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Linfomas agresivos
g
en el paciente
p
anciano o frágil
g
Francisco Lobo
Fundación Jiménez Díaz
“One should die young as late as possible”
El “continuo” de los
fenomenos de la Naturaleza
Crepúsculo civil
Crepúsculo náutico
Crepúsculo astronómico
Definición de paciente “anciano”
según diversos criterios (Coiffier,
(Coiffier 1998)
Criterio
Edad
Trabajo
Trabajo diario
Enfermedades
Función renal
Estado hormonal
Tratamiento
Tratamiento
Pronóstico
Definición
Edad mediana de pacientes con LNH
Edad de jubilación
Capacidad de realizar trabajo cotidiano
Alteración de diferentes órganos
 tasa de filtración glomerular y de la de
secreción tubular a menos del 50%
Menopausia en la mujer
Capacidad de tolerar un trasplante alogénico
Capacidad de tolerar un trasplante autólogo
d progenitores
de
it
d
de sangre periférica
ifé i
Modificacón de las curvas de supervivencia
en el IPI
“Anciano” (años)
> 60 – 65
> 65 - 70
> 75
> 65
> 70
> 50 – 55
> 50
> 60 (65?)
> 60 - 65
Definición más ecléctica: edad por encima de la cual el tratamiento debe ser modificado en
relación con el administrado a pacientes más jóvenes. Probablemente en Europa esta edad
sería 70 años.
(La OMS ha definido paciente anciano como aquél de más de 65 años).
¿Son los LDBCG del anciano
un tema relevante?
• La mitad de los paciente con LDBCG son
mayores de 65 años.
• Los LDBGC son el 40% de los linfomas del
anciano.
• En ausencia de enfermedad concomitante los
pacientes de más de 70 años pueden sobrevivir
al linfoma igual que los pacientes más jóvenes...
pero...haciendo el tratamiento correctamente.
• La edad “per se” no debe ser la justificación para
hacer un tratamiento paliativo en un LDBCG
LDBCG.
Expectativa de vida
http://www.ine.es/ss/
PK and pharmacodynamic
parameters
Composición corporal ( agua)
Albúmina sérica
Concentración de hematíes
Restricción de Vd potencia toxicidad
Anemia: antraciclinas, taxanos,
pp
((único p
parámetro manipulable)
p
)
epipodofilotoxinas…
Descenso de GFR
Reducción de la excreción de
Fármacos activos (MTX, Bleo,
CbDCA
Reducción de excreción de
metabolitos activos cuyos
y
fármacos parentales no se
eliminan por riñón: idarubicinol,
Daunorubicinol…
Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237
PK and pharmacodynamic
parameters
Descenso del metabolismo hepático
Enzimas de fase I
Enzimas de fase II
Alteraciones de la farmacodinámica
Influye en toxicidad y en la
activación (ej: descenso de DPD
en ancianos)
Cambios en la susceptibilidad de los
tejidos normales a la toxicidad
Reducción reserva stem
Reducción de catabolismo
Reducción de tejido funcional
(micoardiopatía, neurotoxicidad)
Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237
Complicaciones comunes de
la QT en ancianos
• Mielosupresión:
– neutropenia
– trombopenia
– anemia?
• Mucositis
– orofaríngea,
g ,
esofagitis...
– Enterocolitis
• Depresión cardiaca
• Neuropatía periférica
• Neurotoxicidad
central:
– declinación cognitiva
g
– delirio
– disfunción cerebelosa
Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237
Edad cronológica vs edad
biológica
Elements of a comprehensive
geriatric assessment
• A CGA includes an
evaluation of an older
individual’s
individual
s functional
status, comorbid medical
conditions,, cognition,
g
,
nutritional status,
psychological state, and
social
i l support; and
da
review of the patient’s
medications.
medications
Extermann M, et al. J Clin Oncol 25:1824-1831.
Extermann M, et al. J Clin Oncol 25:1824-1831.
Actuarial overall survival curves of elderly patients with diffuse large cell lymphoma classified as fit or
unfit according to comprehensive geriatric assessment are shown. Unfit patients are subdivided into 2
subgroups according to the type of treatment received (log
(log-rank
rank analysis: P < .0001).
0001) pall indicates
palliation; intens, intensive treatment.
Tucci A, et al. Cancer 2009; 115: 4547-53
Age: 70-89,
70 89, median 75
Spina, et al. The Oncologist 2012; 17: 838-46
Significant factors in multivariate analysis of survival
Spina, et al. The Oncologist 2012; 17: 838-46
•
•
•
Grupo I (Fit): R
R-CHOP21
CHOP21
Grupo II (Intermedio): R-DOP21
Grupo III (Frail): R-miniCHOP21
Olivieri A, et al. The Oncologist 2012; 17: 663-72
Algunas preguntas sobre el CGA
• ¿Cómo se seleccionan los pacientes para
hacer CGA?
