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Anexo 2
BASES MOLECULARES DE LA INMUNOLOGIA DEL CANCER
Mucho se ha avanzado en el conocimiento del cáncer y algunos de los factores etiológicos que lo
predisponen. Por ejemplo, se sabe que la interacción de factores génicos y estímulos ambientales
provoca alteraciones en el interior de las células, que frecuentemente llevan a una proliferación
celular anormal. Para eliminar estas aberraciones, el sistema inmune posee diversos mecanismos
que le permiten reconocer y eliminar las células transformadas. Sin embargo, en algunas ocasiones,
la respuesta inmune no es lo suficientemente efectiva para controlar el crecimiento celular anormal,
lo que trae como consecuencia el desarrollo de un tumor. Por esta razón, en los últimos años las
investigaciones se han enfocado al estudio y comprensión de los mecanismos inmunológicos
capaces de reconocer y destruir las células tumorales. Este conocimiento permitirá comprender
mejor la biología de los tumores y favorecerá el desarrollo de estrategias terapéuticas que permitan
combatir este grupo de enfermedades. El papel que desempeña el sistema inmune en el control de
tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la teoría de la "vigilancia
inmunológica". Esta teoría postula que, dentro de un organismo, continuamente se están generando
células malignas, pero que éstas son identificadas y destruidas rápidamente por el sistema inmune.
La vigilancia inmunológica ha sido comprobada en varios modelos experimentales, ejemplificados
por crecimiento exitoso de xenotransplantes (incluyendo tumores humanos) en ratones desnudos
(nu/nu) y por el incremento en la aparición de tumores en animales timectomizados y en humanos
que presentan inmunosupresión.(1) A pesar de la inmunovigilancia, las células tumorales
comúnmente presentan mecanismos de evasión a la respuesta inmune, que permiten su crecimiento
eficiente. Algunos de los mecanismos hasta ahora identificados son: a) escasa inmunogenicidad de
los antígenos tumorales; b) mayor crecimiento tumoral que supera la velocidad de la respuesta
inmune; c) ausencia o enmascaramiento de los antígenos del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH) clase I; d) activación de una respuesta inflamatoria local que impide el
reclutamiento de las células efectoras contra el tumor; y, e) secreción de factores que inhiben la
activación de la respuesta inmune.(2,3) El sistema inmune de los mamíferos es una red intrincada y
perfectamente regulada, en la que participan varias poblaciones celulares (linfocitos T y B,
macrófagos, y otras células), así como moléculas solubles (citocinas). La interacción de todos estos
elementos permite que se desarrolle una respuesta inmune eficaz contra tumores (figura 1). En esta
revisión se presenta parte del conocimiento que se tiene sobre la biología molecular de la respuesta
inmune, enfocada principalmente a la descripción de las moléculas que participan en el
reconocimiento de la célula tumoral y el uso de citocinas como inmunoterapia contra el cáncer.
MOLECULAS INMUNORREGULADORAS
Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se requiere que: a) los
determinantes antigénicos sean expresados por las células tumorales; b) los antígenos sean
eficientemente presentados por las moléculas del CPH; c) el reconocimiento a estos antígenos
estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y macrófagos; y, d) las
células efectoras sean capaces de llegar al sitio de localización del tumor y causar la destrucción del
mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la participación de varios tipos
de moléculas, como son las del CPH, el receptor para antígenos de célula T (RcT), las moléculas de
adhesión y antígenos tumorales. Moléculas de histocompatibilidad En humanos, los genes que
codifican para las moléculas del CPH se localizan en el cromosoma 6 y codifican para dos grupos
de proteínas membranales: las de clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una
característica de estas moléculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada persona
posee un grupo único de alelos de CPH.(4,5) La deducción de la estructura tridimensional de la
molécula HLA-Aý mediante cristalografía de rayos X, confirmó que las proteínas del cph sirven
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como moléculas presentadoras de antígenos procesados (clase I para los endógenos y clase II para
los exógenos) presentándolos en la superficie de las células.(6) Receptores de antígenos de los
linfocitos T El RcT es una molécula de dos cadenas polipeptídicas que reconocen al complejo
CPH/antígeno. Se conocen dos isotipos del RcT: a) el RcT-alfa/beta, presente en la mayoría de los
linfocitos T; y, b) el RcT-gamma/delta, presente en un pequeño porcentaje de la población de
linfocitos T. A nivel de línea germinal, los genes que codifican para el RcT se encuentran
conformados por varios segmentos, los cuales se rearreglan durante el desarrollo ontogénico de los
linfocitos T (segmentos V, D, J y C para las cadenas beta y delta o V, J y C para las cadenas alfa y
