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PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN NIÑOS
MENORES DE 1 AÑO
(LAL-LACTANTES/SHOP-02)
Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas
de la Asociación Española de Pediatría
Diciembre 2002
ÍNDICE
1. Introducción
2. Justificación del protocolo
3. Estudio inicial diagnóstico
4. Conceptos
5. Criterios de inclusión
6. Esquema general del protocolo
7. Descripción del protocolo
Inducción
Consolidación
Intensificación: Bloque A
Intensificación: Bloque B
Intensificación: Bloque C
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Mantenimiento
8. Modificaciones por toxicidad
9. Tratamiento de soporte
10. Evaluación de toxicidad
11. Evaluación de la remisión y control de la EMR
12. Bibliografía
13. Miembros del comité de leucemias-SHOP
14. Hojas de recogida de datos
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2
1.- INTRODUCCIÓN
La Leucemia Linfoblástica Aguda en niños menores de 1 año supone el 2-5% de
todos los casos de LLA en la edad pediátrica.
Los resultados terapéuticos obtenidos por los distintos grupos distan de ser tan
brillantes como los alcanzados en niños mayores. En el grupo de niños menores de
1 año, la SLE oscila entre 25 y 54%. Aunque no se han tratado de forma
diferente, el análisis de los lactantes incluidos en el protocolo SHOP-94 revela
una supervivencia ligeramente superior al 20%.
Entre las razones que justifican estas diferencias se pueden incluir:
-
La elevada frecuencia con que está alterado el gen MLL/ALL1/HRX, localizado
en 11q23. Esta alteración puede demostrarse por la presencia de una
translocación (la más frecuente es t4;11) o simplemente como un
reordenamiento evidenciado mediante técnicas de biología molecular.
-
La presencia habitual de hepato-esplenomegalia, leucocitosis intensa y
afectación del SNC, demostrativa de elevada carga tumoral.
-
La ausencia frecuente de expresión de CD10 con positividad para antígenos
mieloides
-
Un perfil específico de resistencia a determinadas drogas habitualmente
utilizadas en el tratamiento de la LLA: Mayor resistencia "in vitro" a
Prednisona y L-Asparraginasa y mayor resistencia "in vivo" a Prednisona.
-
Especial sensibilidad a Arabinósido de Citosina.
-
Diferencias anatómicas y fisiológicas entre los niños menores de 1 año y los
mayores, más notables cuanto menor sea la edad del lactante. Entre ellas se
debe mencionar la diferencia en la cantidad y distribución del agua corporal,
las diferencias en la función renal y la capacidad enzimática de bioactivar
drogas, el mayor volumen relativo del SNC y las diferencias en la relación
peso/superficie corporal.
3
Todo lo anterior justifica el acuerdo general existente en la actualidad sobre la
necesidad de un tratamiento específico para este grupo etario que tenga en
cuenta las características propias de su enfermedad.
En este sentido los protocolos actuales incluyen una quimioterapia más intensa
con alternancia de drogas y TPH alogénico reservado a los lactantes con
reordenamiento MLL (POG/CCG) o un protocolo híbrido LAL/LANL con TPH
realizado exclusivamente a los malos respondedores a la Prednisona,
independientemente de la existencia de otros factores de mal pronóstico
(Interfant 99).
Los buenos resultados publicados por el Grupo Español de Trasplante de Médula
Osea en niños (GETMON) sugieren la necesidad de introducir precozmente esta
herramienta terapéutica en el tratamiento de los niños menores de 1 año afectos
de LLA.
2.- JUSTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO LAL-LACTANTES/SHOP-02
De todo lo anterior se deducen las líneas básicas del tratamiento:
-
-
-
Introducción precoz de ARA-C a dosis bajas y posteriormente a altas dosis,
atendiendo a la especial sensibilidad de las células leucémicas a esta droga.
Acortamiento de la consolidación, con ciclos de quimioterapia semanales, más
intensos.
Utilización escasa de drogas potencialmente tóxicas, como Ciclofosfamida y
Etopósido. Dosis de antraciclinas tolerables.
Ausencia de radioterapia, incluso en caso de afectación del SNC.
Introducción precoz del TPH: Alogénico en los pacientes con donante familiar
HLA idéntico y Autólogo en pacientes sin donante familiar HLA-idéntico. Los
pacientes con t(4;11) o aquellos que presenten reordenamiento MLL asociado a
signos de mal pronóstico, como hiperleucocitosis >100.000/mm3 al diagnóstico,
afectación del SNC o inmunofenotipo pro-B, recibirán TPH alogénico. Si no
disponen de donante familiar se deberá buscar un donante no familiar o
sangre de cordón compatible.
