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Próxima generación de inhibidores de
la integrasa: el futuro estándar en el
tratamiento del VIH
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
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Target Audience
This educational activity is intended for an international audience of non-US healthcare professionals, specifically infectious
disease/HIV specialists, primary care physicians, and other healthcare providers involved in the care of patients with HIV infection
Goal
The goal of this activity is to assess current evidence regarding the treatment of HIV infection and to provide clinical context for
how new agents and strategies will affect the treatment paradigm in HIV.
Learning Objectives
Upon completion of this activity, participants should be able to:
1. Evaluate the options for initial and subsequent therapy in antiretroviral therapy -naive patients, including next-generation integrase inhibitors
2. Discuss the anticipated virologic suppression rates and resistance patterns of different antiretroviral drugs, including the
integrase inhibitors
3. Assess how next-generation integrase inhibitors may improve and simplify treatment based on latest clinical data
For questions regarding the content of this activity, contact the accredited provider for this CME/CE activity at [email protected].
For technical assistance, contact [email protected]
Authors and Disclosures
Faculty
Anton L. Pozniak, MD, FRCP
Consultant Physician and Director of HIV Services, St Stephen’s Centre, Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust,
London, United Kingdom
Disclosure: Anton L. Pozniak, MD, FRCP, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products,
L.P.; Merck & Co., Inc.; Tobira Therapeutics; ViiV Healthcare
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen
Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare
Dr Pozniak does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European
Medicines Agency.
Dr Pozniak does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the
European Medicines Agency.
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Pedro E. Cahn, MD
Scientific Director, Fundación Huésped; Assistant Professor Infectious Diseases, University of Buenos Aires; Chief Infectious
Diseases, Juan Fernandez Hospital, Buenos Aires, Argentina
Disclosure: Pedro E. Cahn, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: AbbVie Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, L.L.C.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare
Received grants for clinical research from: AbbVie Inc.; Merck & Co., Inc.
Dr Cahn does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European
Medicines Agency.
Dr Cahn does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European
Medicines Agency.
José M. Gatell, MD, PhD
Head, Infectious Diseases & AIDS Units, Hospital Clinic Barcelona; Professor of Medicine, University of Barcelona, Barcelona, Spain
Disclosure: José M. Gatell, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead
Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tobira Therapeutics
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb
Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tobira Therapeutics
Received grants for clinical research from: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tobira Therapeutics
Dr Gatell does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European
Medicines Agency.
Dr Gatell does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency.
Sharon L. Walmsley, MD, FRCPC
Director, HIV Clinical Research, Immunodeficiency Clinic, The Toronto General Hospital; Professor of Medicine, University of Toronto, Toronto, Canada
Disclosure: Sharon L. Walmsley, MD, FRCPC, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals
Products, L.P.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: AbbVie Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products,
L.P.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare
Received grants for clinical research from: ViiV Healthcare
Dr Walmsley does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the
European Medicines Agency.
Dr Walmsley does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the
European Medicines Agency
EDITOR
Maria B. Uravich, BSc
Scientific Director, WebMD Global, LLC
Disclosure: Maria B. Uravich, BSc, has disclosed no relevant financial relationships.
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
Dr. Anton L. Pozniak, FRCP: Hola, bienvenidos a este programa. Soy Anton Pozniak, médico especialista en el Chelsea and
Westminster Hospital en Londres, Reino Unido. Quisiera darles la bienvenida a esta mesa redonda denominada “Inhibidores de la
integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH”.
Este programa evaluará las opciones actuales para la terapia inicial y posterior en pacientes que nunca recibieron terapia
antirretroviral (ART), discutirá los índices de supresión virológica anticipados y los patrones de resistencia de diversos fármacos
antirretrovirales (ARV) y evaluará la forma en la que los datos que surjan con respecto a la próxima generación de los inhibidores
de la integrasa podrían afectar el estándar de tratamiento.
Hoy me acompañan este destacado panel Sharon Walmsley, profesora de medicina de la Universidad de Toronto en Canadá, José
Gatell, jefe de enfermedades infecciosas y profesor de medicina de la Universidad de Barcelona en España y Pedro Cahn, que es
jefe de enfermedades infecciosas en el Hospital Juan Fernández y profesor adjunto de la Facultad de Medicina de la Universidad
de Buenos Aires en Argentina. Bienvenidos todos.
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Antes de comenzar nuestro debate, los invitamos a tomarse un momento para comprobar sus conocimientos sobre el tema
respondiendo algunas preguntas que se presentarán en un momento. Al final de la actividad tendrán otra oportunidad de
responder estas preguntas, para ver lo que han aprendido.
Tenemos nuevas opciones para la terapia inicial. Existen muchas recomendaciones que usamos como pautas, pero las pautas
podrían cambiar ya que ahora están llegando estos nuevos inhibidores de la integrasa.
Una o dos ya se mencionan en las pautas, Sharon. ¿Dónde considera que se incluirán los inhibidores de la integrasa en el
tratamiento en general?
Dra. Sharon L. Walmsley, FRCPC: Bien, Anton, creo que está en lo cierto. Estamos en un período en el que vamos a cambiar lo
que vamos a hacer.