gamma. Uno de los 100 segmentos de la región variable (V) se rearregla con uno de los 75
segmentos de la región de unión (J) para el locus alfa, o con uno de los dos segmentos de la región
de diversidad (D) y con uno de los 12 segmentos de la región de unión (J) del locus beta. Eventos
similares ocurren para los loci gamma/delta. El rearreglo y unión de los segmentos, así como el
posterior procesamiento del ARNm, produce finalmente en el linfocito T maduro un modelo V-J-Co V-D-J-C que es utilizado en la síntesis de cada una de las subunidades proteicas del RcT (figura
2). El RcT forma un complejo molecular con la molécula CD3, interacción que es necesaria para la
iniciación y evolución de los eventos de diferenciación y proliferación de los linfocitos.(7-9). En la
selección del repertorio de los genes del RcT y la especificidad hacia un antígeno, existen
evidencias que sugieren que ésta puede ser dirigida a través de un cierto tipo de moléculas. En
sistemas murinos el ejemplo más claro lo presentan los antígenos Mls mismos que, junto con las
moléculas del CPH, estimulan la expansión clonal de subpoblaciones de linfocitos T, cuya región V
de la cadena beta está representada por un número reducido de familias. Una disminución en el
repertorio de moléculas del RcT en los linfocitos T, ejerce una influencia directa sobre la capacidad
del sistema inmune para responder a agentes extraños como los parásitos o las células tumorales. La
influencia de los antígenos Mls sobre el RcT explica, en parte, la susceptibilidad o resistencia a
algunas enfermedades. La selección clonal mediada por antígenos ha sido más difícil de demostrar
en humanos; sin embargo, se cree que algunos autoantígenos o productos de retrovirus pueden
causar este fenómeno.(10) Por ejemplo, en linfocitos T de pacientes con melanoma se ha
encontrado una expresión preferencial de la cadena beta del RcT de las familias V- beta-16 y Vbeta-4,(11) mientras que en algunos pacientes con el síndrome de Sj”gren, V-beta-2 y V-beta-13
son las cadenas más expresadas.(12) Linfocitos T La reactividad de los linfocitos T, por péptidos
asociados a moléculas del CPH, depende de la selección de los linfocitos RcT+ con especificidad
para clase I o II durante la ontogenia intratímica. Los timocitos (CD4- CD8-) son seleccionados
positivamente. El proceso de maduración involucra señales intracelulares apropiadas y concluye
con la formación de linfocitos T maduros CD8+ (citotóxicos) o CD4+ (cooperadores), RcTalfa/beta+.(13) En este proceso, los linfocitos T con RcTs que reaccionan contra antígenos propios
son eliminados. La predisposición de los linfocitos T RcT- alfa/beta CD4+ y CD8+ contra antígenos
extra e intracelulares, se determina en la selección intratímica por interacciones de las
glicoproteínas CD4 y CD8 con moléculas del cph. Los linfocitos T CD8+ que interactúan con
moléculas clase I, tienen una función citolítica y eliminan células tumorales o infectadas por virus,
ya que están involucrados en la respuesta a antígenos endógenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan
con moléculas clase II y funcionan como células inductoras mediante la secreción de interleucinas,
en la respuesta celular a antígenos exógenos.(10) Una población de linfocitos T CD4- CD8- (del 0.5
al 10%), expresa un segundo tipo de receptor, conocido como RcT- gamma/delta. (14) La mayoría
de los linfocitos T que expresan el RcT-gama/delta+, se localiza en los tejidos epiteliales, por lo que
se cree que tienen un papel importante en los mecanismos primarios de defensa.(15) La similitud
del RcT- gamma/delta con el RcT-alfa/beta sugiere que los dominios gamma/delta interactúan con
antígenos presentados por el CPH. De ser así, las cadenas gamma/delta pueden interactuar con
elementos de restricción de polimorfismo limitado.(14) Hay evidencias que apoyan la idea de que el
reconocimiento de los antígenos por este tipo de linfocitos no está restringido por moléculas del
CPH; sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgénicos contradicen estas
evidencias.(14) La función precisa de los linfocitos T RcT- gamma/delta+ aún se desconoce.(*) Se
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ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, in vitro, una variedad de citocinas: interleucinas
(IL-2, IL-4), interferón-8 (INF- gamma), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores
de colonias (CSG-GM), y tienen una actividad citolítica inespecífica, lo que sugiere que pueden
estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria.(14) (*) Peralta ZO, Martínez VH, Madrid
MV. Regulation of gamma/delta T-cell antigen receptor expression by intracellular calcium in acute
lymphoblastic leukemia cell line DND41. Arch Med Res 1995. (Enviado). Los linfocitos T RcTgamma/delta+ pueden tener una participación importante en el rechazo a tumores. Los linfocitos T
gamma/delta+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de pacientes con linfoma de Burkitt,
linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica (LLC), carcinoma de pulmón, tumor de Wilms,
sarcomas y melanomas.(15).