Continuación del tratamiento con quimioterapia de mantenimiento estándar en
pacientes que hayan recibido TPH autólogo, una vez reconstituida la
hematopoyesis.
Administración de drogas en relación con el peso y no con la superficie
corporal.
4
3.- ESTUDIO INICIAL DIAGNÓSTICO (común a todos los protocolos
SHOP-LAL)
ESTUDIO GENERAL:
•
Anamnesis.
•
Exploración clínica completa.
•
Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica.
•
Estudio
básico
de
hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.
Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID.
•
Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo,
GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina.
•
Radiografía de tórax.
•
Examen de LCR.
•
Ecocardiografía.
•
Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis,
citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan
considerar
como
herpes-simple,
varicela-zóster,
sarampión,
rubeola
y
toxoplasmosis.
•
Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de
infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc…
•
Tipaje HLA: En cuanto sea posible
ESTUDIO ESPECÍFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):
•
Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y
clasificación siguiendo el esquema FAB. Se debe describir el porcentaje de
blastos en médula ósea. En caso de punción blanca se debe realizar biopsia.
•
Citoquimia: peroxidasas o negro Sudán, PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftilacetatoesterasa.
5
•
Estudio
inmunofenotípico:
caracterizar
inicialmente
conlleva
la
leucemia
un
estudio
como
LAL
secuencial
y
para
posteriormente
determinar su estirpe (B o T), su grado de maduración y la presencia de
antígenos pertenecientes a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia
bifenotípica). La positividad se define como la observación de un
marcador en >20% de los blastos.
•
•
Estudio inmunofenotípico inicial:
•
Estirpe B: CD19, CD22 citoplasmático (cCD22), CD79a, CD10
•
Estirpe T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD2, CD7
•
Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117
•
Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR
Estudio inmunofenotípico avanzado:
•
Si estirpe B: cadenas µ citoplasmáticas (citIgM), Igs de
superficie (sIgM), cadenas κ y λ citoplasmáticas, CD20, CD24
•
Si estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mCD3), CD4, CD5, CD8,
Anti-TCR α/β y Anti-TCR γ/δ
•
Si mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, antiglicoforina A
•
ESPECIAL:
LA
EXPRESIÓN
DE
LA
MOLÉCULA
DE
CONDROITÍNSULFATO EQUIVALENTE AL PROTEOGLICANO
NG2
DE
LA
RATA
ES
DETECTADA
MEDIANTE
EL
ANTICUERPO MONOCLONAL 7.1. SE ASOCIA A LAL CON
REORDENAMIENTO MLL, POR LO QUE TIENE GRAN
INTERÉS SU DETECCIÓN EN LAS LEUCEMIAS DE NIÑOS
MENORES DE 1 AÑO.
6
La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo
los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL):
1. -LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+
•
Pro-B: ausencia de otros marcadores B
•
Común: CD10+
•
Pre-B: cadenas µ citoplasmáticas+
•
B madura: Igs de superficie+ o cadenas κ y λ citoplasmáticas+
2. -LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma o membrana+
•
Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a-
•
Pre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a-
•
T cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o -
•
T madura: CD3 de superficie+, CD1a-
•
T grupo a: T α/β: TCR α/β+
•
T grupo b: T γ/δ: TCR γ/δ+
3. -LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa
(10-30%) de antígenos mieloides: anti-MPO, CD13, CD33, CDw65.
4. -Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la
puntuación para estirpe mieloide es superior a 2 y para estirpe linfoide (B
o T indistintamente) es superior a 1, según la puntuación expuesta en la
siguiente tabla:
7
Puntos
Estirpe B
Estirpe T
Mieloide
2
CD79a
µ cit.
CD22 cit.
CD3 (cit./memb.)
