto riesgo de fractura, de acuerdo a
los criterios de la Organización Mundial de la Salud,
recomendamos un manejo similar al de la población
general (1A).
4.3.2. En pacientes con ERC estadio 3 con PTH
dentro del rango normal y con osteoporosis y/o alto
riesgo de fractura, de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud, recomendamos tratamiento similar al de la población general (2B).
4.3.3. En pacientes con ERC estadio 3 con las anormalidades de CKD–MBD y baja DMO y/o fracturas
por fragilidad ósea, sugerimos que los tratamientos
tomen en cuenta la magnitud y el grado de reversibilidad de las alteraciones bioquímicas y la progresión
de la ERC, con consideración a practicar una biopsia
ósea (2D).
4.3.4. En pacientes con ERC estadios 4–5D con las
anormalidades bioquímicas de CKD–MBD y baja
DMO y/o fracturas por fragilidad ósea sugerimos
investigaciones adicionales utilizando la biopsia ósea
antes de decidir tratamiento con medicación anti-resortiva (2C).
4.3.5. En niños y adolescentes con ERC estadios
2–5D y déficit en el crecimiento, recomendamos tratamiento con hormona de crecimiento recombinante
cuando se desee incrementar la talla, pero siempre
después de resolver los trastornos nutricionales y las
anormalidades bioquímicas del CKD–MBD (1A).
54
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
5.6. En los primeros 12 meses después de un trasplante renal con una filtración glomerular estimada mayor
de 30 ml/min por 1.73m2 y baja DMO sugerimos
considerar el tratamiento con vitamina D, calcitriol/
alfacalcidol, o bisfosfonatos (2D).
- Sugerimos que la elección de los agentes
terapéuticos debe ser influenciada por la presencia de CKD–MBD, y la presencia de valores anormales de calcio, fósforo, PTH, fosfatasa alcalina y 25(OH) D (2C).
- Es razonable considerar una biopsia ósea para que nos guíe en el tratamiento específi
co, especialmente cuando se considere el uso
de bisfosfonatos debido a la alta incidencia de enfermedad ósea adinámica (sin grado).
No existe suficiente evidencia para orientarnos en el
tratamiento después de los 12 meses.
5.7. En pacientes con ERC estadios 4–5T sugerimos
que la determinación de DMO no sea practicada rutinariamente, porque la DMO no puede predecir el
riesgo de fractura como en la población general y al
mismo tiempo, la DMO no permite predecir que enfermedad ósea posttrasplante tiene el paciente (2B).
5.8. En pacientes con ERC estadios 4–5T con baja
DMO sugerimos un manejo igual que los pacientes
con ERC estadios 4-5 sin diálisis como fue descrito en
los capítulos 4.1 y 4.2 (2C).
Spanish Translation
Primary Translator: José R Weisinger, MD, FACP,
Universidad Central de Venezuela,
Caracas, Venezuela (CKD-MBD Guideline Work
Group Member)
Secondary Translator: Ricardo Correa-Rotter, MD,
Nephrologist, National Med. Sciences/Nutrition Institute, Mexico City, Mexico (KDIGO Board Member)
El siguiente formato deberá ser utilizado en caso
de citar este documento: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD
Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and
treatment of chronic kidney disease–mineral and
bone disorder (CKD–MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130.
Recibido en su forma original: 21 de septiembre de 2010
En su forma corregida: 30 de septiembre de 2010
Aceptación Final: 10 de enero de 2011
Dra. Ana María Cusumano
e-mail: [email protected]
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Artículo Original
Hemofiltración veno venosa en pacientes críticos.
Federico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi, Gerardo Torres
Servicio de Nefrología. Complejo Asistencial Universitario de Burgos. España
RESUMEN
El fracaso renal agudo en el paciente crítico generalmente cursa en el contexto de disfunción de varios
órganos y sistemas. Las técnicas continuas de sustitución renal, como la hemofiltración veno-venosa, son
una clara opción para pacientes con inestabilidad hemodinámica por su buena tolerabilidad.
Mediante un estudio observacional retrospectivo, revisamos los resultados de los tratamientos con terapia
renal sustitutiva con hemofiltración veno-venosa continua en un periodo de 24 meses, con el objetivo de
conocer el porcentaje de pacientes que superararon
el episodio agudo. Se analiza la causa de ingreso y la
puntuación Apache II como sistema para cuantificar
la gravedad del enfermo.
Los resultados obtenidos muestran una mortalidad de
alrededor del 69 %. Los pacientes con shock séptico
de origen abdominal presentan menor mortalidad
comparado con otras causas y puntuación Apache II
similar. Los pacientes con shock cardiogénico, a pesar
de tener una puntuación mas baja, presentan una
mayor mortalidad.
of patients that survive the episode. We analyze the
admission causes and the APACHE II score to quantify the patient severity.
The results show a mortality about 69%. The patients
with abdominal septic shock have a lower mortality compared with other causes and similar Apache II
scores. Patients with cardiogenic shock, despite a lower APACHE II score have an increased mortality.
Key Word: Acute renal failure, critically ill patients,
continuous veno-venous hemofiltration, slow continuous therapy.
INTRODUCIÒN
El fracaso renal agudo (FRA) en el paciente crítico
supone un reto para el nefrólogo, dado que generalmente cursa en el contexto de disfunción de varios
órganos y sistemas. La mortalidad en los pacientes
críticos con FRA, sigue siendo alta a pesar de los
avances en el tratamiento. (1) (2) (3) (4)
Las técnicas continuas (TC) de sustitución renal son
una clara opción para pacientes con inestabilidad
hemodinámica o fallo multiorgánico, por su buena
tolerabilidad en comparación con la hemodiálisis convencional. (5) (3) (6) (7) (8)
Las TC permiten una efectiva eliminación del exceso de líquido mediante un balance hídrico mantenido
dando tiempo al rellenado plasmático. A esto hay que
sumarle, una lenta tasa de eliminación de solutos
por unidad de tiempo, consiguiendo una tolerancia
hemodinámica muy superior a la hemodiálisis intermitente. De esta forma evitamos deterioros hemodinámicos, que entre otras consecuencias, podrían empeorar la perfusión renal y retrasar la recuperación
de la función. (9) (10) (8)
Estas técnicas se basan fundamentalmente en el
transporte convectivo, al que puede asociarse difusivo. Varios autores remarcan que también aportan
Palabras clave: Fracaso renal agudo, paciente crítico, hemofiltración veno-venosa, terapias lentas continuas.
ABSTRACT
The Acute renal failure in the critically ill patients
usually attends in the context of multiorgan dysfunction. The continuous renal replacement therapies,
such the veno-venous hemofiltration, is a clear option
for patients with hemodynamic instability, because of
they good tolerability.
We review the results of treatment with renal replacement therapy with continuous veno-venous hemofiltration during 24 months. Using a retrospective
observational study, in order to know the percentage
56
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
efectos beneficiosos a través de la adsorción de moléculas que podría influir en el curso clínico y en la
evolución del paciente, probablemente por la eliminación de mediadores de inflamación que contribuyen a la inestabilidad hemodinámica y a la patogénesis
del distrés respiratorio y el síndrome de disfunción
multiorgánica. (1) (3) (7) (11) (12) (13) (14)
ron monitores Hygieia Plus de Kimal y Multifiltrate
de Fresenius. La reposición se realizó con Hemosol
BO de Gambro, solución para hemofiltro estándar
con bicarbonato. En cuanto a los filtros, se utilizó el
Ultraflux AV 600S que es una polisulfona de 1.4 m2
de superficie. La anticoagulación del circuito extracorpóreo, fue mediante heparina sódica en perfusión
continua con bomba, ajustando la dosis según controles del tiempo de tromboplastina parcial (Objetivo: 45
– 75”). En los casos de sangrado activo o alto riesgo
de sangrado, no se utilizó anticoagulación.
Material y Método
Se trata de un estudio observacional retrospectivo
donde revisamos los resultados de los tratamientos
con terapia renal sustitutiva con hemofiltración venovenosa continua (HFVVC) realizados por el Servicio
de Nefrología en la Unidad de Cuidados Intensivos
(UCI).
Se obtuvieron datos de un periodo de 24 meses, con
el objetivo de conocer los resultados y el porcentaje
de pacientes que superararon el episodio agudo y los
pacientes que fallecieron.
También analizamos la causa de ingreso en UCI y la
puntuación Apache II como sistema para cuantificar la gravedad del enfermo independientemente del
diagnóstico. Todos los pacientes presentaban fracaso renal agudo en el contexto de fallo multiorgánico
y multisistémico.
La técnica se inició en forma precoz en las primeras horas del fracaso renal. Principalmente se indicó
cuando la diuresis del paciente se consideraba inadecuada para la situación clínica de ese momento,
descartando previamente las causas obstructivas,
corrigiendo la volemia y utilizando diuréticos en las
situaciones que se consideraron indicados. También
se inició por retención progresiva de productos nitrogenados y otras alteraciones metabólicas con mala
respuesta al tratamiento conservador.
Se realizó la técnica de HFVVC con reinfusión post
filtro con volúmenes 25 ml/kg por hora. Se utiliza-
RESULTADOS
En total se analizaron 30 pacientes que recibieron tratamiento con HFVVC en un periodo de 24 meses.
En promedio fueron 3,5 días de tratamiento. Las
dosis de diálisis alcanzadas no son objeto del análisis
de este trabajo.
De los 30 pacientes, 21 Ingresaron en la UCI por
shock séptico (14 de origen abdominal y 7 de origen
respiratorio). 5 pacientes ingresaron por shock cardiogénico y 4 por shock hipovolémico (politraumas,
aneurismas de aorta abdominal, etc.).
El score Apache II promedio fue de 20,2 puntos y
la edad 66 años. El 69 % (18 pacientes) no supero el
episodio agudo.
El 85 % de pacientes con sepsis de origen respiratorio falleció, contra el 35,7 % de pacientes con sepsis
de origen abdominal. En el caso del shock cardiogénico e hipovolémico, los porcentajes fueron de 80 %
y 75 % respectivamente.
Como es de esperar a mayor puntuación Apache II
hay una mayor mortalidad independientemente de las
causas, salvo en el caso del shock cardiogénico donde
presentó valores de mortalidad levemente superiores
para el apache II promedio.
Tabla 1: Resultados.
Tabla 1: Resultados.
57
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Grafico 1: Relación entre el diagnostico de ingreso, la puntuación Apache II y el
porcentaje de fallecidos
Bibliografía:
CONCLUSION
Las técnicas continuas de depuración extracorpórea
están indicadas en el fracaso renal agudo con inestabilidad hemodinámica. Hay una alta mortalidad en
estos pacientes, sobre todo cuando presentan fracaso
de varios órganos y sistemas. Casi el 70 % no sobreviven al episodio agudo que ocasionó su ingreso
en UCI. Los pacientes con diagnostico de ingreso de
shock séptico de origen abdominal presentan menor
mortalidad comparado con otras causas. Los pacientes con diagnóstico de shock cardiogénico, a pesar
de tener un Apache II promedio mas bajo que otros
grupos, presentan una mayor mortalidad. Estas conclusiones no son estadísticamente significativas, pero
reflejan la alta mortalidad en este tipo de pacientes.
La elección del tipo de terapia renal sustitutiva, generalmente queda supeditada a la experiencia y la disponibilidad técnica en cada centro. Varios autores han
demostrado que las técnicas continuas presentan mejor tolerancia desde el punto de vista hemodinámica,
que las técnicas intermitentes. El intento de demostrar
la superioridad, desde el punto de vista de la supervivencia, de una terapia renal sustitutiva frente a otra,
ha sido objeto de estudio en varias oportunidades y
no es el objetivo de este trabajo. (9) (10) (15) (4) (16)
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
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Recibido en su forma original: 20 de enero de 2011
En su forma corregida: 06 de febrero de 2011
Aceptación Final: 23 de febrero de 2011
Dr. Federico Levy
Servicio de Nefrología Complejo Asistencial Universitario – de Burgos
España
e-mail: [email protected]
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Artículo Original
Caracterización inmunohistoquimica de la función renal en un riñon
transplantado en paciente portador de sindrome uremico hemolitico
atipico por deficit de factor H.
Gutierrez Luciana, *1Ochoa Federico, 1Oltra Gisela, 2Raffaele Pablo, 2Fortunato Marcela, 3Lago Néstor,
Zotta Elsa
*1
1
Laboratorio de Fisiopatogenia. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. UBA
Servicio de Nefrología. Fundación Favaloro.
3
Centro de Patología. Departamento de Patología. Facultad de Medicina. UBA
*
Ambos contribuyeron igualmente a este trabajo
1
2
RESUMEN
El Síndrome Urémico Hemolítico se caracteriza por
presentar anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Se clasifica
en típico, diarrea positivo, inducido por Escherichia
coli 0157-H7 (90%) y atípico, más comúnmente secundario a la desregulación de la vía alternativa del
complemento (3-10 %). La región cromosómica
1q32 contiene el sistema regulador de la activación
del complemento humano (RCA). Se relaciona con
mutaciones en factores reguladores de C3 como el
factor H (FH, la más común), el factor I, el factor B y
la proteína constitutiva de membrana (MCP). Presenta patrones de herencia autosómica tanto dominante
como recesiva. El déficit de FH autosómico dominante generalmente ocurre en adultos y la mortalidad
y el riesgo de enfermedad renal terminal oscila entre
el 50%-90%.
El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la función
tubular y glomerular por técnicas de inmunohistoquímica para detectar mecanismos de transporte para
agua (AQPs), urea (UT-A) y proteínas (nefrina, podocalixina y megalina) en un riñón transplantado de
un paciente portador de SUH por déficit de FH que
desarrolló una recidiva de SUH y lesiones por nefrotoxicidad. Detectamos un mecanismo de adaptación
a la uremia por la expresión de novo de un UT-A2 en
corteza renal y la disminución del UT-A1 en médula y
alteraciones en el manejo proximal del agua por la disminución de la expresión de AQP1 en túbulo proximal. Las modificaciones a nivel de la expresión de la
nefrina y la podocalixina podocitarias y de megalina
en el túbulo proximal podrían explicar la presencia de
la proteinuria
Sindrome Urémico Hemolítico Atípico, Factor H,
Transportadores de Urea, Acuaporinas, Nefrina, Podocalixina, Megalina
ABSTRACT
The hemolytic uremic syndrome is characterized by
microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure. It is classified in typical,
positive diarrhea, induced by Escherichia coli 0157H7 (90%) and atypical, most commonly secondary
to the deregulation of the alternative pathway of
complement (3-10%). The chromosomal region 1q32
contains the regulatory system of the activation of
human complement (RCA). It is related to mutations
in regulatory factors of C3 as factor H (FH, the most
common), the factor I, factor B and the constitutive
membrane protein (MCP). It presents both dominant
and recessive autosomic inheritance patterns. The
autosomic dominant alteration of FH usually occurs
in adults and mortality and the risk end stage kidney
disease ranges between 50% - 90%.
The aim of our work was to study tubular and glomerular function by Immunohistochemistry techniques to detect transport mechanisms for water
(AQPs), urea (UT-A) and proteins (nephrin, podocalyxin and megalin) in a transplanted kidney in a patient carrier of HUS by alterations in FH that developed a recurrence of HUS and nephrotoxicity injuries.
We detect an adaptation mechanism to uremia by de
novo expression of UT-A2 in renal cortex and the
decrease of the UT-A1 in medulla and alterations in
the proximal water transport by the decrease in the
expression of AQP1 in proximal tubule. The changes at the level of the expression of the podocytic
nephrin and podocalyxin and megalin in the proximal
60
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
tubule may explain the presence of proteinuria
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Factor H,
Urea Transporters, Aquaporins, Nephrin, Podocalyxin, Megalin
El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria. Consta
de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas
en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son
potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis.