MECANISMOS DE ADHESION CELULAR
La adhesión celular se regula por eventos bioquímicos que resultan de la activación celular. La
expresión de moléculas de adhesión aumenta en células de memoria, las cuales son responsables de
la localización preferencial en tejidos y superficies epiteliales. Las moléculas CD4 y CD8 tienen
una función dual: a) como moléculas de adhesión, lo que facilita la activación de los linfocitos T; y
b) como moléculas transductoras de señales, en asociación íntima con el complejo RcT/CD3. La
unión de los linfocitos T a las células endoteliales y su infiltración en los tejidos, involucra
diferentes clases de moléculas de adhesión celular (CAMs), en las que se encuentran las integrinas
(LFA-1), CD4 y las selectinas (MEL-14, LAM-1). La activación de los linfocitos T induce la
disminución de la expresión de MEL-14 y su retención en los tejidos después del reto antigénico.
Los antígenos endoteliales inducidos por IL-4, IL-1 y TNF sugieren que las citocinas liberadas en el
sitio de inflamación son, en parte, responsables de la migración de los linfocitos T activados en
estos sitios.(16) La unión y el crecimiento de células metastásicas en varios tejidos, está relacionada
con factores de crecimiento parácrino órgano- específico derivados de células endoteliales.
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE
A pesar de que el sistema inmune es altamente eficiente en su respuesta contra el cáncer, existen
mecanismos generados por los propios tumores que les permiten evadir dicha respuesta y
desarrollarse en el organismo. Entre éstos pueden mencionarse: a) la falta de expresión de antígenos
tumorales; b) una disminución de la expresión de las moléculas de clase I del CPH; c) la
disminución de la expresión de genes que codifican para las proteínas TAP1/TAP2 (proteínas
transportadoras de antígeno); d) la secreción de bajos niveles de citocinas; e) la secreción de IL-10
(citocina supresora que inhibe la activación de los linfocitos T CD8+citotóxicos y células asesinas
naturales -NK-) (figura 1) y/o la liberación de receptores solubles de TNF-alfa; f) la falta de
respuesta de los linfocitos T citotóxicos a IL-2; g) la inhibición de la expresión de IL-7; y, h) la falta
de correlación entre la presencia de anticuerpos antitumorales y el desarrollo del tumor.
INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER
Desde hace una década, la inmunoterapia ha pasado por varios ciclos de éxitos y fracasos. Aunque
ha habido progreso en el desarrollo de modelos animales y experimentos in vitro, la experiencia
clínica no ha tenido el mismo avance. Para que una inmunoterapia contra el cáncer sea eficaz, deben
tomarse en cuenta los siguientes factores críticos: a) la inmunogenicidad del tumor; b) el tamaño y
la localización del mismo; c) su heterogeneidad; d) el estado inmunológico del paciente; y, e) los
mecanismos de escape a la respuesta inmune. Se han utilizado distintas formas de inmunoterapia
activa: inicialmente se probó con la inmunización activa con extractos o tejidos de tumores
autólogos o alogénicos. En modelos murinos, la inmunización con tejidos tumorales evita el
crecimiento o provoca el rechazo a un subsecuente reto con tumores singénicos. En estudios
clínicos, la aplicación de este tipo de inmunoterapia en pacientes con melanoma, carcinoma de
colon y cáncer de pulmón, ha dado resultados contradictorios. Debido a estos resultados, la decisión
del uso de tumores autólogos o alogénicos como vacunas no ha sido definitiva.(17,18) Se han
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empleado otras estrategias de inmunización activa, tales como el uso de antígenos tumorales
(antígenos específicos o asociados a tumores), antígenos virales y anticuerpos monoclonales
(murinos, anticuerpos humanizados, bifuncionales, etc.).(19) Por otra parte, se ha intentado la
estimulación inespecífica del sistema inmune con compuestos como el Bacillus Calmette- Guerin,
Clostridium parvum y liofilizados de toxinas bacterianas. Los resultados obtenidos con el uso de
este tipo de inmunoterapia no han sido completamente satisfactorios y sólo en algunos casos se han
obtenido remisiones completas del tumor.(19,20) Actualmente, el uso de las citocinas en
inmunoterapia abre nuevas esperanzas en la lucha contra el cáncer. Las citocinas son moléculas
solubles involucradas en la regulación de la respuesta inmune; se conocen alrededor de 20 tipos y
cada una presenta una función definida.(21) Cada citocina es producida por más de un tipo celular y
cada célula es capaz de producir diversos tipos de citocinas, en una forma finamente regulada.(21)
Estas proteínas presentan diversos efectos pleiotrópicos y diversas citocinas comparten algunas
funciones. Normalmente estos factores solubles funcionan por mecanismos autócrinos o parácrinos.