TCR α/β
TCR γ/δ
anti-MPO
1
CD19
CD10
CD20
CD2
CD5
CD10
CD13
CD33
CDw65
0,5
TdT
CD24
TdT
CD7
CD1a
CD14
CD15
CD64
•
Estudio citogenético y molecular:
•
Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los pacientes
en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se expone en la
tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares:
•
•
•
•
•
<0,6
0,6-0,99
1
1-1,16
>1,16
•
Cariotipo convencional: mediante el cultivo 24, 48 o 72 horas y estudio de
bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y estructurales:
•
Alteraciones numéricas:
•
•
•
•
•
•
•
Casi haploidía: 24-29 cromosomas
Hipodiplodía: 30-45 cromosomas
Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales)
Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales)
Hiperdiploidía baja: 47-50 cromosomas
Hiperdiploidía alta: 51-81 cromosomas
Casi tetraploidía: 82-94 cromosomas
•
Alteraciones estructurales: Translocaciones, delecciones u otras, como:
8
•
•
•
•
•
•
•
t(9;22)
t(4;11)
otras del 11q23
t(1;19)
t(8;14)
otras del 8q24
t(12;21)
•
Estudio molecular (opcional): se describen las alteraciones con mayor
implicación pronóstica en la LAL infantil:
•
•
•
•
TEL/AML1, que identifica a la t(12;21)
Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11), necesario en este grupo
de edad (ESTUDIO NECESARIO EN TODAS LAS LAL EN NIÑOS
MENORES DE 1 AÑO)
BCR/ABL, que identifica a la t(9;22)
E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19)
*En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un
hospital, debe contactarse con un hospital de referencia para realizar el estudio
inicial adecuado e imprescindible. En caso de dificultades, se aconseja contactar
con el comité SHOP.
**Es deseable que se realice también el estudio molecular básico en todos los
pacientes. Como en la situación anterior, si no se dispone de la técnica, se
aconseja
contactar
con
un
centro
de referencia que disponga
de
la
infraestructura adecuada para realizar el estudio.
ESTUDIOS OPCIONALES:
•
•
•
•
Ecografía y/o TC torácica y abdominal.
TC craneal.
Fondo de ojo.
Estudio de seguimiento de enfermedad mínima residual.
9
4.- CONCEPTOS:
DIAGNÓSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular
por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e
inmunofenotipo). Esta cifra de infiltración sirve para diferenciarla del linfoma.
REMISIÓN COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en
presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en ausencia
de sintomatología clínica de la enfermedad.
RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular y/o en localización
extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc…
AFECTACIÓN SNC: se define por la presencia de:
•
LCR con >5 blastos/mm3, en ausencia de punción lumbar traumática.
•
Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque el
LCR sea normal. En este caso, es recomendable la confirmación con
Resonancia Magnética.
AFECTACIÓN TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y
consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la
ecografía y confirmándose la infiltración blástica por biopsia testicular.
10
5.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
•
Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad inferior a
1 año, diagnosticados de Leucemia Aguda Linfoblástica, y tratados en los
distintos centros pertenecientes al grupo SHOP o bien en centros que han
solicitado su adhesión a este protocolo a través del comité SHOP.
11
6.- ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO:
•
•
Inducción + Consolidación
Intensificación:
• 3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico
• 5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo
•
Tratamiento profilaxis SNC: 10-12 dosis triple it
(según se trate de pacientes que recibirán TPH alogénico o autólogo)
•
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH):
• Si existe donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar.
• Si no existe donante familiar HLA compatible: TPH autólogo.
• Pacientes con: - t(4;11) o
- reordenamiento MLL asociado a signos de mal
pronóstico como hiperleucocitosis > 100 000/mm3,
afectación del SNC o inmunofenotipo pro-B, recibirán
TPH alogénico. En ausencia de donante familiar, se
realizará de donante no familiar (MO, SP, CU).
•
Tratamiento de mantenimiento en pacientes que han recibido TPH autólogo,
una vez reconstituida la hematopoyesis.
12
7.- DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO:
-INDUCCIÓN•
Daunorrubicina ev: 4 mg/Kg, en infusión continua de 48 horas, a través de
catéter central, días 1 y 2
•
Vincristina ev: 0,05 mg/Kg/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días
1, 8, 15 y 22. Dosis máxima 2 mg.
•
Dexametasona ev u oral: 0,2 mg/Kg/día, en dos tomas diarias, durante 28
días (1 a 28) con disminución a 0,05 mg/Kg/día durante 4 días (29 a 32) y a
0,02 mg/Kg/día durante 4 días más (33 a 36) y retirada.
•
Arabinósido de Citosina: 2,5 mg/Kg/día i.v en 30 minutos, los días 15 a 28
(total 14 días)
•
Asparraginasa im: 170 u/Kg/día, los días 15, 18, 22, 25, 29 y 33. En caso de
administración i.v., se debe infundir en 1 hora.
•
Triple intratecal: días 1, 8 y 15. (22 si afectación de SNC)
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
EDAD
< 1 año
1-2 años
MTX
6 mg
8 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
Hidrocortisona
8 mg
10 mg
13
-CONSOLIDACIÓNComienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500
neutrófilos/mm3 y más de 100 000 plaquetas/mm3.