La mayor parte de los factores del complemento son
proteínas plasmáticas y una pequeña parte de ellos son
proteínas de membrana. En la activación se ponen en
marcha reacciones en cascada, de forma que en cada
reacción se genera un producto activo, que además de
determinar que la cadena prosiga hasta la reacción siguiente, puede tener acciones biológicas importantes
en la defensa del organismo. El inicio por error de
esta cadena de reacciones acarrea serias consecuencias
para la salud. Dado el potencial lesivo del sistema del
complemento, éste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y moléculas cuyo objeto es evitar la lisis de las células autólogas ejerciendo
su acción en distintos puntos tanto en la vía clásica
como en la alternativa o lítica, centrándose fundamentalmente en la activación de la proteína C3.
La regulación de C3, al ser éste el factor central en
la activación del complemento, es probablemente el
mecanismo de regulación más importante.
Se han descrito mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento como el factor H (la más común), la proteína de membrana del cofactor, el factor
I, el factor B y C3. (http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_16.htm )
INTRODUCCIÓN
El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) es el resultado de la acción de numerosos factores etiológicos
y patogénicos. Consiste en la asociación de anemia
hemolítica microangiopática con signos y síntomas de
agresión multiparenquimatosa.
Estas lesiones se observan especialmente en tubo digestivo, riñón y encéfalo y están asociadas a trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (IRA) (Remuzzi
y col, 1995).
Aunque siempre se relaciona la presencia de SUH con
el antecedente de diarreas, no es así en todos los casos. Se puede realizar una clasificación en SUH típico
o diarrea positivo (D+), que presenta como antecedente enfermedades diarreicas agudas, y el atípico o
diarrea negativo (D-), que no tiene este antecedente
(Fonseca y col, 2009)
SUH Típico
El 90% de los casos de SUH es típico, con la presencia de diarrea asociada a bacterias
patógenas como la Escherichia coli 0157-H7 productora de toxinas Shiga tipo I y II. (Rivero y col, 2004).
La incidencia de la enfermedad registra alrededor 17
casos/100,000 en niños menores de 5 años, siendo
considerada la causa más importante de IRA y la segunda causa de insuficiencia renal crónica en Argentina (Registro del Comité de Nefrología de la Sociedad
Argentina de Pediatria, SAP, 2008)
SUH Atípico
La forma de SUH atípica obedece a diversas etiologías (Sosa del Valle y col, 2002; Nelson y col, 1998)
Representa alrededor del 5 al 10 % de los casos de
SUH.
Dentro de los casos de SUH atípico, la forma familiar
corresponde a menos del 3% y se asocia principalmente con la desregulación en la vía alternativa del
complemento. Se han descrito patrones de herencia
autosómica tanto dominante como recesiva, implicados en la región cromosómica 1q32. Esta región
del genoma humano contiene el denominado sistema
regulador de la activación del complemento humano
(Human Regulator of Complement Activation; RCA)
un conjunto de genes que codifican proteínas del
complemento presentes en el plasma o en las superficies celulares cuya función es regular la activación del
Complemento. (Rodríguez de Córdoba S, 2004)
Factor H
El factor H (FH) del complemento es una proteína
plasmática sintetizada en el hígado que, entre otras
cosas, actúa como regulador central en la vía de activación del complemento.
Teniendo en cuenta sus posibles alteraciones genéticas, la forma autosómica recesiva a menudo se manifiesta en la infancia con mal pronóstico. Las recurrencias son frecuentes y la mortalidad oscila entre el
60%-70%.
La forma autosómica dominante generalmente ocurre
en adultos también con mal pronóstico. En este caso
la mortalidad y el riesgo de enfermedad renal terminal
oscila entre el 50%-90%.
El gen codificante del factor H (CFH/HF1) se ubica dentro del sistema RCA. (Rodríguez de Córdoba
y col, 2004).
Mutaciones del gen HF1 en diferentes series de pacientes con SUH se agrupan en la región C-terminal
y eliminan selectivamente la capacidad de este factor
61
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
de proteger a las células y tejidos del organismo frente
a la acción del complemento (Rodríguez de Córdoba
y col, 2004)
Recientemente se han desarrollado técnicas que permiten identificar individuos con mutaciones en factor
H. La importancia de estas técnicas radica en que estos pacientes presentan un peor pronóstico en relación a un posible trasplante renal que los pacientes
con mutaciones en otros genes reguladores del C3
El trasplante renal puede ser beneficioso aunque la
enfermedad puede recidivar. Se ha descrito el trasplante hepatorrenal como una opción de tratamiento,
sin embargo aún faltan estudios que estandaricen el
manejo de estos pacientes.
El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar en un riñón postrasplante de un paciente con SUH por déficit
de factor H la funcionalidad renal tubular a partir de
la expresión de proteínas relacionadas con la reabsorción de agua, urea y proteínas y la función glomerular
a través de la expresión de nefrina y podocalixina
podocitarias
Esta mutación está implicada en la unión con C3 del
complemento y con el acido siálico y heparán sulfatos
localizados en las células endoteliales. El análisis fue
realizado por Federica Castelletti, Emanela Virdis y
Giuseppe Remuzzi.
Dentro de los antecedentes familiares posee un hermano y un primo con diagnóstico de SUH por déficit
de factor H. El 10/10/08 se realizó un transplante
renal con donante cadavérico. Compartía con el receptor HLA A2 y DR 11. Recibió en la inducción del
transplante Solumedrol y Timoglobulina, evolucionando sin requerimientos de diálisis en el post quirúrgico. Fue dado de alta sin complicaciones. Se lo medicó con tacrolimus, esteroides y micofenolato sódico.
Se reinternó el 26/11/08 ante el aumento de la creatinina plasmática y proteinuria de 2,26 gr/24 hrs. Se
realizó punción biopsia renal que dio como resultado: glomerulonefritis membrano proliferativa con
microtrombos asociados a SUH. Evolucionó simultáneamente con hematuria dismórfica y esquistocitos
en sangre periférica y plaquetopenia, interpretándose
el cuadro como recaída del SUH. Se lo trató con Solumedrol y cinco sesiones de plasmaféresis cada 48
horas y luego una sesión semanal por 2 meses. Se
rotó tacrolimus por ciclosporina por considerarse
que si bien el tacrolimus es más efectivo para prevenir
el rechazo agudo, presenta una mayor frecuencia de
efectos secundarios que la ciclosporina. La finalidad
fue intentar con otra droga de similar potencia que se
controlara el rechazo y no activara la microangipatía
trombótica. De todas formas este uso es controvertido ya que ambos fármacos se han identificado como
agentes etiológicos de microangiopatia trombotica.
(Hakobyan y col, 2010; Loirat y col, 2008; Ferraris y
col, 2002)
En Diciembre 2008 nuevamente presentó insuficiencia renal oligúrica, hemólisis, y plaquetopenia. Se indicó nuevamente plasmaféresis y diálisis. Por persistír
con hemólisis, hematuria, dolor en injerto renal, al
que se le sumó fiebre y compromiso del estado general se procedió al explante del órgano en febrero
del 2009.
Preparación del tejido para estudios histológicos
El riñón extraído fue seccionado sagitalmente y cortado en fragmentos de 1 cm e incluido en formolbuffer (PBS) al 10%. Los cortes fueron deshidratados
y posteriormente incluidos en parafina para realizar
cortes de 5 µm en un micrótomo Leica.
Se realizaron coloraciones de hematoxilina-eosina
(H-E), ácido periódico de Schiff (PAS), tricrómico de
Mallory y metenamina plata de Jones.
MATERIALES Y MÉTODOS
El riñón utilizado en este trabajo fue obtenido a partir de una nefrectomía postranplante realizada a un
paciente del Servicio de Nefrología de la Fundación
Favaloro.
Los riñones controles, fueron obtenidos de nefrectomías por tumor renal, de la zona del margen de seguridad.
Historia clínica
Paciente de 22 años que debuta en el año 2004 con un
cuadro de insuficiencia renal aguda anúrica. Se realizó
punción biopsia renal donde se detectó la presencia
de trombos en la micro circulación (microangiopatía
trombótica). Ante la aparición de compromiso neurológico (síndrome convulsivo) se realizó resonancia
magnética nuclear (RMN) que mostró áreas de isquemia cortical. El cuadro clínico evolucionó hacia
la insuficiencia renal crónica terminal, iniciando hemodiálisis crónica desde 14/01/04. Posteriormente,
en marzo del 2006 se diagnosticó SUH atípico diarrea
(-).El diagnóstico del SUH por alteración en el factor H se efectuó a través del International Registry
of Recurrent and familial HUS/TTP. Se secuenció
la parte terminal del gen del factor H (SCR 20) donde se encontró una sustitución de citosina por timina
(C3645T). Esta mutación está presente en pacientes
heterocigotas y determina una sustitución de un aminoácido en posición 1191 del factor H (Ser 1191Leu).
62
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Se realizó el estudio microscópico en un microscopio
Nikon Eclipse-E200.
Cortes en blanco fueron utilizados para técnicas de
Inmunohistoquímica
Inmunoperoxidasa
Los cortes fueron desparafinados y luego fueron colocados en cámara húmeda. Se realizó bloqueo de
la peroxidasa endógena con H2O2 0.3% durante10
min.
Luego, los cortes fueron preincubados con suero de
conejo no inmune diluido en PBS (1:100) a temperatura ambiente por 30 minutos. Posteriormente se realizó la incubación con los anticuerpos primarios (Alpha Diagnostic, USA): anti-UT-A (1:50), anti- AQP
1 (1:50) y anti- AQP 3 (1:50) a 4ºC durante toda la
noche.
La técnica inmunoperoxidasa fue realizada siguiendo
el protocolo del kit RTU Vectastain Kit (Vector, Peterborough, UK).
La reacción se reveló con diaminobenzidina (DAB,
Vector, Peterborough, UK) y se los cortes se contracolorearon con hematoxilina de Meyer. Finalmente,
los cortes fueron deshidratados y montados para la
observación en microscopio óptico Nikon Eclipse E200
Imunofluorescencia
Para los experimentos de inmunofluorescencia, los
cortes fueron también desparafinados y luego preincubados con suero de caballo no inmune en PBS
(1:100) en camara húmeda, a temperatura ambiente
por 30 minutos. Luego se realizó la incubación con el
anticuerpo primario: (Alpha Diagnostic, USA) antiUT-A (1:50), anti-Podocalixina (1:50), anti- Nefrina
(1:50) y (Santa Cruz, USA) anti- Megalina (1:50) en
camara húmeda a 4ºC durante toda la noche.
Después de varios lavados con PBS, los cortes fueron
incubados con el anticuerpo secundario anti-conejo
conjugado con fluoresceína (Santa Cruz, USA) o Cy3
(Jackson, USA) por 1 hora, en camara húmeda a temperatura ambiente
Finalmente todos los cortes fueron enjuagados con
PBS y montados con una mezcla que contiene PBS:
glycerol (1:3) para ser observados en un microscopio
de fluorescencia (Nikon, Eclipse E200). Los controles negativos fueron realizados sin anticuerpo primario
en oblea (fig. 1A) y otros con áreas de proliferación
mesangial y aumento de matriz con depósitos de material PAS positivo (fig. 2A). Se detectó engrosamiento
de capilares glomerulares (fig.1B y 2C) con desdoblamiento de la membrana basal (fig 3D) compatible con
un patrón membranoproliferativo. Tambien se observó fibrosis glomerular segmentaria (fig. 3 A)
Destaca a nivel intersticial marcadas áreas de fibrosis
que se extienden a nivel peritubular (fig. 3 B y C) y
periglomerular. Coexiste infiltrado inflamatorio mononuclear
A nivel tubular se encontraron áreas con imágenes
de tiroidización por dilatación tubular (fig. 1C) y necrosis tubular (Fig 1 D)
Los vasos muestran engrosamiento de la media y presencia de trombos PAS positivos (fig. 3B) en vasos de
pequeño y mediano calibre. No se detectaron trombos a nivel glomerular
Caracterización inmunohistoquímica de la función renal
A nivel glomerular se estudió la expresión de proteínas del diafragma de filtración, relacionadas con la filtración de proteínas
La podocalixina es una proteína que reviste la superficie apical de podocitos y el endotelio del capilar
glomerular. Es una sialoproteína que aporta su carga
negativa en la regulación de la filtración proteica. La
inmunofluorescencia mostró una marcada disminución en su expresión (fig. 4B), respecto al corte control (fig. 4A)
La nefrina es una proteína de la familia de las inmunoglobulinas y forma la mayor parte del diafragma de
filtración glomerular. La inmunofluorescencia mostró
una disminución de la marca a nivel podocitario (fig.
4E) respecto del riñón control (fig. 4D).
La función tubular proximal se estudió a partir de la
expresión de megalina como técnica de evaluación de
la reabsorción de proteínas y a partir de la expresión
de AQP1, la reabsorción de agua.
La megalina es un receptor de la familia LDL, que se
encarga de la endocitosis de proteínas, principalmente
albúmina, lipoproteínas y algunas vitaminas como la
vitamina D. Se ubica en los túbulos proximales renales
La inmunofluorescencia mostró en riñón control la
presencia de megalina a nivel de membrana y citoplasma de los túbulos renales (fig. 5A). El riñón experimental mostró una marcada disminución de la
expresión de megalina en membrana, destacando la
presencia de gránulos citoplasmáticos (fig. 5B y C)
Resultados
Caracterización histológica de la lesión renal
A nivel glomerular se observaron aislados glomérulos
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
que indicarían una endocitosis del transportador
La AQP1 es una proteína de membrana que forma
un canal para el pasaje de agua. Se ubica en el túbulo proximal y asa descendente de Henle tanto en la
membrana apical como basal. Su función está relacionada con la reabsorción de agua en estos sectores de
la nefrona.
El riñón experimental mostró una disminución de
la marcación a nivel de la membrana basal (fig.6B)
respecto del riñón control que presenta marcación a
nivel tanto de la membrana basal como de la apical
(fig.6A)
La reabsorción de agua y urea a nivel del túbulo colector se estudió a partir de la expresión de AQP 3 y
UT-A.
La acuaporina 3, se expresa en la membrana basolateral del túbulo colector renal.
La Inmunohistoquímica demostró que en el riñón experimental no hubo modificaciones en la expresión
de este canal para el transporte de agua en la nefrona
distal respecto del riñón control (fig. 7A y B)
El transportador de urea cumple una importante función en el mecanismo de concentración urinaria. Existen varias isoformas, y el anticuerpo usado reconoce
el UT-A1, UT-A3 y UT-A4. De los tres, UT-A1 se
ubica en la membrana apical, mientras que los otros
dos en la basolateral.
El riñón experimental mostró una marcada disminución de la expresión apical a nivel del túbulo colector medular (fig. 8A y D) destacando la expresión del
transportador en túbulos proximales, tanto en membrana apical como basolateral respecto al riñón control (fig. 8B y C)
Figura 1: Hematoxilina- eosina. (A) Glomérulos en
oblea (cabeza de flecha negra), (B) engrosamiento de
asas capilares a nivel glomerular (flecha negra),(C)
imagen de tiroidizacion luminal (flechas negras), (D)
necrosis tubular, con pérdida del borde en cepillo apical,
pérdida de núcleos y esfascelamiento celular (cabezas
de flechas negras D) A: 20x; B:400x; C y D: 1000x
Figura 2: (A) Se observa glomérulo con colapso capilar
y material PAS positivo mesangial (asterisco negro), (B)
luces vasculares con trombos PAS positivos (flecha negra), (C) Los capilares glomerulares muestran engrosamiento de la membrana basal (cabeza de flechas negras)
y (D) zonas de dilatación tubular (flecha negra). A-C:
1000x; D 400x
Figura 3: (A) Se observa zonas de fibrosis glomerular
y proliferación mesangial (flecha negra). (B y C) Se
destacan áreas de fibrosis peritubular (flechas negras) y
(C) con dilatación tubular (asterisco negro) e imagen de
tiroidización (cabeza de flecha negra). (D) Se detectan
sectores con desdoblamientpo de la membrana basal
(flechas negras, D) A, B y D: 1000x; C: 100x.