Hasta hace muy poco, la mayoría de nosotros, basándonos en las pautas recomendadas, hubiéramos comenzado la terapia ya
sea con un inhibidor de la proteasa reforzado con ritonavir o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los
nucleósidos (NNRTI), generalmente efavirenz.
En el transcurso de los últimos 3 o 4 años, eso ha cambiado bastante, y muchas personas que estaban siendo tratadas con
inhibidores de la proteasa reforzados han pasado a combinaciones de NNRTI, particularmente efavirenz en las combinaciones
de dosis fija. Los pacientes quieren eso y los médicos también; es sencillo para todos y ha sido un régimen muy efectivo.
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
Mientras hemos observado evolucionar las investigaciones en los últimos 3 ó 4 años, efavirenz en una combinación de dosis
fija siempre ha sido el comparador para nuestras estrategias nuevas. Las estrategias nuevas continúan sin ser inferiores a los
regímenes basados en efavirenz, por lo tanto la mayoría de las personas se han sentido cómodas al continuar con esos regímenes
basados en efavirenz.
Como todos sabemos, estos también tienen sus problemas, y por cierto existen varios eventos adversos que pueden tener lugar
con esa combinación, particularmente muchas manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), que si bien para muchos
pueden ser de corta duración, para algunas personas pueden ser de una duración mucho mayor y hay pacientes para quienes este
no es el fármaco correcto.
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A medida que hemos comenzado a ver estos nuevos datos sobre los inhibidores de la integrasa que desafían al efavirenz y a
algunas de las demás combinaciones de dosis fija, vamos a ver que este paradigma comienza a cambiar.
A medida que nos sintamos más cómodos con estos fármacos y que aprendamos en nuestra práctica la seguridad y tolerancia así
como la eficacia de estos fármacos, las personas también van a comenzar a cambiar. En mi propia clínica, hasta hace muy poco,
el efavirenz en combinación de dosis fija era realmente el fármaco a indicar. Este es el que usamos a menos que exista un motivo
para no hacerlo.
Ahora tenemos la evolución de algunas otras combinaciones de dosis fija, incluida la rilpivirina en combinación, que es uno de los
otros NNRTI. Hemos podido usarla en pacientes con algunas salvedades, porque como sabemos, ese fármaco no da resultados tan
buenos en personas con cargas virales más altas.
También tenemos un problema con ese fármaco dado que tiene un requisito alimentario y a muchos pacientes les cuesta
consumir la cantidad de calorías necesarias para absorberlo. La otra preocupación importante de ese compuesto es que no se
puede mezclar con antiácidos y, como sabemos, muchas personas toman un inhibidor de la bomba de protones de venta libre y a
menudo no se lo informan a sus médicos.
Luego tenemos la introducción del primer inhibidor de la integrasa como una combinación de dosis fija, el compuesto
elvitegravir. No tenemos experiencia tan extensa con ese, pero por supuesto también se está usando en nuestra práctica.
Algunas de las dudas que rodean a ese fármaco es que también tiene un refuerzo: cobicistat en lugar de ritonavir. Muchas
personas se preocupan sobre lo que eso significa en el panorama general en términos de si como compuesto va a presentar
eventos adversos a largo plazo y, como el ritonavir, presenta problemas relacionados con las interacciones farmacológicas. Esto
puede ser un problema para nosotros, elegirlo para personas que toman otros medicamentos que podrían verse afectados por
ese fármaco.
El último problema con ese fármaco que nos dificulta usarlo adecuadamente es que el cobicistat interfiere con la secreción de
creatinina. Si bien no inhibe la función renal en sí, en términos de tasa de filtración glomerular (TFG) sí cambia el nivel de
creatinina. Si un paciente también recibe tenofovir, puede volverse difícil descubrir exactamente qué está causando ese cambio
en la función renal.
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
Cuando está comenzando una terapia con un paciente, es mejor simplificarla. Es mejor que sea sencilla porque si se necesita
mucho control y hay muchas instrucciones sobre lo que el paciente debe hacer, ahí es cuando se echa todo a perder. En realidad
es esa primera combinación la que es tan importante.
Con los inhibidores de la integrasa, y todos hemos estado esperando esos datos, sería realmente estupendo tener un compuesto
que sea muy tolerable, no presente efectos secundarios ni requisitos alimentarios por los que debamos preocuparnos, y uno que
no requiera un refuerzo para no tener que agregar todos esos problemas de interacciones farmacológicas.
Hay muchos factores favorables relacionados con los inhibidores de la integrasa y hemos estado esperando que los datos nos
muestren que estos compuestos pueden no solo ser igual de buenos o no inferiores a los que hemos usado en el pasado, sino que
pueden ser incluso superiores en términos de tolerancia.
Dr. Pozniak: ¿Puedo dirigirme a usted, José, y preguntarle sobre Europa? En las pautas europeas, raltegravir es una opción
recomendada. El elvitegravir en este momento es una alternativa y no tenemos nada que decir sobre el dolutegravir porque los
datos están surgiendo.
