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PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN PEDIATRIA
(LAL/SHOP-99)
Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas
de la Asociación Española de Pediatría
Diciembre 1999
INDICE
1.-Introducción
3
2.-Estudio inicial diagnóstico
10
3.-Definición de grupos de riesgo
15
4.-Conceptos: diagnóstico, remisión completa, recidiva,
16
afectación SNC y afectación testicular
5.-Criterios de inclusión
17
6.-Esquema general del protocolo
18
7.-Descripción del protocolo
19
8.-Profilaxis de la afectación del SNC
27
9.-Tratamiento de la afectación extramedular
28
10.-Normas de administración de algunos fármacos
29
11.-Tratamiento de soporte
36
12.-Evaluación de la toxicidad
40
13.-Evaluación remisión y control de la enfermedad mínima residual
41
14.-Bibliografía
42
15.-Miembros del comité del grupo SHOP de Leucemias
44
16.-Hojas de recogida de datos
45
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1.-INTRODUCCIÓN
La leucemia representa alrededor del 35% de todos los cánceres en la edad
pediátrica, constituyendo la LAL el 80 – 85 % de todas las leucemias.
En los países occidentales su incidencia es aproximadamente de 4/100.000
niños, lo que representa unos 250 casos anuales nuevos en España.
Existe un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad, especialmente
marcado en los países desarrollados. En nuestra propia experiencia, en el
protocolo LAL/SHOP–89, aplicado en pacientes con edad inferior a los 18 años,
el 80% de los pacientes incluidos fueron menores de 10 años. La incidencia es
más elevada en el sexo masculino, como mostró la incidencia del 55%, en el
mismo protocolo LAL/SHOP-89.
En la última década, los nuevos conocimientos en la morfología, inmunología,
citogenética y biología molecular han puesto aún más de manifiesto que la LAL
es una patología muy heterogénea.
Con los progresos en la estratificación de los enfermos según el riesgo, la
adecuación de las terapias, así como la mejoría alcanzada en los tratamientos
de soporte, se consigue en la actualidad un porcentaje de supervivencia libre
de enfermedad del 70 % en la LAL infantil.
El inmunofenotipo ha disminuido su influencia como factor pronóstico, sin
embargo nos permite la definición de los distintos subgrupos terapéuticos de la
LAL y el comparar protocolos con bases más homogéneas. Es además de gran
utilidad en la evaluación de la enfermedad mínima residual.
La citogenética se ha convertido en una herramienta importante en el estudio
actual de la leucemia. Las alteraciones citogenéticas de la célula leucémica son
adquiridas y de carácter clonal. Se detectan en el 70-90 % de las LAL
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pediátricas, dependiendo su detección de la sensibilidad de la técnica
empleada. Las anormalidades más frecuentes son las numéricas, divididas en
diferentes grupos según el número de cromosomas, con un valor pronóstico
distinto. Las anomalías citogenéticas estructurales, con la correspondiente
afectación génica, son en algunos casos de capital importancia para etiquetar el
pronóstico de una leucemia. Así ocurre con la t(9;22) o la t(4;11), que confieren
por si solas una muy alta probabilidad de pronóstico desfavorable si se tratan
con los protocolos terapéuticos convencionales.
La biología molecular constituye un avance revolucionario en la última década, al
permitir la clonación de los genes afectados en el proceso de la génesis de la
leucemia, lo que es clave para el conocimiento de la ontogenia del tejido
linfoide y el mecanismo del reconocimiento de antígenos por los linfocitos. Las
nuevas técnicas de biología molecular permiten el estudio de la leucemia mínima
residual con buena sensibilidad, así como también facilitan la exacta
determinación de la frecuencia de las alteraciones genéticas infravaloradas
por la citogenética convencional, debido a fallos técnicos y a translocaciones
crípticas. Así aumentan las posibilidades de una correcta clasificación
pronóstica de la LAL y una mejor adecuación del tratamiento.
En el Protocolo LAL/SHOP-89 ya se excluyeron del mismo, la leucemia de
células B y los niños menores de 1 año de edad. Para la división en grupos de
riesgo, se adoptó el sistema de puntuación en base a diferentes factores
clínicos, de extensión de la enfermedad como extramedular (SNC) y de datos
analíticos (número de leucocitos, masas tumorales e inmunofenotipo). También
se incluyó en forma opcional el estudio citogenético.
Se consideraron dos grupos uno de alto riesgo (AR) y el otro de riesgo
estándar (RE), según la puntuación obtenida.
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Se estableció un protocolo terapéutico con una Inducción-1 común a ambas
ramas de riesgo, excepto una dosis de ciclofosfamida que sólo recibían el grupo
de alto riesgo. La profilaxis de afectación del SNC se realizaba mediante 10
dosis de triple intratecal en el riesgo estándar, empezando en la fase de
Inducción-1 y siguiendo durante las fases de Inducción-2 y del Mantenimiento.
Dentro del concepto de profilaxis del SNC se consideró el valor de la
administración de Methotrexate y de Arabinósido de Citosina a altas dosis por
vía endovenosa durante la fase de Inducción-2. Esto se aplicaba tanto al grupo
de riesgo estándar como al de alto riesgo. Los pacientes del grupo de alto
riesgo, recibían un ciclo de poliquimioterapia de Consolidación, antes de pasar
al Mantenimiento y la profilaxis del SNC se realizaba, teniendo en cuenta el
riesgo de sufrir afectación del mismo, mediante 12 dosis de intratecal o en los
de mayor riesgo se aplicaba radioterapia holocraneal: 18 Gy a niños mayores de
2 años y 15 Gy a los menores. En pacientes con afectación inicial del SNC se
aplicaba irradiación craneal a dosis de 18 Gy en niños de 1-2 años y 24 Gy en
niños mayores, seguidos de irradiación espinal en dosis de 6 Gy.
Dentro del grupo de alto riesgo, se efectuó una randomización para un ciclo de
Consolidación Tardía.
Las conclusiones más destacables de este Protocolo LAL/SHOP-89, en el que
se incluyeron 259 pacientes, fueron:
1. Se consiguió la remisión completa en el 95,8% de los enfermos.
2. La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) a los 8 años de la
serie global de los 259 pacientes fue del 58%, siendo del 65% en el grupo
de RE y del 49% en los pacientes de AR (p < 0,01).
