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European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
European
Journal of
Cancer
Revisión
Oncología geriátrica: desafíos para el nuevo siglo
L. Balducci
Universidad de South Florida, División de Oncología Médica y Hematología, Centro del Cáncer H. Lee Moffitt, 12902 Mgnolia Drive, Tampa, FL 3366129497, EE.UU.
Aceptado: 7 abril 2000
Resumen
El manejo del cáncer en las personas más viejas supone uno de los desafíos más inmediatos de la medicina. La respuesta a este desafío
implica la contestación de las siguientes cuestiones:
1. ¿Quién es viejo? Actualmente, 70 años de edad puede ser considerado como el límite inferior de la senescencia debido a que la mayoría de los cambios relacionados con la edad ocurren después de esta edad. Mediante una valoración geriátrica multidimensional exhaustiva
y que exige mucho tiempo, se pueden obtener estimaciones individuales de esperanza de vida y reserva funcional. Los instrumentos actuales deben ponerse a punto, y se pueden desarrollar instrumentos nuevos, incluyendo test de laboratorio de envejecimiento.
2. ¿Por qué las personas mayores desarrollan más cáncer? Está claro que los tejidos viejos son más susceptibles a los carcinógenos crónicos. Las personas mayores pueden representar un sistema natural para monotorizar nuevos carcinógenos ambientales, y también pueden
ser un terreno provechoso para estudiar las últimas etapas de la carcinogénesis.
3. ¿Es distinto el cáncer en los ancianos? Sin duda, el comportamiento de algunos tumores, incluyendo leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin y cáncer de mama, cambia con la edad del paciente. Los mecanismos de estos cambios, que pueden involucrar tanto a
las células del tumor como al huésped del mismo, son poco conocidos.
4. ¿Puede prevenirse el cáncer en los ancianos? La quimioprevención ofrece un nuevo horizonte de posibilidades para la prevención del
cáncer; la mayoría de las personas mayores pueden beneficiarse de la quimioprevención debido a su susceptibilidad incrementada a los carcinógenos ambientales. Los test de screening deben ser más precisos en los ancianos debido a la prevalencia incrementada del cáncer, pero
pueden ser menos beneficiosos a causa de una esperanza de vida del paciente más limitada.
5. ¿Se benefician las personas mayores de un tratamiento citotóxico? La respuesta a esta cuestión está, en parte, en la selección apropiada del paciente, y en parte, en el desarrollo de formas más seguras para tratar el cáncer y el uso de antídotos para la toxicidad asociada
a quimioterapia.
6. ¿Cuál es el coste de tratar pacientes ancianos con cáncer? Generalmente, el tratamiento de pacientes más mayores es más costoso. Este
coste debería compararse con el coste de no tratar el cáncer y promover la dependencia funcional, la cual en si misma es extremadamente
costosa.
7. ¿Cuáles son los objetivos finales de los ensayos clínicos en los pacientes de cáncer más mayores? Con una esperanza de vida más
limitada, el efecto del tratamiento sobre la calidad de vida es primordial. Es esencial una valoración exacta de la calidad de vida para interpretar los ensayos clínicos en las personas mayores. © 2000 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Cáncer; Anciano; Envejecer; Desafíos; Oncología Geriátrica; Esperanza de vida; Valoración geriátrica global; Farmacocinéticos
Introducción
La práctica de la medicina está influenciada por fuerzas
intrínsecas y extrínsecas. Las influencias intrínsecas incluyen nuevos descubrimientos científicos, nueva tecnología,
la aparición de nuevas enfermedades, tales como el sida, y
la desaparición de viejas enfermedades como la viruela.
Las influencia extrínsecas incluyen cambios sociales y demográficos, presiones culturales y económicas. El principal desafío de la medicina es la incorporación de nuevos
modelos de práctica médica en una escena social en vertiginosa evolución.
El envejecimiento de la población, uno de los principales e inesperados eventos epidemiológicos de la segunda
mitad del siglo 20, supone una de las mayores influencias
sobre la práctica médica para el futuro inmediato [1,2]. En
la tabla 1 se resumen las consecuencias del envejecimiento y los retos médicos que ello implica. El examen de esta
tabla sugiere grandes cambios en la práctica médica tradicional que incluyen:
Balducci L. Geriatric oncology: challenges for the new century. European Journal of Cancer 2000; 36: 1741-1754 (usen esta cita al referirse al
artículo).
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
Envejecimiento
Reducción de la
reserva
funcional
Enfermedad
103
Tabla 1
Desafíos médicos del envejecimiento
Problema clínico
Desafío médico
relacionado con la edad
Incapacidad
Definición de edad
Malnutrición
polifarmacia
dependencia
funcional
Fig. 1. Círculo vicioso del envejecimiento.
• Adaptación de los terrenos sociales y emocionales en
la práctica clínica: los pacientes ancianos no pueden ser
tratados eficazmente de sus enfermedades principales a
menos que dispongan de un transporte adecuado, una nutrición apropiada y ejercicio y soporte a domicilio [3,4].
• Cambio de paradigmas clínicos: comorbididad y dependencia funcional pueden alterar la presentación clínica
de las enfermedades e influenciar en el manejo de la enfermedad [5,6].
• Potenciación de intervenciones multidisciplinarias: Como el envejecimiento es multidimensional e involucra a
diferentes dominios, la intervención clínica debe asociarse
a la intervención de otros profesionales de la salud, incluyendo trabajadores sociales, farmacéuticos y nutricionistas
[7-10].
• Énfasis en screening y prevención. Esto implica la
prevención de enfermedades, tales como cáncer o infecciones [11-15], y de la incapacidad y la dependencia funcional [8,10].
• Un concepto de envejecimiento operativo, para justificar intervenciones específicas. En la Fig. 1 se ilustra un
concepto parecido. El concepto de envejecimiento es la
reducción progresiva de la reserva funcional de múltiples
sistemas de órganos, resultado del agotamiento espontáneo y de influencias ambientales. Una vez que se ha alcanzado una reducción crítica de la reserva funcional, el
proceso se va agrandando a sí mismo: una reducción de la
reserva funcional conduce a más enfermedades e incapacidades que sucesivamente aceleran el agotamiento de dicha
reserva funcional. Uno de los objetivos de la geriatría es
romper este círculo vicioso incidiendo positivamente en
algunos elementos reversibles del círculo. Algunos estudios están explorando, basándose en este concepto de envejecimiento, la posibilidad de que la corrección de la
anemia puede retrasar la dependencia funcional de las
personas mayores [16].
En este artículo se revisan los retos médicos del envejecimiento, utilizando el cáncer como ejemplo de referencia.
Se eligió el cáncer porque su incidencia aumenta con la
edad [1]; en efecto, el cáncer es la principal causa de
morbididad y mortalidad en el anciano [17,18]. El cáncer
es una enfermedad crónica que acentúa las limitadas reservas de las personas mayores en el terreno funcional,
social, emocional y cognitivo [10,11], y su resultado está
influenciado por la comorbididad, cuya prevalencia se incrementa con la edad [19-21].
Incremento
de la incidencia
• Evaluación Clínica.
• Evaluación de laboratorio.
• Comprensión de la dinámica del envejecimiento, que puede evolucionar en el tiempo
hacia una mejoría en la prevención de enfermedades y de la incapacidad.
• Objetivos del tratamiento: curación versus y
prevalencia de enfermedades paliación crónicas.
• Evaluación de riesgos/beneficios del tratamiento: riesgo aumentado de complicaciones terapéuticas y esperanza de vida
más limitada.
• Valoración y manejo de la comorbididad.
• Manejo del final de la vida.
• Consideraciones de coste.
Incremento
de la incidencia
• Implantación del cuidado a domicilio y de
la asistencia hospitalaria en casa y prevalencia de la dependencia funcional.
• Asistencia a las necesidades sociales: institucionalización, prestador de cuidados.
Prevención
• De la incapacidad.
• De la enfermedad.
• Del envejecimiento.
Los desafíos examinados incluyen: definición de edad,
asociación causal de cáncer y envejecimiento, valoración
de la biología del cáncer en personas mayores, y prevención y tratamiento del cáncer en el anciano.
Definición de edad
El estudio del cáncer en los más mayores obliga a una
definición de la población bajo estudio. La definición de
edad implica dos cuestiones: ¿cuándo podemos decir que
una persona es vieja? ¿Podemos distinguir etapas diferentes de envejecimiento y decir que una persona es más vieja que otra?
La Fig. 1 sugiere que el envejecimiento se asocia a una
restricción crítica de la reserva funcional de múltiples sistemas de órganos. La tabla 2 ofrece métodos actuales para
evaluar la edad fisiológica de una persona.