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¿Dónde considera que está la función de estos inhibidores de la integrasa en el entorno europeo?
Dr. José M. Gatell, PhD: En un mundo ideal, adheriría a lo que Sharon acaba de decir. Por primera vez en la historia de los ART,
tenemos nuevas opciones que han podido demostrar superioridad sobre lo que podemos llamar el estándar de atención o la
opción clásica. El raltegravir pudo demostrar una superioridad a largo plazo con respecto a la combinación de dosis fija de
efavirenz y, más recientemente, el dolutegravir también ha podido demostrar superioridad sobre la combinación de dosis fija de
efavirenz, así como en un par de presentaciones recientes sobre los clásicos inhibidores de la proteasa (PI) reforzados, como el
darunavir.
Si combinamos esta capacidad de demostrar superioridad más varias de las ventajas de los inhibidores de la integrasa que ya
mencionó Sharon, los inhibidores de la integrasa van a ser recomendados en las pautas actuales o del futuro próximo como una
alternativa preferida para iniciar el tratamiento con ARV.
El problema en muchos países europeos, y estoy hablando principalmente sobre el sur de Europa, se debe específicamente a
motivos de costo o de la relación entre costo y eficacia del tratamiento.
Los inhibidores de la integrasa para el tratamiento de pacientes no tratados previamente se han restringido a algunas indicaciones
especiales o a algunas poblaciones especiales. Pero esto se debe exclusivamente al costo o a la relación entre costo y eficacia.
Si en el futuro cambian los costos de estos fármacos o se acercan al costo de los PI o NNRTI, volveremos a definir el uso de los
inhibidores de la integrasa, específicamente el raltegravir, una combinación de dosis fija de elvitegravir y dolutegravir como uno
de los posibles regímenes de ARV preferidos para tratar pacientes que no recibieron tratamiento previo.
Dr. Pozniak: ¿Podemos pasar ahora a América del Sur y preguntarle a usted, Pedro? Es de suponer que hay una limitación con
respecto a los fármacos que están disponibles allí. ¿Cómo se incluyen los inhibidores de la integrasa en los regímenes de
tratamiento en su país?
Dr. Pedro E. Cahn, PhD: La situación es bastante similar a lo que describió José para Europa. No hay limitaciones con respecto a
la aprobación. El proceso de aprobación de cualquier fármaco nuevo es casi el mismo que en EE. UU., Canadá y Europa. ¿Hay
suficiente evidencia? Si la hay, ¿los fármacos están aprobados? Pero eso no significa que necesariamente son reembolsados, y
depende del costo.
Por ejemplo, si toma la región en general de América Latina, no solo América del Sur, si también incluimos a México, se puede
observar que el raltegravir está aprobado en la mayoría de los países pero no se puede usar como fármaco de primera línea
debido a restricciones de costo.
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Solo hay una excepción: Chile. En las pautas chilenas, si el paciente tiene la edad suficiente, o si el paciente tiene algún problema
cardiovascular o trastornos metabólicos, entonces se puede recetar el raltegravir como fármaco de primera línea.
En mi país, Argentina, se debe completar un formulario especial explicando los motivos por los cuales el paciente no califica para
un PI y por qué el paciente no califica para efavirenz, y luego podría obtenerlo.
No existe ningún problema técnico y no hay ninguna brecha de conocimiento que nos impida usar los inhibidores de la integrasa
como primera línea. El problema, como indicó José, se refiere a la viabilidad del costo para que las autoridades den un reembolso
por esos fármacos.
Dr. Pozniak: Ambos acaban de mencionar poblaciones especiales en términos de la edad y el riesgo cardiovascular. ¿Pueden
considerar otras poblaciones en las que los inhibidores de la integrasa podrían ser la primera elección con respecto a los demás?
Dr. Cahn: Un ejemplo podría ser un paciente típico de unos 60 años que presenta problemas cardiovasculares y sus riñones no
funcionan perfectamente. Podría estar anémico por algún motivo. Comienzan a observar y dicen, no usaría un PI reforzado y no
usaría efavirenz debido a los triglicéridos. Los análogos de los nucleósidos podrían estar comprometidos, por lo tanto, me
decidiría por un régimen que sea lo suficientemente potente como para proporcionar supresión vírica, pero que no sea nocivo
para el paciente con respecto a los efectos secundarios.
Dra. Walmsley: La verdadera ventaja de estos fármacos es la ausencia de interacciones farmacológicas. Como clase, por cierto, esa
es probablemente una de las características más importantes. Por lo tanto si una persona recibe antidepresivos, necesita uno de
los nuevos fármacos antivirales de acción directa para la hepatitis C, está tomando anticonvulsivos, es un paciente de trasplante o
necesita quimioterapia, [la ausencia de interacciones farmacológicas] es realmente uno de los grandes beneficios de esta clase.