3. En el análisis multivariante de los factores pronóstico, alcanzaron valor
significativo los siguientes: la infiltración del SNC al diagnóstico, la cifra de
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blastos en la medula ósea superior al 25% en el día 14º de tratamiento,
edad superior a 10 años y los inmunofenotipo T y pre B (definido por la
presencia de cadenas µ citoplasmáticas).
4. La administración del ciclo de consolidación tardía no aportó beneficio
valorable .
A los cinco años, con la experiencia del LAL/SHOP-89 y los avances
conseguidos durante el quinquenio, se estableció el Protocolo LAL/SHOP-94, en
el que se adoptaron diversas medidas a fin intentar mejorar los resultados y
que básicamente fueron:
1.-Elaboración de un protocolo terapéutico específico para un grupo de
enfermos considerados, por sus especiales características, como de muy alto
riesgo (LAL- MAR/SHOP-94). En estos pacientes se consideraba la opción
prioritaria de la práctica de un transplante de progenitores hematopoyéticos.
2.-Modificación de los factores de riesgo, asignando mayor puntuación a la
edad y cifra de leucocitos al diagnóstico e introducción del concepto de
remisión medular en el día 14º de tratamiento.
3.-Administración de la Daunorrubicina en infusión continua durante 48 horas,
en la fase de Inducción.
4.-Avance de la dosis de Ciclofosfamida en la fase de Inducción, en los
pacientes de AR.
5.-Cambio en la secuencia de la administración de Arabinosido de Citosina y del
Methotrexate a altas dosis, en la fase de Consolidación
6.-Introducción de Reinducciones mensuales durante el primer año de
tratamiento .
7.- Supresión de la fase de Consolidación tardía .
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6
En el Protocolo LAL/SHOP-94 se incluyeron un total de 310 pacientes, con
datos analizables en 297 de ellos. Correspondían a 157 niños y 140 niñas, con
edad media de 5,9 años (intervalo entre 1-17 años). Mayoritariamente
presentaban fenotipo pre-B inmadura (75,8%). Pertenecían al grupo de AR, 157
pacientes (52,9%) y al de RE, 140 pacientes. Debe tenerse en cuenta que 61
pacientes con LAL, diagnosticados durante este periodo, fueron considerados
de muy alto riesgo y tratados con un protocolo específico, el LAL-MAR/SHOP94.
Con el protocolo LAL/SHOP-94, la remisión se alcanzó en el 98,6% de los niños
incluidos. La SLE de estos 297 pacientes, es del 78% a los 57 meses,
observándose diferencia estadísticamente significativa entre la del grupo de
RE con un 88% y la del grupo de AR con un 68% (p= 0,0001). La edad inferior a
10 años, el número de leucocitos inferior a 20.000/mm3 al diagnóstico y la cifra
de blastos inferior al 5% el día 14º del inicio del tratamiento, son los factores
con mayor significación pronóstica favorable. El inmunofenotipo pre Binmadura era el de mejor pronóstico, conservando los pacientes con el
inmunofenotipo T un peor pronóstico a pesar de haber incluido los pacientes
con inmunofenotipo T CD10 (-), teóricamente de peor pronóstico, en el
protocolo de MAR.
En el protocolo actual LAL/SHOP-99, se mantiene la división en tres grupos de
riesgo, como se consideró en el LAL/SHOP-94, es decir pacientes de RE, AR y
MAR, siendo este último grupo tratado, como ocurrió en el LAL/SHOP-94, con
un protocolo especial para LAL de MAR.
En el LAL/SHOP-99, con relación al LAL/SHOP-94, cabe considerar diversas
variaciones :
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1. Se ha cambiado conceptualmente el criterio de riesgo, abandonando el de
puntuación que se había seguido en los dos anteriores protocolos, por
parámetros positivos para la inclusión en el grupo de RE tales como edad
favorable de 1 a 9 años, número de leucocitos <20.000/mm3, inmunofenotipo
común, ausencia de afectación inicial extramedular, buena respuesta al
tratamiento de Inducción, así como ausencia de citogenética desfavorable.
2. El grupo de Alto Riesgo lo constituyen aquellos pacientes que cumplen algún
criterio desfavorable como edad superior a 10 años, los inmunofenotipos
distintos del común, leucocitos entre 20.000 y 200.000/mm3, afectación
extramedular inicial, citogenética desfavorable y lenta respuesta al
tratamiento de Inducción.
3. Forman parte del grupo de Muy Alto Riesgo los pacientes con determinadas
alteraciones citogenéticas o de biología molecular, consideradas como de
muy mal pronóstico, los que cursan con hiperleucocitosis >200.000/mm3 y
los enfermos de AR que no responden adecuadamente al tratamiento de
Inducción. Es notoria la importancia que toman la citogenética y la biología
molecular en la clasificación de riesgo del actual Protocolo LAL/SHOP-99.
4. En
referencia
al
esquema
de
administración
de
quimioterápicos,
resaltaremos las diferencias del actual protocolo en comparación con el
anterior: en el de RE se intensifica la Inducción, se introducen unas
reinducciones más intensas durante el primer año del mantenimiento. Se
unifica el régimen de Inducción para los grupos de AR y MAR. En el grupo
de AR también se introducen en el mantenimiento reinducciones más
intensas durante el primer año.
5. Se limitan las indicaciones de Radioterapia a los pacientes con afectación
de SNC, a los pacientes con cifra de leucocitos superior a 100.000/mm3 y a
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los pacientes con inmunofenotipo T + cifra de leucocitos superior a
50.000/mm3.
3. Se continúa la administración de CSF-G (Filgrastim) en los ciclos de
Inducción en su fase final, Consolidación y en la Intensificación y se
introduce en los nuevos Bloques de Consolidación de la LAL de Muy Alto
Riesgo, a fin de facilitar el cumplimiento del protocolo.
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2.-ESTUDIO INICIAL DIAGNOSTICO
ESTUDIO GENERAL:
•
Anamnesis.
•
Exploración física completa.
•
Hemograma
completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre
periférica.
•
Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.
Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID.
•
Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo,
GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina.
•
Radiografía de tórax.
•
Examen de LCR.
•
Ecocardiografía.
•
Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis,
citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan
considerar como herpes-simple, varicela-zóster, sarampión, rubeola y
toxoplasmosis.
•
Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de
infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc…
•
Tipaje HLA: cuando sea posible. Imprescindible en el paciente de MAR.
ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):
•
Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-GrünwaldGiemsa y clasificación siguiendo el esquema FAB. Se debe describir el
porcentaje de blastos en médula ósea.
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•
Citoquimia: peroxidasas o negro Sudán, PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftilacetatoesterasa.
•
Estudio inmunofenotipo: conlleva un estudio secuencial para caracterizar
inicialmente la leucemia como LAL y posteriormente determinar su estirpe
(B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes
a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad
se define como la observación de un marcador en >20% de los blastos.
•
•
Estudio inmunofenotipo inicial:
•
Estirpe B: CD19, CD22, CD79a citoplasmático, CD10
•
Estirpe T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD2, CD7
•
Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117
•
Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR
Estudio inmunofenotipo avanzado:
•
Si estirpe B: cadenas µ citoplasmáticas (citIgM), Igs de
superficie (sIgM), cadenas κ y λ citoplasmáticas, CD20, CD24
•
Si estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mCD3), CD4, CD5, CD8,
Anti-TCR α/β y Anti-TCR γ/δ
•
Si mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64,
anti-glicoforina A
La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo
los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL):
1.-LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+
•
Pro-B: ausencia de otros marcadores B
•
Común: CD10+
•
Pre-B: cadenas µ citoplasmáticas+
•
B madura: Igs de superficie+ o cadenas κ y λ citoplasmáticas+
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2.-LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma
•
•
•
•
Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1aPre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1aT cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o T madura: CD3 de superficie+, CD1a- T grupo a: T α/β: TCR α/β+
- T grupo b: T γ/δ: TCR γ/δ+
3.-LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa
(>20%) de antígenos mieloides: anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117,
CD14, CD15, CD64.
4.-Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la
puntuación es superior a 2 para estirpe mieloide y superior a 2 para
estirpe linfoide (B o T indistintamente), según la puntuación expuesta en
la siguiente tabla (EGIL).
Puntos
Estirpe B
Estirpe T
Mieloide
2
CD79a
µ cit.
CD22 cit.
CD3 (cit./memb.)
TCR α/β
TCR γ/δ
anti-MPO
1
CD19
CD10
CD20
CD2
CD5
CD10
CD13
CD33
CDw65
CD117
0,5
TdT
CD24
TdT
CD7
CD1a
CD14
CD15
CD64
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•
Estudio citogenético y molecular:
•
Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los
pacientes en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se
expone en la tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares:
•
•
•
•
•
•
<0,6
0,6-0,99
1
1-1,16
>1,16
Cariotipo convencional: mediante el cultivo 24, 48 o 72 horas y estudio
de bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y
estructurales:
•
Alteraciones numéricas:
•
•
•
•
•
•
•
•
Casi haploidía: 24-29 cromosomas
Hipodiplodía: 30-45 cromosomas
Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales)
Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales)
Hiperdiploidía baja: 47-50 cromosomas
Hiperdiploidía alta: 51-81 cromosomas
Casi tetraploidía: 82-94 cromosomas
Alteraciones estructurales: Translocaciones, delecciones u
otras, como:
•
•
•
•
•
•
•
t(9;22)
t(4;11)
otras del 11q23
t(1;19)
t(8;14)
otras del 8q24
t(12;21)
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•
Estudio molecular (opcional): se describen las alteraciones con mayor
implicación pronóstica en la LAL infantil:
•
•
•
•
TEL/AML1, que identifica a la t(12;21)
Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11)
BCR/ABL, que identifica a la t(9;22)
E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19)
Se exponen en la tabla siguiente las alteraciones citogenéticas y moleculares
más frecuentemente aplicadas en la LAL infantil, con su implicación pronóstica.
ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES EN LA LAL
PRONOSTICO
ALTERACION
Favorable o
No desfavorable
-Hiperdiploidía: 51-81 crom o Indice DNA: >1,16
-t(12;21) o TEL/AML1+
-Cariotipo normal
Muy desfavorable
(Muy Alto Riesgo)
-Casi haploidía 23-28 crom o Indice DNA: <0,6
-t(9;22) o BCR/ABL+
-t(4;11) o MLL+
Desfavorable
-Hiperdiploidía 47-50 crom o Indice DNA: 1-1,16
-Hipodiploidía 30-45 crom o Indice DNA: 0,6-0,99
-Casi tetraploidía 82-94 crom
-Alteraciones estructurales todas, excepto:
• t(12;21) que es de riesgo estándar y
• t(9,22) que es de muy alto riesgo.
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*En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un
hospital, debe contactarse con un hospital de referencia para realizar el
estudio inicial adecuado e imprescindible. En caso de dificultades, se aconseja
contactar con el comité SHOP.
**Es deseable que se realice también el estudio molecular básico en todos los
pacientes. Como en la situación anterior, si no se dispone de la técnica, se
aconseja contactar con un centro de referencia que disponga de la
infraestructura adecuada para realizar el estudio.
ESTUDIOS OPCIONALES:
•
•
•
•
Ecografía y/o TC torácica y abdominal.
TC craneal.
Fondo de ojo.
Estudio de seguimiento de enfermedad mínima residual (ver anexo).
3.-DEFINICION DE GRUPOS DE RIESGO:
Con el estudio inicial descrito previamente, estableceremos los siguientes
grupos de riesgo:
1.-RIESGO ESTANDAR
El paciente debe reunir todos y cada uno de los siguientes criterios:
•
•
•
•
•
•
Edad entre 1 y 9 años, es decir >1 y <10 años.
Inmunofenotipo común: CD19+, CD10+ y ausencia de µ citoplasmática
Leucocitos <20 x109/l
Ausencia de alteración citogenética/molecular desfavorable
Ausencia de afectación extramedular (SNC, testes)
Presencia de <5% de blastos en médula ósea (MO) en día +14 de tratamiento
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2.-ALTO RIESGO.
La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del
paciente en este grupo de alto riesgo:
•
•
•
•
•
•
Edad > 10 años
Inmunofenotipo cualquiera, salvo el indicado en riesgo estándar
Leucocitos 20-200 x109/l
Citogenética desfavorable
Afectación extramedular (SNC o testes)
Paciente de Riesgo Estándar con >5% de blastos en MO el día +14
3.-MUY ALTO RIESGO.