A la fecha, casi todos los genes de citocinas han sido clonados y secuenciados, por lo que ahora es
posible adquirirlas en forma de proteínas recombinantes y utilizarlas para determinar sus
propiedades antitumorales.(22,23) Las citocinas presentan diversos mecanismos de acción a través
de los cuales es probable que puedan provocar el rechazo de tumores, ya sea: a) actuando
directamente contra la célula tumoral (citólisis, citostasis, daño vascular y diferenciación celular); b)
aumentando la expresión de moléculas del CPH clases I y II, moléculas de adhesión y otros
antígenos (algunas de ellas específicas o asociadas a tumores); y, c) reclutando, expandiendo y
estimulando células efectoras contra el tumor; tal es el caso para los mecanismos de acción del
rechazo tumoral. A continuación se mencionan algunos hallazgos en modelos animales o en
estudios clínicos, sobre la actividad antitumoral que presentan algunas citocinas. IL-1. Inicialmente
fue definida por su participación en los procesos de inmunidad e inflamación. Esta citocina también
participa en la regulación de la hematopoiesis mediante la activación de células pluripotenciales e
induce la producción de factores estimulantes de colonias y sus receptores. En estudios preclínicos
con monos tratados con 5-Fluorouracilo (5-FU), la aplicación de IL-1-beta disminuyó el tiempo de
neutropenia severa causada por el fármaco, por lo cual se piensa que puede ser usada en pacientes
inmunosuprimidos post-quimioterapia.(22,24) IL-2. Juega un papel importante en la activación de
la respuesta inmune contra tumores; tiene mayor actividad antitumoral, in vitro e in vivo. Se ha
demostrado que la aplicación de IL-2 estimula la actividad citotóxica de linfocitos T contra tumores
y permite que se lleve a cabo el rechazo de tumores. En experimentos con células tumorales poco
inmunogénicas transfectadas con el gen de IL-2, se suprime en forma marcada el crecimiento in
vitro. El grado de supresión del crecimiento se correlaciona directamente con la cantidad de IL-2
producida por la célula tumoral. En estos modelos se observó además que las células efectoras que
participan en el rechazo de los tumores son del fenotipo CD4+.(23,25) En estudios clínicos se ha
demostrado que la administración de IL-2 recombinante en pacientes con cáncer, en algunas
ocasiones es capaz de provocar fases de remisión. En pacientes con melanoma metastásico y
carcinoma de riñón, el tratamiento con IL-2 presentó un 25% de respuesta (algunos pacientes sin
evidencia de tumor).(26) En pacientes con leucemia mielocítica crónica (LMC), la aplicación de IL2 posterior al trasplante de médula ósea (TMO) mostró elevación en la actividad de células asesinas
naturales (NK) con reactividad hacia las células tumorales. Estos pacientes tuvieron una mejor
respuesta que aquellos que no mostraron elevación de sus niveles de NK.(27) La activación y
propagación inducida con IL-2 sobre linfocitos no específicos, resulta en la generación de células
con actividad citotóxica o linfocitos asesinos activados por linfocinas (LAK), que tienen la
capacidad de atacar a las células tumorales in vitro. Esa condición creó esperanzas y llevó al
establecimiento de protocolos de fase I en pacientes con cáncer terminal. En pacientes con
melanoma metastásico y carcinoma renal, el tratamiento con IL-2 y células LAK autólogas produjo
disminución en el tamaño de los tumores.(28) Sin embargo, la frecuencia de respuesta completa en
estos pacientes fue sólo del 15 al 20%. A pesar de que los resultados preclínicos con el uso de
citocinas con o sin células LAK fueron alentadores, la mayoría de los pacientes con cáncer no se ha
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beneficiado con el uso de esta forma de inmunoterapia y los efectos tóxicos colaterales superan
considerablemente las pocas ganancias alcanzadas. Debido a estos inconvenientes se ha pensado en
utilizar células con mayor especificidad hacia las células tumorales, conocidas como linfocitos
infiltrantes de tumores (LIT) y que pueden ser aisladas a partir de las células que infiltran los
tumores como parte de la respuesta inflamatoria. En pacientes con melanoma metastásico, el
tratamiento con IL-2 y LIT resultó en un 50% de mejoría.(29) Si bien todos estos resultados parecen
alentadores, la gran mayoría de los pacientes con los tipos de cáncer más comunes como son el
carcinoma de colon, de pulmón, y de mama, no se ha beneficiado con este tipo de inmunoterapia.