Dr. Gatell: Como una situación general para las poblaciones especiales en Europa, puedo decir que a pesar as las restricciones o a
pesar del problema del costo, estamos usando inhibidores de la integrasa, específicamente raltegravir, porque es el único que está
disponible comercialmente en este momento, en quizá el 10% de los pacientes que nunca recibieron tratamiento. La forma en la
que justificamos pagar más es el valor agregado que el raltegravir y, con suerte, todos los inhibidores de la integrasa, van a tener
en algunas poblaciones especiales, como aquellas que están tomando muchos medicamentos adicionales (para evitar
interacciones), los destinatarios de trasplantes de órganos, los pacientes con tumores que necesitan quimioterapia, y prácticamente todos los pacientes con un riesgo cardiovascular relativamente alto.
Dr. Cahn: Anton, solo para recordarle a la audiencia, la razón es que los inhibidores de la integrasa no son sustratos para CYP3A,
que es la principal vía metabólica para muchos de los fármacos ARV así como los fármacos que mencionaron Sharon y José. Es una
vía totalmente diferente, por lo que el riesgo de las interacciones entre fármacos es realmente bajo.
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Dr. Pozniak: Vamos a pasar ahora a lo que sucede con los pacientes que han comenzado con los llamados estándares de oro,
combinaciones de dosis fija de efavirenz o inhibidores de la proteasa como primera línea, y después de un breve período de
tiempo, podrían desarrollar efectos secundarios, como insomnio, agitación, erupción cutánea, o resultados anormales de pruebas
de función hepática.
¿Qué consideran que deberíamos hacer con esos pacientes? ¿Creen que los inhibidores de la integrasa son un buen fármaco como
para cambiar de nuestros llamados estándares de oro a esos fármacos e intentar aliviar estos problemas?
Dr. Gatell: En primer lugar, este es un problema relativamente frecuente. Existe un importante porcentaje de pacientes que
inician la ART con efavirenz de dosis fija o con un PI reforzado que desarrollan cierto grado de efectos secundarios o intolerancia
durante el primer día o las primeras semanas de tratamiento y necesitan cambiar el tratamiento ARV.
Cuando se está en esa situación, se puede considerar cambiar dentro de la misma clase, por ejemplo, cambiar de efavirenz de
dosis fija a rilpivirina de dosis fija, o cambiar de un PI reforzado a otro, o cambiar de un NNRTI a un PI.
Todo eso es posible; no obstante, cambiar a inhibidores de la integrasa también es una opción muy buena. Puede justificar
fácilmente pagar más por cierto valor agregado. En el pasado, teníamos el raltegravir y, con suerte, en el futuro próximo, las
combinaciones de dosis fija de elvitegravir o dolutegravir serán una buena opción para el porcentaje relativamente alto de
pacientes que desarrollan intolerancia precoz después de iniciar el tratamiento antirretroviral.
Dr. Cahn: En PLoS Medicine hay un artículo muy bueno escrito por Anton que enseña que no debemos cambiar a menos que
obtengamos un beneficio confirmado para nuestro paciente.[1] Este es el caso aquí, si el paciente presenta intolerancia y se puede
ofrecer una mejor opción, preservando la potencia sin poner en peligro la tolerancia, entonces ese es un caso adecuado para un
cambio.
Dra. Walmsley: Una ventaja de los inhibidores de la integrasa en la situación de cambio es que son muy bien tolerados. Si le da
un comprimido a una persona y tiene problemas con éste, y le da otro comprimido con el que también tiene problemas, entonces
pierde a la persona y la persona pierde la confianza en usted. Es realmente bueno poder tener algo que sabes que van a poder
tolerar porque si empiezan a omitir muchas pastillas en las primeras fases, ahí es donde empiezan los problemas con la resistencia
a los fármacos.
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Dr. Pozniak: Después de haber tenido este debate, hay algunos puntos importantes. En primer lugar, los inhibidores de la
integrasa ya están en las pautas como terapia inicial. Hay 2 inhibidores de la integrasa más, uno de los cuales es una alternativa y
del otro aún se están recibiendo datos; y quizá el comité de pautas va a decir mucho de este cuando lo vean. En segundo lugar, el
otro punto a destacar sobre los inhibidores de la integrasa es que son muy bien tolerados además de ser eficaces. Si tuvo
problemas precozmente con otras terapias, combinaciones de dosis fija, etc., puede cambiar a inhibidores de la integrasa
sabiendo que la mayoría de los pacientes no desarrollarán ningún efecto secundario posterior cuando lo haga.
José, ¿podemos hablar sobre los pacientes que cambian? Parece haber 2 tipos de pacientes que cambiamos, aquellos que
presentan supresión vírica y los que han desarrollado un escape vírico y podrían haber desarrollado cierta resistencia. ¿Puede
hablar sobre este tipo de personas? ¿Por qué debería cambiar una persona que presenta supresión vírica?
Dr. Gatell: Me gustaría regresar a un comentario anterior de Pedro, cambiar en pacientes con supresión vírica solo se puede
justificar si puede mantener la supresión vírica, y por supuesto, si va a ofrecerle algún beneficio al paciente.
En teoría, se podría decir que es muy difícil obtener algún beneficio adicional en un paciente que ya presenta supresión vírica.
