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S1
Rev Hematol 2006; 8 (Supl 2):S1-S18.
Reunión Mexicana de Consenso sobre Tratamiento
Actualizado de la Leucemia Aguda Linfoblástica en
Pacientes Pediátricos, 2006.
COORDINADORES
Dr. Julio E. Selva-Pallares (Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C.), Tijuana, Baja California, México.
Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas (Secretaria de la Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología, A. C.), Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, “Gabriel Mancera”,
IMSS, México, D.F., México.
PARTICIPANTES
Dra. Ángeles del Campo, UMAE, Hospital “Dr. Gaudencio González Garza”, CMN “La Raza,
IMSS, Ciudad de México, México.
Dra. María Amparo Esparza Flores, Depto. de Hematología, CMNO, IMSS, Guadalajara,
Jalisco, México.
Dr. José de Diego Flores Chapa, CMN “20 de Noviembre”, ISSSTE, Ciudad de México.
Dr. Roberto Francisco Garibaldi Covarrubias, UMAE Pediatría, Depto. de Hematología,
Guadalajara, Jalisco, México.
Dr. Mario Hernández Rodríguez, Hospital Regional General No. 1, IMSS, Querétaro,
Querétaro, México.
Dra. Beatriz López Guido, Banco de Sangre del Centro Médico “Puerta de Hierro”,
Guadalajara, Jalisco, México.
Dra. Norma López Santiago, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría,
Ciudad de México, México.
Dra. Herminia Benítez Aranda, CMNHP “Siglo XXI”, IMSS, Ciudad de México, México.
Dr. Rogelio Paredes, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad
de México, México.
Dra. María Teresa Pompa Garza, Hospital UMAE No. 25, IMSS, Monterrey, Nuevo León,
México.
Dr. Antonio Luis López, “Hospital para el Niño Poblano”, Puebla, Puebla, México.
Dr. Rubén Lobato Tolama, Hospital Especialidades IMSS, Puebla, Puebla, México.
Dr. Julio E. Selva-Pallares, Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C., Tijuana, Baja California, México.
Dra. Janet Margarita Soto Padilla, UMAE Pediatría CMNO-IMSS, Guadalajara, Jalisco,
México.
Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas, Secretaria Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C., Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, “Gabriel Mancera”, IMSS,
Ciudad de México, México.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S2
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
ANTECEDENTES.
La leucemia representa un padecimiento
grave, que impacta de manera significativa
la salud pública a nivel mundial. México no
es excepción y las tasas de morbimortalidad
asociadas con leucemia son cada vez mayores
en los grupos de población afectados. A pesar
de los esfuerzos realizados, es impostergable
contar con lineamientos universales para su
manejo clínico, actualizado y adecuado
a las condiciones específicas de México.
Con este objetivo en mente, un grupo de
especialistas mexicanos en Hematología
se reunió el 11 de noviembre del 2006,
para discutir y proponer lineamientos
actualizados de manejo clínico, con los datos
de la experiencia nacional e internacional,
sobre el manejo de las leucemias mieloide
y linfoide entre la población pediátrica. Sólo
con estos esfuerzos será posible mostrar un
frente común para enfrentar el importante
problema que representa la atención de esta
patología en nuestro país, donde impacta no
sólo la función orgánica, sino la calidad de
vida y la economía de los pacientes de un
segmento muy importante de la población de
enfermos, el cual cuenta con pocos recursos
económicos para sobrellevar los costos
asociados con el tratamiento.
1) Leucemia Aguda Linfoblástica.
La leucemia aguda linfoblástica (LAL)
requiere primordialmente de la atención de
un especialista en Hematología, por ser una
enfermedad del tejido sanguíneo; aunque en
su manejo interviene las más de las veces,
todo un equipo multidisciplinario, ya que
representa un reto terapéutico y se requiere
de apoyo terapéutico en varios escenarios
(transfusiones, manejo de infecciones y de
otras complicaciones, apoyo psicológico y
financiero). Para coordinar este tratamiento
Revista de Hematología
lo mejor es contar con especialistas en un
centro hospitalario, donde se disponga de las
instalaciones pediátricas, que son necesarias
para un buen manejo.
2) Datos Epidemiológicos.
En los Estados Unidos, la LAL es el
diagnóstico de cáncer más común entre niños
y representa el 23% de los diagnósticos de
cáncer en menores de 15 años. Posee una
incidencia anual de 30 a 40 pacientes por
millón, lo que representa aproximadamente
2,400 niños y adolescentes menores de 20
años con diagnóstico de LAL al año, indicando
un aumento gradual en la incidencia en los
últimos 25 años. Se observa, además, un
aumento marcado en la incidencia entre
niños de dos a tres años (> 80/millón/año),
con tasas que disminuyen a 20/millón en
niños de ocho a 10 años. La incidencia de
LAL en pacientes de 2 a 3 años de edad es
casi 4 veces mayor que entre lactantes y casi
10 veces mayor que entre los de 19 años.
Debido a razones inexplicables, la incidencia
de LAL en niños blancos es mucho más alta
que entre niños de color, con una tasa casi
3 veces más alta entre niños blancos de dos
a tres años. Ahora bien, es muy interesante
para los mexicanos saber que la incidencia de
LAL en los Estados Unidos parece alcanzar
su punto más alto, precisamente, entre niños
hispanos (43/millón).1
En su amplio artículo sobre la frecuencia
de cáncer en niños de la ciudad de México
tratados en hospitales del IMSS (19962001), los doctores Servando JuárezOcaña, Guadalupe González-Miranda, y
colaboradores, nos presentan información
epidemiológica sobre la incidencia general del
cáncer entre niños de la ciudad de México.2
En este registro prospectivo en desarrollo, se
valoraron las incidencias de diversos tipos
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
de cáncer de acuerdo con la Clasificación
Internacional de Cáncer en Niños (ICCC).
En total se registraron 1,702 nuevos casos
de cáncer, con una tasa de incidencia por
género de 1.1/1 para masculino/femenino.
Las leucemias aparecen como patologías
con la mayor frecuencia (784 casos) con
un 46.1%. De éstas, la leucemia aguda
linfoblástica (LAL) tiene la mayor tasa de
incidencia, con un 78.3% (n = 614), seguida,
en orden descendiente, de tumores del
SNC (11.6%), linfomas (11.4%), tumores de
células germinales (6.5%) y tumores óseos
(5.7%). Es de notar que, en todas las edades
valoradas, las leucemias fueron siempre las
más frecuentes.2
En un reporte de seguimiento sobre el
mismo trabajo (“Incidencia de Neoplasias
Malignas en Niños Atendidos en Hospitales
de Seguridad Social en Ciudad de México”),
los autores ya mencionados señalan que
1.Edad
2.Género
3.Magnitud y distribución
de la carga tumoral
• Leucocitos
• Visceromegalias “masivas”
• Tumor
mediastinal
• Infiltración testicular
• Infiltración renal
• Infiltración SNC
4.Clasificación citomorfológica
5.Clasificación inmunológica
6.Clasificación citogenética
7.Respuesta al tratamiento
de inducción
8.Estado nutricional al diagnóstico
un aumento en la incidencia de neoplasias
entre infantes de la Ciudad de México.
Retrospectivamente, se identificaron 667
casos tan sólo en el periodo 1992/1993 en
los hospitales del IMSS de la Ciudad de
México. Las neoplasias con mayor incidencia
fueron leucemia (39.2%), linfomas (17.6%), y
tumores del SNC (12.6%). La incidencia de
neoplasias fue mayor en niños con menos
de 5 años de edad, residentes del Sur de la
Ciudad de México, y un 80% de las leucemias
fueron linfoblásticas.3
3) Grupos y Factores de riesgo para
LAL en Pediatría.
Veamos algunos esquemas sobre los
grupos y factores de riesgo en LAL. En el
manejo de niños se ha identificado un número
de indicadores clínicos y de laboratorio
con valor pronóstico, que se señalan en el
siguiente cuadro:
Favorable
1 – 9 años
Desfavorable
< 1, > 10 años
Femenino
Masculino
< 10 X 109/L
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
>50 X 109/L
FAB L1
LAL “precursor de célula B”
Alteraciones numéricas:
Hiperdiploidia >50
Alteraciones estructurales:
t(12;21)
FAB L2, L3
LAL Tipo “T”, “B”
Alteraciones numéricas:
Hipodiploidia < 46
Alteraciones estructurales:
t(9;22), t(4;11)
t(1;19), t(8;14)
t(11;14)
MO = M3 (>25% blastos
en el día 14)
Deficiente
MO = M1 (<5% blastos
en el día 14)
Normal
Presente
Presente
Presente
Presente
Presente
Rogelio Paredes. Definición de riesgos en leucemia aguda de acuerdo a la clasificación en Actualización en leucemias.
Edición. GJ. Ruiz-Argüelles/ JF. San-Miguel,1997, pp.41-44 Editorial Médica Panamericana. 1a. Edición.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
FACTORES DE RIESGO EN LAL.
Riesgo bajo.
Edad
Género
Ausencia de infiltración EM
Síndrome leucemia/linfoma
Leucocitos
FAB
PCB
Hiperdiploidia
IDNA
Traslocación
Proteína de fusión
Respuesta temprana al tratamiento de
inducción
ERM
1 – 9 años
Femenino
(SNC, T, MM)
Ausente
<10 X109/L
L1
CD10+
>50 cromosomas, con presencia de trisomía 4,
10 ó 17
>1.16
t(12;21)(p13;q28)
TEL-AML1
Buena
Indetectable ó < 10-4
Riesgo habitual o intermedio.
Edad
Leucocitos
Hiperdiploidia
IDNA
Respuesta temprana al tratamiento de inducción
1 – 9 años
10 – 49 X109/L
> 50 cromosomas, con trisomía 4, 6, 10, 17 ó de
47 a 50 cromosomas
1 -1.15
AMO en M2 en el día 14, EMR día 28 de 0.1 a
1% y AMO en M1
Riesgo alto.
Edad
Leucocitos
Infiltración EM
Traslocación
Proteína de fusión
Respuesta temprana al tratamiento de inducción
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< 1 ó > 10 años
> 50 X 109/L
SNC, T, MM
t(1;19)(q23,p23)
E2A – PBX1
AMO en M2 en el día 14, EMR día 28 de 0.1 a
1% y AMO en M1
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
Riesgo extremadamente alto.