–  70 años o < 70 con síntomas de
envejecimiento
• ¿Quién lo hace?
• ¿Cuánto tiempo lleva?
• ¿Hay alguna forma de realizar una
evaluación menos demandante?
Abbreviated CGA (aCGA)
Overcash, JA, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2005;54:129-36.
•
•
•
For the
F
h d
depression
i d
domain,
i a
score of 2 or more toward
depression indicates that the
entire GDS be administered.
For the MMSE, a score of 6 or
lower indicates necessity of
the entire MMSE.
For the ADL/IADL, any deficit
on either
ith scale
l ((needs
d
assistance or complete
assistance) requires further
clinical evaluation using the
entire instruments.
Overcash, JA, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2005;54:129-36.
Tipos de pacientes
reconocibles por CGA
• GRUPO I: pacientes funcionalmente
independientes y sin comorbilidad seria
seria.
• GRUPO II: pacientes dependientes en una o
más de las IADL y/o una o dos comorbilidades.
comorbilidades
• GRUPO III: paciente frágiles:
–
–
–
–
considerar en  85 años
dependencia en una o más ADL
tres o más comorbilidades
uno o más síndromes geriátricos
Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237
Algorithm for the management of the
older cancer patient based on CGA
Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237
Histología y estadificación
Diferencias morfológicas entre
pacientes jóvenes y mayores
• “Activated B-cell” (ABC): más frecuente en
ancianos.
ancianos
• “Germinal Center B-cell”: edad mediana 8
años antes que el anterior (translocación bcl-2 y
amplificación c-rel).
• “Mediastinal large B-cell”: más frecuente
j
en jóvenes.
• “EBV-positive DLBCL of the elderly”.
The proportion of activated B-cell like subtype
among de novo diffuse large B-cell lymphoma
i
increases
with
ith age
p=0.04
p= 0.001
Mareschal S, et al. Haematologica 2011; 96: 1888-90
Epstein-Barr Virus-Positive Diffuse Large B-Cell
Lymphoma of the Elderly: What We Know So Far
•
•
•
•
•
•
•
•
Entidad provisional de la
clasificación
l ifi
ió d
de lla OMS 2008.
2008
Proliferación clonal B EBV+ en >50
años sin otra enfermedad inmune
1ª o 2ª
2ª.
La mayoría son ABC. Diagnóstico
por expresión de LMP-1 y EBNA 2
en el interior de las células
tumorales.
Relación con el deterioro
inmunológico asociado a la edad.
Más frecuente en asiáticos.
70% se p
presentan con enfermedad
extranodal
Más del 50% tienen enfermedad
avanzada y alto IPI.
Supervivencia de aprox. 24 meses.
Castillo JJ, et al. The Oncologist 2011; 16: 87-96
Evaluación inicial
• Similar a la q
que
e se efectúa en jo
jovenes:
enes
– analítica, TAC o PET-TAC, BMO, PL?, EKG,
ECOTT, serología viral.
• Comorbilidades:
– >61% en > 70 años, >85% en >80 años. Solo
20% en jóvenes
jóvenes.
– Charlson index y Cumulative Ilness Rating
S l están
Scale
tá validadas
lid d para evaluar
l
comorbilidades.
• CGA o alguna escala abreviada.
Índices de pronóstico en LDBCG
IPI
aaIPI
IPI
R IPI
R-IPI
E IPI
E-IPI
Edad
+ (60 a)
-
LDH
+
+
+
+
A Arbor
Ann
Ab
+
+
+
+
ECOG PS
+
+
+
+
Localiz. ganglio.
+
-
+
+
Nd
de riesgo
i
4
3
3
4
+ (60 a) + (70 a)
Tratamiento
Reglas de Loeb + consideraciones de
g
de Lobo
Balducci = reglas
“Primun non nocere” (Hipócrates c500 B.C.)
• If what you are doing is
doing good, keep it doing
• If what
h t you are doing
d i iis
not doing good, stop
doing it
• If you don´t know what to
do, do nothing
o
g
• Never make the
treatment worse than the
disease
Loeb (c. 1950)
• Is the patient going to die
with cancer or of cancer?
• Is
I the
th patient
ti t able
bl tto
tolerate the stress of
antineoplastic therapy?
• Is the treatment
producing
p
oduc g more
o e be
benefits
e s
than harm? Balducci (2000)
La edad: razón sin base científica
para reducir la dosis de QT
Only in half of the
cases reduction
d ti
was secondary to
toxicity
Proportions of patients receiving relative dose-intensity less than 85% in the first
five cycles of chemotherapy and overall. Results are shown for all patients, those
age 60 years
years, and patients older than 60 years
years.