Pero en la práctica, hay muchas situaciones en las que este puede ser el caso. Hay muchos pacientes que presentan cierto grado
bajo de intolerancia que podrían beneficiarse del cambio. Hay pacientes en quienes preferiría prevenir algunas toxicidades
potenciales a largo plazo, tales como la toxicidad ósea o cardiovascular. Los pacientes que están envejeciendo y a menudo
requieren medicamentos adicionales que tienen un potencial de interacciones, esta es una situación en la que puede considerarse
un cambio.
Otra situación es por motivos económicos. Existen algunos regímenes nuevos que pueden ser más económicos que los anteriores.
Por último, el motivo podría ser exclusivamente por conveniencia, lo que muy a menudo llamamos simplificación. Cambiar de 2, 3
ó 4 comprimidos a un único comprimido puede ser más conveniente para el paciente y facilitar el cumplimiento en el futuro
próximo. Existen varias situaciones donde el cambio en pacientes con supresión vírica puede considerarse un beneficio del
paciente.
Con estos antecedentes, es necesario que siempre tengamos presente que necesitamos asegurarnos que la supresión vírica se
mantendrá. En este caso, los inhibidores de la integrasa que ya existen como el raltegravir, y en el futuro próximo, la combinación
de dosis fija de elvitegravir y dolutegravir, cumplirán una función importante en esta situación.
Dr. Pozniak: Sharon, ¿cree que vale la pena cambiar de tratamiento a pacientes con supresión vírica que presentan cansancio y
otros problemas a largo plazo relacionados con el efavirenz?
Dra. Walmsley: Eso es parte de todo este debate. Es posible que cambie porque existe un problema, y todo el mundo está
contento de hacerlo, pero a veces es para prevenir un problema y a veces hay un problema sobre el cual las personas no están
seguras. Mentalmente todos decimos “si no está roto, no lo arregles”, y muchos pacientes dicen “no, yo estoy bien” y no es hasta
que dejan el fármaco que recuerdan, “Eh, no estaba tan bien”.
Tiene que existir un diálogo con los pacientes: “Esto es lo que está recibiendo. Esto es lo que está experimentando. Quizá esto se
deba al fármaco, y si cambiamos a otra cosa, es posible que se sienta un poco diferente”. A veces tenemos que experimentar para
ver si las personas se sienten mejor o no después de dejar ese fármaco por un tiempo.
Dr. Cahn: Siguiendo los comentarios de Sharon, cuando un paciente comienza una ART, al menos en mi consulta, con frecuencia
vemos que el paciente está preparado para pagar un precio por su enfermedad. “Tengo que tomar estas pastillas, y tengo que
soportar esta cantidad de efectos secundarios porque tengo que controlar mi carga viral”. A veces los pacientes no protestan.
No dicen, “No estoy bien”. Siempre es, “Sí, estoy bien”. ¿Cómo está mi carga viral? Quiero ver si mi CD4 está aumentando”. A veces
se le retira el efavirenz a un paciente porque sus niveles de triglicéridos están altos y el paciente regresa 2 meses después y dice,
“No me había dado cuenta de lo espantosa que era mi vida. Ahora mi estado de ánimo es totalmente diferente. Estoy optimista.
Duermo mejor”. A veces se le tiene que preguntar activamente al paciente para ver si realmente está bien o no.
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Dra. Walmsley: Nosotros y los pacientes estamos aprendiendo eso. Antes, no teníamos demasiadas opciones, por lo que se mantenían con algo que, quizá, no los hacía sentir bien. Como ahora hay tantas opciones que pueden ser mejores, cada vez estamos
más dispuestos a hacer esos cambios.
Dr. Pozniak: Con el buen perfil que han tenido hasta ahora los inhibidores de la integrasa, estos son una opción bastante buena.
Y como mencionaron, si le cambiamos el tratamiento a una persona con supresión vírica por otro que podría provocarle efectos
secundarios, esto realmente dificulta mucho las cosas.
Dr. Gatell: Está totalmente en lo cierto. Las dos cosas que necesitamos tener muy claras en nuestra mente son que la tolerancia a
corto plazo debe ser igual o mejor y que es necesario mantener la supresión vírica. Es necesario tener un 100% de probabilidades
de que 1 año después del cambio el paciente continuará presentando supresión vírica.
Dr. Pozniak: Con los pacientes que aún no han recibido terapia, podría ser una buena opción darles un inhibidor de la integrasa.
O si han tenido un fracaso viral y ahora desea cambiarles los fármacos que fracasaron por un inhibidor de la integrasa.
¿Dónde consideran que está el rol de las pruebas de resistencia a la integrasa? Todos hacemos pruebas de resistencia en pacientes
que aún no han recibido tratamiento y en pacientes en los que fracasó el tratamiento. Pero la resistencia a la integrasa no es un
fenómeno generalizado en este momento. ¿Dónde consideran que está la función de eso?
Dr. Gatell: Esta situación podría cambiar en el futuro próximo a medida que se usen cada vez más los inhibidores de la integrasa,
pero por el momento, en pacientes que nunca han sido expuestos a los inhibidores de la integrasa, es altamente inusual que
tengan resistencia a los inhibidores de la integrasa. Al menos, en teoría, no es necesario que hagamos pruebas de resistencia a la
integrasa para iniciar un régimen que contenga un inhibidor de la integrasa en pacientes que nunca recibieron ART.