Traslocación
t(9;22)(q;34q11) o proteína de fusión BCR/ABL,
t(4;11)(q21;q23) en niños < 1 año o proteína de
fusión AF4-MLL
Hipodiploidia
Respuesta temprana al tratamiento de
inducción
ERM
< 45 cromosomas o IDNA < 0.81
Falla terapéutica
> 10-3 en la 5ª ó 12ª semana
4) Programas de Tratamiento.
Para planificar el tratamiento, es
importante conocer el grupo de riesgo así
como la estirpe celular involucrada. Como
sabemos, el tratamiento de los niños con
LAL se divide en las siguientes etapas
fundamentales:
A) Inducción a la remisión
B) Consolidación/intensificación
C) Mantenimiento
Profilaxis al SNC en cada etapa
recomendado por este grupo de consenso:
QUIMIOTERAPIA
PARA
RIESGO
ESTÁNDAR Y HABITUAL.
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN:
Prednisona (PDN) 40 mg/m2 SC/vía oral, por
28 días y disminución progresiva durante una
semana
▼Vincristina (VCR), 1.5 mg/m2 SC (dosis
máxima 2.0 mg) IV/semana x 4 semanas,
los días 0, 7, 14 y 21
▼Daunorrubicina (DRV) 25 mg/m2 SC IV los
días 0 y 8
▼Metotrexate (MTX), hidrocortisona (HC) y
citarabina (ARA-C) intratecal (IT) ajustado de
acuerdo a la edad
En lo que se presenta a continuación
analizamos cada una de las etapas en
cada uno de los aquí llamados programas
de tratamiento, con el fin de presentar de la
manera más clara posible, el manejo clínico
Quimioterapia intratecal (QIT) ajustada de acuerdo a la edad:
Edad (años)
<1
1-2
2-3
>3
MTX (mg)
6
8
10
12
HC (mg)
12
16
20
24
ARA-C (mg)
18
24
30
36
Aplicar los días 0, 14 y 28 de la fase del tratamiento de inducción.
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN:
Metotrexate y rescate (1° CICLO)
FASE A:
▼VCR 2.0 mg/m2 SC IV el día 0 (máximo 2
mg)…
▼Prehidratar con SG al 5% + 40 meq
NaHCO3/L y administrar a una velocidad de
100 ml/m2/hora, hasta alcanzar una densidad
urinaria < 1015 y un pH urinario > 6.5, el dia
1. (duración aproximada 1 ó 2 horas)
▼MTX 200 mg/m2 SC IV en “bolo” seguido
por MTX 1800 mg/m 2 SC IV en infusión
continua durante 24 horas, diluido en 2400
ml/m2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO3/L y
administrado a una velocidad de 100 ml/m2/h
el día 1
▼Quimioterapia IT de acuerdo a dosis
establecida por edad, 2 horas después de
administrar el bolo inicial de metotrexate
▼Ácido folínico (AF) 30 mg/m 2 SC IV,
empezando 12 h después de haber
completado la infusión, y posteriormente 15
mg/m2 SC IV cada 6 h x 2 dosis (día 2) y cada
8 h x 6 dosis VO (días 3 y 4)
▼Reposo por 7 días
FASE B:
▼Etopósido (ETP) 150 mg/m2 SC /dosis IV,
y…
▼ARA-C 300 mg/m2 SC /dosis IV, los días,
47, 50, 57, 60
Revista de Hematología
METOTREXATE Y RESCATE (2º CICLO
[día 73])
FASE A
Similar al 1° ciclo
FASE B
CAP-VAP (Día 83)
▼Ciclofosfamida (CFA) 1000/mg/m2 SC IV
día 83
▼ARA-C 80 mg/m2 IM los días 84, 85, 86,
87, 91, 92, 93 y 94
▼6-mercaptopurina (6 MP) 50 mg/m2 SC/
día/14 días
▼VCR 2 mg/m2 SC IV el día 90
▼Reposo 10 a 14 días
MTX Y RESCATE (3° CICLO)
FASE A
▼ (Similar al 1° ciclo)
▼Reposo 7 días
FASE B (Día 85)
▼CAP-VAP (sólo riesgo intermedio)
▼Similar al 2º ciclo
▼Reposo 10 a 14 días
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
INICIAL (Día 152)
▼6 MP 50 mg/ m2 SC/día/ 8 semanas VO
▼MTX 20 mg/ m2 SC/semana VO, distribuido
en 2 dosis a la semana (martes y viernes)
▼Reposo 10 a 14 días
S7
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
INTENSIFICACIÓN (a las 24 ó 28 semanas
de remisión)
REINDUCCIÓN (Día 210 / 4 semanas)
▼Igual que esquema de inducción a la
remisión
▼Los pacientes con riesgo estándar pasan a
mantenimiento subsecuente
▼VCR 1.5 mg/m2 SC (dosis máxima 2.0 mg)
IV/semana por 3 semanas, los días 0, 7, 14
▼Esquema alterno a completar 30 meses a
partir del diagnóstico
▼Posterior al 3° ciclo de MTX, aplicar QIT con
triple droga c/ 8 semanas, hasta suspensión
electiva de quimioterapia
RECONSOLIDACIÓN, (Día 247/2 semanas)
Sólo lo reciben los pacientes con riesgo
habitual
RIESGO ALTO Y EXTREMADAMENTE
ALTO
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
▼DXM 6 mg/ m2 SC IV cada 24 h días-7 al
0
▼DXM 6 mg/m2 (dosis máxima 10 mg)/VO,
cada 24 horas por 21 días y supresión
paulatina durante una semana
▼CFA 1200 mg/ m2 SC día 1
▼VCR 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) IV/
semana x 4 semanas, los días 0, 7,14, 21 y
28…
▼DRB 40 mg/m2 IV los días 0 y 7
▼L-Asparginasa (L-ASP) 10,000 UI /m2 SC
(dosis máxima 10,000 UI), IM x 9 dosis, tres
veces por semana, iniciando el día 12
CAP-VAP
▼CFA 1000/mg/m2 SC IV día 0
▼ARA-C 80 mg/m2 IM los días 1, 2, 3, 4 y 8,
9, 10, 11 del ciclo
▼6-MP 50 mg/m2 SC/ día/14 días
▼VCR 1.5 mg/m2 SC IV el día 7
▼Reposo 10 a 14 días
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
SUBSECUENTE
Igual que mantenimiento inicial por tres
meses
▼REINDUCCIÓN (DOS SEMANAS)
▼PDN 40 mg/m2 SC (dosis máxima 60 mg)/
vía oral, cada 24 horas por 14 días
Triple fármaco intratecal (QIT)
Edad (años)
<1
1-2
2-3
>3
MTX (mg)
6
8
10
12
HC (mg)
12
16
20
24
ARA-C (mg)
18
24
30
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Aplicar los días 0, 14 y 28 de la fase del tratamiento de inducción.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN
MTX Y RESCATE (1° CICLO)
MTX Y RESCATE (2º. CICLO, Día 73)
FASE A
FASE A
▼VCR 1.5 mg/m SC IV el día 0
▼Prehidratar con SG al 5% + 40 meq
NaHCO3/L y administrar a una velocidad de
100 ml/m2/hora hasta alcanzar una densidad
urinaria < 1015 y un pH urinario > 6.5, el día
2
1 (duración aproximada 1 ó 2 horas)
▼MTX 300 mg/m2 SC IV en “bolo” seguido
por MTX 2700 mg/m 2 SC IV en infusión
continua durante 24 horas, diluido en 2400
ml/m2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO3/L y
administrado a una velocidad de 100 ml/m2/h
en el día 1
▼MTX 12 mg/m2 SC (dosis máxima 15 mg)
+ HC 15 mg/m2 SC (dosis máxima 15 mg) +
ARA-C 30 mg/m2 SC (dosis máxima 40 mg)
QIT 2 horas después de la aplicación de la
dosis en bolo
▼AF 30 mg/m 2 SC IV empezando 12
h después de completada la infusión, y
posteriormente 15 mg/m2 SC IV cada 6 h x
2 dosis (día 2) y cada 8 h x 6 dosis VO (días
3 y 4)
▼Reposo 7 días
▼ (Similar al 1° ciclo)
▼Reposo 7 días
FASE B: (Día 83)
▼CAP-VAP
▼CFA 1000/mg/m2 SC IV día 84
▼ARA-C 80 mg/ m 2 SC IM los días 85,
86,87,88, 91, 92, 93,94
▼ 6-MP 50 mg/ m2 SC/ día/14 días
▼VCR 2 mg/ m2 SC IV el día 90
▼Reposo 10 a 14 días
CICLO DE ARA-C DOSIS INTERMEDIAS.
▼ARA-C a 2 mg/m2 en infusión de 3 horas,
cada 12 h por 4 dosis
▼L-ASP 25,000 UI/ m2 IM 4 h después de la
última infusión de ARA-C
▼Aplicar QIT el día 0 de tratamiento
▼Reposo de 14 días o hasta recuperación
adecuada de la hematopoyesis
▼Repetir el mismo esquema
MTX Y RESCATE (3° CICLO)
FASE B, día 47
FASE A
▼ETP 150 mg/m SC /dosis los días 47, 50,
57 y 60
▼ARA-C 300 mg/m2 SC /dosis en infusión de
1-2 horas IV, los días 47, 50, 57 y 60
2
Revista de Hematología
▼ Similar al 1° ciclo
▼ Reposo 7 días
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Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
FASE B (Día 85)
CAP-VAP
▼Similar al 2º ciclo
▼Reposo 10 a 14 días
▼Al terminar esta fase terapéutica,
administrar tratamiento de mantenimiento
durante 12 semanas
MTX Y RESCATE (4º ciclo)
REINDUCCIÓN-RECONSOLIDACIÓN (2º
CICLO) (18/12 de RCC).
FASE A
FASE A Y B (Similar al 1° ciclo)
▼Similar al 1° ciclo
▼Reposo 7 días
▼Al concluir fase de reinducciónreconsolidación continuar con tratamiento
de mantenimiento intercalado con ciclos de
reinducción con 4 agentes
FASE B
TAAP
▼6 MP 50 mg/m2 SC/día/ x 7 días
▼ARA-C 80 mg/m2 SC IV los días 0-4
▼DXR 30 mg/m2 SC IV el día 4
▼PDN 60 mg/m2 SC (dosis máxima 60 mg)
VO distribuido en tres tomas por 7 días
▼Reposo 10 a 14 días y repetir el mismo
ciclo
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
“INTERIM”
y
REINDUCCIÓNRECONSOLIDACIÓN (1° ciclo).