IL-3. Induce el crecimiento de progenitores hematopoiéticos. En pacientes con cáncer, el uso de IL3 post-transplante de médula ósea, o bien en otro tipo de pacientes inmunosuprimidos, aumenta el
número de linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, plaquetas y reticulocitos.(30) Estos efectos
también se observan en pacientes con síndromes mielodisplásicos.(31,32) Es por esta propiedad que
IL-3, junto con otras citocinas, se utiliza principalmente como auxiliar para reducir el tiempo de
recuperación en pacientes inmunosuprimidos. IL-4. Es una citocina que estimula linfocitos B y
macrófagos; produce inhibición del crecimiento tumoral, pero el mecanismo parece ser diferente a
la inhibición causada por IL-2. En tumores productores de IL-4, el crecimiento se suprime
considerablemente tanto en ratones atímicos como en normales.(33) En ratones atímicos, las células
infiltrantes del tejido tumoral se han identificado como macrófagos activados y eosinófilos, pero no
linfocitos. No está claro si estas células son efectoras o no, aunque una de las principales
actividades de IL-4 es la inducción de macrófagos con actividad antitumoral.(34) IL-7. Es un factor
de crecimiento para células pre-B; induce proliferación sobre timocitos y aumenta la respuesta
inmune.(35) Además, aumenta la expresión del receptor de IL-2 (IL-2R), la producción de IL-2 y la
generación de linfocitos T citotóxicos. Esta citocina es importante en el tratamiento del cáncer, ya
que participa en las fases iniciales de la respuesta inmune promoviendo la actividad de células
inmunocompetentes y su respuesta a citocinas en una forma similar pero independiente de IL-1 e
IL-6. Se ha investigado recientemente la actividad de esta citocina; en modelos experimentales la
estimulación de IL-7 genera una actividad celular específica contra sarcomas poco
inmunogénicos;(36) en experimentos de transfección con el gen de IL-7 en células de sarcoma,
retarda el crecimiento tumoral in vivo. Al igual que en otros modelos, el retardo dependió de la
cantidad de citocina producida por la célula tumoral. Si bien se desconoce el mecanismo de
inhibición del crecimiento, el análisis de las células infiltrantes de estos tumores mostró un aumento
en el número de células CD4+, CD8+ y monocitos.(35) Así entonces, el gen de IL-7 parece tener un
efecto antitumoral similar al de IL-2. La IL-7 también se ha probado simultáneamente con IL-2,
observándose mayor actividad de las células citotóxicas estimuladas con estas citocinas, comparada
con la estimulación de cualquiera de las dos citocinas solas.(37) Interferón (INF). Se trata de una
familia de moléculas que promueven la maduración de los linfocitos T e incrementan la expresión
de moléculas de CPH clases I y II, de adhesión y probablemente algunos antígenos tumorales. Esta
propiedad de los interferones podría ser la responsable de un aumento en la inmunogenicidad y
susceptibilidad de los tumores al daño producido por linfocitos T y la subsecuente generación de
rechazo.(38,39) Además, los INFs son capaces de estimular linfocitos T, macrófagos y células
asesinas, así como de inhibir la proliferación celular y la replicación viral. Todos los miembros de
esta familia han demostrado capacidad antitumoral. El INF-alfa se ha usado en el tratamiento de las
leucemias de células peludas, produciendo un 90% de respuesta, con 70% de los pacientes a su total
normalización. Sin embargo, generalmente las remisiones completas en médula ósea en estos
pacientes son bajas y muchos pacientes sufren recaídas, aunque responden a un segundo tratamiento
con INF-alfa.(26) La actividad antitumoral del INF-gamma (producido por células linfoides), se ha
evaluado en pacientes con enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, leucemia mielocítica
crónica, leucemia T del adulto, cáncer de ovario, melanoma y carcinoma renal.(40-42) Empero, a
pesar de sus buenos resultados en tumores hematológicos (respuestas de más del 50%), no se ha
informado su uso como agente terapéutico en otros tipos de cáncer. Factor de necrosis tumoral
(TNF). El TNF-alfa es una citocina producida por macrófago/monocito, con un amplio espectro de
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actividades. Esta citocina inicialmente se definió como un factor presente en el suero de ratones y
tiene la capacidad tanto de producir necrosis hemorrágica en tumores a través del bloqueo en el
suplemento sanguíneo al tumor, como de facilitar el influjo de células inflamatorias en el tejido