La edad fisiológica de una persona se refleja pobremente en la edad cronológica, pero esta última puede ser usada como marco de referencia para establecer intervenciones especiales [11]. Dos puntos cronológicos destacados,
las edades de 70 y 85 años, parecen apropiados y prácticos. Setenta años de edad puede considerarse como el límite inferior de la senescencia, porque la incidencia de
cambios relacionados con la edad empiezan a incrementarse claramente entre las edades de 70 y 75 años [22].
Ochenta y cinco años de edad pueden considerarse como
una bandera roja que indica un riesgo de fragilidad, ya
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que el deterioro de audición y visión causan una dependencia funcional en la mayoría de personas más allá de
esta edad [23] y la demencia se halla presente en más del
50% de individuos de más de 85 años [24].
Actualmente, los test de laboratorio son inadecuados para definir el envejecimiento. A pesar de que la tasa de filtración glomerular (TFG) disminuye con la edad [25], esta
disminución varía de un individuo a otro; además, la TFG
puede afectarse en un huésped de enfermedades renales,
sin relación con la edad. Niveles circulantes de interleucina-6 (IL-6) aumentan en personas con síndromes geriátricos, pero este incremento no es detectable en estadios iniciales del envejecimiento [26]. Además, los niveles de
IL-6 pueden estar elevados en pacientes con varias neoplasias y condiciones inflamatorias. La proporción entre
grupos cisteína y tioles circulantes (proporción S/d) aumenta con la disminución de las proteínas corporales totales, y por lo que se incrementan con la edad [27]. Esta
proporción es muy sensible, pero también puede verse
afectada por malnutrición proteico calórica y por cáncer.
Los estudios que están en marcha investigan la posibilidad de desenredar estos efectos diferentes. La proporción
S/d puede resultar muy valiosa para estudiar la farmacocinética de los medicamentos en los pacientes de edad y para confirmar el efecto clínico del envejecimiento. Dada la
falta de especificidad, es poco probable que este parámetro pueda ser utilizado como el único signo de envejecimiento. Recientemente se propuso que varios parámetros
de laboratorio incluyendo niveles circulantes de dímero-D
y IL-6, pueden ser utilizados para definir el envejecimiento (Harvey Cohen, AMGEN Board Of Directors, Bel Harbor FL, USA, 11 de Marzo de 2000).
Sin duda, la valoración del envejecimiento mediante
pruebas de laboratorio está en evolución y aún puede proporcionar información valiosa, pero no podemos basarnos
en este parámetro para la determinación definitiva de la
edad fisiológica de una persona.
Durante los pasados 15 años, ha sido utilizada una valoración geriátrica global (VGG), para estimar la reserva funcional y la esperanza de vida de una persona mayor y para
detectar las necesidades funcionales, médicas, sociales, de
rehabilitación, y nutritivas [19]. Esta valoración ha resultado útil en el retraso del ingreso de las personas mayores a
un geriátrico, haciendo más efectivo el cuidado a domicilio
[28], en la reducción del número de admisiones hospitalarias [29], en la prevención de delirio y caídas [31].
Las actividades de la vida diaria (AVDs) incluyen bañarse, continencia, alimentarse, trasladarse, ir al baño,
vestirse [19]. La dependencia de una persona en una o
más de estas actividades hace que sea clasificada como
frágil [32,33], e incapaz incluso de tolerar un estrés moderado. El Instrumental Activities of Daily Living (IAVD)
incluye aquellas actividades necesarias para una vida independiente, tales como utilizar el transporte y el teléfono, manejar dinero, la habilidad de comprar y tomar medicaciones y las faenas domésticas [19]. La dependencia
en IAVDs o AVDs se asocia a un incremento de la tasa de
mortalidad [34,35]. Además, la dependencia en algunos
IAVDs predice el desarrollo de demencia [36], y un aumento del riesgo de la toxicidad asociada a quimioterapia
[37]. La incidencia y prevalencia de condiciones de co-
morbididad aumentan con la edad, y la comorbididad es
una de las principales causas de mortalidad [19-21,38].
Existe controversia acerca de la valoración de la comorbididad. Puesto que el riesgo de muerte aumenta con el número de condiciones de comorbididad (21,38), parece más
útil una valoración de la severidad de la comorbididad
que el número de sus condiciones [19,20]. Se han propuesto varias escalas de comorbididad [19,20] para desarrollar un índice que cuantifique el riesgo de muerte en
cada caso particular. La escala de Charlson, de uso común
en geriátricos, es simple y puede aplicarse a estudios epidemiológicos a gran escala, pero puede no ser suficientemente sensible para dar razón de todas las formas significativas de comorbididad [11,39]. La Cumulative Illness
Rating Scale-Geriatrics (CIRS-G), valora la morbididad
de acuerdo con una escala similar a la utilizada para la toxicidad de la quimioterapia del National Cancer Institute
of Canada (NCIC) y es muy completa [40], pero puede
ser demasiado sensible a dolencias sin importancia que no
tienen que ver con la supervivencia. Recientemente se ha
simplificado la puntuación de la CIRS-G mediante un
programa informático. Los ensayos clínicos en funcionamiento comparan la validez de estas dos escalas.
Existe una relación entre deterioro cognitivo [41-43],
depresión [43,44], caídas [45] y supervivencia. Además,
la malnutrición y el fracaso para relacionarse [46-48], y la
dejadez y el abuso [49], predicen un incremento de la
mortalidad.
Se han propuesto varios test de fuerza física para valorar la función y la esperanza de vida de las personas mayores [50-54]. Estos test pueden ser útiles para identificar
a las personas frágiles, esto es, personas que han agotado
la mayoría de su reserva funcional, pero no lo son para
identificar las primeras etapas del envejecimiento [51-54].
Es posible definir, a partir de esta evaluación global,
poblaciones de pacientes con distinta reserva funcional y
esperanza de vida [33]. En particular, se pueden identificar a los llamados pacientes frágiles [32]. Por consenso
general, la fragilidad implica acercarse a un agotamiento
de la reserva funcional y a una tolerancia mínima al estrés. Criterios comunes de fragilidad incluyen: dependencia en una o más AVDs; presencia de uno o más síndromes geriátricos; tres o más comorbididades severas
[32,55], e incapacidad de realizar test simples de fuerza
física [53,54]. La VGG también permite al médico reconocer individuos con una reserva funcional bien conservada, cuya esperanza de vida es superior a la media para
su grupo de edad. Más difícil es la clasificación de las
personas de "en medio" que representan la mayoría de
personas de edades comprendidas entre 75-85 años. Estas
personas no son claramente frágiles ni sanas; su reserva
funcional les permite tolerar algunos grados de estrés pero no todos, y hasta cierto punto su esperanza de vida
puede acortarse. Según parece, el reconocimiento de estas personas no se basará en un único elemento, sino mejor en una constelación de síntomas, signos y valores de
laboratorio.
Sin duda, se han dado pasos agigantados para definir la
edad en términos psicológicos. El reto más inmediato es
poner a punto nuestra clasificación de la gente mayor y
aplicarla en la práctica de la oncología y de otras especia-
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(a)
Muerte a los 45 años de edad
de causas no relacionadas
Edad 30 años
Exposición a
un carcinógeno
Edad 60 años
Diagnóstico
clínico de cáncer
(c)
Cáncer
Edad 65 años
Muerte por
cáncer
Factores de
crecimiento
(b)
Declinación
de la
inmunidad celular
Edad 30 años
Edad 70 años
Carcinógenos
Ambientales
Envejecimiento
proliferativo
Imunosenescencia
Fig. 2. Posibles explicaciones de la asociación cáncer y envejecimiento: (a) El cáncer, proceso que exige mucho tiempo, se manifiesta de preferencia en
personas que viven muchos años. (b) Estas personas presentan una concentración más elevada de células susceptibles a los efectos de carcinógenos en etapas tardías; por ello, son más vulnerables a estos. (c) Varias condiciones relacionadas con el huésped favorecen el desarrollo de cáncer en las personas más
mayores.
lidades médicas [56].
Cáncer y edad: ¿asociación causal o casual?
La incidencia del cáncer aumenta con la edad [1]. En el
momento presente, el 50% de todas las enfermedades malignas tienen lugar en personas de 65 años o más; si la
tendencia demográfica actual continúa, sobre el año 2020,
es posible que el 60% de todas las enfermedades malignas
afecten a los más mayores.
La asociación de cáncer y envejecimiento tiene por lo
menos tres causas, que no se excluyen mutuamente
(fig. 2.). Primera, la asociación puede ser casual (fig. 2a).
La carcinogénesis es un proceso prolongado que puede durar varios años: de este modo, las personas que viven más
allá de una cierta edad tienen más posibilidades de desarrollar un cáncer. Segunda, los tejidos más viejos son más susceptibles que los más jóvenes a los carcinógenos ambientales (fig. 2b). Esta posibilidad ha sido claramente ilustrada
en estudios experimentales y epidemiológicos [57-59]:
• Cuando se exponen a determinados carcinógenos, es
más probable que desarrollen cáncer algunos tejidos de
roedores viejos (incluyendo piel, y sistemas linfático y
nervioso) que los de animales más jóvenes de la misma
especie [57].