•
Methotrexate ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150 mg/Kg
en 23,5 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días
1 y 8.
•
Mercaptopurina oral: 0,85 mg/Kg/día, en una toma diaria nocturna, del día 1
al 14.
•
Arabinósido de Citosina ev: 100 mg/Kg/12 horas, en un total de 4 dosis, en
infusión de 3 horas, los días 15, 16, 22 y 23.
Nota: La dosis del día 15 no se debe comenzar hasta que haya desaparecido
la mucositis, el recuento de neutrófilos sea superior a 500/mm3 y el recuento
de plaquetas sea superior a 100.000/mm3. Las dosis de los días 22 y 23 se
administrarán independientemente del recuento.
•
Asparraginasa im: 170 u/Kg/día, los días 16 y 23, 3 horas después de la
última dosis de Ara-C. En caso de administración i.v., se debe infundir en 2
horas.
•
Triple intratecal: días 1 y 8.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
EDAD
< 1 año
1-2 años
MTX
6 mg
8 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
Hidrocortisona
8 mg
10 mg
14
-BLOQUE A DE INTENSIFICACIÓNComienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500
neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.
•Dexametasona
oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días 1 a 6.
•Vincristina
ev: 0,05 mg/Kg/día, máximo 2 mg, días 1 y 8.
•Methotrexate
ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150
mg/Kg en 23,5 horas, (seguido del rescate con ácido folínico, según anexo)
día 1.
•Arabinósido
de Citosina ev: 35 mg/Kg/12 horas, en infusión de 3 horas,
un total de 4 dosis, días 5 y 6.
.Asparraginasa im: 350 u/Kg, administrada 3 horas después de la última
dosis de ARA-C, día +6. En caso de administración i.v., se debe infundir en
2 horas.
•Triple
it: día +1.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
EDAD
< 1 año
1-2 años
MTX
6 mg
8 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
Hidrocortisona
8 mg
10 mg
15
-BLOQUE B DE INTENSIFICACIÓNComienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500
neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.
.Dexametasona oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días 1 a 6
•Vincristina
ev: 0,05 mg/Kg/día, máximo 2 mg, días 1 y 8.
•Daunorrubicina
ev: 2 mg/Kg en 24 horas, día 1.
•Ciclofosfamida
ev: 7 mg/Kg/día, infusión de 1 hora, durante 5 días, días
2 a 6.
•Methotrexate
ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150
mg/Kg en 23,5 horas, (seguido del rescate con ácido folínico, según anexo)
día 6.
.Asparraginasa im: 350 u/Kg, en día 7. En caso de administración i.v., se
debe infundir en 2 horas.
•Triple
it: día 1.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
EDAD
< 1 año
1-2 años
MTX
6 mg
8 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
Hidrocortisona
8 mg
10 mg
16
-BLOQUE C DE INTENSIFICACIÓNComienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500
neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.
•Dexametasona
oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6
días, días 1 a 6.
•Arabinósido
de Citosina ev: 35 mg/Kg/12 horas, en infusión de 3 horas,
un total de 4 dosis, días 1 y 2.
•Asparraginasa
im: 350 u/Kg, administrada 3 horas después de la última
dosis de ARA-C, día 2. Si se administra por vía i.v., la infusión debe durar 2
horas.
•VP-16
ev: 3,5 mg/Kg/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5
dosis, días 3 a 5.
•Triple
it: día 1.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
EDAD
< 1 año
1-2 años
MTX
6 mg
8 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
Hidrocortisona
8 mg
10 mg
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
•Los pacientes que
vayan a recibir un aloTPH, finalizan el tratamiento con los
tres Bloques de Intensificación A, B y C. Pasan seguidamente a TPH alogénico.
•Los
pacientes que vayan a recibir un autoTPH, siguen el tratamiento con
repetición de los Bloques de Intensificación A y B. En total reciben 5 Bloques de
Intensificación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a TPH autólogo y
posteriormente,
tras
la
reconstitución
hematopoyética,
a
la
fase
de
Mantenimiento.
18
-MANTENIMIENTO-
Esta fase se realizará sólo en pacientes que hayan recibido un trasplante
autólogo.
Se iniciará cuando el número de neutrófilos sea > 1000/mm3, de forma estable, y
el número de plaquetas > 100 000/mm3, durante 1 mes o de forma estable, sin
dependencia transfusional.
Consistirá en la administración de:
-
Mercaptopurina: 2 mg/Kg/día, por vía oral en 1 toma nocturna.