tumoral. Esta citocina tiene, además, un efecto citolítico directo sobre la célula tumoral.(43,44) En
estudios con ratones desnudos se ha observado que el crecimiento de tumores transfectados con el
gen de TNF-alfa es más lento. Este retardo en el crecimiento es mediado directamente por el TNFalfa, ya que el uso de anticuerpos anti-TNF-alfa restituyó la velocidad de crecimiento de los
tumores.(45,46) En estos modelos experimentales, los linfocitos T no parecen intervenir en la
inhibición del crecimiento, pero sí son importantes para que se lleve a cabo rechazo completo del
tumor.(47) Los macrófagos tienen una participación importante, ya que el tratamiento con
anticuerpos anti-MAC-1 (anti-CR3), restituye la velocidad del crecimiento tumoral.(47) Por estas
características, se pensó que el TNF-alfa podía ser un buen candidato en la inmunoterapia contra el
cáncer en humanos; sin embargo, en estudios preclínicos la aplicación del TNF-alfa recombinante
causa una alta toxicidad y raramente muestra una actividad terapéutica, a menos que sea inyectado
directamente en el tejido tumoral. Es por esta razón que su uso en inmunoterapia ha sido
virtualmente abandonado. Actualmente no se ha establecido el potencial antitumoral del TNF-alfa
in vivo, como droga única. Esta citocina parece tener un papel en el rechazo a tumores, al actuar
con otras citocinas (figura 1); por ejemplo, en pacientes tratados con IL-2, la respuesta antitumoral
correlacionó con niveles altos de TNF-alfa.(48) Por otra parte esta citocina es un buen marcador
predictivo de complicaciones, ya que la elevación en los niveles de TNF-alfa correlacionan
frecuentemente con neumonitis, GVH severo, extravasación epitelial y síndrome veno-oclusivo en
pacientes con TMO.(49) Factores estimuladores de colonias (CSG). Estos son citocinas que tienen
la capacidad de estimular el crecimiento de colonias de granulocitos/monocitos. Es una familia
constituida por tres miembros que se han utilizado principalmente en el establecimiento de la
supresión causada por la quimioterapia. El CSG-G estimula el crecimiento de colonias de
granulocitos. Su capacidad antitumoral se ha evaluado principalmente en modelos experimentales
con ratones. En tumores transfectados con el gen de CSG-G, el crecimiento tumoral se suprime aun
en bajas concentraciones de la citocina. La célula efectora en este caso parece ser el neutrófilo.(50)
En estudios clínicos, la aplicación de CSG-G en pacientes con carcinoma de células pequeñas de
pulmón, disminuye la fiebre y neutropenia causadas por la quimioterapia.(51) Otro miembro de la
familia es el CSG-GM, el cual estimula el crecimiento de colonias de granulocitos y activa
granulocitos maduros. El CSG-GM se utiliza para disminuir el tiempo de neutropenia y el número
de infecciones en pacientes con leucemia a quienes se les ha realizado TMO.(52,53) El tercer
miembro de la familia es el CSG-M, también llamado CSG-1, que estimula el crecimiento de
colonias de monocitos. Estudios clínicos de CSG-M en pacientes con melanoma metastásico
mostraron que produce monocitosis y trombocitopenia moderada, con aumento tanto en el número
de monocitos en sangre, como, posiblemente, en su actividad.(52) En cultivos in vitro, el
tratamiento de monocitos humanos con CSG-M aumenta la fagocitosis, así como la actividad
citotóxica dependiente de anticuerpos sobre células tumorales.(54,55) Las citocinas se han utilizado
en diversos estudios como monoterapia contra el cáncer; sin embargo, en la mayoría los resultados
no han sido espectaculares. Es por esta razón que en el futuro de la inmunoterapia contra el cáncer
se considera la posibilidad de usar más de una citocina. En pacientes con melanoma metastásico y
carcinoma renal, la aplicación de altas concentraciones de IL-2 e INF-gamma presenta un 40% de
respuesta.(56,57) Estos resultados parecen ser alentadores; empero, en otro estudio se obtuvo menos
de un 25% de respuesta.(58) En pacientes con cáncer metastásico, las dosis bajas de IL-2 e INFgamma por vía subcutánea son menos tóxicas y tan efectivas como las altas de IL-2(59,60) por vía
intravenosa. La combinación de INF-gamma e INF-alfa da un 43% de respuesta en pacientes con
carcinoma renal.(61) En modelos animales la combinación de IL-7 con IL-2 ofrece mejores
resultados en tumores que el uso individual de cada citocina.(37) Aún se desconocen muchas de las
actividades biológicas de estas moléculas, ya que pueden actuar en forma sinérgica o antagonista y
pueden tener efectos diferentes dependiendo de la secuencia de aplicación y la concentración usada.