▼Similar al esquema de pacientes de riesgo
bajo y habitual
▼El primer ciclo de reinducciónreconsolidación,
dará
inicio
aproximadamente a la semana 36 (9
meses)
ESQUEMA DE CONSOLIDACIÓN.
FASE A
▼VCR 1.5 mg/m2 SC IV el día 0 (máximo 2
mg)
▼Prehidratar con SG al 5% + 40 meq
NaHCO3/L y administrar a una velocidad de
100 ml/m2/h hasta alcanzar una densidad
urinaria < 1015 y un pH urinario > 6.5, el día
1 (duración aproximada 1 ó 2 horas)
▼MTX 200 mg/m2 SC IV en “bolo” seguido
por MTX 1800 mg/m 2 SC IV en infusión
continua durante 24 horas, diluido en 2400
ml/m2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO3/L
y administrar a una velocidad de 100 ml/m2/h
el día 1
▼QIT de acuerdo a dosis establecida por
edad, dos horas después de administrar bolo
inicial de MTX
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S10
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
▼AF 30 mg/m 2 SC IV, empezando 12 h
después de haber completado la infusión,
y posteriormente 15 mg/m2 SC IV, c/ 6 h x 2
dosis (día 2), y cada 8 h x 6 dosis VO (días
3 y 4)
FASE B
REINDUCCIÓN-RECONSOLIDACIÓN (2º
CICLO) (18/12 de RCC).
▼FASE A Y B (similar al 1° ciclo)
▼Al concluir la fase de reinducciónreconsolidación continuar con tratamiento
de mantenimiento intercalado con ciclos de
reinducción con 4 agentes.
▼ETP 150 mg/m2 SC /dosis IV, y...
▼ARA-C 300 mg/m2 SC /dosis IV, los días,
47, 50, 57, 60
LAL DE ESTIRPE T.
MTX Y RESCATE (2º ciclo, día 73)
▼ARA-C 2 mg/m2 en infusión de 3 h, c/12 h x
4 dosis. Aplicar QIT el día 0 de tratamiento
▼L-ASP 25,000 UI/ m2 IM, 4 h después de la
última infusión de ARA-C
▼Reposo de 14 días o hasta recuperación
adecuada de la hematopoyesis
INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
“INTERIM”
y
REINDUCCIÓNRECONSOLIDACIÓN (1° ciclo)
Similar al esquema de pacientes de riesgo
bajo y habitual. El primer ciclo de reinducciónreconsolidación, dará inicio aproximadamente
a la semana 36 (9 meses). Al terminar esta
fase terapéutica, administrar tratamiento de
mantenimiento durante 12 semanas.
▼CFA 600 mg/m2 /IV el día 0
▼DXR 30 mg/m2 /IV el día 7 y 21
▼VCR 2 mg/m2 /semana x 4 dosis, los días
0, 7, 14 y 21
▼DXM 6 mg/m2 (dosis máxima 10 mg), VO
distribuido en 3 dosis x 21 días y supresión
paulatina durante 7 días
▼Triple QIT los días 0, 14 y 28
▼Reposo 7 días
CONSOLIDACIÓN.
ETAPA 1 (CFA y VCR + DXR).
FASE A
▼CFA 300 mg/m2 SC, IV en bolo c/12 h x 6
dosis (dosis total 1800 mg/m2 SC)
▼Aplicar QIT
▼Reposo 7 días
Revista de Hematología
S11
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
FASE B
▼VCR 2 mg/m2
▼DXR 30 mg/m2 IV en bolo el día 10 del ciclo
(una dosis)
▼Reposo 7 días
ETAPA 2 (MTX + Rescate y VM-26 + ARAC)
FASE A
▼VCR 2 mg/m2 IV el día 0
▼MTX 5 mg/m2 el día 1 (1° ciclo)
▼Hora 0-1: Prehidratar con SG al 5% + 75
meq NaHCO3/L a una velocidad de 125 cc/m2
SC/h (10 cc/kg/h si la SC < 0.6 m2)
▼Hora 1-2: Mezclar 500 mg de MTX (10% de
la dosis total) (166 mg/kg si la SC < 0.6 m2)
en 125 cc/m2 SG al 5% + 75 meq NaHCO3/L
(10 cc/kg si la SC < 0.6 m2) y administrar en
infusión continua en 1 hora
▼Hora 2-24: Mezclar los 4.5 g de MTX
restante en SG al 5% + 75 meq NaHCO3 /L
a una velocidad de 125 cc/m2/h (10 cc/kg/h
si la SC < 0.6 m2)
▼AF: Administrar a las 36 h después del
MTX, a dosis altas, de la siguiente manera:
Adminístrese 200 mg/m2 SC (6.7 mg/kg si la
SC <0.6 m2) IV, en bolo, a las 36 h después
de haber iniciado las dosis altas de MTX, y
continúese a la dosis de 24 mg/m2 SC (0.8
mg/kg si la SC < m2) IV cada 6 h, hasta que
el nivel de MTX se halle < 0.1 micromolar o
hasta los días 3 y 4 del ciclo
▼QIT a las dosis estipuladas, 2 horas
después de la aplicación de la dosis de
MTX en bolo
Se consideran niveles aceptables de MTX:
< 150
<
3
<
1
< 0.4
μmolas/L
μmolas/L
μmolas/L
μmolas/L
24 h
36 h
42 h
48 h
La dosis de AF puede ajustarse de acuerdo a los niveles de MTX de la siguiente manera:
MTX SÉRICO
Ácido Folínico (AF)
> 1-2 μmolas/L
30 mg/ m2
> 2-3 μmolas/L
45 mg/ m2
> 3-4 μmolas/L
60 mg/ m2
> 4-5 μmolas/L
75 mg/ m2
> 5 μmolas/L
Concentración de MTX sérico (μmolas/L) por peso corporal (kg) en
infusión IV para evitar hipercalcemia
▼Reposo 7 a 14 días
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S12
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN
HEMATOPOYÉTICA:
ETAPA 5 (ARA-C + L-Asparaginasa)
FASE A
FASE B
▼VM-26 150 mg/m2 SC IV en infusión de 1
hora
▼ARA-C 300 mg IV directo en bolo los días
0, 3, 10 y 14 del ciclo
▼Reposo 10-14 días
ETAPA 3 (MTX + Rescate y CAP-VAP)
▼ARA-C 2 mg/m2 SC en infusión de 3 h, c/12
h x 4 dosis
▼QIT
FASE B
▼L-ASP 25,000 UI IM, 4 h después de la
ultima infusión de ARA-C
▼Reposo 14 días
FASE A
(Similar a la etapa 2)
ETAPA 6 (ARA-C + L-ASP)
FASE B
▼Ciclofosfamida 600 mg/m IV el día 0
▼ARA-C 100 mg/m2 IV los días 1-4. y 811
▼6-MP 50 mg/m2 SC/día VO x 14 días
▼VCR 2 mg/m2 SC IV el día 7
▼Reposo 10-14 días
2
ETAPA 4 (MTX + Rescate y CAP-VAP)
FASE A
(Similar a la etapa 3)
FASE B
(Similar a la etapa 3)
▼Reposo por 14 días
Revista de Hematología
FASE A
(Similar a la etapa 5)
FASE B
(Similar a la etapa 5)
▼Reposo 14 días
TRATAMIENTO “INTERIM” (5 ciclos
administrados cada 3 semanas)
Días 0, 21, 42, 53 y 74
▼VCR 2 mg/m2 IV el día 0 y posteriormente
c/3 semanas
▼6-MP 50 mg/m 2/día VO x 14 días c/3
semanas
▼DXR 30 mg/m2 IV el día 0 y posteriormente
c/3 semanas
S13
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
▼PDN 60 mg/m 2 /día VO x 5 días y
posteriormente c/3 semanas
▼L-ASP 25,000 UI/m2 IM cada semana
▼Reposo después del 5º ciclo de 10-14
días
RECONSOLIDACIÓN.
▼Repetir etapa 1
▼Repetir etapa 2 y 3
▼Repetir etapa 5 y 6
▼Reposo 14 días
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO.
▼VCR 2 mg/m2 IV el día 0 y posteriormente
c/3 semanas
▼6-MP 50 mg/m 2/día VO x 14 días c/3
semanas
▼MTX 30 mg/m2/semana IM o distribuido en
dos tomas VO los días martes y viernes
▼PDN 60 mg/m 2 /día VO x 5 días y
posteriormente c/ 3 semanas
▼L-ASP 25,000 UI/m2 IM cada semana.
▼Hasta completar 2 años de RCC
5) Comentarios a las Recomendaciones.
El régimen de inducción trifármaco (VCR,
PDN/DXM y L-ASP) y quimioterapia intratecal
(QIT) han promovido tasas de remisión
completa de más del 95%. En pacientes
considerados de alto riesgo, un régimen de
inducción más intenso (con cuatro o cinco
fármacos) trae mejor resultado en términos de
supervivencia libre de progresión o SLP, y los
pacientes de alto riesgo suelen recibir terapia
de inducción que incluye una antraciclina
(daunomicina) además de VCR, DXM y LASP. Para los pacientes con bajo riesgo o
riesgo promedio de no responder a la terapia,
la terapia de inducción de 4 fármacos no
parece ser necesaria para obtener resultados
favorables, siempre que se administre terapia
intensificada post-remisión adecuada. Debido
al riesgo de aumento de efectos secundarios
con la terapia de inducción de 4 fármacos,
la mayoría de los centros tratan a pacientes
de riesgo promedio o bajo riesgo con un
glucocorticoide (PDN, DXM), VCR y L-ASP, y
reservan el uso de los regímenes de inducción
que usan 4 ó más fármacos para pacientes
de mayor riesgo.1
Prueba de Implicación del SNC en el
Diagnóstico.
La quimioterapia intratecal o QIT podría
ser la única forma de terapia presintomática
del SNC, o podría combinarse con una infusión
sistémica de dosis de MTX de moderada a
alta, con AF de rescate o radiación craneal
(1,200-1,800 cGy). La terapia sistémica
apropiada combinada con la quimioterapia
IT trae como resultado una tasa de recaída
del SNC de menos del 5% en niños con riesgo
estándar de LAL. Resulta polémico el hecho
de que los pacientes con alto riesgo de sufrir
una recaída del SNC (por ejemplo, presencia
de hiperleucocitosis o LAL de células T)
continúen requiriendo irradiación craneal
además de IT prolongada. Los pacientes con
blastos en el líquido cefalorraquídeo pero con
menos de 5 GB/µL están en un alto riesgo
de recaída del SNC y podrían requerir de
QIT más intensiva (sin radiación al cráneo).