-
Methotrexate: 0,66 mg/Kg/semana, por vía i.m.
Las dosis deben ajustarse para que el número de leucocitos se mantenga entre
1000 y 3500/mm3, y el número de neutrófilos > a 500/mm3.
La duración del tratamiento será hasta completar 2 años en remisión completa.
19
8.- MODIFICACIONES POR TOXICIDAD
En la inducción no se debe realizar ninguna modificación por la toxicidad
hematológica.
Prednisona y Dexametasona: En caso de desarrollo de diabetes mellitus, está
indicada la utilización de Insulina. En caso de hipertensión arterial, se debe
asociar tratamiento con drogas antihipertensivas y restricción sódica. Si el
manejo es imposible, se puede reducir la dosis de esteroides en un 30-50%
L-Asparraginasa: En presencia de pancreatitis clínicamente evidente, con
ecografía confirmatoria y elevación de amilasa, se debe parar la administración.
En caso de reacción anafiláctica grave (urticaria, hipotensión, disnea), se debe
reemplazar la L-Asparraginasa derivada de E.Coli por Erwinase, doblando la dosis.
También puede utilizarse PEG-Asparraginasa. Si se desarrollan complicaciones
hemorrágicas o trombóticas, se debe suspender la administración de LAsparraginasa hasta excluirla como causa del problema.
Vincristina: En caso de paresia o estreñimiento graves, se debe reducir la dosis
de Vincristina en 1/3. Tras la desaparición de los síntomas, se reintroducirá la
dosis completa. Si aparece íleo o pie péndulo, retirar la Vincristina hasta la
desaparición de los síntomas y reintroducirla posteriormente a 2/3 de la dosis
recomendada. No se debe modificar por dolor mandibular, aunque sea necesaria
la utilización de analgesia.
Daunorrubicina: Si la función cardíaca está alterada (fracción de acortamiento
del
ventrículo
izquierdo
repetidamente
inferior
al
27%),
posponer
la
administración de Daunorrubicina a la consolidación. Si se encuentra por encima
del 27%, administrar la dosis completa.
Methotrexate AD: Suspender la administración de Co-Trimoxazol desde 48 h
antes de la administración de MTX hasta 24h después de la normalización de los
niveles. Si la tasa de creatinina es superior a la normal, medir la filtración
20
glomerular. Si está entre 45-60 ml/min/1,73 m2, administrar 50% de la dosis. Si
es inferior a 30 ml/min/1,73 m2, omitir la dosis de MTX.
Hidratación y alcalinización urinaria:
Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del
tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000
ml/m2/día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH
en orina alcalino, es decir >7. La solución puede ser:
Suero Glucosado 5%
500 ml +
Bicarbonato Sódico 1M 25 mEq +
Cloruro Potásico
10 mEq.
En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
Administración del Acido Folínico:
A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de
Acido Folínico en dosis de 0,5 mg/Kg/6 horas (0,25 mg/Kg/6 horas si se utiliza la
forma LEVO-), continuando su administración hasta que los niveles séricos de MTX
sean inferiores a 0,2 µmol/l o < 2 x10-7 M.
En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para
la dosis de Acido Folínico a administrar.
Monitorización del MTX:
La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la
concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX
en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por
una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto.
A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves
secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la
administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así
poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar
21
dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la
insuficiencia renal, etc…
Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, preferentemente por vía
distinta de la de infusión, siguiendo el siguiente esquema: a las 26 horas de iniciada
la infusión, a las 30 horas y a las 48 horas.
Después, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de
detectar lo más precozmente posible los niveles <0,2 µmol/l de MTX y evitar
administraciones innecesarias de Acido Folínico.
En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la
monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el
nivel < 0,2 µmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.
Toxicidad del Methotrexate:
La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la
distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión
tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros
factores de menor interés.
Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular
la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de
riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo necesario para que la
concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.
Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un
método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las
concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el
MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una
determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico).
La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX
de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja.
22
1.-Si la vida media inicial es > 3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de
rescate con Acido Folínico de inmediato.
2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 µmol/l o
>2 x10-6 M, debe iniciarse de inmediato la administración de Acido Folínico,
siguiendo el Normograma de Bleyer.