Esto puede ser una ventaja en pacientes no tratados previamente. Al menos el 30% de nuestros pacientes que vienen a la clínica
por primera vez están en una etapa relativamente avanzada, con recuentos de CD4 < 200 células/µL o a veces < 100 células/µL y
es posible que se desee iniciar el tratamiento antirretroviral sin esperar 3 ó 4 semanas por los resultados de una prueba de
resistencia. Con respecto a esto, un inhibidor de la integrasa es una buena opción porque si el paciente no ha estado expuesto a
un inhibidor de la integrasa, no va a presentar resistencia y va a responder al fármaco.
Dra. Walmsley: Creo que es correcto. Para el paciente individual en este momento, es necesario tener esa prueba. Pero no
podemos confiarnos demasiado. A nivel de la población, vamos a tener que continuar controlando esto para asegurarnos de que
esta perspectiva no cambie y nos dé un falso sentido de seguridad.
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Dr. Gatell: Algunos de los inhibidores de la integrasa como raltegravir o elvitegravir tienen una barrera genética relativamente
baja en comparación con lamivudina o efavirenz o rilpivirina. Una vez que aumente el uso de los inhibidores de la integrasa en la
población, esta situación podría empeorar y es posible que debamos hacer pruebas de resistencia a los inhibidores de la integrasa
en pacientes que aún no han recibido tratamiento, aunque por el momento este no es el caso.
Para abordar la segunda parte de su pregunta, en un paciente que desarrolla un fracaso viral, en ese momento, se puede aplicar
el mismo principio. Si un paciente que desarrolla un fracaso viral nunca ha sido expuesto a los inhibidores de la integrasa, es muy
poco probable que tengan resistencia a los inhibidores de la integrasa. Por lo que la terapia de rescate puede incluir un inhibidor
de la integrasa con o sin pruebas de resistencia a los inhibidores de la integrasa, más 2 ó 3 fármacos adicionales. Y para
seleccionar estos 2 ó 3 fármacos adicionales, por supuesto vamos a necesitar una prueba de resistencia clásica, que incluya el
gen de la proteasa y el gen de la transcriptasa inversa.
Dr. Cahn: Anton, sé que las empresas comerciales que generalmente proporcionan estos kits de pruebas de resistencia están
trabajando para incluir a los inhibidores de la integrasa en sus pruebas regulares. Probablemente durante los próximos 12 meses
lo veremos.
Dr. Pozniak: Si tiene raltegravir y luego se presenta un fracaso viral, ¿qué va a hacer a continuación si desea usar un inhibidor de
la integrasa? Debido a estas mutaciones que pueden darse con el raltegravir en las posiciones 148, 155 ó 143, ¿qué estrategia
podemos usar para eso?
Dr. Gatell: En principio lo que hemos aprendido es que es muy probable que los pacientes que ya tienen mutaciones resistentes
específicas al raltegravir presenten también una resistencia cruzada al elvitegravir. No obstante, estos pacientes se pueden
rescatar total o parcialmente con dolutegravir.
Al menos por el momento, el dolutegravir tiene un grado relativamente bajo de resistencia cruzada a lo que podríamos llamar
inhibidores de la integrasa de primera generación como el raltegravir o el elvitegravir. Por supuesto, no vamos a administrar una
terapia de rescate con una monoterapia de dolutegravir. El dolutegravir debe ser parte de un régimen de rescate por lo que aún
vamos a necesitar pruebas de resistencia.
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Hace algunos años aprendimos que cuando un régimen de rescate contiene 3 fármacos activos estos funcionan
significativamente mejor que cuando contienen solamente 2 fármacos activos. Además de seleccionar dolutegravir, quizá, en
este tipo especial de paciente, tendremos que seleccionar al menos otros 2 fármacos activos. Con mucha frecuencia, un segundo
fármaco activo será un inhibidor de la proteasa reforzado, a menudo estará reforzado con darunavir y podría ser un NNRTI si el
paciente nunca estuvo expuesto a uno, y también podría ser tenofovir u otro similar.
Dr. Cahn: Quizás maraviroc.
Dr. Gatell: O, quizás, maraviroc, bien.
Dra. Walmsley: Debemos recordar que cuando un paciente se encuentra en una situación en la que ha fracasado un inhibidor
de la integrasa, es realmente importante que se tomen medidas lo antes posible. Muchos de los estudios que han observado la
resistencia a la integrasa, han estudiado a las personas casi inmediatamente después del fracaso porque eso es parte del ensayo
clínico. Por supuesto, esto no es lo que sucede en la vida real, los pacientes fracasan y uno los ve varios meses después.
El problema es que si continúan acumulando mutaciones, es posible que no haya tantas opciones para ellos en el futuro. No solo
arriesgan su capacidad de recibir una terapia de rescate con un inhibidor de la integrasa, sino que el resto del eje también podría
debilitarse. Este es un mensaje importante a tener en cuenta.