Los datos también indican que una punción
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S14
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
lumbar traumática con blastos al momento del
diagnóstico está relacionada con alto riesgo
de recaída del SNC, aunque se elimina el
riesgo, con QIT intensiva. 1
Los efectos secundarios de la terapia
dirigida al SNC para LAL infantil, se puede
dividir en dos grupos amplios:
1) Toxicidad aguda o subaguda
(convulsiones, derrames, síndrome de
somnolencia y parálisis ascendente)
2) Toxicidad crónica (leucoencefalopatía
y una variedad de trastornos
neurocognitivos, conductuales, y
neuroendocrinos).
Por años se ha reconocido los efectos
nocivos de la radiación craneal a largo
plazo cuando se utiliza como profilaxis del
SNC, sobre todo en dosis >1,800 cGy. Los
niños que recibieron estas e altas dosis
tienen riesgo para secuela de trastornos
neurocognitivos y neuroendocrinos. Además,
las dosis más altas de radiación se relacionan
con el desarrollo de neoplasmas secundarios
(muchos de los cuales son benignos o de bajo
potencial maligno). Los niños que recibieron
1,800 cGy de irradiación craneal, tienen un
riesgo menor de toxicidad neurológica que
aquellos que recibieron 2,400 cGy, aunque
se han observado efectos neurocognitivos
y neuroendocrinos incluso durante la
administración de estas dosis más bajas. 1
En los estudios alemanes BerlinFrankfurt-Munster (BFM), muchos pacientes
solo reciben 1,200 cGy de radiación al SNC.
Se necesita de un seguimiento mayor para
determinar si 1,200 cGy estaría relacionada
con < incidencia de secuelas neurológicas.
Los intentos para reducir una secuela adversa
han utilizado enfoques hiperfraccionados,
pero con pruebas de cualquier disminución
en los efectos tardíos cognitivos y un posible
Revista de Hematología
riesgo de un aumento en la recaída del SNC.
Los niños más jóvenes (<4 años) corren un
mayor riesgo de disminución neurocognitiva
y otras secuelas después de someterse a
radiación craneal. Las niñas corren un riesgo
mayor que los niños para cursar con una
secuela de trastornos neuropsicológicos y
neuroendocrinos inducidos por radiación. En
general, no se recomienda la administración
de altas dosis de MTX después de la
radiación craneal. El efecto secundario de
mayor importancia en la radiación craneal
es el desarrollo de un segundo neoplasma
y de tumores cerebrales. A pesar de que
los segundos neoplasmas que surgen
tardíamente son generalmente benignos o
de un potencial maligno de bajo grado, su
diagnóstico y tratamiento temprano resultan
esenciales en la reducción de la morbilidad y
mortalidad. 1
La LAL Infantil en Remisión;
consolidación/intensificación.
Una vez en remisión, sigue un período
de tratamiento sistémico y terapia “santuario”
del SNC. La intensidad de la quimioterapia
post-inducción inmediata varía de manera
considerable, pero todos los pacientes
reciben desintensificación después de
lograda la remisión y antes de una terapia
de mantenimiento continua. La intensificación
podría consistir en dosis intermedia o alta de
MTX, el uso de fármacos similares a los
usados para lograr la remisión, el uso de
combinaciones diferentes de fármacos de
resistencia cruzada poco conocida hacia
la combinación de fármacos utilizada en la
terapia de inducción, el uso extendido de altas
dosis de L-ASP, o bien, combinaciones de
las arriba mencionadas. El uso continuo de
la tioguanina-6 en vez de la mercaptopurina6 durante la fase de mantenimiento está
S15
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
relacionado con un aumento en el riesgo
de las complicaciones hepáticas, incluso la
enfermedad veno-oclusiva y la hipertensión
portal no cirrótica. 1
En los niños con enfermedad de riesgo
promedio, se ha hecho un intento de limitar
la exposición a fármacos tales como la
antraciclina y los alquilantes, por estar
relacionados con un aumento en el riesgo
de desarrollar efectos tóxicos tardíos. Por
ejemplo, se han usado regímenes con
un número limitado de cursos de dosis
intermedias o de alta dosis de MTX en niños
con leucemia linfoblástica aguda estándar
(LAL) con buenos resultados. El uso
extendido de altas dosis de L-ASP redujo la
exposición de los pacientes a los fármacos
alquilantes y las antraciclinas. Otro enfoque
de tratamiento para reducir los efectos tardíos
de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos
alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a
una cantidad no relacionada con una toxicidad
sustancial a largo plazo. Un ejemplo de este
enfoque es el uso de la intensificación tardía,
donde los pacientes reciben un régimen de
reinducción basado en antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida,
aproximadamente tres meses después de
lograda la remisión. 1
El uso de intensificación tardía mejora
los resultados en niños con LAL de riesgo
promedio, en comparación con lo logrado
sin la fase de intensificación. En un estudio
con inducción de 3 fármacos que incluyó
prednisona, 2 bloques de intensificación
demorada produjeron un pequeño beneficio
de la supervivencia sin complicaciones. Un
ensayo aleatorio del Grupo de Cáncer Infantil
mostró que DXM fue superior a PDN cuando se
usó en un régimen de inducción de 3 fármacos.
En los pacientes de alto riesgo, se han usado
muchos enfoques de eficacia comparable.
El tratamiento de pacientes de alto riesgo
suele incluir bloques de terapia intensificada,
como las de bloques de intensificación tardía
(reinducción/reconsolidación). Para los
pacientes de alto riesgo con respuesta lenta
a la terapia temprana (M3 medular al 7° día
de la terapia de inducción), la terapia BFM
aumentada parece mejorar los resultados,
particularmente en pacientes jóvenes.
En un estudio italiano, los investigadores
mostraron que dos aplicaciones de terapia de
intensificación diferida mejoraron de manera
significativa el resultado en pacientes con una
respuesta precaria a la PDN. 1
Existe una incidencia significativa de
necrosis avascular ósea en los pacientes
adolescentes que reciben el régimen
aumentado del grupo BFM. El régimen BFM
aumentado utiliza dos cursos de intensificación
tardía, mientras también intensifica la terapia
con cursos repetidos de MTX-IV (sin rescate
de AF) administrado con VCR y L-ASP. El
régimen de BFM aumentado, también se ha
evaluado en niños con alto riesgo de LAL y
respuesta rápida a terapia de inducción. En
estos niños, la intensidad en aumento durante
la consolidación, el mantenimiento intermedio
y la intensificación retrasada resultó en una
tasa de SLP más alta que la alcanzada con
el tratamiento de intensidad estándar. El
aumento en la duración de la terapia intensiva
no resultó beneficioso y la aplicación sola de
intensificación retrasada resultó tan eficaz
como las dos aplicaciones. 1
El mantenimiento.
La piedra angular de la terapia de
mantenimiento en los protocolos incluye 6-MP
diaria oral y MTX oral semanal. En pacientes
sin radiación craneal, se suele administrar
QIT para terapia “santuario” del SNC, durante
mantenimiento. Generalmente se indica 6-MP
en la noche, pues se ha observado que mejora
la SLP. Se debe vigilar cuidadosamente a
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S16
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
los niños bajo terapia de mantenimiento,
tanto por la toxicidad relacionada con el
medicamento, como para asegurarse que
cumplan con las indicaciones estipuladas
en los fármacos quimioterapéuticos orales
usados durante la terapia de mantenimiento.
Los médicos tratantes deben considerar
que ciertos pacientes desarrollan toxicidad
hematopoyética severa cuando reciben
dosis convencionales de 6-MP, debido a una
deficiencia heredada (mutante homocigoto)
de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima
que inactiva la mercaptopurina. Estos
pacientes sólo pueden tolerar 6-MP si se
administran dosis mucho menores que las
administradas convencionalmente. 1
Los pacientes que son heterozigóticos a
este gen enzimático mutante, generalmente
toleran a 6-MP sin desarrollar serios
efectos secundarios, pero requieren de
dosis reducidas con más frecuencia que
los pacientes que son homocigotos de
los alelos normales, debido a la toxicidad
hematopoyética. Con frecuencia se agregan
pulsos de VCR y PDN/DXM al régimen de
mantenimiento estándar. Un ensayo aleatorio
del CCG mostró una mejoría en los resultados
de los pacientes que recibieron pulsos de
vincristina/prednisona. Un meta-análisis en
el que se combinaron datos de 6 ensayos
clínicos mostró ventajas en la tasa de SLP
en los pulsos de VCR/PDN. Se prefiere la
DXM sobre la PDN en los pacientes jóvenes
con LAL en base a los datos obtenidos en
el estudio CCG, en el que se comparó la
dexametasona con la prednisona en niños
de 1 a 9 años con LAL de bajo riesgo. Los
pacientes asignados de manera aleatoria
para recibir dexametasona tuvieron mucho
menor cantidad de recaídas del SNC y una
tasa de SLP significativamente mejor. En
un estudio del Consejo de Investigación
Médica que comparó dexametasona
contra prednisolona durante las terapias
Revista de Hematología
de inducción y mantenimiento, tanto en
pacientes estándar como de alto riesgo, los
parámetros de mejoría aumentaron con el
uso de dexametasona. 1
La leucemia linfoblástica aguda infantil
en recaída.
La leucemia puede recidivar a la sangre
y la médula ósea, el cerebro, los testículos,
la espina dorsal o a otras partes del cuerpo.
El tratamiento estándar de la LAL infantil
recurrente puede incluir los siguientes
procedimientos:
• Quimioterapia de combinación
• Quimioterapia
sistémica
y
quimioterapia intratecal (IT), con
radioterapia dirigida al cerebro y la
espina dorsal o sin ella
• Quimioterapia con trasplante de
células madre, utilizando células
madre de un donante relacionado
con el paciente, sola o con
irradiación total al cuerpo
• Quimioterapia más radioterapia para
el cáncer que reaparece solo en los
testículos
Algunos de los tratamientos que están
en estudio en ensayos clínicos para la LAL
infantil recurrente incluyen procedimientos
como la participación en un ensayo clínico
de quimioterapia con trasplante de células
madre, utilizando células madre de un
donante no relacionado con el paciente,
con irradiación total del cuerpo o sin ésta.
También se ensaya la participación en un
ensayo clínico de nuevos medicamentos
contra el cáncer y nuevos tratamientos de
quimioterapia de combinación. 1
S17
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
Manejo de lactantes con leucemia
linfoblástica aguda.