• En Trieste, la incidencia de cáncer de pulmón después
de la exposición a dioxina, fue superior en las personas
que eran más mayores en el momento de dicha exposición
[58].
• Durante las dos últimas décadas, la incidencia de algunos cánceres (incluyendo cáncer de piel no melanoma
[59], tumor cerebral maligno [60] y linfoma no Hodgkin
[61]) han aumentado varias veces en personas de 70 años
o más. Este incremento sólo puede ser explicado por una
sensibilidad aumentada de los tejidos más viejos a carcinógenos ambientales.
• Los tejidos más viejos experimentan varios cambios
moleculares parecidos a los observados en las primeras
etapas de la carcinogénesis, incluyendo la hipermetilación
de DNA y translocación cromosómica [57,62]. El así llamado envejecimiento proliferativo [63], también conduce
a resistencia a la apoptosis, que puede predisponer al desarrollo del cáncer. En este punto debería añadirse que las
trayectorias moleculares del envejecimiento y del cáncer,
divergen en algunos aspectos. Por ejemplo, la longitud de
los telómeros de DNA disminuye con la edad, pero per-
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(a)
Tabla 2
Valoración de la edad
Tipo de evaluación
Parámetros
Consideraciones críticas
Edad cronológica
Edad 70 años
Edad 85 años
Inicio de la senescencia
clínica
Valoración de la fragilidad
Creatinina sérica
No específico
Interleucina 6 (IL-6)
sérica
Incrementada sólo en edad
avanzada
Test de laboratorio
Grupos cisteína/tioles Puede incrementarse en
(S/d)
presencia de cáncer y
malnutrición proteico/
calórica
Dímero-D
No específico
Evaluación clínica
manece igual en el cáncer [63], y la expresión del gen
p16, que regula el ciclo celular, se intensifica en las células que envejecen y no aparece en varias formas de cáncer
[64].
Tercera, el envejecimiento puede asociarse a condiciones ambientales que favorecen el desarrollo del cáncer:
• El envejecimiento proliferativo [62] indica la pérdida
de la habilidad de proliferar de las células que envejecen.
Esta pérdida se asocia con la secreción de enzimas que favorecen las metástasis y de factores de crecimiento que
estimulan la proliferación de células neoplásicas.
• La inmunosenescencia está representada por una pérdida progresiva en la inmunidad celular con la edad. Esta
pérdida puede favorecer el desarrollo de algunos cánceres
[65].
La asociación de cáncer y edad implica desafíos tanto
biológicos como clínicos. Desde el punto de vista biológico, es importante identificar los aspectos moleculares del
envejecimiento que favorecen el desarrollo del cáncer y
establecer si estos cambios moleculares pueden ser retra-
(b)
Edad en el
momento de
la muerte
Edad en el
momento del
diagnóstico
Edad en el
momento de
desarrollar la
primera célula
maligna
Fig. 3. Hipótesis de Ershler: los tumores más indolentes prevalecen más
en las personas mayores porque los pacientes que desarrollan tumores
más agresivos mueren en edad temprana.
sados o revertidos. Desde el punto de vista clínico, la persona más mayor parece un terreno ideal para estudiar la
prevención primaria del cáncer, especialmente la quimioprevención, que contrarreste las etapas carcinogenéticas
tardías [15,66].
Además, las epidemias de cáncer de piel [59] tumores
cerebrales [60] y linfoma no Hodgkin [61] en personas
mayores, sugieren que estos pueden ser un sistema natural
de monitorización para nuevos carcinógenos ambientales.
Esta hipótesis debería ser examinada prospectivamente.
Biología del cáncer y edad
El pronóstico de varios tumores cambia con la edad del
paciente (tabla 3). En los cambios biológicos relacionados
con la edad se reconocen dos mecanismos que no se excluyen mutuamente:
1. La gente mayor puede desarrollar tumores con distinta agresividad. En el caso de la LMA, la prevalencia de
células neoplásicas expresando el gen de la resistencia a
múltiples fármacos (MDR-1) aumenta con la edad [67];
Tabla 3
Biología del tumor y edad del paciente
Tumor
Leucemia mieloide aguda (LMA) [67]
Pronóstico según edad
Peor a partir de los 60 años
Mecanismo(s)
1. Prevalencia incrementada de células neoplásicas expresandoMDR-1
2. Implicación de las células madre pluripotentes en el proceso
neoplásico
Linfoma no Hodgkin [61,68,69]
Peor a partir de los 60 años
Niveles circulantes incrementados de interleucina-6
Cáncer de mama [70,71]
Más indolente con la edad
1. Prevalencia incrementada de tumores ricos en receptores hormonales
2. Prevalencia incrementada de tumores bien diferenciados
3. Prevalencia incrementada de tumores con una tasa baja de
proliferación
4. Producción disminuida de factores de crecimiento del tumor por parte
de la mujer más mayor
5. Producción estrogénica disminuida
Cáncer de ovario [72]
Peor a partir de los 65 años
Desconocido
MDR, gen de la resistencia a múltiples fármacos.
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Tabla 4
(a) Cambios farmacocinéticos
Parámetro
Efecto de la edad
Mecanismo
Consecuencias clínicas
Absorción
Disminución
1. Disminución superficie
absorción
2. Disminución circulación
sanguínea esplácnica
3. Disminución secreción
y motilidad gástricas
Puede afectar a los agentes alquilantes
orales y nuevas preparaciones orales
de pirimidinas fluorinadas
(capecitabina, ftorafur)
Volumen de
distribución
(Vd)
Disminución, para
agentes solubles
1. Disminución proteínas
corporales totales
2. Disminución
concentración
hemoglobina
3. Disminución albúmina
sérica
Aumento de concentración sérica
y toxicidad de taxanos,
epipodofilotoxinas, antraciclinas
antracendionas
Metabolismo
hepático
Disminución,
especialmente
reacción tipo 1
hepatocitos
1. Disminución flujo
sanguíneo hepático
2. Disminución masa
3. Disminución
concentración
citocromo P-450
Desconocido; puede estar asociado
a una actividad disminuida y una
toxicidad incrementada de fármacos
que se metabolizan principalmente
en el hígado, tal como las oxofosforinas
(ciclofosfamida, ifosfamida)
Excreción
renal
Disminución
Tasa filtración glomerular
disminuida
1. Toxicidad aumentada de fármacos
excretados por el riñón (metotrexato,
bleomicina, carboplatin)
2. Toxicidad aumentada de fármacos
que dan origen a metabolitos
activos excretados por el riñón
(antraciclinas)
3. Toxicidad aumentada de fármacos
que dan origen a metabolitos
tóxicos excretados por el riñón
(citarabina, altas dosis)
Excreción
biliar
Sin cambios
Ninguno
Ninguno
(b)
Cambios farmacodinámicos
Parámetro
Efecto de la edad
Mecanismo
Consecuencias clínicas
Reparación
daño DNA
Disminución
Actividad reducida
enzimas reparadores
DNA
Toxicidad aumentada
Catabolismo
intracelular de
pirimidinas
fluorinadas
Disminución
Concentración reducida
de dihidropipirimidina
deshidrogenasa (DPD)
Toxicidad aumentada
Eliminación
del fármaco
de las células
tumorales
Incremento
(LMA)
Prevalencia incrementada
de mieloblastos MDR-1
Actividad disminuida
MDR, gen de la resistencia a múltiples fármacos.
en el caso del cáncer de mama, las células neoplásicas parecen menos malignas en las mujeres más mayores que en
las más jóvenes [70,71].