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Figura 5: (A) Túbulos proximales del riñón normal con
expresión de megalina en citoplasma y membrana celular (flechas blancas). (B y C) En el riñón experimental
se observan gránulos citoplasmáticos (cabezas de flecha
blancas). (D) Control negativo.
Figura 6: (A) La AQP1 se expresó en membrana apical
y basal de túbulos proximales controles (flechas negras).
(B) El riñón experimental presentó pérdida de marcación basal (cabeza de flecha negra) con mantenimiento
de la marca a nivel apical (flecha negra). (C) Control
negativo. A: 200x; B y C 400x. Inmunoperoxidasa
Figura 4: (A) Se observa marcación de podocalixina a
nivel glomerular en riñón control (flechas blancas). (B)
En el riñón experimental se observa una disminución
en la expresión (cabeza de flechas blancas). (C) Control
negativo para podocalixina (D) Marcación de nefrina a
nivel podocitario en el riñón control (flechas blancas),
(E) Marcada disminución de la expresión de nefrina
en el rinon experimental (cabeza de flecha blanca), (F)
control negativo para nefrina A, B, D y E 200x; C y F
1000x. Inmunofluorescencia indirecta
Figura 7: (A y B) Se observa la marca de AQP3 en
túbulos colectores medulares tanto en el riñón control
como el experimental (flechas negras). (B) El riñón experimental mantuvo su expresión de AQP3 normalmente en membrana basolateral (cabeza de flecha blanca)
(C) Control negativo C.
A y B 200x; C 400x. Inmunoperoxidasa
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
El engrosamiento de capilares glomerulares con la
técnica de metenamina plata mostró un desdoblamiento de la membrana basal producido por edema
subendotelial, lesión típica de la microangiopatía por
SUH (Ruggenenti P y col, 2001)
A nivel tubular hemos encontrado una marcada dilatación e imágenes de tiroidización y a nivel del intersticio renal observamos infiltrado inflamatorio
mononuclear y fibrosis. A nivel vascular se destacó
la presencia de trombos fibrino plaquetarios en vasos de pequeño y mediano calibre. Estas alteraciones
microangiopáticas son similares a las observadas en
riñones trasplantados que presentan lesiones por isquemia de reperfusión donde también se desarrollan
trombos fibrino plaquetarios, pero que a diferencia de
nuestro caso, presentan además neutrófilos (Arago y
col, 2007)
A nivel tubular también se observaron focos de necrosis que podrían estar relacionados con el deterioro
producido por la hipoxia en las células renales durante la muerte cerebral del donante y que continúa
durante preservación y la reperfusión del órgano.
Evidentemente la coexistencia de lesiones agudas y
crónicas, en los pacientes trasplantados, resta precisión al daño intersticial como medida cuantitativa. A
pesar de estas limitaciones se ha demostrado esta alteración en biopsias realizadas a los 6 meses y se asocia,
aunque débilmente a la supervivencia a largo plazo del
injerto (Nicholson ML y col, 1996)
Fisiológicamente, el riñón, es fundamental para el
mantenimiento del equilibrio del medio interno y por
ende de la vida.
El estudio de mecanismos de transporte para agua,
solutos y proteínas nos permitió detectar alteraciones que podrían ser compatibles con mecanismos de
adaptación a la lesión tubular o simplemente consecuencia de esa lesión.
El glomérulo del riñón humano filtra en condiciones
normales aproximadamente 54g de urea del plasma
sanguíneo por día. Aproximadamente de 12 a 14 g de
la urea filtrada es reabsorbida, 40% de este proceso
ocurre en los túbulos proximales
Nuestros experimentos de inmunohistoquímica detectaron una alteración en la expresión de transportadores de urea de la familia UT-A. El anticuerpo utilizado detecta UT-A1, A2 y A4.
Encontramos en primer lugar, una disminución en la
expresión apical del transportador de urea en túbulos
colectores medulares, que podría corresponder al UTA1, ubicado normalmente en esta membrana. (Bagnasco y col. 2000)
Figura 8: (A) Se detecta la expresión de UT-A en medula renal a nivel de la membrana basolateral del riñón
experimental (flechas negras) (B) Se observa la presencia de un transportador UT-A en corteza renal experimental (flechas negras), respecto al (C) riñón control D
y F 1000x. Inmunofluorescencia indirecta; E y G 400x
Inmunoperoxidasa. A y C 400x; B 200x. Inmunoperoxidasa.
(D) Se observa la marca de UT-A en membrana basolateral de túbulos colectores medulares (flechas blancas),
(E) Control negativo Inmunofuorescencia indirecta.
Discusión
El SUH atípico por déficit de factor H es una enfermedad genética involucrada en el desarrollo de una
insuficiencia renal secundaria a una microangiopatía
trombótica.
En nuestro caso, el paciente recibió un trasplante renal en octubre de 2008. Presentó una evolución desfavorable, con desarrollo de proteinuria de 2.26gr/24
hrs y aumento de creatinina plasmática .
Finalmente en febrero de 2009, se decide extraer el
riñón.
Las dos primeras causas de pérdida del aloinjerto renal
son la muerte con injerto funcionante y la nefropatía crónica del trasplante (NCT), siendo responsable
cada una de ellas de la pérdida de aproximadamente
el 40 % de los injertos (Ojo AO y col, 2000; Paul LC,
1995). Desde el punto de vista clínico, la presencia de
NCT se sospecha cuando existe un deterioro lento y
progresivo de la función renal que habitualmente se
acompaña de proteinuria e hipertensión (Paul LC y
col, 1993). Si bien es de destacar que el paciente presentó recurrencia del SUH (anemia microangiopática:
esquistocitos y trombocitopenia)
El estudio histológico del riñón transplantado realizado en nuestro trabajo reveló el desarrollo de trombos en la microvasculatura. No detectamos trombos
a nivel glomerular. Por microscopia de luz los trombos pueden ser detectados en gran cantidad o ser no
identificables ,aun con técnicas epecificas (D’Agati y
col, 2005). La presencia de trombos en la microvasculatura puede ser secundaria a múltiples causas asociadas al trasplante (rechazo mediado por anticuerpos,
toxicidad de algunos inmunosupresores) o la recidiva
de la nefropatía de base.
En efecto, nosotros encontramos a nivel glomerular
engrosamiento de asas capilares y depósito de material PAS (+) con presencia de glomérulos en oblea.
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Alteraciones en la expresión de los transportadores
de urea medulares han sido reportadas en la evolución de otras nefropatías. Por ejemplo, la disminución
expresión de UT-A1 y UT-A2 en médula renal de ratas urémicas por insuficiencia renal crónica (Hu y col,
2000). En este trabajo, los autores sugieren que la expresión del transportador puede variar en respuesta a
la carga tubular.de urea. De esta forma, la concentración de urea aumentada en el líquido extracelular durante la insuficiencia renal, tendría un efecto directo
en su regulación, evitando la reabsorción y así el mayor aumento de la concentración de urea en plasma.
En segundo lugar detectamos la expresión de novo
en corteza renal, a nivel tanto apical como basolateral
de los túbulos proximales de un transportador para
urea. De acuerdo con estos resultados en un modelo
de insuficiencia renal en ratas se identificó la presencia de un transportador del tipo UT-A2 en túbulos
proximales (Zotta y col, 2008) Otros autores han
descripto el aumento en la expresión de un UT-A2 en
hígado de ratas con insuficiencia renal indicando que
esta respuesta podría ser un mecanismo adaptativo a
las alteraciones producidas por la urea durante esta
enfermedad (Klein y col, 2002). Por lo tanto, la expresión del UT-A2 en corteza renal podría considerarse
también un mecanismo adaptativo de las nefronas remanentes que permite la secreción de este soluto para
disminuir el aumento de urea plasmática.
En conclusión, en nuestro caso, la presencia de transportadores de urea tipo UT-A2 en la corteza del riñón
transplantado permitiría una secreción rápida de urea
a la luz del túbulo proximal renal. Al mismo tiempo, la
disminución de la reabsorción medular por disminución del UT-A1 en la membrana apical de los túbulos
colectores podrían ser considerados como mecanismos de adaptación de las nefronas remanentes ante el
aumento de la concentración plasmática de urea. (fig
9) (Zotta E, 2004)
La urea es uno de los principales componentes del
mecanismo de concentración y dilución de la orina.
Otro componente importante es el agua. Como es
conocido, el agua se mueve a través de las membranas biológicas debido a la presencia de un gradiente
osmótico. Puede realizar el pasaje a nivel paracelular
(a través de las uniones intercelulares) o a nivel transcelular (utilizando proteínas transportadoras llamadas
acuaporinas).
Característicamente, la capacidad de concentración
urinaria disminuye en respuesta a la reducción de la
masa renal funcionante (Hayslett, J. P, 1979).
En el riñón transplantado estudiamos la expresión de
Figura 9. Esquema que muestra los posibles mecanismos de adaptación al manejo renal de la urea durante la
insuficiencia renal. No hay reabsorción de urea en los
túbulos colectores de las nefronas remanentes. La disminución de la absorción medular y la secreción cortical
tratarían de contrarrestar el aumento de la concentración
plasmática observado durante la IRC
la AQP1 ubicada normalmente en membrana apical
y basolateral de los túbulos proximales y AQP3 que
se expresa en el riñón sin patologías en la membrana
basolateral de los túbulos colectores medulares (Yumi
y col. 2010). Nuestros resultados demostraron una alteración en el patrón normal de expresión de solo una
de estas moléculas.
La expresión de AQP3 en el túbulo colector no sufrió
modificaciones. Este resultado es acorde a otras observaciones realizadas en un modelo de insuficiencia
renal, donde no detectan prácticamente modificaciones en la expresión de acuaporinas medulares (Bonilla-Félix y col, 1992). Sin embargo, otros autores han
detectado alteraciones en la expresión de acuaporinas
a este nivel en la enfermedad renal crónica (Tae-Hwan
Kwon y col, 1998). Por lo tanto estas alteraciones son
variables, dependiendo probablemente de la patología
de base. En el riñón transplantado nuestros resultados sobre la expresión de AQP1 fueron diferentes.
Observamos una marcada disminución de su expresión basolateral en el túbulo proximal.
Este túbulo es el encargado de reabsorber el 70-80%
67
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
del agua filtrada, tanto por la vía paracelular como
transcelular. Estudios fisiológicos han demostrado
que la fracción de agua reabsorbida en el túbulo proximal durante la insuficiencia renal se reduce significativamente (Fine y col, 1972). La expresión modificada
en ambas membranas podría estar relacionada con
diferencias en la ultraestructura del túbulo secundarias a la hipertrofia (Salehmoghaddam y col, 1985).
Sin embargo, hasta el momento no se conocen otros
mecanismos involucrados en la patogénesis de la alteración de AQP1 en túbulo proximal.
Es posible que esta disminución basolateral juegue
un papel preponderante en la disminución de la reabsorción fraccional de agua por el túbulo proximal
durante la insuficiencia renal. Sin embargo, la contribución de la reducción de los niveles de AQP1 aún no
está completamente estudiada. En efecto, una variedad de factores han sido implicados en la patogénesis
de los trastornos en la concentración urinaria durante
la insuficiencia renal, pero los mecanismos celulares
y moleculares aún están en estudio. Otra importante función de los túbulos renales, específicamente los
proximales, es la relacionada con la reabsorción de
proteínas filtradas como albúmina y proteínas de bajo
peso molecular. La realiza a través del sistema de endocitosis mediado por megalina.
En nuestro caso, el riñón transplantado mostró una
significativa disminución en la expresión de megalina
proximal. Detectamos la presencia de gránulos intracitoplasmáticos que podrían estar indicando una endocitosis de este receptor que estaría involucrada en
la disminución de su expresión. Resultados similares
fueron observados en estadíos tempranos de nefropatías en modelos animales (Russo y col, 2007; Tojo,
2001).
Durante el desarrollo de este tipo de nefropatías se
produce un aumento en la liberación de factores de
crecimiento como el factor de crecimiento transformante- beta 1 (TGF-β1). Una de las acciones descriptas últimamente para este factor es justamente producir la endocitosis de la megalina (Gekle y col, 2003).
Se ha comprobado que la alteración en las funciones
de la megalina serían las responsables de la aparición
de microproteinuria
(Pontuch y col, 1992; Hong y col, 2003). Sin embargo, el mecanismo de regulación aún no ha sido dilucidado. El manejo renal de las proteínas también
se encuentra relacionado con la barrera de filtración,
específicamente con los podocitos.
En respuesta a muchos tipos de agresión, los podocitos sufren cambios morfológicos que se deben a
una alteración del citoesqueleto y la unión intercelular (Kanwar y col, 1991). Esta alteración se denomina
«borramiento» (o fusión) de procesos podocitarios,
Este proceso es reversible y está directamente relacionado con proteinuria en humanos y modelos experimentales (Verma y col, 2006).
La nefrina y la podocalixina interactúan con el citoesqueleto del podocito y participan en la transmisión de
señales intracelulares e intercelulares (Dieguez, 2003)
En riñones normales estas proteínas aparecen codistribuídas a lo largo de la parte externa de la membrana
basal glomerular. Esta distribución normal se alteró
en nuestro caso, donde detectamos una disminución
en la expresión de ambas proteínas. De acuerdo con
nuestros resultados, se sabe que cuando hay alteraciones en la expresión de estas proteínas, todo el complejo puede perder su estructura normal y alterar su
función llevando a la presencia de proteinuria, cuantificada en nuestro paciente (2.26gr/24 hrs)
Es posible que el diafragma de filtración, además de
ser un filtro dependiente del tamaño de las moléculas,
dependa también de la carga eléctrica aportada por
la podocalixina, pudiendo evitar que este diafragma
colapse (Smithies O, 2003)
Finalmente es importante comentar que la presencia de trombos en la microvasculatura podrís ser secundaria al tratamiento, pero en este caso, el patrón
membranoproliferativo de las membranas basales glomerulares es un indicador importante de que la microangiopatía es producida por el SUH (D Agati V y
col.2005; Ruggenenti P y col, 2001)
En conclusión, los hallazgos más importantes de
nuestro trabajo sugieren que el riñón transplantado
presentó:
1. Desarrollo de un mecanismo de adaptación fisiomolecular al manejo renal de la urea con el objeto de
evitar mayores aumentos de su concentración plasmática a través de la expresión de novo de un UT-A2 en
corteza renal y la disminución del UT-A1 en médula.
2. Alteraciones en el manejo proximal del agua, detectado por la disminución de la expresión de AQP1 en
la membrana apical.
3. El desarrollo de proteinuria en el paciente podría
estar relacionado con las alteraciones detectadas a nivel de la expresión de la nefrina y la podocalixina en el
diafragma de filtración glomerular.
4. Desarrollo de una microangiopatía trombótica por
recidiva de SUH
5. Lesiones por nefrotoxicidad.
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
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Recibido en su forma original: 30 de noviembre de 2010
En su forma corregida: 18 de enero de 2011
Aceptación Final: 21 de febrero de 2011
Dra. Luciana Gutierrez
Laboratorio de Fisiopatogenia. Departamento de Fisiología.