Debido a sus características biológicas
y al riesgo de sufrir de recaídas leucémicas,
los lactantes son sometidos a tratamiento
bajo protocolos estrictamente diseñados.
Se ha evaluado el tratamiento de lactantes
con reordenamiento genético o sin el MLL de
manera distinta, y existen resultados favorables
con la terapia basada en antimetabolito para
pacientes negativos al MLL, mientras que los
resultados permanecieron desfavorables, a
pesar de la quimioterapia intensiva dada a los
lactantes con reordenamiento del gen MLL.
Manejo de LAL positiva al Cromosoma
Filadelfia.
El trasplante de células hematopoyéticas
(HSCT) de pariente donante compatible es
el tratamiento de elección para pacientes
con LAL positiva al cromosoma Filadelfia.
En un análisis retrospectivo multi-grupo
con niños y adultos jóvenes con LAL + al
cromosoma Filadelfia, el HSCT de donante
pariente compatible mejoró los resultados
en comparación con quimioterapia estándar.
En este análisis retrospectivo, los pacientes
positivos al cromosoma Filadelfia sometidos
a HSCT de donante no pariente tuvieron
resultados muy precarios. Sin embargo, un
apareamiento HLA más riguroso mediante
tipificación molecular de alta resolución,
ha mejorado de manera significativa los
resultados en los pacientes que reciben
trasplante compatible de donantes no
parientes. Después de enfermedad residual
mínima, la reacción PCR para la trascripción
en fusión del BCR-ABL puede proveer un
medio para predecir cuales pacientes se
beneficiarían de HSCT. En el estudio del
Consejo de Investigación Médica de la LAL 97,
el resultado general para los 42 pacientes con
cromosoma Filadelfia fue una SLP de 52%.
En este estudio, el uso de daunorrubicina en
la inducción se relacionó con una mejoría
en la SLP. En la primera remisión total, el
HSCT pareció reducir el riesgo de recaída,
y el resultado para aquellos que recibieron
trasplante de donantes compatibles
emparentados contra los compatibles no
emparentados fue similar.
Los pacientes con cromosoma Filadelfia
de la LAL, que muestran una respuesta
rápida a la terapia de inducción, tienen un
mejor resultado comparado con los pacientes
que muestran una respuesta lenta. El COG
está evaluando si el inhibidor BCR-ABL de
la tirosina cinasa, el mesilato de imatinib,
puede ser incorporado a un régimen de
quimioterapia intensiva para los niños LAL
positiva al cromosoma Filadelfia. Los niños
con donantes apropiados proceden hacia
el trasplante de células madres después de
lograr la remisión, mientras que los niños
que cuentan con un donante idóneo reciben
quimioterapia combinada con mesilato
de imatinib durante el transcurso de su
tratamiento.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S18
Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006
6) APÉNDICE CON TABLAS.
Cuadro 1. Clasificación de la respuesta al final de la inducción del
GPO
ERM día 28
Morfología de la médu- Clasificación del GPO
la ósea día 28
M1
M2/M3
Cualquiera
Cualquiera
M1
M2/M3
Cualquiera
Cualquiera
<0,1%
<0,1%
<1,0%
0,1%-1,0%
>1,0%
M1
M1
M1
M1
M1, M2
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
M2
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
M3
Morfología temprana de la médula ósea
Día 7
Día 14
BIBLIOGRAFÍA.
1.- National Cancer Institute. U. S. National
Institutes of Health. Leucemia Linfoblástica Aguda
Infantil [Last Updated 07-21-2006]
2.- Juárez-Ocaña S, González-Miranda G, et al.
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Mexicano del Seguro Social (1996-2001). BMC
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3.- Fajardo-Gutiérrez, Mejía-Aranguré, et al.
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Med Pediatr. Oncol 29:208-212, 1997).
4.- A randomized trial of dexamethazone befote
remission induction in de novo childhood acute
lymphoblastic leukemia. Hematologics 2004:
89(3): 362
Revista de Hematología
Respuesta rápida
Respuesta rápida
Respuesta lenta
Respuesta lenta
Respuesta muy lenta; inducción extendida
Respuesta muy lenta; inducción extendida
Fracaso de la inducción
S19
Rev Hematol 2006; 8 (Supl 2):S19-S34.
Reunión Mexicana de Consenso sobre Tratamiento
Actualizado de la Leucemia Aguda Mieloblástica en
Pacientes Pediátricos, 2006.
COORDINADORES
Dr. Julio E. Selva-Pallares (Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C.), Tijuana, Baja California, México.
Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas (Secretaria de la Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología, A. C.), Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, “Gabriel Mancera”,
IMSS, México, D.F., México.
PARTICIPANTES
Dra. Ángeles del Campo, UMAE, Hospital “Dr. Gaudencio González Garza”, CMN “La Raza,
IMSS, Ciudad de México, México.
Dra. María Amparo Esparza Flores, Depto. de Hematología, CMNO, IMSS, Guadalajara,
Jalisco, México.
Dr. José de Diego Flores Chapa, CMN “20 de Noviembre”, ISSSTE, Ciudad de México.
Dr. Roberto Francisco Garibaldi Covarrubias, UMAE Pediatría, Depto. de Hematología,
Guadalajara, Jalisco, México.
Dr. Mario Hernández Rodríguez, Hospital Regional General No. 1, IMSS, Querétaro,
Querétaro, México.
Dra. Beatriz López Guido, Banco de Sangre del Centro Médico “Puerta de Hierro”,
Guadalajara, Jalisco, México.
Dra. Norma López Santiago, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría,
Ciudad de México, México.
Dra. Herminia Benítez Aranda, CMNHP “Siglo XXI”, IMSS, Ciudad de México, México.
Dr. Rogelio Paredes, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad
de México, México.
Dra. María Teresa Pompa Garza, Hospital UMAE No. 25, IMSS, Monterrey, Nuevo León,
México.
Dr. Antonio Luis López, “Hospital para el Niño Poblano”, Puebla, Puebla, México.
Dr. Rubén Lobato Tolama, Hospital Especialidades IMSS, Puebla, Puebla, México.
Dr. Julio E. Selva-Pallares, Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C., Tijuana, Baja California, México.
Dra. Janet Margarita Soto Padilla, UMAE Pediatría CMNO-IMSS, Guadalajara, Jalisco,
México.
Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas, Secretaria Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología, A. C., Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, “Gabriel Mancera”, IMSS,
Ciudad de México, México.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S20
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
ANTECEDENTES.
La leucemia representa un padecimiento
grave que impacta de manera significativa la
salud pública a nivel mundial. México no es
excepción, y las tasas de morbimortalidad
asociadas con leucemia son cada vez
mayores en los grupos de población
afectados. A pesar de los esfuerzos realizados
a la fecha en algunas reuniones de consenso,
es impostergable contar con lineamientos
universales para su manejo clínico,
actualizados y adecuados a las condiciones
específicas de México para el manejo clínico
de estos pacientes. Con ese objetivo en
mente, un grupo de especialistas mexicanos
en Hematología se reunió el 11 de noviembre
del 2006, para discutir y proponer lineamientos
de manejo clínico actualizados con los datos
de la experiencia nacional e internacional
sobre el manejo de las leucemias mieloide
y linfoide entre la población pediátrica. Sólo
con estos esfuerzos será posible mostrar un
frente común para enfrentar el importante
problema que representa la atención de esta
patología en nuestro país, donde impacta no
sólo la función orgánica, sino la calidad de
vida y la economía de los pacientes de un
segmento muy importante de la población de
enfermos, el cual cuenta con pocos recursos
económicos para sobrellevar los costos
asociados con el tratamiento.
----------------------------------------------------------Expresión del Gen AHI-I
Se ha observado que algunas
anormalidades genéticas tienen una
importancia pronóstica y terapéutica en
distintos tipos de leucemias. Store et al,3
señalan que, tratando de entender las
diferencias entre la hematopoyesis normal
y la anormal o aberrante, se ha investigado
Revista de Hematología
la expresión del gen AHI- I (un gen mutante
que coopera en la génesis de leucemia).
Al analizarse su expresión en células
hematopoyéticas normales murinas y
humanas, así como en células de pacientes
con leucemia mieloide crónica, se observó
que la expresión de transcriptos de AHI-I
fue mucho más alta en células de leucemia
mieloide crónica que en células normales
en cada estadio, encontrándose expresión
elevada de AHI-I en varios linajes celulares
de leucemia y en blastos de pacientes
con LAL, aunque no se encontraron entre
pacientes con leucemia aguda mieloide o
LAM. Si se consideran estas observaciones
en conjunto, se confirma que la expresión del
gen AHI-I es importante como marcador en
leucemias asociadas con el gen Filadelfia o
Ph (Philadelphia).3
-----------------------------------------------------------
1) Datos Epidemiológicos Nacionales
e Internacionales 1
Entre los años 1996 y 2001, el Registro
de Cáncer Infantil, un trabajo prospectivo que
fue protocolizado por el IMSS,1 determinó una
incidencia de 1,702 nuevos casos de cáncer,
con una tasa de incidencia por género de 1.1/
1 para masculino/femenino. Las leucemias
aparecen como las patologías con mayor
frecuencia, con un 46.1% (784 casos). De
éstas, la leucemia aguda linfoblástica tuvo la
mayor frecuencia con 614 casos (78.3%), y
fue seguida, en orden descendiente, por los
tumores del SNC (11.6%), linfomas (11.4%),
tumores de células germinales (6.5%) y
tumores óseos (5.7%). En el grupo de 1 a
4 años se registró mayor incidencia (36.8%)
entre todas las edades valoradas. Las
leucemias fueron siempre las malignidades
más frecuentes, corroborando lo observado
en otros países.1 En otro trabajo en el que
S21
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
se incluyó a niños del Centro de Atención
de Leucemia Infantil “Benjamín Bloom” de
El Salvador,2 los investigadores señalan un
número de 375 casos de leucemia en El
Salvador, y 238 en los hospitales del IMSS
de Ciudad de México para el periodo 19962000. Las tasas de ambos países fueron
calificadas como “similares” tanto entre sí,
como con respecto al resto de los países
latinoamericanos. 2
Los
registros
epidemiológicos
internacionales nos indican que la Leucemia
Aguda Linfoblástica (LAL) representa el 80%
de todas las leucemias en Pediatría, y que
el 20% corresponde a Leucemias Agudas
Mieloblásticas (LAM). Se ha demostrado,
con técnicas de biología molecular, la
existencia de una traslocación críptica, la t
(12;21) (p12;q22) en LAL de tipo B, la cual
involucra a los oncogenes TEL y AML1.