Dr. Pozniak: En resumen, con respecto a los inhibidores de la integrasa, se han encontrado mucho más fácilmente mutaciones
con el fracaso de elvitegravir y con raltegravir en la población que no ha recibido nunca ART. El riesgo de desarrollar resistencia
al dolutegravir aún no se ha determinado, por lo tanto no lo sabemos. Cuando el fármaco se comience a utilizar en la vida real y
fuera de los ensayos clínicos, es posible que lo veamos. En pacientes con una alta exposición a los fármacos y que tienen muchas
mutaciones resistentes a las otras clases, hemos observado que esos pacientes al ser tratados con dolutegravir podrían desarrollar
mutaciones específicas, pero tenemos que esperar y ver como resulta todo eso.
Dr. Gatell: Esta es una importante propiedad del dolutegravir si se confirma en el futuro y en la vida real. Por primera vez,
tendremos un integrante de la familia de los inhibidores de la integrasa que se ve como un PI reforzado, por lo que esto será una
propiedad muy importante.
Dr. Cahn: Sin los efectos secundarios.
Dr. Gatell: Sin los efectos secundarios, por supuesto.
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
En términos de resistencia, si se confirman estos datos preliminares, pero no son tan preliminares.
Se han realizado 3 grandes ensayos con dolutegravir en pacientes sin tratamiento previo: uno comparándolo con el raltegravir,
otro comparándolo con un régimen que contenía efavirenz y otro comparándolo con darunavir. En los 3 ensayos, al menos a corto
plazo, los pacientes que fracasaron con dolutegravir no fueron seleccionados por mutaciones de resistencia a la integrasa. Parece
que este podría ser el caso incluso en la vida real, por lo que podríamos tener un “inhibidor de la proteasa” en términos de barrera
genética con todas las ventajas, como dijo Pedro, de los inhibidores de la integrasa.
Dr. Cahn: Creo que el mensaje a llevarnos para nuestros colegas clínicos es no intentar rescatar los fracasos de raltegravir con
elvitegravir o viceversa porque estos presentan resistencia cruzada. Esto no se ha observado hasta el momento con el
dolutegravir, lo que representa una diferencia.
Dr. Pozniak: Además, se han realizado estudios con dolutegravir, los estudios VIKING, en los que se ha estudiado la duplicación de
la dosis a 50 mg dos veces al día. Muchos de esos pacientes respondieron a ese aumento de la dosis de dolutegravir en términos
de rescate de mutaciones resistentes que estaban siendo generadas por el elvitegravir y el raltegravir.
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Dr. Pozniak: Esos pacientes son muy poco comunes, ¿no es cierto?
Dra. Walmsley: Sí son muy poco comunes, y esperemos tener menos de ellos. Como hemos desarrollado fármacos mejores y
más tolerables, no vamos a encontrarnos en esa situación de rescate. Si bien los inhibidores de la integrasa cambian el paradigma
completo, esperemos que no tengamos que enfrentarnos a eso.
Dr. Gatell: Estoy de acuerdo con que estos pacientes de rescate profundo van a ser muy poco comunes, al menos en el mundo
desarrollado. Es posible que ese no sea el caso en el mundo en desarrollo.
Dr. Gatell: Para los pacientes que nunca han recibido tratamiento previamente, es muy importante confiar en que incluso si
los pacientes no cumplen demasiado bien con la ART prescrita y desarrollan un fracaso viral, las probabilidades de seleccionar
mutaciones resistentes van a ser sustancialmente más bajas que las que se han observado con efavirenz o en el pasado con los
inhibidores de la proteasa reforzados.
Dr. Pozniak: Si vamos a cambiar a pacientes con supresión vírica, necesitamos una buena razón. Muchos pacientes cambian
sus fármacos y encuentran grandes beneficios. Los inhibidores de la integrasa son una buena opción para el cambio gracias a la
buena tolerancia y debido a que existen menos interacciones farmacológicas si los pacientes reciben otros medicamentos.
En esas personas con fracaso viral, no estamos diciendo que debemos salir corriendo y hacer una prueba de resistencia a la
integrasa si nunca antes estuvieron en contacto con la integrasa. Ahora se están llevando a cabo sistemas de vigilancia.
Necesitamos saber lo que está sucediendo en segundo plano. Tiene razón de que en las pruebas normalizadas, se acaba de incluir
la integrasa.
Para pacientes que recibieron anteriormente inhibidores de la integrasa y han desarrollado algunas mutaciones a la integrasa,
como mencionó, no debe ir para atrás y para adelante con el elvitegravir y el raltegravir, sino que debe considerar el dolutegravir.
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Próxima generación de inhibidores de la integrasa: el futuro estándar en el tratamiento del VIH
Quisiera pasar a Pedro: ¿Dónde se ubican todos estos inhibidores de la integrasa en nuestros paradigmas de tratamiento?
Tenemos pautas en las que se incluye el raltegravir, y el elvitegravir es una alternativa en las pautas de la Sociedad Clínica
Europea del SIDA. Pero hay mucha información que está llegando. Primero, ¿dónde cree que van a terminar?, y segundo, ¿qué
nuevos datos considera que necesitamos?