La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del
paciente en este grupo de alto riesgo:
•
•
•
•
•
Leucocitos >200 x109/l
Presencia de t(9;22) o BCR/ABL
Presencia de t(4;11) o MLL
Casi haploidía (24-29 cromosomas) o Indice DNA <0,6
Paciente de Alto Riesgo con >5% de blastos en MO el día +14
4.-CONCEPTOS:
DIAGNOSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular
por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e
inmunofenotipo). Esta cifra de infiltración sirve para diferenciarla del linfoma.
REMISION COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en
presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en
ausencia de sintomatología clínica de la enfermedad.
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RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular y/o en localización
extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc…
AFECTACION SNC: se define por la presencia de:
•
LCR con >5 blastos/mm3, en ausencia de punción lumbar traumática.
•
Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque
el LCR sea normal. En este caso, es recomendable la confirmación con
Resonancia Magnética.
AFECTACION TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y
consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la
ecografía y confirmándose la infiltración blástica por biopsia testicular.
5.-CRITERIOS DE INCLUSION:
•
Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad
superior a 1 año e inferior a 18 años, diagnosticados de Leucemia Aguda
Linfoblástica, y tratados en los distintos centros pertenecientes al grupo
SHOP o bien en centros que han solicitado su adhesión a este protocolo a
través del comité SHOP.
•
No se incluirán los pacientes con edad inferior a 1 año, ya que dispondrán de
un protocolo individualizado, ni los pacientes afectos de LAL-B (Burkitt),
que serán tratados con un protocolo específico.
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6.-ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO:
•
Los pacientes serán asignados a un protocolo de riesgo, que será
determinado por los parámetros de diagnóstico iniciales.
•
En algunos casos este riesgo será modificado posteriormente, al disponer
de los resultados de los estudios de citogenética y de biología molecular y
también tras conocer la respuesta al tratamiento de Inducción en el día
+14. Los pacientes que no entran en remisión completa, al finalizar la fase
de Inducción, salen de este protocolo.
ESQUEMA GENERAL
RIESGO ESTANDAR (RE)
•
Inducción RE + Consolidación RE + Mantenimiento RE
(reinducciones durante 1 año, más intensificadas los 6 primeros meses)
•
Tratamiento profilaxis SNC: 10 dosis triple it
ALTO RIESGO (AR)
•
Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Intensificación AR
+ Mantenimiento AR
(reinducciones durante 1 año, más intensificadas los 9 primeros meses)
•
Tratamiento profilaxis SNC: 14 dosis triple it (pacientes sin Radioterapia)
•
Radioterapia SNC, al inicio del Mantenimiento, en pacientes que presentan:
• afectación SNC (18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal)
• riesgo de afectación (12 Gy holocraneal) y edad >3años, si:
• cifra de leucocitos >100 x109/l
• LAL T, con cifra de leucocitos >50 x109/l
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MUY ALTO RIESGO (MAR)
•
Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Bloques de Consolidación
• 3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico
• 5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo
•
Tratamiento profilaxis SNC: 10-12 dosis triple it
(según se trate de pacientes que recibirán TPH alogénico o autólogo)
•
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH):
•
•
Si donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar.
Si no donante familiar HLA compatible:
• En alteración citogenética desfavorable, t(9;22) o t(4;11): se
procede a búsqueda de donante no emparentado de médula ósea o
de sangre de cordón umbilical para TPH alogénico no emparentado.
• En el resto de pacientes: se procede a TPH autólogo que incluya
radioterapia en el tratamiento de acondicionamiento.
7.-DESCRIPCION DEL PROTOCOLO:
GRUPO DE RIESGO ESTANDAR:
-INDUCCION•
Daunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través
de catéter central, días +1 y +2
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los
días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg.
•
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días
(+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15
mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada.
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•
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 (ver
anexo para hidratación + MESNA).
•
Asparraginasa im: 10.000 u/m2/día, los días +16 al +20 y días +23 al +27.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1 y +15.
•En
pacientes de este grupo que pasen al protocolo de Alto riesgo o de Muy
Alto Riesgo, debe añadirse una dosis de ciclofosfamida y una triple intratecal,
ajustándose al máximo al protocolo.
-CONSOLIDACION•
Methotrexate ev: 3 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 2,5 g/m2 en 23,5
horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,
+50 y +64.
•
Arabinósido de Citosina ev: 1g/m2/12 horas, en un total de 4 dosis, en
infusión de 3 horas, los días +78 y +79.
•
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día
+36 al +78.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78.
-MANTENIMIENTO•
Methotrexate im: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de
tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante
las reinducciones.
•
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta
completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su
administración durante las semanas de reinducciones.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
20
•
Reinducciones hasta 6 meses del Mantenimiento, con:
•
Asparraginasa im: 20.000 u/m2/dosis, en los meses 1, 3 y 5 del
Mantenimiento y alternando con
•
Ciclofosfamida ev: 600 mg/m2/dosis en infusión de 1 hora, en los
meses 2, 4 y 6 del Mantenimiento (ver anexo).
•
Reinducciones hasta el año del tratamiento con:
•
Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días.
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis
máxima 2 mg.
•
Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros
meses del Mantenimiento. Reciben en este grupo un total de 10 triple it.
GRUPO DE ALTO RIESGO:
-INDUCCION•
Daunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través
de catéter central, días +1 y +2
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los
días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg.
•
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días
(+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15
mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada.
•
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y
+29 (ver anexo para hidratación + MESNA).
•
Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas, seguida del rescate con
ácido folínico según anexo, el día +15.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
21
•
Asparraginasa im: 15.000 u/m2/día, los días +16 al +20 y días +23 al +27.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15.
-CONSOLIDACION•
Methotrexate ev: 3 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 2,5 g/m2 en 23,5
horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,
+50 y +64.
•
Arabinósido de Citosina ev: 1g/m2/12 horas, en un total de 4 dosis, en
infusión de 3 horas, los días +78 y +79.
•
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día
+36 al +78.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78.
-INTENSIFICACION•
epiAdramicina ev: 25 mg/m2, en infusión de 6 horas, días +92, +99 y +106.
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los
días +92, +99, +106 y +113. Dosis máxima 2 mg.
•
Dexametasona oral: 10 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 14 días
(+92 a +106) con disminución y retirada en una semana.
•
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +113
(ver anexo para hidratación + MESNA).
•
Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con
ácido folínico, según anexo, el día +113.