Las equivalencias de concentraciones de MTX son:
•
•
•
•
1 x10-7 M = 0,1 µmol/l
1 x10-6 M = 1 µmol/l
1 x10-5 M = 10 µmol/l
1 x10-4 M = 100 µmol/l
NORMOGRAMA DE BLEYER
10-3 Concentración
plasmática de
MTX (Molar)
Dosis de Acido Folínico
10-4 -
33 mg / Kg / 6 horas
-5
5 x10
-5
10 -
3,3 mg / Kg / 3 horas
-6
-6
0.3 mg / Kg / 3 horas
10 -
5 x10
-7
0,3 mg / Kg / 6 horas 5 x10
-7
10 -
-7
10
No precisa Acido Folínico
10-8 -/
0
/
20
/
40
/
60
/
80
/
100
/
120 horas
Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX
23
EJEMPLO GRÁFICO DEL CÁLCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX
102
4
2
[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15
101
8
[MTX]:
6
4
7,5
[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3
2
/
0
/
/
/
/
/
/
6
/
/
/
/
/
/
horas de finalización infusión de MTX
t ½ = 1,8 horas
Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½)
inicial del MTX en papel
semilogarítmico. Representamos un paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX
presenta unos niveles de 15 µmol/l y a las 6 horas de 3 µmol/l. Se unen con una recta los dos niveles
representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo que se tarda
en que la concentración se reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar
la concentración de 7,5 µmol/l. Trasladado al eje de las abscisas, es de 1,8 horas, tiempo que no
representa riesgo de toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.
Arabinosido
de
citosina
a
altas
dosis:
Requiere
hiperhidratación
y
tratamiento antiemético. Puede observarse rash cutáneo o fiebre, que deben
tratarse sintomáticamente sin necesidad de modificación de dosis. Si aparece
nistagmus como un evento aislado, se debe suspender la Citarabina durante 24
horas. Si se asocia a otros signos cerebelosos, suprimir ese ciclo de Citarabina.
Es aconsejable la administración simultánea de un colirio de Dexametasona.
24
Ciclofosfamida: En niños a dosis de 20-35 mg/Kg es aconsejable la
hiperhidratación, alcalinización urinaria y administración de Mesna como
profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes
pediátricos con la Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de
CFM administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2
dosis más a las 4 y 8 horas.
Tratamiento de mantenimiento: Las dosis deben ser adaptadas al recuento
leucocitario, que debe mantenerse entre 1500 y 3500/mm3. Si el co-trimoxazol
causa leucopenia repetida, debe suspenderse y ser sustituido por Pentamidina
nebulizada mensual como profilaxis de la neumonía por Pneumocystis Carinii.
No es necesario monitorizar los enzimas hepáticos, puesto que no tienen
implicaciones terapéuticas. Si se produce ictericia, se debe suspender el
tratamiento hasta la recuperación de la función hepática, considerando la
posibilidad de otras causas (especialmente víricas) de disfunción hepática. En
caso de varicela o sarampión, la quimioterapia debe ser suspendida hasta la
recuperación de la infección.
Síndrome de Down: Se recomienda reducir la dosis de Citarabina de 100 mg/Kg a
33 mg/Kg, y la de MTX de 166 mg/Kg a 16 mg/Kg. Si la toxicidad es leve, se
puede incrementar la dosis en los siguientes ciclos. El rescate con Acido Folínico
debe comenzar a las 30 h, administrándose 1 mg/Kg a las 30 y 36 horas,
continuando con 0,3 mg/Kg cada 6 horas (6 dosis). (Utilizar la mitad de la dosis si
se usa la forma LEVO-)
25
9.- TRATAMIENTO DE SOPORTE
Acceso venoso: La administración del tratamiento, se realizará a través de un
catéter venoso central.
Síndrome de lisis tumoral e hiperleucocitosis:
En todo paciente diagnosticado de LAL debe procederse a hiperhidratación por
vía endovenosa con 100 mililitros/Kg/día, con solución glucosalina alcalinizante a
fin de mantener un adecuado flujo renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha
hiperhidratación se mantiene hasta 8 días después de iniciado el tratamiento.
Composición suero:
500 ml Suero Glucosalino 1/3 +
25-35 mEq Bicarbonato Sódico 1 M
Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y
mantener pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.
Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en la
alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una excesiva
alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un mayor riesgo de
precipitación del fósforo en el túbulo renal. Inicialmente no se debe añadirse
Potasio en el suero, hasta observar la evolución clínico-analítica.
Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.
Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.
Alopurinol oral a dosis de 10 mg/Kg/día (en 2 dosis/día), que puede aumentarse
hasta 15 mg/Kg/día, en caso de hiperuricemia.
Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:
-Furosemida 1-2 mg/kg/6-8 horas
-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)
En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la
hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:
26
•
Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con
las medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de Alopurinol,
antes de iniciar el resto de quimioterapia.