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Debido a esta complejidad, el uso combinado de citocinas en terapia contra cáncer se encuentra
todavía en una fase inicial. Finalmente, en el contexto global de la respuesta inmune contra cáncer,
la respuesta inmune local tiene un papel muy importante. Recientemente se ha estudiado la
expresión local de citocinas en la respuesta local al cáncer con técnicas de biología molecular, y
estos hallazgos son indicativos del estado de la respuesta inmune celular de estos pacientes.(62) En
el laboratorio del Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional
de Salud Pública, está en estudio la respuesta inmune en pacientes con cáncer cervicouterino,
asociado con el virus del papiloma humano (VPH), usando estrategias experimentales similares.
PERSPECTIVAS Las técnicas de biología molecular en el estudio de la inmunología del cáncer han
ayudado a comprender la forma en que las moléculas y las células del sistema inmune reconocen y
destruyen las células tumorales. Este conocimiento, aunado al de otros campos, permitirá en un
futuro diseñar nuevas estrategias a través de las cuales será posible incrementar el número de tipos
de cáncer curables. La generación de vacunas contra el cáncer con técnicas de ADN recombinante,
corresponden todavía a una visión futurista; no obstante, en la actualidad se experimenta con gran
número de ellas y contra diferentes tipos de tumores. El advenimiento de las técnicas de terapia
génica dará origen al desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia que permitan controlar este
tipo de enfermedades que, hasta el momento, son una de las principales causas de muerte en todo el
mundo.
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9
CIRUGÍA







Cirugía radical
 La cirugía oncológica tiene una finalidad radical: resecar en bloque el tumor con los
tejidos circundantes
Cirugía citorreductora
 La excepción a la cirugía radical es la cirugía citorreductora o de 'debulking', como
la que se realiza en cánceres de ovario. El objetivo es reducir al máximo el volumen
tumoral, aumentando la eficacia de otras técnicas terapéuticas
Cirugía conservadora
 El avance médico en los últimos años permite cirugías no mutilantes, gracias a la
eficacia de otros procedimientos terapéuticos como la quimioterapia o la
radioterapia (así es el caso de los cánceres de mama, de la esfera ORL, de recto, de
vejiga, de cérvix uterino).
Cirugía exploradora
 En ocasiones, la obtención de tejido para un diagnóstico histológico requiere la
realización de biopsias a cielo abierto, por laparotomía o toracotomía
Cirugía laparoscópica
 Su papel en oncología está siendo estudiada. Probablemente su utilidad
fundamental sea diagnóstica o de evaluación de respuesta
 No es más sencilla, más rápida, más barata ni más segura que la cirugía
convencional.
Cirugía de las metástasis
 Metástasis pulmonares
 Mientras que en metástasis pulmonares irresecables la mediana de
supervivencia es inferior a 1 año, las metastasectomías consiguen un 2040% de pacientes vivos a 5 años. Los factores pronósticos favorables son:
intervalo libre de enfermedad superior a 36 meses, metástasis única y
tumores germinales. La mediana de supervivencia sin factores de riesgo es
de 5 años, con 1 factor de riesgo de unos 3 años, y con 2 factores de riesgo
de 2 años.