•
Asparraginasa im: 15.000 u/m2/día, los días +100 al +104 y los días +107 al
+111.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
22
•
Arabinósido de Citosina ev: 200 mg/m2, en infusión de 1 hora, los días +121
al +125.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +92, +99 y +113.
-MANTENIMIENTO•
Methotrexate im: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de
tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante
las reinducciones con Vincristina (VCR) y Prednisona (PDN).
•
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta
completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su
administración durante las semanas de reinducciones con VCR y PDN.
•
Reinducciones hasta 9 meses del mantenimiento, con:
•
Asparraginasa im: 20.000 u/m2/dosis, en los meses 1, 3, 5, 7 y 9 del
Mantenimiento y alternando con
•
Ciclofosfamida ev: 600 mg/m2/dosis en infusión de 1 hora, en los
meses 2, 4, 6 y 8 del Mantenimiento (ver anexo).
•
Reinducciones hasta el año del tratamiento con:
•
Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días.
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis
máxima 2 mg.
•
Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros
meses del Mantenimiento. Los pacientes que no requieren radioterapia
craneal, reciben un total de 14 triple it.
•
Radioterapia
craneal: inicio en el primer mes de mantenimiento,
suspendiendo posteriormente las dosis de triple it. Recibirán Radioterapia:
•
Pacientes con afectación del SNC: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
23
•
Pacientes con riesgo de afectación del SNC: 12 Gy holocraneal.
No recibirán irradiación profiláctica los menores de 3 años.
La recibirán -pacientes con cifra de leucocitos >100 x 109/l y
-pacientes con LAL T y cifra de leucocitos >50 x 109/l.
PACIENTES DEL GRUPO DE MUY ALTO RIESGO:
-INDUCCION•
Daunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través
de catéter central, días +1 y +2
•
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los
días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg.
•
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días
(+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15
mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada.
•
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y
+29 (ver anexo para hidratación + MESNA).
•
Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con
ácido folínico, según anexo, el día +15.
•
Asparraginasa im: 15.000 u/m2/día, los días +16 al +20 y días +23 al +27.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15.
-CONSOLIDACION•
Methotrexate ev: 3 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 2,5 g/m2 en 23,5
horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,
+50 y +64.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
24
•
Arabinósido de Citosina ev: 1g/m2/12 horas, en un total de 4 dosis, en
infusión de 3 horas, los días +78 y +79.
•
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día
+36 al +78.
•
Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78.
-BLOQUE A DE CONSOLIDACION- Inicio en el día +92.
•Dexametasona
oral: 20 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días +1 a +6 del Bloque A.
•Vincristina
ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque A.
•Methotrexate
ev: 3 g/m2 en 24 h (0,5 g en 30 minutos y el resto en
23,5 horas, seguida de rescate con folínico), día +1 del Bloque A.
•Arabinósido
de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas,
un total de 4 dosis, días +5 y +6 del Bloque A.
•Asparraginasa
im: 25.000 u/m2, administrada 3 horas después de la
última dosis de ARA-C, día +6 del Bloque A.
•Triple
it: día +1 del Bloque A.
-BLOQUE B DE CONSOLIDACION- A las 3 semanas de finalizar Bloque A.
•Dexametasona
oral: 20 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días +1 a +6 del Bloque B.
•Vincristina
ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque B.
•Daunorrubicina
ev: 60 mg/m2 en 24 horas, día +1 del Bloque B.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
25
•Ciclofosfamida
ev: 200 mg/m2/día, infusión de 1 hora, durante 5 días,
días +2 a +6 del Bloque B.
•Methotrexate
ev: 3 g/m2, infusión en 4 horas (seguida del rescate con
ácido folínico, según anexo), día +6 del Bloque B.
•Asparraginasa
•Triple
im: 25.000 u/m2, en día +7 del Bloque B.
it: día +1 del Bloque B.
-BLOQUE C DE CONSOLIDACION- A las 3 semanas de finalizar Bloque B.
•Dexametasona
oral: 20 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días +1 a +6 del Bloque C.
•Arabinósido
de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas,
un total de 4 dosis, días +1 y +2 del Bloque C.
•Asparraginasa
im: 25.000 u/m2, administrada 3 horas después de la
última dosis de ARA-C, día +2 del Bloque C
•VP-16
ev: 100 mg/m2712 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5
dosis, días +3 a +5 del Bloque C.
•Triple
it: día +1 del Bloque C.
•Los pacientes de
este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un aloTPH,
finalizan el tratamiento con los tres Bloques de Consolidación A, B y C. Pasan
seguidamente a TPH alogénico.
•Los pacientes de
este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un autoTPH,
siguen el tratamiento con repetición de los Bloques de Consolidación A y B. En
total reciben 5 Bloques de Consolidación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a
TPH autólogo.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
26
8.-PROFILAXIS DE LA AFECTACION DEL SNC
Pacientes de Riesgo Estándar:
•
Se realiza con 10 dosis triple it, administradas durante las fases de
Inducción (2), Consolidación (4) y Mantenimiento (4).
Pacientes de Alto Riesgo:
•
Sin Radioterapia: 14 dosis triple it, administradas durante las fases de
Inducción (3), Consolidación (4), Intensificación (3) y Mantenimiento (4).
•
Con Radioterapia:
•
10 dosis triple it, administradas durante las fases de
Inducción (3),
Consolidación (4) e Intensificación (3).
•
Radioterapia SNC (12 Gy holocraneal) al inicio del Mantenimiento, en
pacientes con edad superior a 3 años y con riesgo de afectación por:
•
•
cifra de leucocitos >100 x109/l
LAL T, con cifra de leucocitos >50 x109/l
Pacientes de Muy Alto Riesgo:
•
10-12 dosis triple it, administradas durante las fases de
Inducción (3),
Consolidación (4) y Bloques de Consolidación (3-5, según tipo de TPH).
TRIPLE INTRATECAL: Dosis según edad
Edad
1-2 años
2-3 años
>3años
MTX
8 mg
10 mg
12 mg
Hidrocortisona
10 mg
15 mg
20 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
30 mg
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
27
9.-TRATAMIENTO DE LA AFECTACION EXTRAMEDULAR
AFECTACION DEL SNC:
Durante la inducción se realiza tratamiento triple intratecal (it) semanal hasta
blanqueo del LCR, con un mínimo de cinco dosis en esta fase. Posteriormente
sigue el mismo ritmo de administración de triple intratecal que el resto de
pacientes del grupo de Alto Riesgo, hasta llegar a la fase de Mantenimiento en
la que se procederá a Radioterapia: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal.