2. El huésped anciano del tumor puede modular de forma diferente el crecimiento de dicho tumor. En el caso del
LNH, el responsable del mal pronóstico en los ancianos,
puede ser el incremento de las concentraciones circulantes
de interleucina-6 [69]; en el caso del cáncer de mama, una
producción disminuida de factores de crecimiento puede
hacer que el tumor sea menos agresivo en las mujeres
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Tabla 5
Riesgo de mielotoxicidad, fiebre por neutropenia y muertes relacionadas con el tratamiento, en personas mayores con linfoma no Hodgkin célula grande
Autor [Ref.]
n
Quimioterapia
Edad (años)
Mielotoxicidad (%)
Fiebre por
neutropenia
Muertes en
relación al
tratamiento
%
Zinzani [102]
350
VNCOP-B
60+
60+
17
44
8
32
–
1,3
Sonneveld
[103]
148
CHOP
CNOP
60+
60+
NR
NR
NR
NR
14
13
Gomez [104]
26
CHOP
60+
70+
24
73
8
42
0
20
Tirelli [105]
119
VMP
CHOP
70+
70+
50
48
21
21
7
5
Bastion [106]
444
CVP
CTVP
70+
70+
9
29
7
13
12
15
Bertini [107]
98
P-VEBEC
65+
65+
22
46
4
9
–
2
O'Reilly [108]
63
POCE
65+
50
20
8
Armitage [109]
20
CHOP
70+
NR
NR
30
NR, no registrado; VNCOP-B, ciclofosfamida, mitoxantrone, vincristina, etopósido, bleomicina, prednisona; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina, prednisona; CNOP, ciclofosfamida, mitoxantrone, vincristina, prednisona; VMP, etopósido, mitoxantrone, predmustine; CVP, ciclofosfamida,
vincristina, prednisona; P-VEBEC, epirrubicina, ciclofosfamida, etopósido, vinblastina, bleomicina, prednisona; POCE, etoposido, oncovin, ciclofofamida.
más mayores [70,71]. La importancia de la edad del huésped del tumor en la determinación del crecimiento dicho
tumor, fue bien ilustrada por Ershler en sistemas experimentales [73]. Este autor demostró que, la misma cantidad de carcinoma de pulmón de Lewis o de melanoma
B16, producía más metástasis y una muerte más temprana
en ratones jóvenes que en ratones viejos.
Es importante subrayar que el pronóstico de cáncer tanto puede mejorar como empeorar con la edad del paciente. Este hallazgo contradice la hipótesis de Ershler de que
la edad puede asociarse a tumores más indolentes, como
un proceso de selección natural [74]: si los pacientes desarrollan tumores más agresivos morirán más deprisa, por
lo que puede esperarse encontrar una prevalencia más alta
de neoplasias indolentes en individuos mayores (fig.3).
Esta hipótesis es demasiado simplista, porque no explica
las diferentes influencias del huésped del tumor sobre su
crecimiento, ni explica la interacción entre cambios moleculares del envejecimiento y carcinogénesis, que puedan
dar origen a un tumor más agresivo o resistente al tratamiento. En la mielodisplasia (MDS) se puede hallar un
posible indicio de esta interacción. La MDS incluye varias
condiciones en las que la maduración de uno o más elementos hematopoyéticos son anormales. Esta condición
ocurre principalmente en personas mayores y se asocia a
un riesgo variable pero siempre incrementado de LMA
[67]. La patogénesis de la MDS es compleja y puede incluir cambios genéticos así como la producción de citoquinas que impiden la maduración hematopoyética por
parte de su propio estroma. La gammapatía monoclonal
que precede al mieloma múltiple (MGUS), proporciona
otro modelo para estudiar las interacciones de la carcinogénesis y los cambios moleculares relacionados con la
edad [75].
La influencia del envejecimiento sobre la biología del
cáncer es un tema importante y poco comprendido. Los
principales retos incluyen:
• Identificar los principales efectores de las interacciones tumor-huésped afectados por la edad, tales como sistema inmunitario, secreción de hormonas, producción de
citoquinas.
• Identificar condiciones relacionadas con la edad, tales
como MDS o MGUS, que pueden llevar a una neoplasia,
y utilizar estas condiciones como modelos para estudiar
aquellos cambios moleculares que enlazan envejecimiento
y cáncer.
Prevención del cáncer
Tradicionalmente, la prevención del cáncer se ha subdividido en primaria y secundaria [76].
La prevención primaria incluye la eliminación de carcinógenos ambientales y la administración de sustancias
que pueden contrarrestar la carcinogénesis (quimioprevención). La prevención secundaria implica el screening de
personas con riesgo de padecer cáncer, asintomáticas, con
el objetivo de detectar el cáncer en un estadio temprano y
curable.
Las personas mayores, debido a su susceptibilidad aumentada a carcinógenos ambientales, son candidatas a la
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
109
Tabla 6
Guías para el manejo del paciente de edad avanzada con cáncer, propuesto por el NCCN
1. En todos los pacientes de edad avanzada, debería utilizarse algún tipo de evaluación geriátrica, con los siguientes propósitos:
2. • Identificar a los individuos frágiles, de riesgo excesivo para cualquier tipo de quimioterapia agresiva.
• Identificar a los individuos de edad avanzada que pueden presentar riesgo incrementado de toxicidad relacionada con la quimioterapia, para los que está
indicado un ajuste de dosis de los fármacos a la función renal.
• Identificar los problemas que puedan dificultar la administración segura de quimioterapia, incluyendo comorbididad, falta de soporte social o transporte,
malnutrición, dependencia en las Instrumental Activities of Daily Living (IADL)s.
• Evaluar la esperanza de vida de los pacientes mayores con cáncer.
• Uso de un lenguaje común en ensayos clínicos y en garantía de calidad.
3. En personas de 70 años o más que reciban quimioterapia moderadamente tóxica, con una intensidad de dosis comparable con CHOP, se deberían utilizar
de forma profiláctica, factores de crecimiento hematopoyético factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) o factores estimuladores de
colonias de macrófagos (GM-CSF).
4. Los niveles de hemoglobina deben mantenerse a unos niveles de ≥ 120 g/l con eritropoyetina.
5. La dosis de fármacos debe ajustarse a la función renal o debe reducirse, en pacientes con un riesgo moderado de toxicidad, para la administración inicial
del tratamiento.
6. La mucositis debe tratarse agresivamente.
CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina prednisona.
prevención primaria del cáncer, y en particular a quimioprevención. Varias sustancias, incluyendo antagonistas de
estrógenos [15], agentes antiinflamatorios no esteroidales,
y retinoides [66] pueden prevenir el cáncer de mama, de
intestino grueso, y de cabeza y cuello, respectivamente. El
principal desafío de la quimioprevención del cáncer en las
personas más viejas es establecer si sus beneficios potenciales compensan el riesgo de complicaciones, que puede
aumentar con la edad.
La prevención secundaria de las muertes por cáncer ha
sido efectiva en las siguientes condiciones [77]:
• Cáncer de mama, en mujeres de 50-70 años de edad,
sometidas a mamografías consecutivas cada 1-2 años.
• Cáncer colo-rectal, en personas de 50-80 años, sometidas a examen anual de sangre oculta en heces.
• Cáncer de cérvix uterino, en mujeres de 20-60 años de
edad, sometidas a examen citológico consecutivo de cérvix.
• Cáncer de próstata en hombres de 50-65 años de edad
sometidos a determinaciones de niveles circulantes de antígeno prostático específico (PSA).
El beneficio del screening en personas mayores no ha
sido probado de forma concluyente. El envejecimiento
puede tener efectos divergentes sobre el screening. Por un
lado, el valor predictivo positivo de los test de screening
puede haber aumentado, dado la prevalencia incrementada
del cáncer en los ancianos. Además, algunos test de screening (incluyendo el examen físico de la mama) pueden
llegar a ser más precisos con la edad, debido a la pérdida
de tejido graso mamario. Por otro lado, la esperanza de
vida disminuida puede minimizar los beneficios del screening. Por otra parte, el rendimiento de los test de scree-
Evaluación
geriátrica
Costes directos:
fármacos hospitalización
tarifa del médico
Costes indirectos:
días perdidos de
trabajo
IADL-dependiente
≥ 1 comorbididad
Frágil
Independiente,
no comorbididad
Esperanza de vida >
cáncer
Esperanza de vida <
cáncer
Costes intangibles:
salud mental y
terapia de pareja
Coste
Tratamiento a
dosis total
Reducción de
la dosis inicial
Sólo cuidados
de soporte
Fig. 4. Algoritmo para el manejo de los pacientes de cáncer de edad
avanzada, basado en las pautas del National Cancer Center Network
(NCCN).
Cargos
Fig. 5. Coste, cargos y componentes del coste.
110
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
ning puede reducirse por screenings previos que han detectado todos los casos prevalentes [76]. Algunos autores
han cuestionado si el coste del screening en personas mayores para enfermedades malignas comunes, puede ser superior a lo que se acepta en general. Karilowska calculó
que el screening de todas las mujeres de más de 70 años
con mamografías consecutivas, para el cáncer de mama,
puede costar más de 100 000.00 $ para cada año de vida
salvado, y recomendó que la mamografía después de los
70 años de edad se limitará a las mujeres de riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama [78]. En este estudio, se
consideraron de alto riesgo las mujeres en el quintil superior de la densidad ósea.
Un estudio reciente, basado en la revisión de las muertes por cáncer de mama, incluido en el proyecto del Screening Epidemiology End Results (SEER), indicó que las
mujeres de más de 70 años a las que no se les había realizado ninguna mamografía en los 10 últimos años, tenían
el doble de probabilidades de morir por cáncer de mama
que las mujeres de la misma edad que habían sido sometidas, al menos, a dos mamografías [79]. Este estudio sugiere con firmeza los beneficios del screening mamográfico en mujeres de más de 70 años.