Facultad de Medicina UBA
e-mail: [email protected]
69
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Artículo Original
Evolución de pacientes con diálisis aguda asociada a infección por
Influenza A (H1N1) pandémica en 2009
Augusto Vallejos, 3Marcelo Arias, 4Ana Cusumano, 5Eduardo Coste, 6Miguel Simon, 7Ricardo Martinez,
Sandra Mendez, 1Miguel Raño, 9Luis Sintado, 10Bruno Lococo, 11Carlos Blanco, 12Jorge Cestari. Consejo de
Nefrología Crítica. Asociación Nefrológica de Buenos Aires (ANBA).
1,2
8
Hospital Argerich, 7 Hospital Churruca Visca, 8Unidad de Diálisis de Agudos de la CABA, 9Duran Hospital, 10 Hospital Fernández,
Hospital Naval, (Ciudad de Buenos Aires).
2
Sanatorio Junín (Ciudad de Junín), 3Hospital Abete (Partido de Malvinas Argentinas), 4Instituto de Nefrología Pergamino
(Ciudad de Pergamino), 5Hospital Alende (Ciudad de Mar del Plata), 6 Hospital Oñativia (Partido de Rafael Calzada),
12
Hospital Austral (Partido de Pilar).
1
11
RESUMEN
En junio de 2009, la OMS declaró la pandemia por un
nuevo virus de la influenza A, S-OIV (H1N1). Casos
severos fueron hospitalizados en UTI con falla respiratoria aguda. Alguno de estos casos, desarrollaron
injuria renal aguda y requirieron terapias de reemplazo
renal (TRR). Durante el período de mayor incidencia,
observamos 44 casos consecutivos. 70.5% de estos,
presentaron comorbilidades, (hipertensión, obesidad,
enfermedades respiratorios crónicas, enfermedad
renal crónica, diabetes, embarazo, otras). El tiempo
promedio desde el ingreso a la UTI y el comienzo
de la TRR fue 3.16 ± 2.6 días. Al inicio de la TRR,
la mayoría de los pacientes presentaban SOFA score
≥ 10, presentando fallas cardiovascular y respiratoria.
No hubo correlación con los niveles de CK. El 75%
de los casos se observaron en un período de tres semanas de pandemia, y un porcentaje alto presentaban
aumento de enzimas hepáticas, necesidad de inotrópicos, ventilación mecánica y la mortalidad fue superior
al 80%. En resumen, los pacientes infectados con SOIV (H1N1) que requirieron TRR, en contexto de
falla multiparenquimatosa, presentaron una alta tasa
de mortalidad. La experiencia dejada puede ayudarnos a desarrollar estrategias para anticipar potenciales
complicaciones renales en futuras pandemias.
adquiriendo características de pandémico, elevando el
alerta de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
a fase 6 de Pandemia hacia el 10 de junio de ese año.
Se estimó en ese momento que, potencialmente, podría infectar al 30% de la población mundial [4].
Este nuevo virus de origen porcino (S-OIV; swine
origin influenza virus), se manifestó clínicamente con
cuadro febril respiratorio tipo influenza (ETI, enfermedad tipo influenza), desde leve a severo, y el 80%
de los casos ocurrieron en menores de 30 años. No se
observaron diferencias en la distribución por género
[5-6] y presentó una respuesta terapéutica adecuada
a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y
zanamivir [7].
En Argentina, los primeros casos se diagnosticaron
en personas que habían viajado a México y el Sur
de EEUU, en la semana epidemiológica (SE) 18, a
principios de mayo de 2009 [8]. A partir de esa fecha,
vertiginosamente aparecieron casos graves con síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y
falla renal, especialmente en Ciudad de Buenos Aires,
el conurbano y localidades cercanas de alta densidad
demográfica. Hacia el 16 de junio de 2009 el Ministerio de Salud de la Nación declaró a esta zona como
de “transmisión extensa”, pasando de la fase de contención a la de mitigación. Desde la SE 21 (24 al 30
de mayo) se observó un importante incremento de
la circulación viral de S-OIV (H1N1) e influenza A
sin tipificar, llegando en la semana 29 (19 al 25 de
julio) a representar más del 95 % del total de los virus
respiratorios circulantes en los adultos. Así, se tomó
como conducta epidemiológica considerar a todos los
pacientes con cuadro clínico ETI como gripe A tratarlos empíricamente con oseltamivir.
El pico de ingresos por insuficiencia respiratoria agu-
Introducción
En abril del año 2009 se identificó un nuevo virus de
la Influenza A, hemaglutinina tipo1 y neuraminidasa
tipo 1 (H1N1), con cambios significantes en ambas
proteínas que lo distinguía de la cepa 2008, lo cual
conlleva una carencia de inmunidad en la población
[1], y una alta transmisibilidad interhumana [2-3]. Este
virus se diseminó rápidamente en ambos hemisferios
70
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
da grave (IRAG) se dio en la SE 25, alcanzando 1700
casos [9]. Un grupo de pacientes presentaron injuria
renal aguda (IRA) con requerimiento de terapia de reemplazo renal (TRR). Mayoritariamente estos casos
se observaron en hospitales públicos y centros de alta
complejidad con derivación nefrológica preparados
para la pandemia. El objetivo de este trabajo es reportar la evolución clínica de los pacientes con S-OIV
(H1N1) que presentaron IRA con requerimiento de
TRR en algunos centros hospitalarios de derivación
durante la “primera ola” de la pandemia.
miento de todos los pacientes, incluyendo antivirales,
sostén respiratorio y hemodinámico, inicio, tipo y dosis de TRR, no fue estandarizado y quedó a criterio
del equipo médico tratante.
Se excluyeron pacientes con diagnóstico de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) y los que no confirmaron con técnicas virológicas el diagnóstico de
SOI-V (H1N1).
Se registraron datos demográficos, fechas de internación, ingreso a UTI y comienzo de TRR, comorbilidades asociadas, datos clínicos y de laboratorio de
ingreso a TRR, diagnóstico de H1N1, uso de antiviral
y evolución.
Material y métodos:
Los datos de este estudio se obtuvieron retrospectivamente por registro voluntario realizado desde
el Consejo de Nefrología Crítica de la ANBA hacia
centros de derivación de pacientes pandémicos, luego
de conocerse los primeros casos de IRA asociada a
H1N1. Período: 24/05/2009 al 08/08/2009 (correspondiente a SE21 hasta SE31, inclusive). Este estudio
fue revisado por el Comité de Ética del Hospital Argerich de la Ciudad de Buenos Aires. La identificación de los pacientes permaneció anónima y se evitó
el consentimiento informado debido a la naturaleza
observacional del estudio.
Análisis estadístico
Las variables discretas se expresaron en frecuencia
(%), y las continuas como promedio ± desvío estándar (DS) o mediana con rango intercuartílicos (RIC).
Se compararon las variables demográficas y clínicas
con pruebas no paramétricas de Mann-Withney U y
Chi cuadrada de Pearson aplicando la corrección de
Yates. Se calculó la mortalidad bruta y el análisis de
sobrevida se realizó utilizando el método del límite del
producto de Kaplan-Meier y se comparó sobrevida
por grupos con Longrank. Se correlacionó variables
continuas con rho de Spearman. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p≤0,05. Los datos
se analizaron utilizando el software PASW Statistics
18 (Chicago, IL, USA).
Criterios de inclusión
Pacientes ≥ 18 años, con ETI, que evolucionaron
hacia la injuria renal aguda (IRA) con requerimiento
de TRR. Se incluyeron los confirmados por RT-PCR
para S-OIV (H1N1) por aspirado traqueal y/o hisopado nasofaríngeo. La prueba RT-PCR se realizó en
laboratorios de referencia. El procedimiento microbiológico de hizo acorde a las guías publicadas por
el U.S. Centers for Disease Control and Prevention
[10].
Definiciones:
a) ETI: Enfermedad respiratoria aguda febril (>38°),
los síntomas respiratorios incluyeron odinofagia, tos
y disnea.
b) IRAG: Insuficiencia respiratoria aguda grave: ETI
que evoluciona con hipoxemia e infiltrados pulmonares.
c) Oliguria: Volumen urinario ≤ 15 mL por hora.
d) Área metropolitana: Ciudad Autónoma de Buenos
Aires y partidos del Gran Buenos Aires (Malvinas Argentinas y de Rafael Calzada), y ciudades de la Provincia de Buenos Aires (Pilar, Mar del Plata, Pergamino
y Junín).
Resultados
1. Características poblacionales:
En el período de estudio se registraron 59 pacientes
con ETI que requirieron TRR. Se descartaron 15,
ocho por presentar diagnóstico previo de ERCT, y 7
casos sospechosos con IRAG a los cuales se trató empíricamente con oseltamivir sin realizar diagnóstico
específico.
Se incluyeron 44 ETI en este estudio con diagnóstico
por RT-PCR para S-OIV (H1N1). Todos presentaron
internación en UTI por IRAG; 25 fueron hombres
(56,8%), la edad promedio fue de 46,6 años (rango
20-69), siendo adultos jóvenes (20-39 años) el 34%,
adultos (40-59 años) el 52%, y adultos mayores (≥ 60
años) el 14%.
31 pacientes (70,5%) presentaron al menos una comorbilidad asociada, siendo las más frecuentes hipertensión arterial, obesidad, patologías respiratorias
crónicas (EPOC o asma) y enfermedad renal crónica
(tabla 1).
El criterio de admisión a UTI, la decisión de trata71
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Tabla 1: Condiciones comórbidas más frecuentes en pacientes
con SIO-V. IMC: Índice de masa corporal. EPOC: Enfermedad
pulmonar obstructiva crónica.
2. Ingreso a TRR:
Al momento de requerir TRR, 41 pacientes (93,2%)
estaban recibiendo oseltamivir. El ingreso a la TRR
sucedió en el 75% (33 casos) durante las SE 25, 26 y
27 (Figura 1).
Figura 1: Evolución
clínica de los 44 individuos estudiados.
(o)Ingreso a UTI.
( )Comienzo TRR.
( ) Final de TRR.
( - )Sobrevivientes.
(- -)Fallecidos.
72
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Por la SE 32, treinta y ocho pacientes (63,3%) ya estaban bajo tratamiento dialítico. (Figura 2).
significativamente mayor frecuencia de fallecimientos
(91,2% vs 50%; OR 0,097; IC 0,54-0,017; p<0,09), y
específicamente, los que presentaron PAFI<150, significativamente tuvieron mayor mortalidad en menor
tiempo (Log Rank 13,7; p<0,0001– Figura 3).
Figura 2: Pacientes bajo terapia de reemplazo renal
durante la pandemia de S-OIV(H1N1).
El intervalo entre el ingreso a UTI y la TRR fue de
3,16 ± 2,6 días. Todos los pacientes fueron tratados
con hemodiálisis intermitente a excepción de dos que
recibieron hemofiltración veno-venosa continua.
Al comenzar la TRR, se presentaron con SOFA ≥ 10
el 77,3% de los pacientes. El 90,9% de los pacientes
(40/44) se encontraba bajo asistencia respiratoria mecánica, con 67,5% de los mismos (27/40) con presión
parcial de oxígeno arterial/fracción inspirada (PAFI)
<150. El 79,5% necesitaba drogas inotrópicas; 63,6%
presentaba al menos duplicación de enzimas hepáticas (TGO y/o TGP). Los parámetros renales previos
a la TRR fueron: Creatinina plasmática: 5,6 ± 1,9mg/
dL; Urea: 156 ± 43 mg/dL; Potasio: 5,3 ± 1,1mEq/L;
pH: 7,23± 0,15; bicarbonatemia: 19,1± 6,6 mEq/L.
El 22.7% presentó oliguria.
En 24 pacientes se evaluó creatinkinasa (CK) previo
a TRR: en cinco casos resultó > 5000 U/L (rango
60-46570 UI/L; mediana 1388, RIC 185 a 3983). Se
correlacionaron los niveles plasmáticos de CK con la
creatininemia (rS= 0,423; p<0,05), la potasemia (rS=
0,068; p=ns) y el pH (rS= -0,273; p=ns).
Figura 3: Supervivencia acumulada de pacientes diagnosticados de infección con S-OIV (H1N1) quienes requirieron TRR (Censurados a los 28 días). Los mismos fueron
agrupados acorde al valor basal de PaO2/FiO2.
Además, el grupo de pacientes que fallecieron presentaron previo a la TRR más frecuentemente duplicación de los niveles plasmáticos de TGP (72,2% vs
25%; p=0,035). Las características de ingreso a TRR
de los dos grupos se observa en la tabla 2.
3. Evolución
En un período de seguimiento promedio de 8,7 ± 5,4
días, se realizaron 5,3 ±1,3 sesiones diálisis/semana/
paciente. La mortalidad global fue 81,8% (36/44); la
mortalidad acumulada a las 48 hs fue de 13,6 %; a
la semana de 46,1% y a los 10 días de 60,8%. Los
pacientes con fallas respiratoria y cardíaca al inicio
del tratamiento dialítico (SOFA ≥ 10), presentaron
Discusión
Desde los primeros casos en México, EEUU y Canadá, se comunicó que los pacientes infectados podían
evolucionar con cuadro respiratorio grave [11-13] y
algunos de estos con IRA con requerimiento de TRR.
En nuestro país la “primera ola” de la pandemia se dio
entre las SE 21 y 31 de la pandemia (que transcurrió
73
nefrología, diálisis y trasplante
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Tabla 2: Características de 44 pacientes con S-OIV (H1N1) confirmados e IRA requirente de TRR,
acorde a la evolución. (*) Variables discretas están expresadas como (%) y variables continuas
como medianas con 25-75 rangos intercuartílicos. (**) Ninguna comorbilidad fue significativa por
separado. (***) Uso de dopamina ≥5/kg/min y/u otra droga vasopresora (en cualquier dosis).
del 24 de mayo al 8 de agosto) con un “pico” durante
la SE 25, reportando 29,7 ETI cada diez mil habitantes [9]. En este período se observó un aumento progresivo de internaciones en UTI por IRAG, y algunos
con injuria renal aguda. De reportes aislados se estima
que 28,5 a 33 % de los casos de IRAG evolucionaron
a TRR por injuria renal aguda [11,14-15].
Los casos observados en el presente estudio, fueron
adultos, generalmente con comorbilidades asociadas,
como obesidad, hipertensión arterial y/o con patología respiratoria crónica previa, que evolucionaron
rápidamente en 72 hs desde el ingreso a UTI con insuficiencia respiratoria aguda hacia la IRA.
Las características de la IRA no difieren a la que puede presentarse en la Influenza estacional [16]. Se da
en el contexto del síndrome inflamatorio sistémico
propio de la infección viral, en lo que algunos infectólogos llaman la “sepsis viral”, con disfunción multiorgánica. El compromiso renal de la sepsis es por
hipoperfusión mediada por citokinas y otros sistemas
endócrinos [17]). Nuestros pacientes mayoritariamente presentaron compromiso respiratorio, renal, hemodinámico y hepático.
El órgano de mayor impacto en la infección por Influenza es el pulmón; por consiguiente otro probable
mecanismo de lesión renal es la isquemia inducida por
hipoxemia severa persistente. La injuria por isquemia/
reperfusión al riñón, a su vez, resulta en un aumento
de la permeabilidad capilar pulmonar (18), agravando
la falla pulmonar. El mecanismo por el cual cada órgano impacta sobre el otro no está claro. En el caso del
efecto de la injuria pulmonar aguda sobre el riñón, la
ventilación mecánica puede reducir la perfusión renal,
como también llevar a la expresión de cantidades elevadas de citoquinas, incluyendo inteleukina 6 (IL-6) y
factor de necrosis tumoral (TNF- ), lo cual puede tener consecuencias deletéreas sobre otros órganos, en
especial el riñón[19-22]. Rello y col., demostraron que
pacientes con neumonitis viral por SOI-V (H1N1)
presentaron en un 25% hipoxemia refractaria [15]. En
nuestro estudio, el 90% de los pacientes presentaron,
previo al comienzo de TRR, necesidad de ventilación
mecánica por hipoxemia, y la mayoría con valores de
PAFI<150. A pesar de realizar hemodiálisis diaria en
un intento de mejorar el manejo de volúmenes, este
grupo con edema pulmonar e hipoxemia severos, rápidamente tuvo una evolución fatal.