Suspensión de las dosis de terapia triple it después de la Radioterapia.
AFECTACION TESTICULAR:
En el caso de afectación unilateral, la mayoría de autores están de acuerdo en
la orquiectomía del teste afecto y en la irradiación del teste contralateral,
para preservar la función hormonal. La dosis de Radioterapia testicular es de
18-24 Gy.
Es más discutible la actuación terapéutica en el caso de afectación bilateral,
pudiendo optar por tratamiento quirúrgico drástico o bien por irradiación
bilateral testicular.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
28
10.-NORMAS DE ADMINISTRACION DE ALGUNOS FARMACOS
METHOTREXATE A ALTAS DOSIS:
•
Condiciones previas para la administración de Methotrexate (MTX):
•
•
•
•
•
Dosis:
hemograma adecuado
función renal normal para su edad
función hepática normal: transaminasas < 2 veces el valor normal
y bilirrubina sérica < 2 mg/dl
pH orina alcalino
3.000 mg/m2, en dos esquemas de administración:
1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma
•
•
500 mg en ½ hora
2.500 mg en 23 y ½ horas (en bomba de infusión)
2.- en infusión continua ev de 4 horas
•
Hidratación y alcalinización urinaria:
Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del
tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000
ml/m2/día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH
en orina alcalino, es decir > 7. La solución puede ser:
•
•
•
Suero Glucosado 5%
Bicarbonato Sódico 1M
Cloruro Potásico
500 ml +
20 mEq +
10 mEq.
En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
29
•
Administración del Acido Folínico:
1.-En el primer esquema de administración de 3 g/m2 de MTX en 24 horas:
A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración
de Acido Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración
hasta que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 µmol/l o < 2 x10-7 M.
En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer
para la dosis de Acido Folínico a administrar.
2.-En el segundo esquema de administración de 3 g/m2 de MTX en 4 horas:
A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración
de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema.
•
Monitorización del MTX:
La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la
concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del
MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado
por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto.
A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado
graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada
la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y
así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a
minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento
de la insuficiencia renal, etc…
Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, preferentemente
por vía distinta de la de infusión, siguiendo el siguiente esquema:
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
30
1.-En la administración de MTX en 24 horas, se procede a extracciones a las
26 horas de iniciada la infusión, a las 30 horas y a las 48 horas.
2.-En la administración en 4 horas, se procede a extracciones a las 6 horas de
iniciada la infusión, a las 10 horas y a las 24 horas.
Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12
horas, a fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 µmol/l de
MTX y evitar administraciones innecesarias de Acido Folínico.
En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa
la monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado
el nivel < 0,2 µmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.
•
Toxicidad del Methotrexate:
La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la
distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión
tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y
otros factores de menor interés.
Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede
calcular la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los
parámetros de riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo
necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.
Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un
método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las
concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado
el MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una
determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico).
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
31
La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX
de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja.
1.-Si la vida media inicial es > 3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de
rescate con Acido Folínico de inmediato.
2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 µmol/l o
> 2 x10-6 M, debe iniciarse de inmediato la administración de Acido Folínico,
siguiendo el Normograma de Bleyer.
Las equivalencias de concentraciones de MTX son:
•
•
•
•
1 x10-7 M = 0,1 µmol/l
1 x10-6 M = 1 µmol/l
1 x10-5 M = 10 µmol/l
1 x10-4 M = 100 µmol/l
NORMOGRAMA DE BLEYER
10-3 Concentración
plasmática de
MTX (Molar)
Dosis de Acido Folínico
10-4 -
1000 mg / m2 / 6 horas
5 x10-5
10-5 -
100 mg / m2 / 3 horas
5 x10-6
10 mg / m / 3 horas
2
-6
10 -
10 mg / m2 / 6 horas
10-7 -
5 x10-7
10-7
No precisa Acido Folínico
-8
10 -/
0
/
20
/
40
/
60
/
80
/
100
/
120 horas
Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
32
EJEMPLO GRAFICO DEL CALCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX
102
4
2
[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15 µmol/l
1
10
8
[MTX]: 7,5 µmol/l
6
4
[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3 µmol/l
2
/
0
/
/
/
/
/
/
6
/
/
/
/
/
/
horas de finalización infusión de MTX
t ½ = 1,8 horas
Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½)
inicial del MTX en papel semilogarítmico. Representamos un
paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX
presenta unos niveles de 15 µmol/l y a las 6 horas de 3 µmol/l.
Se unen con una recta los dos niveles representados en sus
horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo
que se tarda en que la concentración se reduzca a la mitad, es
decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar la
concentración de 7,5 µmol/l. Trasladado al eje de las abcisas, es
de 1,8 horas, tiempo que no representa riesgo de toxicidad por
ser inferior a 3,5 horas.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
33
ARABINOSIDO DE CITOSINA A ALTAS DOSIS:
Requiere hiperhidratación y tratamiento antiemético. Puede observarse rash
cutáneo o fiebre, que deben tratarse sintomáticamente sin necesidad de
modificación de dosis. Es aconsejable la administración simultánea de un colirio
de Dexametasona.
CICLOFOSFAMIDA:
En niños a dosis de 600-1000 mg/m2 es aconsejable la hiperhidratación,
alcalinización urinaria y administración de Mesna como profilaxis de la cistitis
hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes pediátricos con la
Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de CFM
administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2
dosis más a las 4 y 8 horas.
ASPARRAGINASA
Las dosis especificadas en este protocolo se refieren a la Asparraginasa
derivada de E. Coli. Varios autores han sugerido que las diferentes
asparraginasas no presentan una actividad antileucémica similar.
En caso de hipersensibilidad a la Asparraginasa E. Coli y de precisar la
administración de Asparraginasa Erwinia, se aconseja incrementar la dosis de
ésta en un 25-50%.
La administración de Asparraginasa por vía intramuscular produce menos
reacciones de hipersensibilidad.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
34
ETOPOSIDO o VP-16
Debe administrarse en 2 horas, vigilando la aparición de una posible reacción
alérgica, sobretodo en la primera administración.
DAUNORRUBICINA
Es aconsejable la administración de la Daunorrubicina a dosis de 120 mg/m2 en
48 horas por una vía central para obviar los problemas de toxicidad por vía
periférica, en que la concentración del fármaco no debe ser superior a 0,05
mg/ml.