Es poco probable que en el futuro se realicen estudios
randomizados controlados de screening de cáncer, en las
personas mayores. Dado los cambios rápidos en las técnicas de screening, estos estudios, en el momento de la
obtención de los resultados finales, pueden ser obsoletos. Dado el incremento progresivo de la esperanza de
vida de la población anciana, y el desarrollo de test de
screening más seguros y precisos, es razonable asumir
que en presencia de independencia funcional y en ausencia de comorbididad que limite la vida, alguna forma
de screening del cáncer puede ser beneficiosa. El principal desafío relacionado con la prevención secundaria del
cáncer implica la identificación de aquellos individuos
que con más probabilidad se beneficiarán del screening,
debido a una esperanza de vida prolongada y a un riesgo aumentado de desarrollar esta enfermedad.
Tratamiento del cáncer
Cirugía [80,81] y radioterapia [82,83] parecen razonablemente seguras incluso en los más ancianos. Un dato
común en distintas publicaciones quirúrgicas es el hecho
de que la mortalidad secundaria a cirugía planificada se
incrementa de forma mínima con la edad del paciente. Por
contraste, la mortalidad de la cirugía de urgencia es 2-3
veces más alta en personas de más de 70 años que en los
más jóvenes. Sin duda, la cirugía de urgencia deteriora la
limitada reserva funcional de muchos ancianos. El elevado riesgo de mortalidad relacionado con la cirugía de urgencias significa un fuerte argumento a favor del diagnóstico precoz del cáncer en las personas más viejas, sobre
todo en el caso del cáncer de intestino grueso, la principal
causa de cirugía de urgencia.
Los temas relacionados con la quimioterapia citotóxica
son más complejos e implican cambios, relacionados con
la edad, en farmacocinética y farmacodinámica de los
agentes citotóxicos así como una mayor vulnerabilidad de
los tejidos normales a estos fármacos [84-87].
En la tabla 4 se ilustran los principales cambios en farmacocinética y farmacodinámica. De los cambios farmacocinéticos, los más importantes son restricción del volumen de distribución de fármacos solubles en agua y
disminución de la excreción renal de los fármacos.
La corrección de la anemia con eritropoyetina puede
mejorar la toxicidad de los fármacos que se ligan estrechamente a los glóbulos rojos, incluidos taxanos, antraciclinas y epipodofilotoxinas [88-90]. Una de las consecuencias fisiológicas más previsibles de la edad, es la
reducción progresiva de la tasa de filtración glomerular
(TFG) [25]. Gellman y Taylor demostraron que ajustando
las dosis de metotrexato y ciclofosfamida a la función renal de pacientes de cáncer de mama de 65 años o más,
disminuía la toxicidad de los fármacos sin comprometer la
eficacia del tratamiento [91]. Sin embargo, es importante
recordar, que la farmacocinética de los fármacos no se
puede predecir totalmente a partir de la TFG. Borkowski
y colegas demostraron que mientras el aclaramiento renal
de diclorometotrexato disminuía con la edad del paciente,
el aclaramiento corporal total del fármaco prácticamente
no cambiaba, indicando que cuando la TFG disminuye,
deben entrar en funcionamiento mecanismos alternativos
de eliminación de fármacos [92].
Los cambios farmacodinámicos en el tejido normal pueden realzar su exposición a los fármacos y aumentar la toxicidad de la quimioterapia [93,94]. También pueden alterar la sensibilidad del tejido neoplásico a la quimioterapia,
tal como ya se ha descrito en el caso de la LMA [67].
Los tejidos normales pueden hacerse más susceptibles a
la toxicidad de la quimioterapia a través de, al menos, tres
mecanismos:
1. Cambios farmacodinámicos que pueden comprometer la habilidad de los tejidos más viejos para reparar el
daño del DNA o catabolizar el fármaco [93,94].
2. Reducción de la reserva de células madre de tejidos
de proliferación rápida (incluyendo los tejidos hematopoyéticos y mucosas) [16,94]. El deterioro tisular aumentado
a causa de la quimioterapia puede destruir la limitada reserva de células madre y dar lugar a una prolongada y severa neutropenia, trombocitopenia y mucositis.
3. Reducción de la reserva de tejido funcional, en cuyo
caso, el tejido adicional dañado por la quimioterapia puede dar lugar a un fracaso del órgano. Este mecanismo
puede ser el responsable del aumento de cardiotoxicidad
[95] y neurotoxicidad [96,97] en los ancianos.
Con la edad, se hacen más comunes varias formas de
toxicidad relacionada con la quimioterapia, incluyendo
mielosupresión, mucositis, cardiotoxicidad, neurotoxicidad
central y periférica [84-87]. Algunos estudios retrospectivos de quimioterapia en personas de 70 años de edad o
más, no pudieron demostrar un aumento del riesgo de
neutropenia o trombocitopenia entre las personas más mayores. Estos estudios son importantes ya que demuestran
que la edad por si sola no es una contraindicación de la
quimioterapia para el cáncer. Sin embargo, estos estudios
no son representativos de toda la población geriátrica, ya
que están llenos de las típicas limitaciones de los análisis
retrospectivos:
• Los individuos más viejos no estaban bien representados: sólo un 10-15% de los pacientes incluidos en estos
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
estudios tenían 70 o más años de edad, mientras que un
40% de pacientes de cáncer pertenecen a este grupo de
edad.
• Los pacientes de 85 años o más de edad, llamados los
"viejos más viejos", prácticamente estaban ausentes.
• Todos los pacientes estaban incluidos en importantes
ensayos clínicos de tratamiento del cáncer y, por esta razón, eran altamente seleccionados en términos de funcionalismo y comorbididad.
• Muchas de las pautas de quimioterapia utilizadas en
estos estudios tenían una dosis más baja que las pautas
habituales.
Algunos de los estudios prospectivos llevados a cabo en
los individuos más mayores afectos de linfoma, presentan
un esquema completamente diferente (tabla 5) [102-109].
Estos estudios demostraron que el riesgo de padecer neutropenia amenazante para la vida, en personas de 65 o
más años de edad tratadas con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (CHOP) o con una combinación de quimioterapia tipo CHOP, fue superior al 50%, y
que el riesgo de mortalidad varió entre un 5 y un 30%.
Cabe destacar dos de estos estudios: Gomez y asociados
demostraron que el riesgo de mielosupresión aumentaba
especialmente a partir de los 70 años [104]. Zinzani y colegas demostraron que el riesgo de neutropenia e infecciones secundarias a la misma, podía reducirse una cuarta
parte con factores de crecimiento hematopoyético [102].
El riesgo de trombocitopenia y anemia en las personas
mayores, también aumentó. Estos estudios basados en el
linfoma demostraron dos puntos importantes:
1. En el caso de quimioterapia moderadamente tóxica,
el riesgo y severidad de mielosupresión aumenta con la
edad.
2. Los factores de crecimiento hematopoyético son
efectivos en las personas más mayores y permiten la administración de quimioterapia a dosis completa.
Recientemente, el National Cancer Center Network
(NCCN) propuso, basándose en estas observaciones, unas
cuantas guías relacionadas con el manejo del paciente anciano con cáncer (tabla 6) [110]. La aplicación de estas
guías se resume en la fig. 4.
Estas guías se establecen como base inicial para estudios futuros, no como patrón definitivo. Algunos temas
pueden evolucionar con la experiencia. Por ejemplo, se
desconoce cuál será el efecto, a largo término, de los factores de crecimiento sobre la reserva limitada de células
madre de las personas mayores. Asimismo, la aplicación
sistemática de la evaluación geriátrica en los ancianos
puede descubrir problemas insospechados que requieran
nuevas soluciones. Sin embargo, el grupo que estableció
estas guías llegó con fuerza a la conclusión de que disponían de suficientes datos para ser utilizados como base sólida de futuros estudios.
Los retos de tratar a las personas mayores con quimioterapia incluyen claramente:
• Selección apropiada del paciente para minimizar la toxicidad y maximizar los beneficios.
• Exploración de fármacos nuevos con un mejorado perfil de toxicidad.
• Conocimiento del uso más efectivo de antídotos de la
toxicidad por fármacos.
111
Coste del manejo del cáncer en las personas más viejas
Sin duda, la relación coste-efectividad suele ser menor
en el tratamiento de las personas mayores con cáncer que
en el de los individuos más jóvenes, debido a un beneficio
reducido sobre la esperanza de vida y un riesgo incrementado de complicaciones terapéuticas costosas [111]. Sin
embargo, esta consideración no debe desalentar el tratamiento de los más mayores. En la sociedad occidental no
se acepta racionar el tratamiento de un paciente a causa
de su coste. En su lugar, lo que parece razonable es explorar estrategias para minimizar este coste. Con este fin, es
muy importante valorar dos aspectos económicos del cuidado de la salud:
1. El coste es una estructuración compleja, cuyos componentes pueden no ser fácilmente analizados (fig. 5). En
cualquier valoración del coste es necesario aclarar, al menos, tres de sus elementos:
• Costes y cargos son entidades distintas. El coste es la
cantidad de dinero necesaria para obtener un producto o
servicio determinados. Los cargos son los precios de cierto producto o servicio, fijados por el vendedor. Los cargos
son negociables de acuerdo con la ley de la oferta y la demanda, los costes no lo son, sin una pérdida económica.