Por último, la rabdomiólisis es la causa más reportada
de lesión renal en la influenza estacional [23-31]. La
rabdomiólisis induce injuria por vasoconstricción, formación de cilindros tubulares, y citotoxicidad directa
por el hem [32]. En los casos pandémicos reportados
en este estudio, solo cinco pacientes presentaron valores de creatinkinasa > 5000 U/L y ninguno superior
74
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Disclosures
Los autores declaran no tener grants, ni interés comercial que puedan llevar a un conflicto de intereses
en este estudio.
a 50.000 U/L. En los pacientes estudiados no hubo
relación entre los niveles de CK y potasemia o pH
plasmático, dos cambios metabólicos frecuentes en la
rabdomiólisis. Además, la CK tiene depuración renal
y puede elevarse en situaciones de hipoxia muscular
persistente y estados de shock [33]. Entonces, aunque puede tener un rol importante en pacientes con
influenza estacional, es difícil sostener esta misma relevancia en los pacientes pandémicos estudiados.
Aunque hasta la fecha, no se ha documentado la lesión citopática directa en riñones de pacientes con influenza, algunos autores la proponen como causa de
IRA (34). La viremia es transitoria y la lesión tisular
extrapulmonar escasa, por lo tanto, es poco probable
este mecanismo (35).
La mayoría de los casos denunciados como enfermedad tipo influenza (ETI) en adultos y estudiados con
técnicas virológicas durante la pandemia en Argentina
fueron confirmados como Influenza A. En el Área
Metropolitana, se registraron cerca de 200.000 casos.
El 1% de estos requirieron internación. Un quinto de los hospitalizados fueron derivados a UCI, la
mayoría con necesidad de asistencia mecánica respiratoria [9,36]. Aunque la posibilidad que un paciente
infectado evolucione hacia la insuficiencia respiratoria
con IRA es menor al 0,5%, nuestra experiencia nos
muestra que esta evolución es particularmente grave,
con una mortalidad superior al 80%. En el presente
estudio la mayoría de nuestros pacientes presentaron
fallas cardiovascular y respiratoria al inicio del tratamiento dialítico, coincidiendo con la mortalidad reportada para estos casos por de Mendoça y col. en
falla multiparenquimatosa debido a otras causas [37].
Una característica de la pandemia es que los casos
aparecen progresivamente hasta un pico, que en nuestro país ocurrió durante la semana epidemiológica 26,
donde se registraron 29,7 casos sospechosos con ETI
cada diez mil habitantes. Este pico coincidió con un
aumento de pacientes con necesidad de diálisis, 75%
de los cuales aparecieron durante un período en tres
semanas. Esta gran demanda de asistencia nefrológica
en un período relativamente corto, puso en estado de
alerta al sistema de salud.
En conclusión, los pacientes infectados con S-OIV
(H1N1) que desarrollan IRA con requerimiento de
TRR, lo hicieron en el contexto de disfunción multiorgánica, con una alta mortalidad y mayoritariamente se presentaron en un período acotado de tiempo.
La experiencia dejada puede ayudarnos a desarrollar
estrategias que incluyan las complicaciones renales
anticipándose a futuras pandemias.
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Recibido en forma original: 15 de diciembre de 2010
En su forma corregida: 17 de enero de 2011
Aceptación Final: 07 de febrero de 2011
Dr. Augusto Vallejos
Hospital General de Agudos Cosme Argerich
Avda. Almirante Brown 240 -C1155ADP – Ciudad de Buenos Aires
– Argentina
Tel: 54-11- 4362-6533/5555
Sanatorio Junín –Ciudad de Junín Provincia de Buenos Aires
e-mail: [email protected]
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Artículo de Revisión
Tratamientos Específicos en Poliquistosis Renal Autosómica
Dominante. Una biología compleja y una enfermedad de larga duración
Martín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, Cestari Jorge, Martinez María F,
Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo J
Servicio de Nefrología, Centro Académico de Salud, Universidad Austral. Sección de Riñón Experimental,
Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, UBA.
RESUMEN
ADPKD es ocasionada por mutaciones en los genes
PKD1 y PKD2. Sus dos proteínas, las policistinas 1 y
2, asientan en el cilium primario inmóvil de cada célula y contribuyen a través de su función mecanosensora a una señalización normal del calcio intracelular
(Ca2+). Los quistes renales crecen por un doble proceso epitelial, secreción aumentada de fluidos y mayor proliferación, productos del aumento del AMPc
intracelular. En esta línea de hallazgos, se demostró
en animales que el uso de un inhibidor del receptor
V2 (OPC-31260) de la vasopresina endógena, disminuye el aumento del volumen renal y de los quistes y
preserva el filtrado glomerular (FG). Por otro lado,
la inhibición de la proteína kinasa mTOR (mamalian
target of rapamycin), que regula múltiples funciones
celulares e integra la información que llega de vías que
incluyen la insulina, factores de crecimiento y mitógenos, también se demostró efectiva en modelos animales. En base a estos datos, se inició un ensayo clínico
en fase III (Estudio TEMPO) con el inhibidor OPC31260 (Tolvaptan) del receptor V2 de la vasopresina.
No existen todavía datos preliminares de su influencia
sobre el crecimiento del volumen renal y el FG, pero
disminuye la reabsorción de agua libre y causa diabetes insípida nefrogénica parcial por su acción sobre el
receptor V2. Enfoques similares sobre la inhibición
del contenido de AMPc intracelular pueden lograrse
en humanos con la somatostatina y su análogo de acción prolongada octeotride. Los estudios en humanos
con inhibidores de mTOR (everolimus y sirolimus)
mostraron disminución del volumen renal pero con
mayor declinación del FG en el primer caso y no diferencias en esos índices en el segundo. En conclusión,
si bien los modelos animales han provisto un enfoque racional para los ensayos clínicos en humanos,
son necesarios nuevos protocolos que estimen cuándo comenzar el tratamiento, cómo evaluar la “etapa
biológica” de la enfermedad y qué marcadores de
eficacia son necesarios en una enfermedad de larga
duración como ADPKD.
Palabra Clave: ADPKD – PKD1 – PKD2 – PC1–
PC2– AMPc – mTor – Vasopresina – IRC – Ca2+
– FG – OPC31260 – Tolvaptan – Everolimus – Sirolimus - Octeotride
ABSTRACT
ADPKD is caused by mutations in the PKD1 and
PKD2 genes. The two codified proteins, polycystins
1 and 2, are localized in the primary non-motil cilium
and contribute through its mechanosensorial function
to a normal signal process in the intracellular calcium
(Ca2+) machinery. Renal cysts grow by a double epithelial process of increase in both fluid secretion and
cell proliferation, fuelled both by a high intracellular
cAMP. Along all these findings, it was also demonstrated in animal PKD models that an inhibitor of the
endogenous vasopressin V2 receptor slowed the increase of renal volume and preserved the glomerular
filtration rate (GFR). Besides this, the kinase-protein
mTOR (mamalian target of rapamycin), that regulates multiple cellular functions and integrates information coming from a variety of growth factors and
mitogens was also effective in ameliorating the course
of the disease in animal PKD models. Upon all this
data, a double-blind phase III clinical trial was started
(TEMPO) with an inhibitor of the V2-vasopressin
receptor OPC-31260 (Tolvaptan). No data are available at present on the influence of Tolvaptan on both
renal volume and GFR. Similar approaches pointing
to inhibit the AMPc intracellular content have been
used in humans with somatostatin and its long-acting
analogous octeotride, with preliminary benefits. Published results in humans with the mTOR inhibitors
everolimus showed a slower pace in the growth rate
77
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
of renal volume without concurrent changes in GFR.
No beneficial changes were observed with the use of
sirolimus. In summary, different animal models have
provided a rational approach for planning clinical
trials with different compounds. It is still necessary to
get new data that permit the development of a new
stage of carefully designed trials. This should permit
to define questions as when to start treatment, how
to evaluate the “biological” stage of the disease and
which markers should be used to assess treatment
effectiveness in a long-life disease as ADPKD.
fermedades genéticas es que presenta distintas velocidades de evolución de la enfermedad, aún dentro de
una misma familia, que por definición comparten la
misma mutación. Este hecho, conocido como heterogeneidad alélica, está principalmente determinado
por mutaciones somáticas al azar en el alelo sano del
gen (second hit) (1, 2) y posiblemente también por la
influencia de polimorfismos genéticos en otros genes
no determinantes de la enfermedad (3). Esto enfatiza
la importancia de la interrelación entre “la dosis” de
estos fenómenos de mutación hereditaria y adquirida y diferentes genes modificadores para determinar
el fenotipo final de la enfermedad (4, 5, 3). ADPKD es
también una enfermedad sistémica, ya que presenta
–con incidencias variables- hipertensión arterial, quistes hepáticos, aneurismas cerebrales, infecciones del
tracto urinario, nefrolitiasis, dolor abdominal, tumores benignos como los mixomas cardíacos (6) y manifestaciones precoces de arterioesclerosis (7).
La nueva era en ADPKD comenzó con un enfoque
molecular, con el objetivo de identificar el gen, luego la proteína y sus mecanismos celulares de acción
y por último imaginarse un tratamiento definitivo de
la enfermedad; así, se descubrieron en 1994 y 1996
dos genes para ADPKD, llamados PKD1 y PKD2,
con la deducción de sus proteínas correspondientes,
las policistinas 1 y 2 (PC1 y PC2). PKD1 y PKD2
representan ~ 85% y ~ 15% de las presentaciones
clínicas a nivel mundial y en Argentina (8). Por último,
otros estudios consolidaron algo que se había observado en 1898; que todas las células desde el alga verde
Chlamydomonas y el gusano Caenorhabditis elegans
hasta las células humanas –y especialmente las renales– poseían un cilium primario no móvil (ver Fig. 1)
Keywords: ADPKD – PKD1 – PKD2 – PC1– PC2–
AMPc – mTor – Vasopresina – IRC – Ca2+ – FG
– OPC31260 – Tolvaptan – Everolimus – Sirolimus
- Octeotride
INTRODUCCIÓN
Resulta extraño y prematuro el escribir sobre nuevos
tratamientos en poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD) cuando todavía no hay ninguno
definitivamente demostrado como eficaz en el ser humano. Pero pensar sobre el tema hará que este anhelo
pueda surgir de preguntas inesperadas. La búsqueda
de una explicación biológica para ADPKD es un
ejemplo de los tiempos que se viven en las ciencias
biológicas. El sublata causa, tollitur effectus –suprimida la causa desaparece el efecto- no existe todavía
para esta enfermedad. ¿Por qué? Porque muchos de
los fenómenos biológicos son productos de la interacción de componentes celulares que generan funciones no predecibles desde sus atributos individuales. Por ello, debemos aceptar que aún con los genes
ya caracterizados es difícil hacer predicciones en un
problema biológicamente complejo como ADPKD.
La poliquistosis renal es un grupo de enfermedades
causadas por mutaciones en un gen único –llamadas por ello monogénicas- que llevan al desarrollo
de quistes. Las manifestaciones clínicas con morbilidad importante en las dos formas hereditarias más
comunes –ADPKD y la forma recesiva ARPKD
- comprometen al riñón, hígado y al árbol vascular.
ADPKD –enfermedad a la cual nos referiremos en
esta revisión- es muy frecuente, afectando 1 de cada
1.000 personas, y más común que la enfermedad de
Huntington, la hemofilia, el síndrome de Down, la
fibrosis quística y la distrofia miotónica combinadas. ADPKD evoluciona a insuficiencia renal crónica en ~ 50% de los casos y es causa del 7% de los
pacientes en reemplazo dialítico en Argentina. Una
característica que ADPKD comparte con otras en-
Figura 1
78
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
que con su cuerpo basal, agrupa patogenéticamente
a muchas enfermedades quísticas en el concepto de
“ciliopatías”. Las proteínas PKD han sido localizadas
en el cilium/cuerpo basal, de manera que la pérdida
de función en ellas o las abnormalidades del cilium en
el riñón llevan al desarrollo de los quistes (9). El cilium
primario juega un rol mayor en el mecanismo mecanosensor y la señalización del calcio (Ca2+) intracelular
(10)
. Sin embargo, no todas las enfermedades quísticas,
muestran una proteína aberrante en el cilium, sino que
alteran las modificaciones postraduccionales – desde
el clivado del péptido señal hasta la transferencia y recorte de N – glicanos – como es el caso la poliquistosis hepática autosómica dominante (11, 12).
Paralelamente a esta línea de investigación molecular,
se consolidó un modelo celular que explicaba en parte el crecimiento de los quistes renales por un proceso
secretorio, totalmente en las antípodas del proceso de
absorción que esas mismas células muestran en túbulo
normal. Así, ese modelo implicaba cotransportadores
cloro/sodio/potasio en la membrana basal y canales
de cloro en la membrana luminal, que sinérgicamente
crean un flujo unidireccional de fluido hacia la luz del
quiste y lo hacen crecer en forma exponencial (ver
9).
El tratamiento actual de la poliquistosis renal se basa
en disminuir la morbilidad y mortalidad de las complicaciones de la enfermedad, tema que ya ha sido
tratado en otras revisiones (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19). En esta
revisión se mencionarán algunos hitos de la biología
celular de ADPKD que forman las bases para el desarrollo de estrategias terapéuticas que disminuyan el
ritmo de progresión de la enfermedad. Veremos que
las estrategias actuales predominantes son disminuir
la magnitud del proceso secretorio y el ritmo de proliferación de las células quísticas, y que los resultados
hasta el momento en humanos son controversiales y
no definitivos. Aunque varios fármacos disminuyen el
crecimiento quístico en modelos animales, no existe
todavía una demostración definitiva de que ellos retarden la velocidad de progresión en pacientes con la
enfermedad.
Biología celular de ADPKD y experimentos terapéuticos en animales transgénicos
En el desarrollo de algunos conceptos sobre las bases
celulares de ADPKD haremos mención a mecanismos que se muestran en la Fig 1 y asociaremos la evolución de esos conceptos al uso de animales transgénicos, que demuestran la elegancia que la ciencia puede
aportar al proceso del descubrimiento terapéutico. Es
importante enfatizar que el enfoque de corregir el gen
mutado o anular su acción patógena a través de manipular la “dosis” del gen se evidenció como una posibilidad elusiva y difícil. Baste mencionar que, paradójicamente, los ratones transgénicos con un aumento de
la expresión de PKD1 y PKD2 renal, desarrollan también una enfermedad comparable al fenotipo humano
(20, 21)
. Por el contrario, y en forma esperada, cuando la
expresión del gen es muy baja, se produce en ratones
homocigotos con mutaciones para PKD1 o PKD2,
una enfermedad con muerte intrauterina en la semana 14 con quistes en riñón y páncreas, indicando que
la pérdida total de sus productos genéticos lleva al desarrollo de quistes (22). Por último, los animales heterocigotos desarrollan menos quistes, principalmente
hepáticos, y a edades más tardías (23). Estos fenómenos
–entre otros- hacen muy compleja la pregunta del reemplazo del gen por terapia génica, tema del que no
se hará nueva mención en esta revisión.
Una serie de trabajos del grupo de Kansas - liderado
por JJ Grantham-, entre los años 2000 y 2006, demostraron que el AMPc intracelular aumentado en células quísticas inhibía la proliferación de células renales
normales y estimulaba la proliferación y la secreción
transepitelial de fluidos de células derivadas de quistes
de poliquistosis renal y que ese cambio podría deberse
a una alteración en la regulación de los niveles de calcio intracelular producido por la función defectuosa
del complejo policistina 1 y 2, ya que el aumento del
calcio intracelular restauraba la respuesta normal antimitogénica al AMPc. Esta línea de concepción de los
mecanismos celulares involucrados en PKD permitió
imaginar futuros ensayos clínicos para la enfermedad
(24, 25, 26, 27, ver 28, 29, 30)
.