MERCAPTOPURINA
Debe administrarse por la noche en dosis única. (ver modificación de dosis)
VINCRISTINA:
Dosis máxima endovenosa de 2 mg. Debe vigilarse la
aparición de
neurotoxicidad (íleo, secreción inadecuada de ADH…).
MODIFICACION DE DOSIS DE LOS FARMACOS
En la fase de mantenimiento debe evitarse la supresión de la quimioterapia,
efectuándose ajuste de dosis de Mercaptopurina y/o Methotrexate cada 1428 días, según cifra de leucocitos para mantenerlos entre 2,5 y 3,5 x 109/l.
No se suspenderá la dosis, excepto si el paciente presenta hepatotoxicidad u
otra complicación severas.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
35
11.-TRATAMIENTO DE SOPORTE
Hiperhidratación, alcalinización orina, profilaxis de la nefropatía úrica y
del síndrome de lisis tumoral:
1.- En todo paciente diagnosticado de LAL debe procederse a hiperhidratación
por vía endovenosa con 3 litros/m2/día, con solución glucosalina alcalinizante a
fin de mantener un adecuado flujo renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha
hiperhidratación se mantiene hasta 8 días después de iniciado el tratamiento.
Se reinstaura con la administración de Ciclofosfamida y con la de altas dosis
de Methotrexate y de Arabinósido de Citosina.
Composición suero:
500 ml Suero Glucosalino 1/3 +
25-35 mEq Bicarbonato Sódico 1 M
Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y
mantener pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.
Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en
la alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una
excesiva alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un
mayor riesgo de precipitación del fósforo en el túbulo renal.
Inicialmente no se debe añadirse Potasio en el suero, hasta observar la
evolución clínico-analítica.
2.- Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.
3.- Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.
4.-Alopurinol oral a dosis de 300 mg/m2/día (en 2 dosis/día), que puede
aumentarse hasta 500 mg/m2/día, en caso de hiperuricemia.
Si se precisa administración ev, sustituir por Uricozyma 100 u/kg/día en
infusión de 30 minutos.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
36
5.-Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:
-Furosemida 1-2 mg/kg/6-8 horas
-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)
6.-En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la
hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:
•
Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con
las medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de
Alopurinol, antes de iniciar el resto de quimioterapia.
•
Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea,
creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo).
•
Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la
instauración de hemofiltración o hemodiálisis:
• Hiperkaliemia >6 mmol/l
• Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva)
• Hiperfosfatemia >8 mg/dl
• Hipocalcemia <7 mg/dl
• Aumento de urea y creatinina séricas
• Hiperuricemia
7.- La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática,
proceder a la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg,
diluido en 100 ml de Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución
bicarbonatada. Repetir si persiste sintomatología clínica.
Transfusiones:
Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl, sobretodo en
presencia de trombopenia y/o clínica hemorrágica. Mantener cifra de plaquetas
superior a 20 x109/l, e inclusive superior a 50 x109/l, en caso de hemorragia o
procedimiento invasivo como colocación de catéter o punción lumbar.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
37
Administración de CSF-G:
Tiene como objetivo el reducir los días de neutropenia y conseguir el
cumplimiento del protocolo en dosis y tiempo, lo más ajustadamente posible.
Se aconseja la administración de Filgrastim en dosis de 5 µg/kg/día por vía
subcutánea o bien endovenosa, en ésta administrándolo en 4 horas y diluido en
20 ml de Suero Fisiológico.
Debe administrarse de forma empírica tras 3-4 días de finalizada una
quimioterapia considerada como potencialmente mielosupresora, o bien al
observar neutropenia (neutrófilos < 0,5 x109/l), manteniendo la administración
de Filgrastim hasta 48 horas después de recuperada la misma.
Debe evitarse administrar quimioterapia en la fase de leucocitosis y neutrofilia
post-administración de Filgrastim.
Las fases subsidiarias de tratamiento empírico son:
•
Inducción: después del día +28, administrar durante 4-6 días.
•
Consolidación:
•
después de cada dosis de Methotrexate, si se observa
neutropenia, administrar durante 3-5 días.
•
después de la dosis de Arabinósido de Citosina, administrar
durante 5-7 días.
•
•
Intensificación de alto riesgo:
•
Tras la administración de la Ciclofosfamida y el Methotrexate.
•
Tras la administración del Arabinósido de Citosina.
Mantenimiento: sólo administrar en caso de tener que disminuir la
dosis de quimioterapia por debajo del 50%.
•
Bloques de Consolidación: durante 7 días tras finalizar cada Bloque.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
38
Soporte anti-infeccioso:
Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida, realizar cultivos e iniciar
de inmediato un tratamiento antibiótico empírico dirigido en primer lugar a la
cobertura frente a Bacilos Gram negativos, en segundo lugar frente a Cocos
Gram positivos y también según la clínica, frente a anaerobios.
Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii:
Se realiza con Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim,
repartido en 2 tomas diarias, durante tres días a la semana.
Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento
quimioterápico, hasta 3-6 meses después de finalizados los dos años de
tratamiento quimioterápico.
Profilaxis antiemética:
Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral en dosis de 5 mg/m2
cada 8 horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la tanda de quimioterapia
considerada como emetizante.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
39
12.-EVALUACION DE LA TOXICIDAD
En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala
WHO de toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.
Toxicidad:
Hematológica:
Hemoglobina (g/dl):
0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl;
4. <6,6 g/dl
3
Neutrófilos (mm ):
Plaquetas (mm3):
0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500
0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000;
3. 25.000-49.000; 4. <25.000
Digestiva:
Bilirrubina:
GOT/GPT:
Mucositis:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Diarrea:
0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días;
Náuseas / Vómitos:
0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.;
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
N* = límite alto
de la normalidad
0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, ulceras (puede comer sólidos);
3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible
3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación
4. vómitos intratables
Renal:
Creatinina:
Neurológica:
Neuropatía periférica:
Ileo paralítico:
Otras Toxicidades:
Digestiva:
Infección / Fiebre:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Convulsiones:
SIADH:
1. Sí
2. No
Hiperglucemia:
Hipoproteinemia:
Alt. Coagulación:
Exantema:
Tiflitis:
Hemorragia
R. Anafiláctica:
Otras:
Cardiotoxicidad:
Hemorragia Cerebral:
1. Sí
2. No
1. Sí
2. No
Nº de episodios:
Episodio nº 1:
Localización:
Germen:
1. fiebre sin foco; 2. con foco
Episodio nº 2:
Localización:
Germen
1. fiebre sin foco; 2. con foco
1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Especificar germen:
1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Nº Transfusiones Hematíes:
Especificar germen
Nº Transfusiones Plaquetas:
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
N* = límite alto
de la normalidad
40
13.-EVALUACION DE LA REMISION Y CONTROL DE LA ENFERMEDAD
MINIMA RESIDUAL
Los controles de médula ósea protocolizados se realizarán al diagnóstico, a los
14 y 28 días de tratamiento y al finalizar el mismo.