En estudios económicos actuales del cuidado de la salud,
costes y cargos a menudo se intercambian. En determinadas circunstancias esta confusión puede ser admisible. Por
ejemplo, puede que una compañía de seguros quiera valorar en qué situaciones el uso profiláctico de factores de
crecimiento hematopoyético es menos costoso que el tratamiento de la fiebre neutropénica [112]. Los costes para
la compañía de seguros son idénticos a los cargos actuales
para fármacos y hospitalización. Sin embargo, esta confusión no es admisible cuando uno estudia temas de más
amplio interés general, tales como el cuidado del cáncer
en ancianos. En esta situación, la identificación de costes
y cargos puede ser errónea, ya que se renunciaría a una
estrategia admisible de reducción del coste, que es negociar los cargos.
• Las estrategias de reducción del coste, pueden variar
según las circunstancias bajo las cuales se realiza el cuidado. Por ejemplo, el uso profiláctico de factores de crecimiento hematopoyético en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica puede resultar económico para una
aseguradora privada que pague completamente los cargos
en función de hospitalización por fiebre neutropénica.
Puede que la misma estrategia no resulte económica para
un sistema nacional del cuidado de la salud, tal como el
Department of Veterans Affairs en el que a la mayoría de
costes de hospitalización ya se les ha hecho presupuesto,
con independencia de si los pacientes utilizarán los servicios.
• Existen componentes del coste directos, indirectos e
intangibles. El ahorro en el coste directo, a menudo recomendado por los administrativos sanitarios, puede implicar un incremento de los costes indirectos e intangibles,
que pueden hacer que el coste total del servicio sea incluso más elevado. Por ejemplo, la descarga del hospital de
los pacientes inestables puede mejorar los ingresos del
hospital basándose, pero puede hacer que el prestador de
cuidados a domicilio pierda días de trabajo y puede au-
112
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mentar su necesidad de salud mental. El fracaso en el uso
de eritropoyetina puede dar lugar a una fatiga severa que
puede conducir a una dependencia funcional del paciente
anciano con cáncer. El manejo de la dependencia funcional, implicando el cuidado a domicilio, puede incrementar
el coste global del cuidado del paciente de edad avanzada
con cáncer mediante el uso de eritropoyetina, aunque el
coste se trasladará desde la industria del cuidado de la salud a los pacientes y sus familias.
2. Existe un coste relacionado con los pacientes de cáncer no tratados. Como en la mayoría de países no se acepta la eutanasia, los pacientes de cáncer que no reciben
quimioterapia necesitan un tratamiento de los síntomas
que puede ser tan o más caro que la quimioterapia. Cualquier estudio significativo de coste-efectividad debería
comparar el coste que supone tratar el cáncer, con el coste
de no tratarlo.
Indudablemente, afrontar la problemática del coste será
un reto importante del tratamiento de las personas de edad
avanzada que padecen un cáncer. Una forma constructiva
de afrontar este reto implica una apreciación honesta de
los temas relacionados con el coste por todas las partes
interesadas.
Investigación clínica en los pacientes de edad avanzada
con cáncer
Sin duda, hace falta más información relacionada con la
prevención y tratamiento del cáncer en personas mayores.
Quizás el principal desafío de la oncología geriátrica en la
próxima década es la planificación de ensayos clínicos informativos. A partir de revisiones previas se observa que,
en términos de función, comorbididad, soporte social, función cognitiva y estado emocional, la población geriátrica
emerge como una población muy diversa. La principal
prioridad de los ensayos clínicos en los individuos más
viejos parece ser la adopción de un lenguaje común, de
acuerdo con esta diversidad. La valoración geriátrica global puede proporcionar este terreno común, al menos hasta que se disponga de medidas de envejecimiento más
precisas [113].
Tradicionalmente, los ensayos randomizados controlados, han proporcionado la respuesta a las principales cuestiones sobre la prevención y tratamiento del cáncer. En
oncología geriátrica los ensayos randomizados controlados son aún indispensables para responder cuestiones específicas, tales como el valor de la quimioterapia adyuvante en pacientes de 70 años o más con cáncer de mama,
o el valor de tandas cortas de quimioterapia en el tratamiento del linfoma de célula grande. Sin embargo, el valor del ensayo randomizado controlado en los ancianos
parece más limitado debido a las razones siguientes:
• Diversidad de la población.
• Variabilidad de objetivos finales. La supervivencia, estándar de oro de la medida del resultado de los ensayos
clínicos en personas jóvenes, puede que no sea siempre
apropiada para los más viejos, con una esperanza de vida
limitada. Resultados alternativos, como tiempo libre de
progresión, supervivencia libre de enfermedad, beneficios
clínicos, preservación de la función y calidad de vida pueden ser más difíciles de evaluar.
En personas mayores, deben considerarse formas alternativas de investigación, incluyendo estudios de registro y
ensayos clínicos de brazo único, basados en la comunidad.
Por último, el envejecimiento puede asociarse a algunas
barreras que interfieren en la participación en estos ensayos clínicos. Estas dificultades incluyen:
• Información y comprensión inadecuadas del mecanismo del consentimiento.
• Restricciones socio-económicas que impiden los desplazamientos frecuentes al centro de investigación.
• Actitudes fatalistas ante el envejecimiento y las enfermedades.
• Falta de soporte por parte de los miembros de la familia y los prestadores de cuidados de la salud.
Para llenar el actual vacío informativo en cuanto a cáncer y envejecimiento, parecen necesarios un intenso esfuerzo de educación pública y profesional así como formas alternativas de ensayos clínicos, con condiciones
menos exigentes.
Conclusiones
El manejo del cáncer en las personas de edad avanzada
se está convirtiendo progresivamente en un problema más
común. Las preguntas de este problema incluyen:
• ¿El paciente, morirá de cáncer o con cáncer?
• ¿Es capaz el paciente de tolerar las complicaciones
del tratamiento del cáncer?
• ¿Es probable que, durante su vida, el paciente sufra
las complicaciones del cáncer?
Uno de los principales retos de la medicina durante el
próximo siglo es, categóricamente, encontrar una respuesta exacta a estas cuestiones. Yo creo que en la revisión anterior se ha indicado la siguiente prioridad en la investigación relacionada con el cáncer y envejecimiento:
1. Una valoración exacta de envejecimiento que permita una estimación de la esperanza de vida y la reserva
funcional de una persona, y el uso de parámetros comunes
en ensayos clínicos que involucren a los individuos más
viejos.
2. Exploración de formas alternativas de ensayos clínicos de los clásicos ensayos randomizados controlados. Estos ensayos deben facilitar resultados alternativos, útiles
para cada paciente en particular. Además, estos ensayos
deberían ser fáciles de utilizar para adaptar a una población con movilidad y recursos limitados.
3. Parece necesario un esfuerzo intenso para mejorar la
educación profesional y personal y aumentar así el soporte del público para la investigación clínica en gente mayor.
4. Mejor comprensión de la farmacología de medicamentos antineoplásicos en ancianos, especialmente de
asuntos como volumen de distribución y la excreción.
5. Exploración de formas de tratamiento del cáncer en
personas de edad avanzada nuevas y más seguras.
6. Clarificar las interfases biológicas del cáncer y envejecimiento. A partir de estos descubrimientos, puede
emerger una importante fuente de investigación translacional, incluyendo quimioprevención y pronóstico del
cáncer en personas de edad avanzada.
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
Nosotros creemos que la mejor base para construir nuevos proyectos de investigación puede ser una serie de guías
de prevención y tratamiento basadas en el conocimiento actual.
26.
27.
Referencias
28.
1. Yancik RM, Ries LAG. Aging and cancer in America. Demographic and
epidemiologic perspectives. Hematol/Oncol Clin N Am 2000, 14, 17-23.
2. Day JC. Population Projections in the United States by Age, Sex, Race,
and Hispanic Origin: 1995-2050. Washington DC, US Bureau of the Census, Current Population Reports, 1996, 25, 1130.
3. Weitzner MA, Haley WE, Chen H. The family caregiver of the older cancer patient. Hematol/Oncol Clin N Am 2000, 14, 269-281.
4. Haley WE, Ehrbar LA, Schonwetter RS. Family caregiving issues. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 805-812.