Casi paralelamente a estos hallazgos, ya en 1999
Gattone et al (31) habían usado un modelo animal de
PKD recesiva y rápidamente progresiva (cpk/cpk)
para probar la hipótesis de la vasopresina endógena
como promotora del crecimiento de los quistes renales, actuando a través de la estimulación de la adenilato-ciclasa y la producción de AMPc. Administraron
así un inhibidor altamente específico y de alta afinidad
para el receptor V2 de la vasopresina (OPC-31260)
y demostraron una disminución impactante tanto en
el agrandamiento del volumen renal y de los quistes
como en la preservación de la función renal. Luego se
observó también que OPC-31260 presentaba efectos
similares en otros tres modelos de roedores con enfermedades quísticas (Pkd2/Pkd2–tm1Som, pcy/pcy,
y PCK). Una hipótesis derivada de estos resultados
fue que la reducción de la concentración de vasopresina plasmática también debería ser efectiva. Efectiva79
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 30 - nº 2 - 2011
mente, ratas con el modelo PCK, obligadas a beber
agua para reducir la osmolalidad urinaria por debajo
de la plasmática, mostraron una reducción marcada
del volumen renal con preservación de su función (32).
¿Qué ocurriría entonces si los animales (Pkhd1–/–)
con poliquistosis fueran cruzados con ratas Brattleboro con diabetes insípida (AVP–/–)? Se podrían
producir animales homocigotos dobles, poliquisticos y con carencia de AVP; así, las ratas AVP–/–/
Pkhd1–/– mostraron una reducción “dramática” de
los quistes renales; y cuando se les administró AVP
por medio de bombas miniosmóticas, ¡los animales
desarrollaron quistes renales! (33). Todos estos experimentos hablan a favor del rol central de la vasopresina en el crecimiento de los quistes renales.
Torres et al en la Clínica Mayo demostraron –basados en las consideraciones descriptas- inhibición de la
cistogénesis en tres modelos diferentes de PKD. Así,
OPC-31260, que reducía el contenido de AMPc renal,
regulaba “hacia abajo” la expresión del receptor V2,
inhibía el desarrollo de quistes renales y disminuía la
caída de la función renal en un modelo murino de
ADPKD (Pkd2WS25/-) (34). Estos resultados aportaron argumentos para pasar a ensayos clínicos con
OPC-31260, que actualmente están en desarrollo. En
concordancia con lo mencionado anteriormente, también es frecuente comprobar concentraciones renales
elevadas de AMPc en modelos animales de ADPKD.
Este hallazgo podría estar relacionado directamente
con cambios en la homeostasis de Ca2+ intracelular
por la estimulación de la adenilato ciclasa 6 inhibible
por Ca2+ o por la inhibición de la fosfodiesterasa 1
dependiente de Ca2+ (Figura 1). El mismo fenómeno
también fue observado en células vasculares de músculo liso aisladas de ratones PKD2+/-. Estos hallazgos han llevado a una concepción celular del proceso
–“aguas abajo” de las policistinas- por el cual el Ca2+
intracelular regularía las concentraciones de AMPc
tanto en cultivos primarios de células principales del
túbulo colector normal como de células vasculares de
músculo liso. El AMPc a su vez estimularía las vías
de la protein-quinasa activada por mitógenos y de la
quinasa regulada extracelularmente (MAPK/ERK) y
la proliferación en las células epiteliales renales en experimentos realizados en pacientes con ADPKD. En
células en división carentes de cilios primarios, por
supresión de la expresión de las proteínas del citoesqueleto mDia1, se pierde la localización de PC-2 en
el eje mitótico y se anulan los incrementos intracelulares de Ca2+ evocados por agonistas. Las concentraciones intracelulares de Ca2+ se reducen en cultivos
primarios derivados de quiste en los riñones con mutaciones PKD1, así como en los conductos colectores
aislados de ratones PKD1+/-.
Paralelamente a estos hallazgos sobre estímulos e
inhibiciones sobre la secreción tubular, otros mecanismos intracelulares que regulan la proliferación celular se tornaron claves en la génesis del quiste. Es
útil recordar en esta revisión, que una protein-kinasa
es una enzima que transfiere grupos fosfatos desde
ATP a substratos específicos, proceso llamado fosforilación. La fosforilación lleva a un cambio funcional
de la proteína blanco o substrato, ya sea cambiando
la actividad, la localización celular o su asociación
con otras proteínas. Hay que recordar que las kinasas
pueden modificar la mayoría de los caminos celulares,
especialmente los relacionados con la transducción de
señales en ~ 30% de todas las proteínas humanas. Es
también necesario hacer mención aquí que transducción de señales es el proceso por el cual una molécula extracelular activa un receptor de membrana, que
a su vez altera moléculas intracelulares, creando una
respuesta; y cuando una de las proteínas en el “camino celular” está mutada, esa proteína puede quedar
“apagada” o “encendida”, fenómeno que a veces es
un paso necesario en el desarrollo de muchas neoplasias. En sentido contrario, los fármacos que “prenden” o “apagan” esos caminos son consideradas
como fármacos a investigar para tratar neoplasias (ver
35), como es el caso de mTOR (mamalian target of
rapamycin), una proteína kinasa aislada en 1994 en células humanas, codificada por el gen FRAP1. Muchas
funciones celulares son reguladas por mTOR, como
el crecimiento, la proliferación, la motilidad, la sobrevida, la síntesis proteica y la transcripción de ADN
a una copia complementaria de ARN e integra así la
información que llega de vías que incluyen la insulina,
factores de crecimiento (IGF-1 e IGF-2) y mitógenos
(ver 36).
¿Cuáles son las dificultades en la implementación de
ensayos clínicos en PKD?
Las dificultades en evaluar ensayos clínicos en PKD
-una enfermedad de larga duración, y sin síntomas y
con valores de laboratorio normales en etapas tempranas-, están relacionadas con el marcador de evolución
que debe usarse como índice de respuesta a una intervención terapéutica. Y por el contrario y en etapas tardías de la evolución, donde actúan mecanismos inespecíficos de caída de la función renal, la bondad de
un tratamiento específico podría ser difícil de evaluar.
Uno de los desafíos es entonces encontrar un mar80
nefrología, diálisis y trasplante
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cador precoz de evolución cuando índices biológicos
de progresión (filtrado glomerular, v.g.) son normales
o levemente disminuidos y –además- comprobar si
predicen la evolución posterior a la insuficiencia renal
crónica. Uno de esos marcadores precoces utilizados
actualmente en ensayos clínicos es el volumen renal.
La problemática de cómo debe diseñarse un ensayo
clínico en ADPKD puede esquematizarse en la
Fig. 2.
parte, en los ensayos clínicos actuales.
¿Qué ensayos clínicos específicos se han instrumentado o están en desarrollo en la actualidad?
En base a los dos grandes mecanismos expuestos
–AMPc intracelular y activación de mTOR en células
quísticas- se han iniciado ensayos clínicos que examinan la eficacia de distintas drogas que interfieren con
algunas de las vías de señalización, como la rapamicina (sirolimus y everolimus), que inhibe la vía mTOR,
de OPC-31260 que es un antagonista del receptor
V2 de la vasopresina y el octeotride LAR, un análogo de la somatostatina. Todos ellos han disminuido
la progresión de la enfermedad en modelos animales
murinos de PKD, aunque hay que enfatizar que esos
modelos no replican completamente la inactivación
bialélica presente en PKD1 o PKD2 humanos. Los
ensayos clínicos terminados y en marcha pueden consultarse en www.clinicaltrials.gov.
Figura 2
Inhibidores de mTOR
¿Cómo nace la idea de usar estos agentes para inhibir
el crecimiento y la proliferación de las células quísticas? Hay que recordar que el origen de los tumores
en general se basa en un proceso de múltiples pasos,
donde las células “escapan” de las limitaciones que
le imponen los mecanismos normales de regulación,
por el nacimiento de mutaciones distintas y complementarias. Un proceso importante en el origen de
los tumores es un aumento del tamaño celular que
permite luego un aumento en el número de células.
Por lo tanto, las células que proliferan deben mantener una coordinación fina entre crecimiento celular y
progresión en el ciclo celular. mTOR regula ambos
procesos a través de su capacidad para integrar señales intracelulares desde aminoácidos, energía y factores de crecimiento. Con estas propiedades, mTOR
regula también la motilidad, la sobrevida, la síntesis
proteica y la transcripción de ADN a una copia complementaria de ARN. Shillingford et al demostraron
en el 2005 (38) que la “cola” citoplasmática de PC1
interactúa con la tuberina (Fig. 1), y que la vía mTOR
está patológicamente activada en células quísticas de
pacientes con poliquistosis renal y en modelos murinos; además, la rapamicina –inhibidor de mTORfue muy efectiva en reducir la cistogénesis renal en
dos modelos murinos de PKD –el orpk-rescue- que
mimetiza el comienzo tardío de la enfermedad y el
bpk que sirve como comienzo temprano (39). También
estos autores hicieron una observación preliminar en
7 pacientes trasplantados de riñón por insuficiencia
Si se monitorea el crecimiento de los quistes durante
una etapa de función renal normal, ¿será la evolución
posterior de caída de la función renal como se ejemplifica en los óvalos superiores e inferiores? Es decir, a mayor crecimiento renal, ¿se comprobará luego
mayor caída de la función renal? Esas preguntas han
sido formuladas en el estudio CRISP (37), donde fueron evaluados anualmente 241 pacientes y durante 3
años, con edad promedio de ~ 30 años y un clearance
de yodo-talamato inicial de 107±28 ml/min. El volumen renal total basal fue de 1076±670 ml y aumentó
con una curva exponencial durante los tres años de
observación en un promedio de 204±246 ml. Si se
compara la relación entre aumento de volumen renal y
caída del filtrado glomerular en el grupo total, ambas
variables se correlacionaban con volúmenes mayores
a 1500 ml. Los datos, si bien contundentes, dejan dudas sobre si el monitoreo del volumen renal por resonancia magnética puede tomarse como un marcador
de evolución posterior a insuficiencia renal crónica y
justificar así el uso prolongado de alguna medicación
costosa y con efectos secundarios. Seguimientos más
prolongados seguramente traerán datos para aproximarse más a esta respuesta. De todos modos, este enfoque –como veremos- se está usando, al menos en
81
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
renal crónica debida a PKD y comprobaron que el
grupo que recibió rapamicina como inmunosupresor
mostró una disminución significativa del volumen renal de los riñones nativos, en contraste con los que
no la recibieron. Estos resultados preliminares llevaron a usar inhibidores de mTOR en humanos y dos
trabajos que usan everolimus y sirolimus han sido
recientemente publicados. El primero, coordinado
por Walz et al en la Universidad de Freiburg (40), es
un ensayo randomizado, doble ciego, controlado por
placebo, de 2 años de duración, donde ~ 215 pacientes completaron el plan en cada rama. La dosis de
everolimus fue de 2.5 mg dos veces por día, para alcanzar niveles plasmáticos (3 - 8 ng/ml) comparables
a los usados en pacientes con trasplante renal. Los
criterios clínicos de incorporación fueron diseñados
teniendo en cuenta los resultados del estudio CRISP
(37)
, donde la correlación entre FG y volumen renal se
manifestó a partir de volúmenes renales mayores de
1500 ml. Así, se incorporaron pacientes en estadios
II o III de enfermedad renal crónica (i.e. FG estimado por MDRD entre 30 y 89 ml/min/1.73 m2) o en
estadio I (FG estimado 90 ml) con un volumen renal
inicial de ~ 2000 ml. El resultado primario buscado
fue el cambio en el volumen renal total, medido por
resonancia magnética, y los resultados secundarios la
variación del FG, creatinina plasmática, proteinuria
y la incidencia de enfermedad de estadio final. Los
resultados mostraron algo aparentemente contradictorio, especialmente durante el primer año, ya que
aunque el tratamiento con everolimus disminuyó significativamente el aumento en el volumen renal total
(p = 0.02) como había sido descripto (41, 42), este fenómeno se asoció a una mayor declinación del FG.
Estos hallazgos indicarían que la disminución de la
progresión del crecimiento de volumen no se acompaña necesariamente de mejoría de la función renal.
Los autores ensayan algunas explicaciones para estos
datos inesperados, como que –debido a que la cascada mTOR kinasa produce hipertrofia glomerular
y mantiene el FG tras la pérdida de parénquima-, el
everolimus podría inicialmente preservar la función
renal, inhibiendo quizá el crecimiento de los quistes
y luego revertir la hipertrofia glomerular y la hiperfiltración. La otra alternativa, sugerida por Grantham
et al en una carta reciente, es que más de la mitad de
los pacientes tratados con everolimus se encontraban
en un estadio III o IV de enfermedad renal crónica y
que quizá se había “pasado el punto de no retorno”
en lo concerniente a mejoramiento de la función renal
(43)
. Por último, el uso de everolimus se asoció a una
elevada frecuencia de efectos secundarios, semejante
a los observados en pacientes con trasplante renal.
El segundo trabajo, coordinado por Serra et al en el
Hospital Universitario de la Universidad de Zürich (44)
es un ensayo randomizado, abierto, con 100 pacientes estudiados, de 18 meses de duración. La dosis de
sirolimus fue de de 2.0 mg/d. Los criterios clínicos
de incorporación fueron también diseñados teniendo
en cuenta los resultados del estudio CRISP. Es importante enfatizar, para compararlo con el estudio ya
reseñado de Walz et al, que el 94% de los enrolados en
el grupo experimental y el 98% de los enrolados en el
grupo control mostraban un FG de 60 ml/min/1.73
m2. Se incorporaron pacientes entre 18 y 40 años con
un clearance de creatinina estimado por la fórmula de
Cockcroft-Gault > 70 ml/min. Se determinó el volumen renal al comienzo y 6 meses después y aquellos
pacientes con un aumento de volumen mayor del 2%
fueron asignados al azar a la medicación (con niveles
entre 4 y 10 μg por litro) o al cuidado standard. Durante los 18 meses de observación, el volumen renal
total aumentó en promedio 99 cm3 en el grupo con
sirolimus y 97 cm3 en el grupo control. El FG no fue
diferente en ambos grupos, pero la excreción urinaria
de albúmina fue más elevada en el grupo con sirolimus.
La conclusión de que los inhibidores de mTOR no
son benéficos en el tratamiento de ADPKD quizá sea
todavía prematura. Como se dijo en la introducción
de esta sección, los tiempos de seguimiento han sido
demasiado cortos, con la sospecha –difícil de confirmar por los datos existentes- que el trabajo de Walz et
al haya sido instrumentado “muy tarde” y el de Serra
et al “muy temprano” en el curso de la enfermedad.
Inhibidores de vasopresina
Existen evidencias de que el bloqueo de vasopresina
y la consiguiente disminución del AMPc intracelular
retrasan la formación de quistes y el aumento del volumen renal y mejoran la función renal en cuatro modelos animales (31, 45, 46). Actualmente se encuentra en
desarrollo un estudio prospectivo (TEMPO Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal
Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes), multicéntrico, a doble ciego y controlado por
placebo usando Tolvaptan, un antagonista selectivo
del receptor V2 de vasopresina, que examinará a tres
años en 1445 pacientes con ADPKD, enrolados entre
Marzo 2007 y Enero 2009, la eficacia y la seguridad de
este fármaco. La finalidad es disminuir el contenido
intracelular de AMPc en túbulos distales del nefrón
82
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
que han sufrido transformación quística. Como es de
esperar, el tratamiento disminuye la reabsorción de
agua libre y causa una diabetes insípida nefrogénica
parcial y aumento de la sed. Los volúmenes diarios de
orina bajo Tolvaptan oscilaron entre 4 a 6 l, con diferentes dosis de 15/15, 30/0, 30/15 y 30/30 mg, según
datos de un estudio preliminar de fase 2. TEMPO es
el mayor ensayo en curso hasta la fecha en ADPKD.