Esta alteración es la más común en LAL
y se observa en alrededor del 25% de los
casos. Se propone que dicha traslocación es
indicador de buen pronóstico. Por otro lado,
en LAM, el descubrimiento del cromosoma
Filadelfia (Ph), realizado en 1960 por Nowell
y Hungerford, mostró también la existencia
de una alteración cromosómica específica en
este proceso maligno humano.
2) Leucemias Mieloides en Pediatría.
La Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM)
representa cerca del 20% de las leucemias
en niños. Es importante considerar que, en
contraste con la leucemia aguda linfoblástica
o LAL, donde se han registrado avances
significativos, la frecuencia de curación
para LAM ha mejorado sólo en forma
marginal en las últimas dos décadas. Esta
leucemia (LAM) ha sido clasificada en 8
subtipos por el grupo cooperativo francés,
americano y británico (FAB), basándose en
la morfología y en la tinción histoquímica,
lo que ha mejorado el conocimiento de esta
enfermedad, de sus bases moleculares y su
biología, desarrollándose mejores estrategias
terapéuticas. 5-7
La Leucemia Aguda Mieloblástica infantil
se diagnostica cuando hay más de 20% de
mieloblastos en la médula ósea. La Leucemia
Mieloide Crónica (LMC) es el trastorno
mieloproliferativo crónico más común en la
niñez, pero sólo comprende cerca de un 3%5% de la leucemia mieloide en la niñez y será
considerada en otro documento.
Leucemia Aguda Mieloblástica Infantil:
Clasificación FAB 8
El primer sistema amplio de clasificación
morfológica e histoquímica de la LAM, fue
el desarrollado por el Grupo Cooperativo
Francés, Americano y Británico (FAB). 8
Este sistema clasifica la LAM en los
siguientes subtipos principales, basados
esencialmente en la morfología y detección
inmunohistoquímica de los marcadores de
linaje:
M0: MÍNIMAMENTE DIFERENCIADA:
Leucemia aguda mieloide sin diferenciación o mínimamente diferenciada. No
expresa mieloperoxidasa (MPO), pero sí
gránulos característicos al microscopio
electrónico. LAM M0 podría definirse por
la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD), como CD13, CD33
y CD117 (c-KIT) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de
M0 supone que los blastos leucémicos
no muestran características morfológicas o histoquímicas de LAM o de LAL
M1: Leucemia aguda mieloblástica o
LAM con diferenciación mínima y sin
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S22
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
maduración, con expresión de MPO
detectada por citometría de flujo o por
inmunohiostoquímica
M2: Leucemia aguda mieloblástica (LAM)
con diferenciación (maduración)
M3: Leucemia aguda promielocítica
(LAPM) del tipo hipergranular. La
diferenciación de este subtipo es
fundamental, por riesgo de complicaciones
hemorrágicas mortales antes o durante la
inducción. Su tratamiento apropiado es
diferente al de otros subtipos de LAM
M3v: LAPM, variante microgranular. El
citoplasma de promielocitos muestra
una microgranularidad fina y núcleos
frecuentemente plegados. Las mismas
implicaciones clínicas, citogenéticas y
terapéuticas de FAB M3
M4: Leucemia aguda mielomonocítica
(LAMM)
M5: Leucemuia aguda monocítica
(LAMo)
M5a: LAMo
(monoblástica)
sin
diferenciación
M5b: LAMo con diferenciación
M6: Leucemia eritroide aguda (LEA)
M7: Leucemia aguda megacariocítica
(LAMCA). El diagnóstico de M7 puede
ser difícil sin citometría de flujo, pues los
blastos se confunden con linfoblastos.
Habitualmente, los blastos muestran
ampollas citoplásmicas. La aspiración de
la médula ósea se dificulta a causa de la
mielofibrosis. Es útil realizar una biopsia
de médula con tinción de reticulita
NOTAS: Otros tipos de LAM sumamente
infrecuentes son la leucemia eosinofílica
Revista de Hematología
aguda y la leucemia basofílica aguda.
Entre 50% y 60% de los infantes con
LMA se clasifican según los subtipos
M1, M2, M3, M6 ó M7. Alrededor de un
40% cursa con subtipo M4 ó M5. Cerca
del 80% de los menores de 2 años con
LMA cursan con M4 ó M5: la respuesta
a la terapia citotóxica entre los niños
con los diferentes subtipos de LMA es
relativamente similar. El subtipo M3 de
la clasificación FAB es una excepción,
puesto que en aproximadamente un
70%-80’% de los niños con LMA se logra
remisión y curación con ácido transretinóico más quimioterapia.
Ahora bien, por otro lado, el sistema de
clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) incorpora información clínica,
morfológica (información sobre la clasificación
FAB) inmunofenotípica, citogenética y
molecular, lo cual hace difícil que se pueda
integrar en todo el país.
S23
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Clasificación de la OMS 9
Clasificación de la
OMS de los síndromes
mielodisplásicos
Anemia
Granulocitopenia
AR
ARSA
RCMDRC
RCMD-RS
AREB-1
AREB2
SMD--I
5q
+
+
±
±
±
±
±
+
±
+
±
+
+
±
±
+
+
+
±
±
±
±
Trombocitopenia
Displasia medular
Eritroide
+
+
Mieloide
≥10% en dos o ≥10% en dos
más líneas mie- o más líneas
loides celulares mieloides celulares
Megacariocítica
Cuerpos de Auer
Sideroblastos en anillo
Ninguno
<15%
≥15%
<15%
Ninguno
±
±
Ninguno
±
<5%
5-19%
+ en una o
más líneas
mieloides celulares+
±
Ninguno
Ninguno
≥15%
Blastos en sangre pe- Inusuales o ninguno Inusuales o nin- Inusuales o
riferica
ninguno
guno
ninguno
Blastos de la médula
<5%
<5%
<5%
<5%
ósea
Monocitosis periférica
No
No
(>1 x 109/L)
5-9%
No
Inusuales
ninguno
10-19%
<5%
o
<5%
<5%
No
AR= anemia refractaria (solo incluye la displasia eritroide)
ARSA= anemia refractaria con sideroblastos anillados (solo incluye la displasia eritroide).
CRDM=citopenia refractaria con displasia multilineal.
CRDM-SR=citopenia refractaria con displasia multilineal y sideroblastos anillados.
AREB 1= anemia refractaria con exceso de blastos-1: 5% a 9% blastos medulares.
AREB 2= anemia refractaria con exceso de blastos-2: 10% a 19% blastos medulares.
SMD-I= síndrome mielodisplásico inclasificable.
5q= síndrome mielodisplásico relacionado con el (5q) aislado.
(Adaptación de Brunning, et al. 2001.)
Otros subtipos de LAM sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda (LEA) y
la leucemia basofílica aguda (LBA).
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S24
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Evaluación Histoquímica.
Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, Sudán negro
y esterasa. Este enfoque está siendo reemplazado por la inmunofenotipificación, mediante
el uso de la citometría de flujo.10
Patrones de tinción histoquímica10
M0
M1-M3
M4
M5
Estas reacciones están inhibidas por el fluoruro
Mieloperoxidasa
+
+
Esterasas no específicas
Cloroacetato
+
+
±
(a)
Acetato de alfa-naftol
+
+ (a)
Negro de Sudán
+
+
PAS
±
±
M6
M7
LAL
-
-
-
+
-
+
(a)
Evaluación Inmunofenotípica.
El uso de anticuerpos monoclonales
para determinar los antígenos de superficie
de las células de LAM ayuda a reforzar
el diagnóstico histológico. Al realizarse el
diagnóstico inicial de la leucemia, deben
emplearse varios anticuerpos monoclonales
específicos según el linaje que detectan los
antígenos en las células de LAM, junto a una
batería de marcadores específicos del linaje
de los linfocitos T y B, que ayude a distinguir
la LAM de la LAL y de las leucemias de linaje
bileneal (según se ha definido anteriormente)
o bifenotípicas. La expresión de proteínas,
llamadas designaciones de agrupamientos y
consideradas como relativamente específicas
al linaje para LAM comprenden CD33, CD13,
CD14, CD41 (o glicoproteína plaquetaria IIB/
IIIA), CD15, CD11B, CD36 y glicoforina A.10
Los antígenos linfocíticos B relacionados
al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24
están presentes en 10% a 20% de los casos
de LAM, pero suelen faltar la inmunoglobulina
monoclonal de superficie y las cadenas
pesadas de inmunoglobulina citoplasmática.
De manera similar, los antígenos linfocíticos
Revista de Hematología
±
(a)
-
T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y
CD7 están presentes en 20% a 40% de los
casos de LAM. La expresión aberrante de los
antígenos linfoides relacionados a las células
de LAM es relativamente frecuente pero
carece de significado para el pronóstico.
La inmunofenotipificación es también útil
para distinguir algunos subtipos FAB de la
LAM. La determinación de la presencia del
HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En
general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80%
de las LAM pero rara vez lo hace en la LPA.
Además, se ha observado que los casos de
LPA en los cuales está presente el PML/RARα expresan CD34/CD15 y revelan un patrón
heterogéneo de expresión de CD13. La
prueba para la presencia de glicoproteína Ib,
glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno
del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la
M7 (leucemia megacariocítica). La expresión
de glucoforina contribuye al diagnóstico de la
M6 (eritroleucemia).
S25
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Perfiles antigénicos de los subgrupos de LAM 11
Subtipo FAB
CD34 DR CD13 CD14 CD15 CD33 CD36 CD41a CD65 CD117 GPA
M0
++
++
++
0
+
++
0
0
+
++
M1
++
++
++
0
++
++
0
0
++
++
M2
++
+++ +++
0
++
+++
0
0
++
++
0
M3
+
+ +++
0
++
+++
0
0
++
+
0
M4
++
+++ ++
++
++
+++
+
0b
+++
++
0
M5
+
+++ ++
++
++
+++ ++
0b
+++
+
0
M6
+
++ ++
0
+
++
++
0
++
+
M7
+
+
0
+
++
++
+++
+
+
+
+
Abreviaciones: FAB= French-American-British, DR, HLA-DR antíegeno; GPA, glicoproteína A. Porcentaje
de casos que expresan antígeno CD: 0, ninguno; +, <10%; +, 10-49%; ++, 50-80%; +++, >80%. b Expresión
no específica de CD41a por monoblastos que ocurre ocasionalmente.