5. Fried LP, Storer DJ, King DE, et al. Diagnosis of illness presentation in the
elderly. J Am Ger Soc 1991, 39, 117-123.
6. Balducci L. Quality of life of the older person with cancer. Drugs and
Aging 1994, 4, 313-324.
7. Overcash J. The case for a geriatric oncology program in a cancer center.
In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric
Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 813-824.
8. Reuben DB, Franck J, Hirsch S, et al. A randomized clinical trial of outpatient geriatric assessment (CGA), coupled with an intervention, to increase adherence to recommendations. J Am Ger Soc 1999, 47, 269-276.
9. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a
practical approach. The Oncologist 2000, 5, 224-237.
10. Alessi CA, Stuck AE, Aronow HU, et al. The process of care in preventive in-home comprehensive geriatric assessment. J Am Ger Soc 1997, 45,
1044-1050.
11. Balducci L, Extermann M. Cancer and aging: an evolving kpanorama.
Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 1-16.
12. Silverman MA, Zaidi U, Barnett S, et al. Cancer screening in the elderly
population. Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 89-112.
13. Jackson SA. The epidemilogy of aging. In Hazzard WR, Blass JP, Ettinger
WH, et al, eds. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. New
York, McGraw-Hill, 1999, 203-225.
14. High KP, Joiner KA. Integrating geriatrics into clinical training, research training, board certification and continuing education in infectious diseases: meeting review and commentary. Clin Infect Dis 1999,
28, 753-756.
15. Minton S. Chemoprevention of breast cancer in the older patient. Hematol
Oncol Clin N Am 2000, 14, 113-130.
16. Balducci L, Hardy CL, Lyman GH. Hemopoietic reserve in older cancer
patients: clinical and economical considerations. Cancer Control, Journal
of the Moffitt Cancer Center 2000, in press.
17. Berlin A. The conquest of cancer. Cancer Invest 1995, 13, 540-550.
18. La Vecchia C In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 1994.
19. Extermann M, Aapro M. Assessment of the older cancer patient. Hematol
Oncol Clin N Am 2000, 14, 63-78.
20. Extermann M. Measuring comorbidity in the older cancer patient. Eur J
Cancer 2000, 36, 453-471.
21. Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival
of women with primary breast cancer. Ann Int Med 1994, 120, 104-110.
22. Balducci L, Grey J, Grassmann D. Decision analysis in older cancer
patients. J Am Ger Soc Proc 1990, 110.
23. Hogan DB, Ebly EM, Fung TS. Disease, disability, and age in cognitively
intact seniors: results from the Canadian Study of health and aging. J
Gerontol 1999, 54A, M77.
24. Cassel CK. Money, medicine and Methusalah. Mt Sinai J Med 1998, 65,
237-245.
25. Duthie E. Physiology of aging: relevance to symptom perceptions and tre-
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
113
atment tolerance. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers,
1998, 247-262.
Ershler WB. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J Am Ger Soc
1993, 41, 176-181.
Hack V, Breitkreutz R, Kinscherf R, et al. The redox status as a correlate
of senescence and wasting and as a target for therapeutic intervention. Blood 1998, 54, 59-67.
Reuben DB, Franck J, Hirsch S, et al. A randomized clinical trial of outpatient geriatric assessment (CGA), coupled with an intervention, to increase adherence to recommendations. J Am Ger Soc 1999, 47, 269-276.
Solomon D. Consensus development panel, National Institutes of Health
consensus development conference statement: geriatric assessment methods for clinical decision making. J Am Ger Soc 1988, 36, 342-347.
Inouye SK, Bogardus ST, Charpentier PA, et al. A multi-component intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med
1999, 340, 669-674.
Tinetti ME, McAvay G, Claus G, et al. A multifactorial intervention to
reduce the risk of falling among elderly people living in the community. N
Engl J Med 1994, 331, 821-827.
Balducci L, Stanta G. Cancer in the frail patient: a comming epidemics.
Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 235-250.
Rockwood K, Stadnyk K, Macknight C, et al. A brief clinical instrument
to classify fraily in elderly people. Lancet 1999, 353, 205-206.
Inoyue SK, Peduzzi PN, Robison TJ, et al. Importance of functional measures in predicting mortality among older hospitalized patients. J Am Med
Assoc 1998, 279, 1187-1193.
Reuben DB, Rubenstein LV, Hirsch S, et al. Value of functional status as
predictor of mortality. Am J Med 1992, 93, 663-669.
Barbeger Gateau P, Fabrigoule C, Helmer C, et al. Functional impairtment
in instrumental activities of daily living: an early clinical sign of dementia?
J Am Ger Soc 1999, 47, 456-462.
Monfardini S, Ferrucci L, Fratino L, et al. Validation of a multidimensional evaluation scale for use in elderly cancer patients. Cancer 1996, 77,
395-401.
Coebergh JWW, Janssen-Heijnen MLG, Razenberg PPA. Prevalence of
co-morbidity in newly diagnosed patients with cancer: a population-based
study. Crit Rev Oncol Hematol 1998, 27, 97-100.
Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, et al. Validation of a combined
comorbidity index. J Clin Epidemiol 1994, 47, 1245-1251.
Conwell Y, Forbes NT, Cox C, et al. Validation of a measure of physical
illness burden at autopsy. The cumulative illness rating scale. J Am Ger Soc
1993, 41, 38-41.
Eagles JM, Beattie JAG, Restall DB, et al. Relationship between cognitive impairment and early a death in the elderly. Br Med J 1990, 300, 239240.
Bruce ML, Hoff RA, Jacobs SC, et al. The effect of cognitive impairment
on 9-year mortality in a community sample. J Gerontol 1995, 50B, 289296.
Bruce ML, Leaf PJ, Rozal GP, et al. Psychiatric Status and nine year mortality data in the new haven epidemiologic catchment area study. Am J
Psych 1994, 151, 716-721.
Covinsky KE, Kahana E, Chin MH, et al. Depressive symptoms and three
year mortality in older hospitalized medical patients. Ann Int Med 1999,
130, 563-569.
Freid TR, Pollack DM, Tinetti ME. Factors associated with six-month mortality in recipients of community-based long-term care. J Am Ger Soc
1998, 46, 193-197.
Breuer B, Wallenstein S, Feinberg C, et al. Assessing life-expectancies of
older nursing home residents. J Am Ger Soc 1998, 46, 954-961.
Flacker JM, Kiely DK. A practical approach to identifying mortality-related factors in established long-term care residents. J Am Ger Soc 1998, 46,
1012-1015.
Frisoni GB, Franzoni S, Rozzini R, et al. Food intake and mortality in the
frail elderly. J Gerontol Med Sci 1995, 50A, M203-210.
Mendonca JD. Key features of maltreatment of the infirm elderly in home
setting. Can J Psychiatry 1996, 41, 107-113.
Guralnik JM, Simonsick EM, Ferrucci L, et al. A short performance bat-
114
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
tery assessing lower extremity function: association with self reported disability and prediction of mortality and nursing home admission. J Gerontol
Med Sci 1994, 49A, M85.
Jette AM, Jette DU, Ng J, et al. Are performance-based measures sufficiently reliable for use in multicenter trials? J Gerontol Med Sci 1999, 54A,
M3.
Rantanen T, Guralnick JM, Foley D, et al. Midlife hand grip strength as a
predictor of old age disability. J Am Med Assoc 1999, 281, 558-560.
Schenkman M, Hughes MA, Samsa G, et al. The relative importance of
strength and balance in chair rise by functionally impaired older individuals. J Am Ger Soc 1996, 44, 1441-1446.
Vinograd CH, Lemsky CM, Nevitt MC, et al. Development of a physical
performance and mobility examination. J Am Ger Soc 1994, 42, 743-749.
Vinograd CH, Gerety MB, Chung M, et al. Screening for frailty: criteria
and predictors of outcome. J Am Ger Soc 1991, 39, 778-784.
Henneman D. Toward an understanding of frailty. Am Int Med 1999, 130,
945-950.
Anisimov I. Age as a risk factor in multistage carcinogenesis. In Balducci
L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 157-178.
Barbone F, Bovenzi M, Cavallieri F, et al. Air pollution and lung cancer in
Trieste, Italy. Am J Epidemiol 1995, 141, 1161-1169.
Laszlo Keller K, Fenske NA, Glass LF. Cancer of the skin in the older
patient. Clin Ger Med 1997, 13, 339-362.
Flowers A. Brain tumors. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds.
Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 703-720.
Monfardini S, Carbone A. Non-Hodgkin’s lymphomas. In Balducci L,
Lyman GH, Ershler WB. eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 577-594.
Fernandez Pol JA, Douglas MG. Molecular interactions of cancer and age.
Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 25-44.
DeLange T. Telomeres and senescence: ending the debate. Science 1998,
279, 334-335.