•
Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea,
creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo).
•
Considerar la administración de Rasburicasa a la dosis de 0,20 mg por Kg de
peso y día con una duración del tratamiento de 5-7 días. (Ver protocolo
específico).
•
En caso de riesgo vital, plantear la realización de leucaféresis o
exanguinotransfusión
•
Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la
instauración de hemofiltración o hemodiálisis:
Hiperkaliemia >6 mmol/l
Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva)
Hiperfosfatemia >8 mg/dl
Hipocalcemia <7 mg/dl
Aumento de urea y creatinina séricas
Hiperuricemia
La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática,
proceder a la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg,
diluido en 100 ml de Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución
bicarbonatada. Repetir si persiste sintomatología clínica.
Transfusiones: Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl,
sobretodo en presencia de trombopenia y/o clínica hemorrágica. Mantener cifra
de plaquetas superior a 20 x109/l, e inclusive superior a 50 x109/l, en caso de
hemorragia o procedimiento invasivo como colocación de catéter o punción
lumbar.
27
Soporte anti-infeccioso: Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida,
realizar cultivos e iniciar de inmediato un tratamiento antibiótico empírico
dirigido en primer lugar a la cobertura frente a Bacilos Gram negativos, en
segundo lugar frente a Cocos Gram positivos y también según la clínica, frente a
anaerobios.
Durante la neutropenia posterior a la administración de ARA-C a altas dosis, son
especialmente
frecuentes
las
infecciones
por
Streptococcus
Viridans,
complicadas con un Síndrome de distress respiratorio del adulto. Se debe
considerar la profilaxis con Penicilina oral durante esta fase.
La profilaxis de las infecciones fúngicas puede realizarse con Fluconazol a dosis
de 2 mg/Kg/día en 1 toma oral.
La higiene bucal debe ser estricta para prevenir la infección.
Profilaxis
de
la
infección
por
Pneumocystis
carinii:
Se realiza con
Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim, repartido en 2
tomas diarias, durante tres días a la semana.
Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento
quimioterápico, hasta 3-6 meses después de finalizados los dos años de
tratamiento quimioterápico. Se debe suspender, al menos 72 horas antes de la
administración de MTX a altas dosis, reiniciándola 48 horas tras la normalización
de los niveles.
Profilaxis antiemética: Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral
en dosis de 0,15 mg/Kg cada 12 horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la
tanda de quimioterapia considerada como emetizante.
Soporte nutricional: Un adecuado soporte nutricional es esencial. Puede ser
necesaria la introducción precoz de sonda naso-gástrica para proporcionar un
aporte calórico suficiente. La alimentación parenteral está indicada cuando la
enteral es imposible, aunque esta última es preferible. El peso debe ser medido
regularmente, al menos una vez a la semana.
28
10.- EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD
En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala
WHO de toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.
Toxicidad:
Hematológica:
Hemoglobina (g/dl):
0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl; 4. <6,6 g/dl
Neutrófilos (mm3):
0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500
3
Plaquetas (mm ):
0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000; 3. 25.000-49.000; 4. <25.000
Bilirrubina:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
GOT/GPT:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Mucositis:
0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, úlceras (puede comer sólidos);
3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible
Diarrea:
0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días;
Náuseas / Vómitos:
0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.;
4. vómitos intratables
Renal:
Creatinina:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Neurológica:
Neuropatía periférica:
Convulsiones:
Ileo paralítico:
SIADH:
Digestiva:
Otras Toxicidades:
N* = límite alto
de la normalidad
3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación
N* = límite alto
de la normalidad
1. Sí
2. No
Hiperglucemia:
Alt. Coagulación:
Tiflitis:
Hipoproteinemia:
Exantema:
Hemorragia Digestiva:
R. Anafiláctica:
Cardiotoxicidad:
Hemorragia Cerebral:
1. Sí
2. No
Otras:
Infección / Fiebre:
1. Sí
2. No
Nº de episodios:
Episodio nº 1:
Localización:
Germen:
1. fiebre sin foco; 2. con foco
Episodio nº 2:
Localización:
Germen:
1. fiebre sin foco; 2. con foco
1.Sepsis 2.Cutánea 3.Gastroenteritis 4.Neumonía 5.Urinaria 6.ORL 7.Catéter 8.Meningitis 9.Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Especificar gérmen:
1.Sepsis 2.Cutánea 3.Gastroenteritis 4.Neumonía 5.Urinaria 6.ORL 7.Catéter 8.Meningitis 9.Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Nº Transfusiones Hematíes:
Especificar gérmen:
Nº Transfusiones Plaquetas:
29
11.- EVALUACIÓN DE LA REMISIÓN Y CONTROL DE LA ENFERMEDAD
MÍNIMA RESIDUAL
Los controles de médula ósea protocolizados se realizarán al diagnóstico, a los 14
y 28 días de tratamiento y al finalizar el mismo.