De acuerdo con lo expuesto en el Segundo Consenso Latinoamericano para la
Imunofenotipificación de Padecimientos Hematológicos Malignos (Querétaro, México, Mayo del
2005), se estableció la utilidad clínica de la inmunotipificación para establecer la clasificación,
el pronostico y el seguimiento de los pacientes con leucemias agudas. Veamos gráficamente
lo que se expuso en dicho encuentro sobre los linajes y lo anticuerpos a considerar en la
tipificación.
Linaje*
Madurez
Sub-Clasificación
Opcional
MPO (citoplásmica)
CD13
CD33
CD117
HLA-DR
CD15
CD36
CD34
CD45
Evaluación Citogenética y Anomalías
Moleculares.
En niños con LAM deben realizarse,
idealmente, análisis cromosómicos de la
leucemia, pues son importantes marcadores
de diagnóstico y pronóstico. Se han
identificado anormalidades cromosómicas
clonales en los blastos de cerca del 75%
de los niños con LAM, y son útiles en la
definición de los subtipos con características
particulares como t(8;21) con M2, t(15;17)
CD64
con M3, inv(16) con M4 Eo, anomalías
11q23 con M4 y M5, t(1;22) con M7. Las
leucemias con las anomalías cromosómicas
t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias
con factores aglutinantes centrales; el factor
aglutinante central (factor de trascripción
que participa en la diferenciación de células
hematopoyéticas) es interrumpido por cada
una de estas anomalías.
Con las sondas moleculares y técnicas
citogenéticas más nuevas (por ejemplo,
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S26
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
hibridización fluorescente in situ [FISH, por
sus siglas en inglés]) se pueden detectar
anomalías crípticas que no se observaban
mediante los estudios citogenéticos
estándares de bandeo. Esto tiene importancia
clínica cuando el tratamiento óptimo difiere,
como sucede en la LPA. El uso de estas
técnicas permite identificar casos de LPA
en los cuales se sospecha el diagnóstico
pero no se identifica la t(15;17) mediante la
evaluación citogenética habitual. La presencia
del cromosoma Filadelfia (Ph) en los niños
con LAM representa, muy probablemente,
una LMC que se ha transformado en una
LAM y en lugar de una LAM de novo.
Subtipos de LAM y las anormalidades cromosómicas y características clínicas
asociadas 12
Subtipo FAB
Proporción de casos
%
M0
2
M1
10 – 18
M2
27 – 29
Anormalidad
cromosómica
Del(5), del(7)
5 – 10
M4Eo
M4
16 – 25
Los blastos frecuentemente
expresan
deoxinucleotidoltransferasa
----t(8;21) (q22;q22)
t(6;9) (p23; q34)
M3
Blastos expresan de manera
frecuente CD34 y transferasadeoxinucleotidílica terminal
---Mieloblastomas (especialmente
orbitales)
t(15;17) (q22;q21)
Coagulación intravascular diseminada
inv(16) (p13;q22) o
t(16;16) (p13;q22)
Leucemia SNC, eosinofilia
t(9;11) (p22;q23)
Inicio infantil, leucemia extramedular
t(11;19) (q23;p13.1)
t(10;11) (p13;q13)
M5
1-3
t(9;11) (p22;q23)
(t11;19) (q213;p13.1)
Inicio infantil, leucemia extramedular, leucemia secundaria a
epipodofilotoxinas
t(10;11) (q12;q23)
M6
M7
Todos los tipos
1-3
4-8
t(1;22) (p13;q13)
(<1 año)
+8
Síndrome mielodisplásico previo
-5 o del(5) (p13;q13)
Inicio adulto tardío, exposición
tóxica, síndrome mielodisplásico
previo
-7 o del(7) (q22-q-36)
Revista de Hematología
------
-----
Inicio adulto tardío, síndrome
mielodisplásico previo
S27
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Información Sobre los Estadios.
En la actualidad no se cuenta con
ningún sistema de estadificación para
estos trastornos que sea importante para
la terapia o el pronóstico. La leucemia se
encuentra siempre diseminada en el sistema
hematopoyético al momento del diagnóstico,
incluso en los niños que padecen leucemia
mieloide aguda (LAM), con cloromas aislados
(también llamados sarcomas granulocíticos).
Si estos niños no reciben quimioterapia
sistémica, invariablemente desarrollarán LAM
al cabo de meses o años. La LAM invade
tejidos no hematopoyéticos como meninges,
parénquima cerebral, testículos, ovarios y piel.
La leucemia extramedular es más frecuente
en los lactantes que en los niños mayores con
LAM.
Factores Pronósticos Adversos
Se han identificado varios factores pronósticos en la LAM infantil:13
Características
Característica favorable
Citogenética
t(15;17), t(8;21), inv(16)
Cuenta de leucocitos
< 100 x 109 / L
LAM secundaria
Ausente
Subtipos FAB
M1o M2 con cuerpos de Auer; M3 y M4Eo
Curso de remisión completa
Al primer ciclo
3) Aspectos Generales del Tratamiento
para LAM.
El objetivo principal en el tratamiento de
la LAM es la curación, pero los resultados
del manejo clínico con quimioterapia sola
son muy pobres, por lo que todo niño deberá
ser estudiado para ser transplantado una vez
que se obtenga la primera remisión, excepto
en pacientes con LAM M3. El trasplante es
el tratamiento que ha promovido los mejores
resultados de supervivencia a largo plazo. La
piedra angular del enfoque terapéutico actual
es la quimioterapia combinada administrada
sistémicamente. Se está trabajando en nuevos
enfoques para el futuro (con estratificación de
grupos de riesgo y terapias biológicamente
dirigidas), con el propósito de mejorar los
tratamientos antileucémicos sin afectar los
tejidos normales. El tratamiento óptimo de
la LAM exige el control de la enfermedad de
la médula ósea y la enfermedad sistémica.
El tratamiento del sistema nervioso central,
usualmente con administración intratecal de
los medicamentos, es un componente de casi
todos los protocolos de tratamiento pediátrico
de la LAM, aunque hasta el momento no
se ha demostrado que contribuya de una
manera directa a mejorar la supervivencia.
La radioterapia al SNC no es necesaria
como tratamiento profiláctico o en aquellos
que presentan infiltración a sistema nervioso
central, la cual se elimina con quimioterapia
intratecal o sistémica.
4) Programas de Tratamiento.
Como es sabido, las etapas del
tratamiento para la LAM son: a) Inducción a la
remisión; b) Consolidación; c) Intensificación;
d) Mantenimiento, y e) Profilaxis del SNC.
Veamos ahora las recomendaciones
detalladamente.
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S28
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Inducción a la remisión.
Se define como el período entre el diagnóstico y la obtención de menos del 5% de blastos
en la médula ósea, sin síntomas y signos clínicos de la enfermedad. Los dos fármacos
más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LAM son citarabina y
antraciclina.
Fármaco
Dosis
Modo de administración
Citarabina
(Ara-C)
SC menor a 0.6m2.: 3.3 mg/kg/día;
SC mayor a de 0.6m2: 100 mg/m2
Días 1 al 7: en infusión continua por 24 h (ajustar tiempo
de infusión conforme tolerancia)
Daunorubici- SC menor a 0.6m2.: 1 mg/kg/día;
na (DNR): 1 a
SC mayor a de 0.6m2: 30 mg/m2
línea
Dosis diaria por 3 días, infusión de 30 min, iniciando el
día 1
Idarubicina
SC menor a 0.6m2.: 0.35 mg/kg/día
(IDR): 2 a líSC mayor a de 0.6m2: 312 mg/m2
nea
Dosis diaria por 3 días, infusión de 30 min, iniciando el
día 1
Debido a la intensidad de la terapia
que se utiliza para tratar a los niños con
LAM, se sugiere colocación temprana de
catéter venoso central de larga duración.
El tratamiento inicial es dirigido a estabilizar
parámetros metabólicos y controlar o prevenir
sangrado, infección y otras complicaciones
que pongan en peligro la vida (hidratación,
alcalinización de la orina, administración
profiláctica de antifúngicos y antibióticos,
reposición de glóbulos rojos y/o plaquetas,
factores estimulantes de granulocitos (FEC).
Los niños con LAM son más susceptibles a
la leucostasis. En estos casos, el tratamiento
debe incluir medidas inmediatas para reducir
cuenta de leucocitos (examen sanguíneo,
transfusión o leucoféresis). La combinación
de hidroxiurea y leucoféresis es muy efectiva
para una rápida reducción de blastos y para
prevenir las manifestaciones clínicas de la
leucostasis.
En el día 15 de la inducción se realiza
una biopsia por aspiración de la médula ósea.
Revista de Hematología
De acuerdo con el conteo de blastos (+ 5%)
se continua la consolidación o se administra
el esquema previo, pero modificado a 5
días de Ara-C, y 2 días de antracíclico. Si
la médula ósea es aplásica con menos del
5% de blastos se espera como máximo al
día 28 para pasar a la siguiente etapa de
tratamiento. Como el índice de curación
es muy bajo en este tipo de leucemia, si
el paciente tiene donador compatible debe
ser canalizado a un centro de referencia
para la realización de transplante de células
progenitoras hematopoyéticas. Si no existe la
posibilidad de realizar este trasplante, deberá
continuarse con la fase de consolidación.
Consolidación.
Una vez obtenida la remisión, se
pasa a la consolidación. Estudios previos
incluyen varios ciclos de altas dosis de AraC post-remisión, con lo que se reporta una
supervivencia libre de enfermedad a 5 años
de 35% a 60%.
S29
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Fármaco
Ara-C
Dosis
2.0 - 3.0 g/ m2 de s.c. IV (de acuerdo a una En infusión de 3-4 h, c/12 h,
previa valoración integral del paciente) por 4-6 dosis, días 1 a 3 (de
acuerdo a previa valoración
integral del paciente).
Antracíclico
10 mg / m2 de s.c. IV
(MITR) si se
combina con
Ara C
Terminada la consolidación, ningún
estudio pediátrico o adulto, ha mostrado
beneficio por dar quimioterapia de
mantenimiento después de varios cursos de
quimioterapia por remisión de consolidación
o intensificación. El número óptimo de ciclos
de quimioterapia post-remisión no ha sido
determinado. Sin embargo, algunos protocolos
proponen 2 fases de consolidación.
Rama A
Fármaco
Modo de administración
Dosis
Infusión de 60 min. c/24 h,
por 2 dosis (días 4 y 5)
Intensificación.