El estudio de enfermedad mínima residual se puede realizar a través de
diferentes técnicas como el seguimiento del inmunofenotipo, el estudio
citogenético y el estudio molecular. El estudio molecular se realiza a través del
estudio de las alteraciones moleculares o de los reordenamientos de los genes
que codifican la síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de las
inmunoglobulinas y del receptor T.
Sería deseable realizar el estudio al final
de la inducción, al final de la consolidación, a los 12 meses del tratamiento y al
finalizarlo.
En caso de disponer de un proyecto financiado para el estudio de la
enfermedad mínima residual, se remitiría a los participantes en el protocolo
LAL/SHOP-99 una guía pormenorizada para las condiciones del envío de
muestras.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
41
14.-BIBLIOGRAFIA
1.Bene MC et al for European Group for the Immunological characterization of Leukemias.
Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9. 1783-86.
2.-Raimondi SC. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic
leukemia. Blood 1993; 81: 2237-51.
3.-Schlieben S et al. Incidence and clinical outcome of children with BCR/ABL-positive acute
lymphoblastic leukemia (ALL). A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in
the german pediatric multicenter therapy trials ALL-BFM-90 and CoALL-05-92. Leukemia
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4.-Chessells JM et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia, MRC UKALL X
and Xa compared. A report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia
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PROTOCOLO LAL/SHOP-99
42
13.-Augmented BFM therapy abrogates the adverse prognostic significance of slow early
response to induction chemotherapy for children and adolescents with acute lymphoblastic
leukemia and unfavorable presenting features: A report from the Children’ Cancer Group. J
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14.-Uckun FM et al. Clinical features and treatment outcome of childhood T-lineage acute
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Medical Research council Childhood ALL randomised trials, UKALL X and UKALL XI. Leukemia
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Blood 1996; 87: 3143-50.
20.-Vieira Pinheiro JP et al. Pharmacokinetic dose adjustment of erwinia asparaginase in
protocol II of the paediatric ALL/NHL-BFM protocols. Br J Haematol 1999; 104. 313-20.
21.-Boos J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of asparaginase. En el libro Acute
Leukemias VII. Hiddemann et al (eds). Edit . Springer-Verlag Heidelberg, 1998.
22.-Asselin B et al. Prognostic significance of early response to a single dose of asparaginase
in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol/Oncol 1999, 21: 6-12.
23.-Foroni L et al. Molecular detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic
leukaemia reveals differences in treatment responses. Leukemia 1997; 11: 1732-41.
24.-Ciudad J et al. Prognostic value of immunophenotypic detection of minimal residual disease
in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1998; 16: 3774-81.
25.-Lo Nigro l et al. Clonal stability in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who
relapsed five or more years after diagnosis. Leukemia 1999, 13: 190-5.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
43
15.-MIEMBROS DEL COMITE DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS
•
Dr. Josep Cubells
•
Dra. Isabel Badell
•
Dr. Jesús Estella
•
Dr. Rafael Fernández-Delgado
•
Dr. Germán Javier
•
Dra. Amparo Verdeguer
•
Dra. Encarna Bureo
•
Dr. José Miguel Couselo
•
Dra. Purificación García Miguel
•
Dr. Pedro Gomez
•
Dr. José Mª Indiano
•
Dr. Javier Molina
•
Dr. Arturo Muñoz
•
Dra. Aurora Navajas
•
Dr. Ramón Repiso
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
44
16.-HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS
•
Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de 14 días del diagnóstico.
Dichos datos constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.
•
A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se
enviarán las hojas de recogida de datos, para facilitar su tabulación:
•
•
Hojas 1 a 7 en Riesgo Estándar
•
Hojas 1, 2, 8 a 12 en Alto Riesgo
•
Hojas 1, 2, 8, 9, 13 a 15 en Muy Alto Riesgo (TPH alogénico)
•
Hojas 1, 2, 8, 9, 13 a 17 en Muy Alto Riesgo (TPH autólogo)
En todos los pacientes, semestralmente se solicitarán actualizaciones hasta
superados 5 años fuera de tratamiento (hoja de actualización semestral) y
posteriormente actualizaciones anuales (hoja de actualización anual).
•
Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos
de Leucemias del SHOP, cuya dirección es:
CLEVER INSTRUMENTS
Dr. Agustí Martí
C/ Bruc 127, 1º 1ª
08037 – Barcelona
Tel.: 93-4583800
Fax: 93-4590997
•
Seguidamente se incluyen los esquemas del protocolo LAL/SHOP-99 que,
para facilitar el trabajo, se han diseñado a su vez para que sirvan para
remitir los datos de los pacientes. La valoración de la toxicidad también se
ha incluido en las hojas de recogida de datos.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
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17.- ADENDUM al protocolo DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA EN PEDIATRIA LAL/SHOP-99.
Los pacientes de alto riesgo que en el día +14 presenten una cifra de
blastos entre 5 y 10%, continuarán el mismo protocolo de alto riesgo con la
administración de la ciclofosfamida, methotrexate y asparraginasa y se
repetirá el examen de médula ósea en el día +21.
Si la cifra de blastos en médula ósea es <5%, seguirán el protocolo de
alto riesgo. Si la cifra de blastos es > 5% blastos, pasarán al grupo de muy alto
riesgo.
Con esta medida se intenta evitar la toxicidad de un trasplante
alogénico, aún con elevada mortalidad, a pacientes que responden algo
lentamente pero que son claramente quimiosensibles.
Informe consensuado por Dres. Purificación García Miguel, Rafael FernandezDelgado, Germán Javier, Aurora Navajas, Josep Cubells, Jesús Estella e Isabel
Badell.
PROTOCOLO LAL/SHOP-99
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