Los criterios de inclusión fueron de 50 años de edad,
clearance de creatinina 60 ml/min y volumen renal total determinado por resonancia magnetica 750 ml. El
resultado primario a medir es el porcentaje de cambio
del volumen renal total, en relación al volumen inicial, y los resultados secundarios son disminución de
la función renal, control de la presión arterial, dolor
renal y albuminuria. El volumen renal promedio de
base fue de 1.46 litros y el clearance de creatinina de
105 34 ml por min. Los principales investigadores de
este ensayo señalan también que esta población preseleccionada de ADPKD, con riesgos de progresión de
la enfermedad puede no representar toda la población
con la enfermedad y que si los resultados son positivos para el resultado primario será necesario medir
los otros resultados secundarios para poder evaluar
el beneficio final del fármaco. Es probable entonces,
que en una enfermedad crónica y de larga duración
como ADPKD, sea necesario un tiempo de observación más largo, ya que en el corto plazo la relación
entre aumento de volumen y disminución de la función renal pueda no sea notoria (47).
Otra estrategia alternativa razonable es –no inhibir la
acción de la vasopresina- sino su secreción por una
ingesta forzada de agua, mayor de la necesaria para
calmar la sed. Se ha demostrado así que el aumento
de la ingesta de agua en ratas PCK ejerce un efecto
protector, probablemente por supresión de la secreción de vasopresina (32), postulando la hipótesis atractiva de pensar al agua como agente terapéutico (48). El
modus operandi sería entonces calcular la ingesta de
agua para garantizar una osmolalidad urinaria estable
mínimamente por debajo de la plasmática e inhibir así
totalmente la secreción de vasopresina (33, 49). Esta hipótesis requiere experimentación futura.
bo con entrecruzamiento de grupos y randomizado,
fue administrado cada 28 días por vía intramuscular.
El volumen renal aumentó menos en el grupo tratado (2.2% comparado con 5.9% del control), aunque
el filtrado glomerular –medido por clearance de iohexol- no fue diferente durante los dos períodos de
tratamiento (50). También se comprobaron resultados
similares en un modelo murino de ARPKD, cuyas células quísticas contienen 2 veces más AMPc en comparación con los controles (51). Además, 42 pacientes con
poliquistosis hepática severa asociada o no a ADPKD
participaron recientemente en un ensayo aleatorizado,
doble ciego, controlado por placebo, que fueron tratados durante un año con octeotride de larga acción
(hasta 40 mg cada 28 días). El fármaco fue bien tolerado, el volumen hepático disminuyó 5% en el grupo
tratado y no cambió en el control. Entre los pacientes
con ADPKD, el volumen renal permaneció sin cambios, mientras que en los controles aumentó 8%, sin
efecto sobre el filtrado glomerular en ambos grupos
(52)
. Dos ensayos clínicos con octeotride se están realizando actualmente. Este fármaco tiene el atractivo
de la aplicación intramuscular, el margen de menos
efectos colaterales y la adherencia al tratamiento.
Inhibidores que inducen liberación de calcio
El triptolide es el diterpeno activo del Lei Gong Teng
(Thunder God Vine), hierba de la medicina china tradicional. Ejemplo de los diterpenos es el taxadieno,
precursor del taxol; los diterpenos también son la base
de compuestos biológicamente importantes como el
retinol, entre otros, que tienen propiedades antimicrobianas y anti-inflamatorias. Se ha demostrado en
un modelo murino de ADPKD (Pkd1 (flox/-;KspCre), que el triptolide disminuyó los niveles intracelulares de AMPc - a través de la estimulación de la fosfo-diesterasa e inhibición de la adenilato-ciclasa - por
un mecanismo de liberación de Ca2+ dependiente de
PC2. También se ha comprobado disminución de la
proliferación celular y de la formación de quistes mediante la restauración de la señalización de Ca2+. El
tratamiento con triptolide mejoró significativamente
la función renal al día 8 post-natal e inhibió las fases
tempranas del crecimiento quístico (53, 54). En este trabajo usaron un modelo de PKD1 “atenuado” (Pkd-1
floxed inducible), donde la progresión del crecimiento de los quistes está disminuida. Además, aunque la
deleción de PKD1 en los días post-natales 10 y 11
llevó a la formación de numerosos quistes para el día
35, las inyecciones diarias de triptolide -comenzando
en el día 16- redujeron significativamente el número
Inhibidores de somatostatina.
La somatostatina actúa sobre un receptor de membrana y a través de su acción sobre la proteína Gi inhibe
la producción de AMPc (Fig. 1). El octeotride es un
análogo de la somatostatina y de acción prolongada
que fue usado en un estudio de corta duración (6 meses) en pacientes con ADPKD, controlado por place83
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
total de quistes por riñón. Por último, la función renal
mejoró en los ratones tratados con triptolide (54). No
existen resultados de ensayos clínicos en humanos.
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Resumen y Conclusiones
Las ciliopatías –y entre ellas ADPKD- han resultado ser un problema biológico complejo, develado – y
esto gracias al el gran servicio de la biología molecular- por las pistas que abrieron el descubrimiento
de sus dos genes, PKD1 y PKD2. Los estudios en
modelos animales han provisto evidencias muy convincentes de que el bloqueo de algunas de esas proteínas claves mejoran –a veces dramáticamente- la evolución de la enfermedad. Si bien esto se ha traducido
en enfoques racionales de distintos ensayos clínicos,
no se han obtenido resultados similares en humanos
aún, probablemente por las dificultades en precisar la
“etapa biológica” apropiada para su ensayo y por las
consiguientes incertidumbres de cuándo comenzar y
cómo evaluar las propuestas terapéuticas emergentes.
Es importante continuar en esta etapa con el aporte de los nefrólogos, haciendo observaciones clínicas
inesperadas en familias afectadas, diseñando con el
paciente un control periódico y frecuente de su enfermedad, tratando todas las enfermedades crónicas
intercurrentes con el mayor celo y evitando las situaciones nefrotóxicas. Todo este aporte de la comunidad médica será decisivo para imaginar nuevos tratamientos y aumentar la eficacia de los ensayos clínicos
futuros, y disminuir así el ritmo de progresión de la
enfermedad hasta niveles de función renal que eviten
las terapias renales sustitutivas.
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Recibido en forma original:14 de abril de 2011
En su forma corregido: 25 de abril de 2011
Aceptación Final: 03 de mayo de 2011
Dr. Rodolfo S. Martín
Servicio de Nefrología, Centro Académico de Salud, Universidad
Austral. Sección de Riñón Experimental, Instituto de Investigaciones
Médicas Dr. Alfredo Lanari, UBA
e-mail [email protected]
85
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Historia de la Nefrología Argentina
Daniel N.Manzor
Entrevista al Dr. Alberto Locatelli
aborto séptico y transfusiones incompatibles.
Poco tiempo después, el Dr. Miguel Lascalea, jefe del
Dpto. de Medicina, me propone el cargo de jefe de
residentes de medicina que acepté y junto con Oscar
Aguilar en Cirugía, iniciamos la primera experiencia
de la residencia en el HMC. Fue una etapa inolvidable, dado que la primera camada de medicos estaba
integrada por Luis Castro, fallecido, José Luis Bondi,
Jorge Carreras, Rodolfo Cozzi entre otros.
Dentro de las actividades para los medicos residentes
introduje un curso de Historia del Arte.
Dr. Daniel N. Manzor: sin duda que, pensar en
los comienzos de la diálisis peritoneal crónica
ambulatoria, su evolución hasta la actualidad en
la Argentina y no me equivoco si digo que además de la Argentina, en muchos países de América, es pensar en Ud.
Tengo varios médicos de mis servicios de nefrología, que gracias a su necesidad de trasmitir
conocimientos, se han capacitado con usted, así
como la actual Jefa de mi Servicio de DPCA.
Alberto mi primer trato directo con usted fue en
el Hospital Militar, en donde estaba a cargo de
la jefatura en reemplazo del Dr. Cantarovich,
durante la rotación que realizamos con Carlos
Najun Zarazaga cuando cursábamos el curso superior de nefrología.
¿Cual y donde fue su formación, porque se inclino a la nefrología y quienes trabajaban con Ud.?
Dr. DNM: No sabía que el Dr. Oscar Aguilar había sido jefe de residentes del HMC, él junto con
Félix Etchegoyen bajo la presidencia de Carlos
Gianantonio fundan el Consejo de Certificación
de Profesionales Médicos en la Academia Nacional de Medicina. Su fallecimiento fue una pérdida muy importante.
Quienes más estaban con Ud. en el HMC.?
Dr. A.L.: Luego de mi paso por la residencia continué
como nefrólogo en el HMC que además de Cantarovich y Fernández, se incorporaron Jaime Pérez Loredo, Carlos Amoretti, Luis Castro, Luis de Benedetti,
Carlos Chena, fallecido, Daniel Brana, Lucrecia Castro, Elías Chaya, Perla Correa, fallecida, Juan Manuel
Montero, Josefina Tizado, Ramón Perkins entre otros.
En esa época, 1966, iniciábamos el uso de furosemida
en altas dosis para el tratamiento de la IRA.
Simultáneamente, cursé la carrera de medicina en la
UBA, me recibí de profesor adjunto en diciembre de
1982, fui Director de la Unidad Hospitalaria del HMC
en 1985, año en que renuncié al cargo.
A partir de 1977 dejé el Servicio de Nefrología del
HMC para hacerme cargo de la Jefatura del Servicio de Nefrología del Policlínico Metalúrgico Central
(UOM) en reemplazo de Carlos Amoretti.
Dr. Alberto Locatelli: Me inicié como practicante
menor y luego mayor en el Hospital Militar Central
(HMC). Durante mis estudios cursados en la UBA
concurrí a la Sala 7 del Hospital Rivadavia de Clínica
Medica, cuyo jefe era el Dr. Carlos Reussi.
Cuando estaba como practicante mayor (1960) en el
HMC, se le pide al Dr. Félix Cantarovich, medico de
clínica medica, que ponga en funcionamiento el riñón
artificial Kolff Brigham que estaba en el Comando de
Sanidad del Ejercito.
Cantarovich nos propone a José Carlos Fernández
que estaba en hemoterapia y a mi a acompañarlo en
esa tarea. Así concurrimos a fines del año 60 los tres
junto con el enfermero Julio Ocampo, al Instituto de
Investigaciones Medicas, cuyo jefe era el Dr. Alfredo Lanari, a la sección Riñón Artificial, dado que allí
tenían un modelo similar al del HMC dirigido por el
Dr. Alfonso Ruiz Guiñazú, acompañado por los Drs.
Jaime Coelho y Manuel Arce.
En 1961 ya recibido de medico, iniciamos en el HMC,
el uso del riñón artificial para tratar pacientes con
IRA. Eran pacientes principalmente afectados de
Dr. D.N.M.: Quién fue el primer nefrólogo con el
cual Ud. trabajó?.
Puede contarme si fue parte de su formación nefrológica viajar al exterior?.
86
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Dr. A.L.: El primer nefrólogo con el que trabajé fue
Félix Cantarovich, en esa época se iniciaba la especialidad en la Argentina, con los Dres. Miatello, Moledo,
Morelli Etchegoyen, Puddu, y Gotlieb entre otros.
En 1978 cuando efectuaba una pasantía en el Veterans Administration Hospital de Miami, en el servicio
de nefrología que dirigía Carlos Vaamonde, me enteré
que un grupo de nefrólogos en Austin, Texas, incorporaba pacientes con un catéter peritoneal a permanencia, dializándolos durante 24 horas, los siete días
de la semana. Eran los primeros pasos de la Diálisis
Peritoneal Continua Ambulatoria, realizados por los
Dres. Moncrieff en Austin, Knolph en Missouri y
Oreopulos en Toronto.
Cuando regresé a la Argentina, iniciamos, en el Policlínico Central de la UOM el primer programa de
Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria en 1978.
Esta primera experiencia, la efectuamos con bolsas
semirrígidas y catéteres peritoneales producidos por
la empresa Barone. Fue presentada en el II Congreso
Latinoamericano de Nefrología, realizado en Lima,
Perú en 1979 y publicada en la revista Medicina, en
1980 juntamente con Luis de Benedetti, Carlos Chena, Jaime Ryba y Juan Manuel Montero.
curso del Dr. Legrain y allí iniciamos una gran amistad
que perdura hasta la fecha.
Guillermo Pasman, fue el que mantuvo las negociaciones con directivos de la UOM para que pudiéramos contar a la máxima brevedad con la misma tecnología que Oreopulos estaba usando en Canadá. A
partir de entonces comienza una época con grandes
innovaciones en conectologia con la introducción de
las bolsas en Y por parte de los nefrólogos italianos,
sobre todo Buoncristiani y Bazatto.
En 1994 se introduce la cicladora Home Choice de
Baxter que produce un aumento en el número de los
pacientes en programas de diálisis peritoneal automatizada en el mundo. Rápidamente esta tecnología se
incorporó también en nuestro país.
Dr. D.N.M.: Tuvo alguna experiencia en la iniciación de la DPCA fuera de la Argentina?.Cuénteme de su participación en libros y revistas.
Dr. A.L: Fue a partir de estas experiencias en la UOM
que inicié contactos nacionales e internacionales concurriendo a distintos países latinoamericanos invitado a participar en el inicio de programas de Diálisis
peritoneal continua ambulatoria en Uruguay, Chile y
Bolivia. Fui invitado a participar como conferencista
en numerosos cursos en EE UU, Europa y America
Latina. Formé parte del Consejo Editorial del Peritoneal Dialysis Bulletin y de otras publicaciones, tanto
nacionales como internacionales. Fui miembro de la
Sociedad Internacional de Diálisis Peritoneal y Consejero por Latinoamérica, cuando presidía la sociedad
Sara Prichard.
ll Congreso Latinoamericano de Nefrología Lima Perú 1979
Por laboratorios Travenol el Sr. Pasman y los Dres. BenedettiChena-Castro entre otros
A partir de 1980 comenzamos a utilizar bolsas de plástico flexible proporcionadas por el laboratorio Travenol de EE UU, luego de la reunión que mantuvimos
con los directivos de esa empresa Juan Pérez, Manuel
Báez, Oscar Cavalieri y Guillermo Pasman.
En 1979, recibimos la visita del Dr. Vaamonde al Policlínico de la UOM, donde tuve ocasión de ver por
primera vez un paciente en tratamiento con Diálisis
peritoneal continua ambulatoria, ya que en EE UU no
había tenido oportunidad de verlos. Ese mismo año,
en Paris, conocí a Miguel Riella cuando asistíamos al
Comisión Directiva de la Sociedad Internacional de
Diálisis Peritoneal dirigida por la Dra. Sara Prichard
87
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Conocí a distinguidos nefrólogos como Ram Gokal,
Peter Blake, Beth Piraino, John Burkhart y Rafael Selgas, con quien mantengo una gran amistad. Fui presidente de la Anemia Working Group de Argentina,
Latinoamérica y presidente de la Fundación Argentina contra la Anemia.
Además contribuí escribiendo los capítulos referidos
a la diálisis peritoneal, en los libros “Nefrología” de
Manuel Martínez Maldonado, “Diálisis Peritoneal” de
Cosme Cruz, Jesús Montenegro y Jesús Olivares Martín y “Diabetes” de Maximino Ruiz.