El estudio de enfermedad mínima residual se puede realizar a través de
diferentes técnicas como el seguimiento del inmunofenotipo, el estudio
citogenético y el estudio molecular. El estudio molecular se realiza a través del
estudio de las alteraciones moleculares o de los reordenamientos de los genes
que codifican la síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas
y del receptor T. Sería deseable realizar el estudio al final de la inducción, al
final de la consolidación, a los 12 meses del tratamiento y al finalizarlo.
En caso de disponer de un proyecto financiado para el estudio de la enfermedad
mínima residual, se remitiría a los participantes en el protocolo una guía
pormenorizada para las condiciones del envío de muestras.
30
12.- BIBLIOGRAFÍA
1.
International collaborative treatment for infants under 1 year with acute lymphoblastic
leukemia.
2. Lauer SJ, Camitta BM, Leventhal BG, Mahoney D, Shuster JJ et al. Intensive alternating drug
pairs after remission induction for treatment of infants with acute lymphoblastic leukemia: A
Pediatric Oncology Group pilot study. J Pediatr Hematol Oncol 1998, 20: 229-233
3.
Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, Donnelly MJ, Gililand DG et al. Intensified therapy
for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana Farber Cancer
Institute Consortium. Cancer 1997, 80: 2285-2295.
4. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, Dubowy R, Bowman WP et al. Therapeutic trial for infant
acute lymphoblastic leukemia: The Pediatric Oncology group experience (POG 8493). J
Pediatr Hematol Oncol 1997, 19: 35-42.
5. Pieters R, Den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K et al. Relation between age,
immunophenotype and in vitro drug resistance in 359 children with acute lymphoblastic
leukemia- implications for treatment of infants. Leukemia 1998, 12: 1344-1348.
6. Marco F, Bureo E, Ortega JJ, Badell I, Verdeguer A et al. High survival rate in infant acute
leukemia treated with early high-dose chemotherapy and stem-cell support. Grupo Español de
Trasplante de Médula Ósea en Niños. J Clin Oncol 2000, 18: 3256-3261.
7. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia.
Blood 2000, 96: 24-33.
8. Ferster A, Benoit Y, Francotte N, Dresse MF, Uyttebroeck A et al. Treatment outcome in
infant acute lymphoblastic leukemia. Children Leukemia cooperative group- EORTC. Blood
2000, 95: 2729-2731
9. Isoyama K, Okawa H, Hayashi V, Hanada R, Okimoto Y et al. Clinical and biological aspects of
acute lymphoblastic leukemia in 62 infants: retrospective analysis of the Tokyo children's
cancer study group. Pediatr Int 1999, 41: 477-483.
10. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia in infants. J Clin Oncol 1999, 17: 438-440.
31
13.- MIEMBROS DEL COMITÉ DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS
Grupo de Trabajo del Protocolo
•
Dr. Rafael Fernández-Delgado
•
Dra. Encarna Bureo
•
Dr. Jesús Estella
•
Dra. Purificación García Miguel
•
Dr. Javier Molina
•
Dra. Amparo Verdeguer
Miembros del Comité
•
Dr. Josep Cubells
•
Dra. Isabel Badell
•
Dr. Jesús Estella
•
Dr. Rafael Fernández-Delgado
•
Dr. Germán Javier
•
Dra. Amparo Verdeguer
•
Dra. Encarna Bureo
•
Dr. José Miguel Couselo
•
Dra. Purificación García Miguel
•
Dr. José Mª Indiano
•
Dr. Javier Molina
•
Dr. Arturo Muñoz
•
Dra. Aurora Navajas
•
Dr. Ramón Repiso
32
14.- HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS
•
Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de 14 días del diagnóstico.
Dichos datos constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.
•
A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se enviarán
las hojas de recogida de datos, para facilitar su tabulación.
•
Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos de
Leucemias del SHOP, cuya dirección es:
CLEVER INSTRUMENTS S.L.
Dr. A. Martí
C/ Bruc, 127, 2º 1ª
08037 – Barcelona
Tel.: 93-4583800
Fax: 93-4590997
33