(Incidence and Predictors of Low Chemotherapy Dose-Intensity in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: A Nationwide Study)
Lyman GH, et al. JCO 2004; 22: 4302-4311
p=0.001
0 001
“When the reasons for doxorubicin dose reduction in 45 elderly patients who ultimately
received doxorubicin at dose intensities < 10 mg/m2
/
per week were analyzed, it was found
f
that
20 patients received reduced doses from the start of treatment because of their old age alone”
Keun-Wook L, et al. Cancer 2003; 98: 2651-6
Tratamiento
Paciente “fit” con LDBCG localizado y de bajo riesgo
Paciente “fit” con LDBCG de riesgo
Paciente “muy anciano” (>85 años)
Pacientes con contraindicación a antraciclinas
Recidivas
Paciente “fit” con LDCG localizado y
de bajo riesgo [aaIPI = 0]
¿Son cuatro ciclos suficientes?
Bonnet C, et al. JCO 2007; 25: 787-92
Paciente “fit”
fit con LDCG de riesgo
Ove
erall probab
bility
of surviva
al
1.0
0.8
CHOP + rituximab
06
0.6
0.4
CHOP
0.2
P = 0.007
0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
No. at risk
No
CHOP +
rituximab
202
187
167
118
64
21
CHOP
197
171
136
96
58
16
Y
Years
after
ft randomisation
d i ti
Coiffier B, et al. N Engl J Med. 2002;346:235-242.
Paciente “fit”
fit con LDCG de riesgo
Stages I and II
i l d d
included
Of the four regimens
assessed in this study, six
cycles of R-CHOP-14 is the
preferredtreatment for
elderly patients, with which
other approaches should be
compared.
Pfreundschuch, et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-16.
R CHOP21 vs R
R-CHOP21
R-CHOP14
CHOP14
Edades  18 años
1
6 (14) vs 8 (21)cycles
Edades 60-80 años
2
8 (14) vs 8( 21) cycles
1.- Cunningham D, et al.Lancet 2013; 381: 1817-26
2.- Delaure R, et al. Lancet Oncol 2013; 14:525-35
Pacientes “muy
muy ancianos
ancianos” (>80años)
• Estos p
pacientes y los p
pacientes con
comorbilidades se excluyen habitualmente
de los ensayos clínicos
clínicos.
• Se han planteado esquemas adaptados
con dosis
d i más
á b
bajas
j
Mediana 29 m (95% CI 21
21- )
Mediana 21 m (95% CI 13- )
•
•
•
•
•
La mayoría de toxicidades G 3-4-5
3 4 5 ocurren durante los dos primeros ciclos.
El grupo alemán sugiere el uso rutinario de la “prefase de tratamiento”.
Incluye: soporte, prevención de lisis, VCR y corticoides una semana.
N apropiada
No
i d sii ECOG 0
0-1.
1
No confirmado en estudio prospectivo.
Peyrade F, et al. Lancet oncol 2012; 13: e344-52
Otras consideraciones:
• Pacientes con contraindicación a
)
antraciclinas ((LVEF <50%).
– Sustitución de ADR por VP-16?
– R-Bendamustina?
RB d
ti ?
– Doxorubicina
o o ub c a liposomal
poso a no
o peg
pegilada.
ada
• Profilaxis de neutropenia febril (riesgo en
jó enes 18% vs
jóvenes
s riesgo en ancianos 40%)
40%).
– Guías ESMO, ASCO...
Recidivas
• Problema no resuelto
• Esquemas “estándar”
estándar de quimioterapia:
– R-DHAP, R-ESHAP, R-IFO/VP-16
(supervivencias a 2 años entre 26 y 31%)
– R-DHAOx (semejante a DHAP con
oxaliplatino)
li l ti ) y aparentes
t mejores
j
resultados.
lt d
– R-GEMOX (cada 2-3 semanas).
• Son estudios en no candidatos a TAMO y
no evalúan directamente la edad
edad.
Altas dosis con TAMO
• Quizás posible en un grupo muy
seleccionado y con alta mortalidad
(Haematologica 2008; 93: 1837-42).
Conclusiones
• Los ancianos deben tratarse igual que los
jóvenes si su estudio funcional lo permite.
• La idea de que son más frágiles influye
negativamente
g
y muchas veces no reciben
tratamiento correcto.
• La evaluación geriátrica raramente se
realiza en la práctica clínica. Hay que usar
alguna
l
d
de llas escalas
l (CGA
(CGA, Ch
Charlson...).
l
)
• El prejuicio de que el anciano “irá
irá mal”
mal
debe evitarse (“profecía autoinducida”).