Dr. Cahn: En primer lugar, debemos rendir homenaje a lo que significó el raltegravir cuando llegó por primera vez al mercado para
nuestros pobres pacientes que recibían tratamiento con varios fármacos, incluido T20 (enfuvirtida) dos veces al día. Puede parecer
una historia pasada, pero fue solo un par de años atrás. Cuando cambiamos a nuestros pacientes de T20 y 2 inyecciones al día a 2
pastillas al día, esto fue un gran cambio para ellos. Realmente fue una nueva vida.
De todos modos, en situaciones de rescate extremas, los inhibidores de la integrasa son definitivamente una opción. Obviamente,
si tenemos inhibidores de la integrasa que se pueden usar una vez al día en lugar de dos veces al día, si están en combinaciones
de dosis fija, esto probablemente facilite la situación para muchos pacientes.
Habiendo dicho esto, si regresamos a las primeras etapas, una vez más, partiendo de la información basada en la experiencia que
tenemos, y como mencionó José, tenemos estudios que están comparando a los inhibidores de la integrasa con el enfoque clásico
de efavirenz, y esto ha demostrado ser cierto durante 5 años con raltegravir y durante 48 semanas con dolutegravir. Tenemos
estudios en los que el elvitegravir mostró superioridad sobre el darunavir y también sobre el raltegravir, por lo tanto
definitivamente tenemos inhibidores de la integrasa que están buscando un lugar en la terapia de primera línea.
Ya se han discutido las limitaciones. Depende mucho del reembolso, el costo y la disponibilidad con respecto a cuándo los
diferentes programas pueden tomar menos o más tiempo para incluir esos fármacos.
Como miembro del panel de pautas de la Organización Mundial de la Salud y también como asesor para Médicins Sans Frontières
(Médicos sin fronteras), puedo decirles que algunos de estos fármacos, en especial el dolutegravir, se están observando muy
atentamente. Se está observando con mucho interés qué tan fácil podría ser que los países en desarrollo los usen porque hay un
punto que no estamos tomando en cuenta cuando hablamos del costo, normalmente consideramos cuánto cuesta un frasco de
pastillas por mes, pero cuando tenemos un fármaco que requiere mucho control, esto también es un costo.
Si un fármaco no requiere control porque no lesiona su hígado, no lesiona sus riñones, y no produce anomalías en los lípidos, al
final del día, el costo total se ve atenuado en cierta forma. Esto también tiene que tomarse en cuenta. Las pautas reflejarán
necesariamente a estos nuevos integrantes del grupo y luego los demás factores logísticos de seguro cumplirán su función.
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Dra. Walmsley: Todos hemos estado estancados utilizando nuestras terapias estándar por al menos 5 a 10 años, y es
emocionante para todos nosotros estar a punto de presenciar un cambio. Hemos tenido un ensayo de no inferioridad tras otro,
por lo que todos piensan que un fármaco es igual de bueno que el siguiente. No tengo problemas con esto, y sigamos adelante.
Pero ahora estamos presenciando superioridad por primera vez, y hace mucho tiempo que no vemos superioridad en ensayos
clínicos sobre el VIH.
Pedro tiene razón. Es el paquete; no solo el costo del fármaco, sino el paquete de todo el control y la toxicidad que en el panorama
amplio probablemente sea eficaz en función de los costos.
Dr. Pozniak: ¿José?
Dr. Gatell: Como Pedro mencionó, por primera vez, estamos en una posición de cambiar el paradigma para los pacientes sin
tratamiento antirretroviral previo, iniciando el tratamiento en lugar de hacerlo con el clásico efavirenz y el clásico PI reforzado a
uno de los inhibidores de la integrasa ya disponibles. También estamos preparados a pagar un poco más por el valor agregado.
Los inhibidores de la integrasa ofrecen un importante valor adicional, y también estamos preparados para evaluar no
exclusivamente el costo al final del año, sino también la eficacia en función de los costos.
Dr. Pozniak: Me gustaría dar algunos comentarios para concluir. Hemos tenido un debate exhaustivo sobre estos nuevos
compuestos, los inhibidores de la integrasa, y dónde podrían integrarse en nuestro paradigma de tratamiento.
No cabe duda de que son útiles en los pacientes que han presentado fracaso viral; estaban en un callejón sin salida, pero los
rescatamos ahora y muchos ahora no presentan carga viral detectable y están bien. Este ha sido un uso fantástico de estos
fármacos.
Pero a medida que llegan más y más datos, y como decimos, ensayos de superioridad, creo que los inhibidores de la integrasa
van a llegar a la mesa de la primera línea; ya están en camino. Ahora solo tenemos que esperar y ver qué es lo que concluyen
los paneles de pautas en todo el mundo sobre los datos, por supuesto con la salvedad de que la disponibilidad y los costos son
factores importantes. Pero eso no le quitan mérito al hecho de que estos inhibidores de la integrasa son extremadamente bien
tolerados y extremadamente eficaces.
Gracias por ver este programa. Espero que lo hayan encontrado interesante. Quisiera darle un gran agradecimiento al panel por
sus fantásticos aportes a este programa.
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