Vogt M. Independent induction of senescence by p16INK4a and p21CIP1
in spontaneously immortalized human fibroblasts. Cell Growth Differ
1998, 9, 139-146.
Burns EA, Goodwin JS. Immunological changes of aging. In Balducci L,
Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 213-222.
Minton S, Shaw G. Chemoprevention of cancer in the older person. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WG, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998.
Lancet JE, Willman CL, Bennett JM. Acute myelogenous leukemia
and aging: clinical interactions. Hematol Oncol Clin N Am 2000, 16,
251-268.
Federico M, Vitolo U, Zinzani PL, et al. Prognosis of follicular lymphoma: a predictive model based on a retrospective analysis of 987 cases. Blood 2000, 95, 783-789.
Preti HA, Cabanillas F, Talpaz M, et al. Prognostic value of serum
interleukin 6 in diffuse large cell lymphoma. Am Int Med 1997, 127,
186-194.
Balducci L, Silliman RA, Baekae P. Breast cancer in the older woman: an
oncological viewpoint. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers,
1998, 618-660.
Kimmick G, Balducci L. Clinical interactions of cancer and age: breast
cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 213-234.
Thigpen JT. Ovarian cancer in the older patient. In Balducci L, Lyman GH,
Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood
Academic Publishers, 1998, 721-732.
Erhsler WB. Tumor-host interaction in the experimental system. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998, 201-202.
Erhsler WB. A gerontologist’s perspective on cancer biology and treatment. Cancer Control, Journal of the Moffitt Cancer Center 1994, 1, 103108.
Cohen H, Monoclonal gammopathies: a model for neoplasia in older per-
sons. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Geriatric Oncology.
Philadelphia, JB Lippincott, 1992, 92-98.
76. Balducci L, Barry P. Cancer prevention in the older person. In Balducci L,
Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998.
77. Robinson B, Beghe’ C. Cancer screening in older patient. Clin Ger Med
1997, 13, 97-118.
78. Kerlikowske K, Salzamann P, Phillips KA, et al. Continuum screening
mammography in women aged 70-79 years. Impact on life expectancy and
cost-effectiveness. J Am Med Assoc 1999, 282, 2156-2163.
79. Fox S. Screening older women for breast cancer. J Am Ger Soc 2000, in
press.
80. Kemeny M. Cancer surgery in the older cancer patient. Hematol Oncol
Clin N Am 2000, 14, 169-192.
81. Berger DH, Roslyn JJ. Cancer surgery in the elderly. Clin Ger Med 1997,
13, 119-142.
82. Zachariah B, Balducci L. Radiation therapy of the older cancer patient.
Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 131-168.
83. Olmi P, Ausili-Cefaro GP, Balzi M. Radiotherapy in the aged. Clin Ger
Med 1997, 13, 143-168.
84. Balducci L, Corcoran MB. Antineoplastic chemotherapy of the older cancer patient. Hematol Oncol Clin N Am 2000, 14, 193-212.
85. Balducci L, Extermann M. Management of the frail person with advanced
cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2000, 33, 343-348.
86. Balducci L, Extermann M. Cancer chemotherapy in the older patient: what
the medical oncologist needs to know. Cancer 1997, 80, 1317-1322.
87. Cova D, Beretta G, Balducci L. Cancer chemotherapy in the older patients.
In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds. Comprehensive Geriatric
Oncology. London, Harwood Academic Publishers, 1998.
88. Pirelli L, Perillo A, Greggi S, et al. Erythropoietin addition to granulocytecolony stimulating factor abrogates life-threatenhing neutropenia and
increases peripheral blood progenitor-cell mobilization after epirubicin,
paclitaxel and cisplatin in combination chemotherapy. J Clin Oncol 1999,
17, 1288-1296.
89. Ratain MJ, Schilsky RL, Choi KE, et al. Adaptive control of etoposide
administration: impact of interpatient pharmacodynamic variability. Clin
Pharmacol Ther 1989, 45, 226-233.
90. Silber JH, Fridman M, Di Paola RS, et al. First-cycle blood counts and
subsequent neutropenia, dose reduction or delay in early stage breast cancer therapy. J Clin Oncol 1998, 16, 2392-2400.
91. Gelman RS, Taylor SG. Cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil chemotherapy in women more than 65 year old with advanced breast
cancer. The elimination of age trends in toxicity by using doses based on
creatinine clearance. J Clin Oncol 1984, 2, 1406-1414.
92. Borkowski JM, Duerr M, Donehower RC, et al. Relation between age and
clearance rate of nine investigational anticancer drugs from phase I pharmacokinetics data. Cancer Chemother Pharmacol 1994, 33, 493-496.
93. Rudd GN, Hartley GA, Souhani RL. Persistence of cisplatin-induced interstrand crosslinking in peripheral blood mononuclear cells from elderly and
younger individuals. Cancer Chemother Pharmacol 1995, 35, 323-326.
94. Stein BN, Petrelli NJ, Douglass HO, et al. Age and sex are independent
predictors of 5-fluorouracil toxicity. Cancer 1995, 75, 11-17.
95. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Semin Oncol 1992,
19, 529-542.
96. Schagen SB, Van Dam FSAM, Muller MJ, et al. Cognitive deficit after
postoperative adjuvant chemotherapy for breast carcinoma. Cancer 1999,
85, 640-650.
97. Rubin EH, Andersen JW, Berg DT, et al. Risk factors for high dose cytarabine neurotoxicity: an analysis of a cancer and acute leukemia group B
trials in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1992, 10, 948953.
98. Christman K, Muss HB, Case D, et al. Chemotherapy of metastatic breast
cancer in the elderly. J Am Med Assoc 1992, 268, 57-62.
99. Ibrahim N, Buzdar A, Frye D, et al. Should age be a determinant factor in
treating breast cancer patients with combination chemotherapy? Proc Am
Soc Clin Oncol 1993, 12, 68.
100. Newcomb PA, Carbone PP. Cancer treatment and age: patient perspectives. J Natl Cancer Inst 1993, 85, 1580-1584.
sumario
L. Balducci / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 102-115
101. Giovannozzi-Bannon S, Rademaker A, Lai G, et al. Treatment tolerance
of elderly cancer patients entered onto phase II Clinical trials. An Illinois
Cancer Center study. J Clin Oncol 1994, 12, 2447-2452.
102. Zinzani PG, Storti S, Zaccaria A, et al. Elderly aggressive histology nonHodgkin’s lymphoma: first line VNCOP-B regimen: experience on 350
patients. Blood 1999, 94, 33-38.
103. Sonneveld P, de Ridder M, van der Lelie H, et al. Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin’s lymphoma using CHOP vs CNOP chemotherapy. J Clin Oncol 1995, 13, 2530-2539.
104. Gomez H, Mas L, Casanova L, et al. Elderly patients with aggressive
non-Hodgkin’s lymphoma treated with CHOP chemotherapy plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: identification of two age
subgroups with differing hematologic toxicitgy. J Clin Oncol 1998, 16,
2352-2358.
105. Tirelli U, Errante D, Van Glabbeke M, et al. CHOP is the standard regimen in patients > 70 years of age with intermediate and high grade nonHodgkin’s lymphoma: results of a randomized study of the European
Organization for the Research and Treatment of Cancer lymphoma cooperative study. J Clin Oncol 1998, 16, 27-34.
106. Bastion Y, Blay J-Y, Divine M, et al. Elderly patients with aggressive nonHodgkin’s lymphoma: disease presentation, response to treatment and sur-
115
vival. A Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte Study on 453
patients older than 69 years. J Clin Oncol 1997, 15, 2945-2953.
107. Bertini M, Freilone R, Vitolo U, et al. The treatment of elderly
patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphomas: feasiblity and
efficacy of an intensive multidrug regimen. Leukemia Lymphoma
1996, 22, 483-493.
108. O’Reilly SE, Connors JM, Howdle S, et al. In search of an optimal regimen for elderly patients with advanced-stage diffuse large-cell lymphoma:
results of a phase II study of P/DOCE chemotherapy. J Clin Oncol 1993,
2250-2257.
109. Armitage JO, Potter JF. Aggressive chemotherapy for diffuse histiocytic
lymphoma in the elderly. J Am Ger Soci 1984, 32, 269-273.
110. Balducci L, Yates G. Proposed guidelines for the management of the older
person with cancer. Oncology 2000, in press.
111. Balducci L, Lyman G. Principi di farmacoeconomia. In Racine U, ed.
Ematologia Geriatrica 2000, in press.
112. Lyman GH, Kudered N, Balducci L. Cancer care in the elderly. Cancer
Control 1998. 5, 347-453.
113. Extermann M, Balducci L. Practical proposals for clinical protocols in
elderly patients with cancer. In Balducci L, Lyman GH, Ershler WB, eds.
Comprehensive Geriatric Oncology. London, Hardwood Academic
Publishers, 1998, 263-269.