Si el paciente está en remisión y no
entra a un programa de transplante de
CPT, se pasa a la intensificación con 2
ciclos de Ara-C a dosis altas combinado con
etopósido o antracíclico. El segundo ciclo se
repite a los 28 días, pudiéndose seleccionar
cualquiera de las ramas que se mencionan a
continuación.
Modo de administración
Ara-C
3.0 g/ m2 de s.c. IV .
En infusión en 3 h, cada 12 h, por 6 dosis,
en los días 1 al 3
VP16
125 mg / m2 de s.c. IV
Infusión de 60 min., antes de infundir el
Ara-C, cada 24 horas, por 4 dosis (en los
días 2 al 5)
Rama B
Fármaco
Dosis
Modo de administración
Ara-C
3.0 g/ m2 de s.c. IV .
En infusión en 3 h, cada 12 h, por 6 dosis,
en los días 1 al 3
IDR
10 mg / m2 de s.c. IV
Infusión de 30 min., por 2 dosis (en los
días 4 al 5)
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S30
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Mantenimiento.
Aunque se menciona que el
mantenimiento de este tipo de leucemia
no ha mostrado beneficios, la experiencia
clínica ha demostrado que el índice de
recaída es menor si se sigue un esquema
de mantenimiento como el siguiente:
• 6-MP, vía oral: 50 mg/m2 c/ 24 h x 21
días
• Ara-C: 80 mg por m2 sc, c/24 h x por
4 días, c/28 días.
Edad
< 1 año
Profilaxis al SNC.
El tratamiento de leucemia oculta en
el SNC con quimioterapia intratecal (QIT)
sola o combinada con radioterapia, no ha
mostrado prolongar la supervivencia libre de
leucemia en niños con LAM. Sin embargo, la
mayoría de los estudios pediátricos para LAM
incluyen QIT, ya que la recaída única al SNC
se ha descrito en cerca del 20% de los niños
quienes no recibieron tratamiento dirigido al
SNC. Los niños con LAM de los subtipos M4 y
M5 tienen la más alta incidencia de leucemia
del SNC.
El día 1 se efectuará punción lumbar con
doble medicamento intratecal, en dosis según
edad, tal como se sugiere a continuación:
1-2 años 2-3 años
> de 3 años
ara-C (mg)
20
30
50
70
DXM (mg)
2
4
4
4
La aplicación de quimioterapia intratecal
se aplica cada 2 meses durante el primer año
y cada 3 meses en el segundo año.
Otras Consideraciones del Tratamiento.
Se declara falla terapéutica después de 3
ciclos de Ara-C y antracíclico, con presencia
de más del 15% de blastos. Los casos de
recaída deberán manejarse de acuerdo con
protocolos para dicha condición
Tratamiento Leucemia Promielocítica
Aguda (LPA o LM3).
La leucemia aguda promielocítica aguda
(LAP) es un subtipo diferente de LAM, y su
tratamiento es diferente al que reciben otros
tipos de LAM. La anomalía cromosómica
característica que se relaciona con la LAP es la
t(15;17). Este desplazamiento afecta un punto
crítico que comprende el receptor de ácido
Revista de Hematología
retinoico y que produce la proteína de fusión
PML/RAR-α. Desde el punto de vista clínico,
LAP se caracteriza por una coagulopatía
profunda, que suele estar presente en el
diagnóstico. La mortalidad durante la inducción
a causa de complicaciones hemorrágicas es
más frecuente en este subtipo que en otros
de la clasificación FAB. Debido a la baja
incidencia de las enfermedades del SNC en
pacientes con LAP, no se requiere de una
punción lumbar al momento del diagnóstico
y no se administra quimioterapia intratecal
profiláctica. Los estudios han mostrado que la
falta de la expresión de trascripción quimérica
PML/RAR-α al final de la terapia predice un
riesgo bajo de recaída.
A pesar de que generalmente se utilizan
regímenes de quimioterapia multifármaco
intensiva, se necesitan nuevos enfoques para
este subgrupo de pacientes poco comunes
S31
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
pero con mal pronóstico. LAP en niños es,
por lo general, similar a LAP en adultos,
aunque los niños tienen una incidencia de
hiperleucocitosis más alta (la cual se define
como un recuento de glóbulos blancos mayor
de 10 x 109/L), y una incidencia más alta del
subtipo morfológico microgranular. Igual
que los adultos, los niños con un recuento
de glóbulos blancos menor de 10 x 109/L
en el diagnóstico tienen, significativamente,
un mejor resultado que los pacientes con
recuento de glóbulos blancos más altos. El
enfoque utilizado para tratar niños con LPA,
utiliza la terapia de inducción con ATRA
(Tetranoina o ácido trans-retinoico), y una
dosis estándar de citarabina y daunorubicina,
seguida por una terapia de consolidación
con ATRA y daunorubicina. La terapia de
mantenimiento, especialmente para aquellos
pacientes de alto riesgo, incluye ATRA junto
con 6-mercaptopurina y metotrexato; esta
combinación mostró una ventaja sobre ATRA
sola en ensayos clínicos con adultos.
Los grupos europeos de ensayos
clínicos han utilizado la idarubicina y ATRA
sin citarabina para la inducción de remisión
para los niños con LAP. Las terapias
subsiguientes para estos grupos incluyen
cursos de tratamiento con una antraciclina
(idarubicina y mitoxantrona) junto con ATRA
(PETHEMA) o cursos de tratamiento con
una antraciclina, ATRA, y otros fármacos
(GIMEMA-AIEOP), con ambos grupos usando
terapia de mantenimiento según se describió
anteriormente. Debido a los resultados
positivos sobre el uso de quimioterapia más
ATRA, no se recomienda HSCT en la primera
remisión, pero sólo después de la recaída y
el logro de una segunda remisión.
El trióxido de arsénico también ha sido
identificado como un fármaco activo en
pacientes con LPA, con aproximadamente
un 85% de los pacientes alcanzando una
remisión seguida del tratamiento con este
fármaco durante una recaída.
Inducción a la remisión 14
Fármaco
Dosis
Duración
ATRA
45 mg/ m2 de s.c. vía oral .
Dividir en 2 dosis, hasta completar remisión, máximo 60 días.
IDR
12 mg / m2 de s.c. IV
Infusión de 30 min., cada 24 horas, por 4
dosis (días 2, 4, 6 y 8)
Realizar biopsia por aspiración de médula ósea y biología molecular por Rt-PCR en el
día 28 para evaluar remisión. Cabe mencionar que debe detectarse en forma oportuna el
síndrome de ATRA, en cuyo caso deberá suspender dicho medicamento, así como utilizar
esteroides.14
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S32
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Consolidación – 1° mes 14
Fármaco
IDR
Dosis
5 mg / m2 de s.c. IV
Duración
Infusión de 30 min., cada 24 horas, por
5 dosis (días 1 al 5 )
Consolidación – 2° mes
MITRA
10 mg/ m2 de s.c. IV
Infusión de 30 min., cada 24 horas, por
5 dosis (días 1 al 5 )
Consolidación – 3° mes
IDR
12 mg/ m2 de s.c. IV
Infusión de 30 min., dosis única
Mantenimiento
6-MP
50-75 mg/ m2 de s.c. via oral
Cada 24 horas, antes de la cena,
continuamente
MTX
15 mg/ m2 de s.c. IM
Semanal, continuo
ATRA
45 mg/ m2 de s.c. vía oral
Por 15 días continuos, cada 3
meses
En caso de resultar PML/RAR-α negativo, utilizar protocolo sugerido para el resto de
los subtipos de LAM. Se sugiere realizar control de biología molecular por Rt-PCR cada 3
meses. Debido a los resultado positivos sobre el uso de la quimioterapia más ATRA, no se
recomienda TCPH en la primera remisión, sólo después de una recaída y luego de lograrse
la segunda remisión.14
Revista de Hematología
S33
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
Anexo 1 – Flujograma de tratamiento de LAM 0, 1, 2, 4, 5, 6 y 7.
LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
AGUDA
Evaluación
Evaluación inicial
inicial
•Historia
Historia clínica
clínica
•Exploración
Exploración física
física
•Exámenes
Exámenes de
de laboratorio:
laboratorio: BH,
BH, PFR,
PFR, PFH
PFH
Aspirado
Aspirado de
de médula
médula ósea
ósea
Clasificación:
Clasificación: morfológica,
morfológica, cito
cito química,
química,
inmunológica,
inmunológica, citogenética
citogenética yy PCR
PCR
LAM
LAM M0,
M0, M1,
M1, M2,
M2, M4,
M4, M5,
M5, M6,
M6, M7
M7
protocolo
protocolo LMA
LMA CMR
CMR 05
05
LAM
LAM (promielocítica)
(promielocítica)
Protocolo
Protocolo AIDA
AIDA modificado
modificado
Inducción
Inducción a
a la
la remisión
remisión
(AI)
(AI)
Día
Día 15
15
<5%
<5% blastos
blastos
repetir
repetir AI
AI
Día
Día 28,
28,
>5%
>5% blastos
blastos
repetir
repetir AIE,
AIE,
<5%
<5% blastos,
blastos,
dar
dar HAM
HAM
SI
SI
Día
Día 15,
15,
<5%
<5% blastos,
blastos,
esperar
esperar BH
BH
NT
NT >1000,
>1000,
plaquetas
plaquetas
>100,000,
>100,000, máx.
máx.
día
día 28
28 dar
dar
HAM
HAM
Continuar
Continuar
protocolo
protocolo
AIDA
AIDA modificado
modificado
24
24 meses
meses
Protocolo
Protocolo
Otros
Otros tipos
tipos de
de LAM
LAM
Cese
Cese electivo
electivo de
de
Quimioterapia.
Quimioterapia.
Vigilancia.
Vigilancia.
¿Donador
¿Donador
familiar
familiar HLA
HLA
Compatible?
Compatible?
TCPH
TCPH alogénico
alogénico
PML/RAR-a
PML/RAR-a --
PML/RAR-a
PML/RAR-a ++
NO
NO
SI
SI
Consolidación
Consolidación fase
fase 11 yy 22
TCPH
TCPH alogénico
alogénico
Donador
Donador
Familiar
Familiar
Compatible
Compatible
NO
NO
TCPH
TCPH autólogo
autólogo
HDA
HDA +
+ VP16
VP16 22 ciclos
ciclos
RT
RT
Trasplante autólogo
Trasplante autólogo
Mantenimiento 18 meses
Mantenimiento 18 meses
Cese electivo de Quimioterapia.
Cese electivo de Quimioterapia.
Vigilancia
Vigilancia
Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007
S34
Tratamiento de la LMA en Pediatría, 2006.
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