Gutiérrez, Jaime Ryba, Juan Manuel Montero, Carlos Chena, Liliana Pinelli, Rodolfo Valtuille, Adolfo
Heilbron, Leonardo Lef, Héctor Moretto, Gustavo
Marcos, Nora Marchetta, Rosario Brunet, Eduardo
Ducasse, Maria Eugenia Bianchi, Noemí Contino
fallecida, Ismael de la Fuente fallecido, Juan Carlos
Santos, Carlos Casas, Rodolfo Piscitelli, Rossana Garófalo, Sergio Liderman y muchos otros.
Dr. D.N.M.: Le cuento que antes de comenzar mi
actividad privada en el que fue mi primer Servicio
de Diálisis, concurrí a la Clínica Olivos a aprender como dirigía su Servicio, relateme sobre su
actividad privada.
Dr. A.L.: Nos iniciamos con Luis de Benedetti, Elías
Chaya y con Elena Rossini como enfermera del servicio en la actividad privada de diálisis en la Clínica Olivos en 1977 hasta 1993, año en que nos trasladamos
al Sanatorio Panamericano, y junto con los Dres. Reichard y Viggiola permanecimos hasta 1996, cuando
nos fuimos a nuestra sede actual en Martínez, siendo
socios de Baxter desde 1995 hasta 2004, cuando juntamente con Luis de Benedetti nos hicimos cargo del
servicio y en la actualidad, a partir de 2008 formamos
parte de Fresenius Medical Care, continuando como
directores medicos. Durante la época de la Clínica Olivos, fueron en difentes momentos medicos coordinadores del servicio los Dres. Cristina Marelli, Roberto
Barone y Mabel Álvarez Quiroga, todos ellos tienen
en la actualidad una destacada actuación profesional.
Además de la enfermera Rossini integraron el servicio en diferentes épocas, las enfermeras Maria Ester
Lombardi, Alicia Márquez, Irma Bay, Susana Gimenez, Cristina Barron. Durante la época en que fuimos
socios de Baxter fui miembro del Consejo Medico
Asesor y recuerdo mi trabajo junto a distinguidos
colegas y amigos como David Gotlieb, Oscar López
Blanco, Miguel Nadal, Cesar San Martin, Eduardo Celia, Guillermo Long, Juan Alaniz, Eduardo Ducasse,
Gloria Schneider , Roberto Barone y Leila Nader entre otros. Durante mi etapa como jefe de servicio de
la UOM publicamos numerosos trabajos en revistas
nacionales y extranjeras así como en congresos sobre
Diálisis peritoneal continua ambulatoria.
Pude tomar contacto con numerosos colegas que
integraron el servicio y que contribuyeron a mantener el programa, entre ellos: Mario Fuentes, Ramiro
Congreso Argentino de Nefrología – Mendoza - Argentina
Muchos de ellos fueron luego pioneros en sus respectivas provincias iniciando programas de Diálisis peritoneal continua ambulatoria que continua a la fecha.
En enfermería estuvieron Julio Zecca y Estela Fekete
entre otros, que con su dedicación contribuyeron a
sostener el programa de diálisis peritoneal iniciado.
Dr. D.N.M: Señale hitos científicos de la nefrología y la DPCA que considere importante.
Dr. A.L.: Dentro de la nefrología, sobre todo en relación con la diálisis, creo que la creación de la fístula
arterio-venosa por Cimino y Brescia y la introducción
del catéter peritoneal de Tenkhoff fueron hechos que
permitieron desarrollar ampliamente ambas formas
de diálisis en el mundo. La introducción de nuevas
maquinas cicladoras, verdaderas joyas cibernéticas,
permitieron también ampliar el campo de la diálisis
peritoneal automatizada.
Tuve la oportunidad de visitar el servicio de diálisis
peritoneal del Dr. Dimitrius Oreopulos en el Toronto
Wenster Hospital en Canadá y de conocer la inquietud
de Dimitrius por los aspectos éticos y humanos de la
práctica de la medicina.
En 1980 auspiciado por la Fundación Roemmers y
con los Dres. de Benedetti y Chena organizamos el I
Simposio de Diálisis Peritoneal, donde concurrieron
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nefrología, diálisis y trasplante
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alrededor de doce invitados extranjeros, entre los que
se contaban D. Oreopulos, J Moncrief, K Nolph y F
Boen, concurriendo mas de 400 inscriptos efectuado
en el Complejo Municipal San Martin. En 1985 organizamos junto con Jaime Pérez Loredo el II Simposio, auspiciado por el laboratorio Rivero en el hotel
Bauen en Bs As, también concurrieron alrededor de
400 inscriptos y más de diez invitados extranjeros.
se desarrollaron en el Complejo La Plaza, con la presencia del profesor Viberti las jornadas de Diabetes y
Riñón, asimismo, se elaboraron junto con la Sociedad
Argentina de Diabetes y la coordinación de Alicia Elberg las Guías de Tratamiento sobre diabetes y riñón.
Iniciamos el Curso de Diálisis Peritoneal dentro del
Consejo, que continua hasta la fecha y del cual sigo
siendo docente. Recuerdo los momentos que compartí con Luis de Benedetti, Ernesto Sojo, Roberto
Barone, Mabel Álvarez Quiroga, Cesar San Martin
en la lucha por la difusión y aceptación de la Diálisis
peritoneal continua ambulatoria, lucha que continua
hasta la fecha con nuevas figuras pero con los mismos
propósitos, como Marta Gómez, Cristina Valvé, Jorge Schardorovky, Jorge Lobo, Irene Hendel, Gustavo
Moretta, entre otros.
Desde el año 2003 soy coordinador del Grupo de
Anemia de la SAN y allí elaboramos las Guías correspondientes, juntamente con varios colegas, entre los
cuales se encuentran C San Martin, J Pérez Loredo,
M Simon, Liliana Andrade, Heriberto Demichellis,
Eduardo Celia y actualmente trabajamos conjuntamente con el grupo de anemia de la ANCBA, con los
Dres. T. Carone, C Blanco, Gustavo Lancestremere,
Mónica Lombardo, Micaela de Candia entre otros.
Conjuntamente con Liliana Andrade integramos el
Comité de Anemia de la SLANH.
Desde hace varios años recibimos anualmente a medicos residentes que efectúan una pasantía en diálisis
peritoneal, tarea que se realiza con la colaboración de
la Dra. Susana Álvarez y que me permite estar en contacto con jóvenes médicos, transmitiéndoles nuestra
experiencia para su formación en la especialidad. Colaboro como docente en el Curso Superior de Nefrología de la UBA y en el de transplantologia de la UCA
y continuo como Director Medico de Nefronosa, hoy
Fresenius Medical Care Olivos, conjuntamente con
el Dr. de Benedetti, acompañados de Marta Gómez,
María Elena Daraio, Micaela De Candia y Gabriela
Longarini. La Dra. Susana Álvarez está a cargo del
programa de diálisis peritoneal acompañada por las
enfermeras Elizabeth Espinosa y Elisa Bonzuk.
1er Simposio de Diálisis Peritoneal auspiciado por la
Fundación Roemmers -1980
.Dr. Fred Boen - Dr. Rafael Selcas - Dr. Alberto Locatelli
Dr. D.N.M.:¿ cuál fue su actuación en la SAN y
cómo recuerda el trabajo y su relación con otros
colegas?
Dr. A.L.: En cuanto a mi actuación en la SAN data
desde el primer congreso efectuado en 1970 en la ciudad de Córdoba donde colaboré como vocal bajo la
presidencia del Dr. Oscar Morelli.
En 1984 fui secretario de la SAN acompañando a
Luis Moledo como Presidente. Creamos el Consejo
de Diálisis Peritoneal que luego paso a ser de la ANCBA. Nos tocó organizar el congreso en Villa Giardino, Córdoba.
En 1990 fui Presidente de la ANCBA hasta 1993,
acompañado de Elvira Arrizurieta como secretaria y
Antonio Vilches como tesorero. Durante ese periodo
Dr. D.N.M.: Tiene algún parentesco con el Dr.
Francesco Locatelli?
Dr. A.L.: No pero lo conozco, hemos estado reunidos en algunos eventos mundiales.
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
experiencia de vida. Especialmente al capitulo latinoamericano de la Sociedad internacional de diálisis
peritoneal, Dres. Javier de Arteaga, Gustavo Moretta
y Roberto Pecoits por el homenaje que me brindaron
en Fox de Iguazú en Julio de 2009 “en reconocimiento a mi contribución pionera en el campo de la diálisis
peritoneal en América Latina”
Congreso de Nefrología - Fox de Iguazú -2009-
Dr. D.N.M.: Me encantó ver que en el Congreso
de Nefrología en Mar del Plata de este año, también la Comisión de la ANBA le dio un premio
por su trayectoria.
Alberto Locatelli-Francesco Locatelli
Dr. A.L.: Sí, el Dr. Lococo como presidente, me entregó ese premio por mi trayectoria y calidad humana.
Dr. D.N.M.:¿ Cuál es su mensaje a los nefrólogos
y especialmente a los más jóvenes?
Dr. A.L.:Para aquellos jóvenes que quieran seguir la
especialidad, es fundamental su formación en medicina interna, tanto técnica como humanística, mas allá
de la revolución informática que vivimos y que nos
permite estar actualizados en forma permanente, la
experiencia y el contacto con el paciente siguen siendo
fundamentales, recordando que mas allá de las guías
y normas que hoy nos ayudan a ejercer la profesión,
sigue teniendo mas vigencia que nunca el aforismo
de que “no hay enfermedades, hay enfermos”, la relación que establecemos con ellos es una experiencia
irrepetible.
-Congreso de Nefrología-Mar del Plata-2010-
Dr. D.N.M.: ¿Quiere agregar algo más que considere importante?:
Como conclusión final, tuve el privilegio de protagonizar, junto con otros distinguidos nefrólogos, el
inicio y la evolución del tratamiento sustitutivo de la
función renal, ya sea la hemodiálisis crónica, como la
diálisis peritoneal y el trasplante renal, que juntos for-
Dr. A.L.: Quiero agradecer a todos aquellos colegas
con quienes compartí momentos de mi vida, por que
ya sea desde el afecto o la critica, enriquecieron mi
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nefrología, diálisis y trasplante
volumen 31 - nº 2 - 2011
Dr. D.N.M.: Alberto voy a tutearte como lo hago
fuera de mis entrevistas, para decirte algo importante que desde que nos conocemos siento y veo
que es el buen trato que tenes para con todos los
que te rodean y por eso no me sorprendió que
cuando te entregaron el premio a tu Trayectoria
fuera también a tu Calidez Humana.
Y repetirte algo con lo que comencé esta nota
gracias, gracias por estar abriendo caminos en
Argentina y muchos países de America en aquellos años que fueron los inicios de la DPCA, y que
hoy todavía siga siendo tu estandarte más importante de dedicación y trabajo.
man parte de las opciones de tratamiento que se le
debe ofrecer a todo paciente con insufiencia renal que
requiera tratamiento sustitutivo, dado que son terapias que se complementan entre sí y asimismo, ver los
notables avances tecnológicos que se produjeron en
estos 40 años en este campo, que permiten brindarle
una mejor calidad de vida a nuestros pacientes.
Dr. D.N.M.: Me gustaría saber como esta formada su familia y que hacen.
Dr. A.L.: Estoy casado con Graciela Bustamante, psicóloga, con la que tuve tres hijos. Paola de 44 años,
arquitecta madre de dos hijos varones de 15 y 13 años,
Alejandro que falleció de 9 años y Nicolás de 41 años,
médico y que ejerce en CEMIC y la Maimónides, tiene
dos hijos varones de 2 años y medio y 1 año.
Dr. Alberto Locatelli – Diciembre 2010
Recibido en su forma original: 10 de enero de 2011
En su forma corregida: 15 de febrero de 2011
Aceptación Final: 16 de febrero de 2011
Dr. Daniel Nicolás Manzor
Hipólito Irigoyen 1180 piso 1*
CP 1086- Buenos Aires – Argentina
Tel: (54-11-)4381-7301
e-mail: [email protected]
91
Asociación Nefrológica de Buenos Aires
XII jornadas de Acualización Nefrológica
Asociación Nefrológica de Buenos Aires
27 al 30 de MArzo de 2012
Hotel Costa Galana
Mar del Plata - Buenos Aires
Para mayor información visite nuestra pagina Web www.ancba.org.ar
ANBA - Asociación Nefrológica de Buenos Aires. Av. Pueyrredón 1085 (C1118AAA) .CABA
(5411) 4963-7123 / 4961-4437 - [email protected]
REGLAMENTO DE PUBLICACIONES
5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December 6-12,
week 48, www.stoptb.org/updates/index
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podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicaciones
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Todas las figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir una reproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorso que
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debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos o letras incluidas deben
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Las Comunicaciones Breves trabajos empíricos con una extensión máxima de
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se prescindirá de la división en secciones, aunque manteniendo la secuencia habitual, con
hasta 15 referencias y no más de dos Tablas o Figuras. La publicación de Comunicaciones
Breves se concretará en un lapso menor a tres meses de su aceptación.
Los Artículos de Revisión una extensión máxima de 6.000 palabras, un máximo de
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pertinente y deben fundamentarse en buena revisión bibliográfica.
Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.
Se consideraran por su interés clínico, no solo por su rareza. Estarán integradas por Introducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las 1.500 palabras
(ocho páginas ) y que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no mas de 15 de referencias.
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con una extensión máxima de 1.500 palabras, sin resumen, con una tabla o figura posible y
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de los Editoriales quedan exclusivamente a criterio del Comité de Redacción.
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La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente a
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trabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudios
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animales de laboratorio.
Nefrología Diálisis y Transplante sigue los lineamientos expuestos por el International
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NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación trimestral que recibe trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales. Los artículos a
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Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidas hematologicas
y de química clínica se harán en los términos del Sistema Internacional de Unidades (SI),
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por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en una nueva página.
Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno de ellos
no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. El resumen es
independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen no es estructurado; al final
del mismo se precisarán 3 a 6 palabras claves en inglés y en castellano, recurriendo para
su elección a los términos incluidos en la lista del Index Medicus (Medicus Subjetc Headings,
MeSH). Para cada sección o componente del trabajo se iniciará una nueva página.
En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases para el
estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.
Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos estudiados
y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. En estudios clínicos se
informaran detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, base
estadísticas); (c) guías o normas éticas seguidas (ver detalle mas adelante); (d) descripción
de métodos estadísticos con suficiente detalle, para permitir verificarlos.
Los resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en el texto
las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.
En la discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones
de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en su Introducción. No deben
repetirse informaciones que ya figuren en otras secciones del trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aun no completados.
Cuando corresponda se agregaran Agradecimientos, precediendo a la bibliografía; si cabe
se citaran: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros, contribuciones que no
lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán responsables de contar con el
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trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, solo aceptables en
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cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguido de la expresión
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empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse en www.nlm.nih.gov). Los
nombres de las revistas deben ir en bastardillas.
En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En la lista de
referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de reuniones científicas e
información disponible en Wolrd Wide Web deben presentarse de acuerdo a los siguientes
ejemplos:
1. Schroeder JS, Hunt SA. Chest pain in heart transplanted recipients. N Enngl J Med 1991;
324: 1805-7.
2. Capowski JJ. Computer techiniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press, 1989.
3. Phillips DJ, Whisnant JP> Hypertencion and stroke. In : Laragh JH, Brener BM (eds).
Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2 nd ed. New York: Raven
Press, 1995, p 465-78.
4. Dupont B. Bone marrow transplation in severe combined immunodefency with an un
related MLCcompatible donor. In White HJ, Smith R. eds. Proceedings of the third meeting
of the International Society for Experimental Hematology. Houston: International Society for
Experimental Hematology; 1974: 44-6.
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