Cirugía en pacientes geriátricos
 La cirugía electiva por cirujanos oncológicos es segura con la excepción de
resecciones hepáticas importantes
 En las tres últimas décadas se ha reducido la morbilidad
10
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico precoz en personas asintomáticas
 Consejo médico:
 Abandono del tabaco
 Moderación con el alcohol
 Dieta mediterránea
 Normas de protección laboral
 Exploración orientada a cánceres de:
 Piel
 Ganglios
 Boca
 Tiroides
 Ovario
 Testículos
 Próstata
 Chequeos orientados cada 3 años (mayor frecuencia en grupos de alto riesgo)
Diagnóstico precoz del cáncer de mama
 Autoexploración mensual a partir de los 20 años
 Exploración médica cada 3 años (20-40 años) y anual a partir de los 40 años
 Mamografía:
 Control entre los 35-40 años
 Cada 2 años entre 40-50 años
 Anual por encima de los 50 años o en pacientes de alto riesgo
 Alto riesgo:
 Historia familiar o personal de cáncer de mama
 Nuliparidad o primer hijo después de los 30 años
 Positividad para BRCA1 ó BRCA2
Diagnóstico precoz del cáncer de cérvix
 Prácticamente puede reducir la mortalidad a cero
 Dos citologías en 1 año al empezar actividad sexual o a los 18-20 años
 Citología vaginal cada 3 años tras 3 controles negativos, hasta los 65 años
 Citología vaginal anual en casos de alto riesgo:
 Displasias CIN I y II
 Primera relación sexual precoz
 Múltiples contactos
Diagnóstico precoz del cáncer de útero
 Exploración pélvica:
 Cada 3 años entre los 20-40 años
 Anual por encima de los 40 años
 Citología en la menopausia en grupos de alto riesgo
 Alto riesgo:
 Infertilidad
 Obesidad
 Trastornos ovulatorios
 Tratamiento estrogénico
11

Metrorragias
Diagnóstico precoz del cáncer de colon y recto
 A partir de los 50 años en personas asintomáticas:
 Tacto rectal anual
 Sangre oculta en heces anual
 El mayor valor predictivo lo tiene el Hemoccult no hidratado
 El 87% de los cánceres se diagnostican en estadios precoces
 Proctoscopia-sigmoidoscopia:
 Dos estudios en 1 año a los 50 años
 Cada 3-5 años, según hallazgos
 Alto riesgo:
 Historia familiar o personal de cáncer colo-rectal
 Historia familiar o personal de pólipos en colon
 Colitis ulcerosa: Estudios tacto rectal, sangre oculta en heces y colonoscopia anual
Cáncer de cavidad oral
 Alto riesgo en personas con adición a tabaco y alcohol
 Exploración visual, aunque estos grupos evitan cuidados dentales
Cáncer de pulmón
 No recomendado, aunque sigue en estudio la radiología periódica en fumadores
 Recomendada profilaxis
Cáncer de estómago
 No recomendado excepto en Japón, mediante gastroscopia
Cáncer de próstata
 Tacto rectal anual desde los 40-50 años
Cáncer de vejiga
 Citología urinaria en grupos de alto riesgo
 Profesiones de alto riesgo (anilinas)
 Países con esquistosomiasis endémica
Diagnóstico sintomatológico

Consultar al médico si se tiene alguno de los siguientes síntomas y duran más de 15 días
(sobre todo en fumadores):
 Afonía que no se resuelve en 15 días
 Sensación de cuerpo extraño sin causa justificada
 Lesiones en boca/lengua
 Expectoración con sangre
 Bultos o hinchazón sin traumatismo o con traumatismo poco intenso
 Manchas nuevas en la piel, o cambio del aspecto de manchas antiguas
 Dolor persistente no justificable
 Deposición negra o manchada de sangre
 Dificultad al orinar o presencia de sangre en la orina
 Hemorragia vaginal fuera del periodo
 Pérdida de peso en ausencia de dieta
 Cansancio sin haber realizado esfuerzo fuera de lo habitual
 Pérdida de apetito inexplicable
12

Acudir de inmediato si se presenta a la vez síntomas de sangrado y fiebre (sobre
todo si se acompañan de cansancio)
Anamnesis dirigida
 Síntomas y signos generales
 Pérdida de peso
 Alteraciones del sueño
 Actividad y cansancio
 Anorexia
 Fiebre
 Diátesis hemorrágica
 Síntomas y signos aerorrespiratorios
 Disfonía (ronquera)
 Ulceras orofaringeas
 Sensación de cuerpo extraño
 Otalgia (dolor de oídos)
 Masas cuello
 Disnea (sensación de falta de aire)
 Palpitaciones
 Opresión
 Tos
 Expectoración
 Disnea
 Dolor torácico
 Tabaquismo
 Síntomas y signos gastrointestinales
 Del tracto superior:
 Dolor
 Apetito
 Vómitos
 Regurgitaciones
 Pirosis (ardor)
 Flatulencia (gases)
 Disfagia (dificultad para tragar)
 Plenitud posprandial (digestiones pesadas)
 Melenas (deposición con sangre digerida)
 Del tracto inferior:
 Hematoquecia (dolor al defecar)
 Estreñimiento
 Diarrea
 Rectorragias y melenas
 Tenesmo rectal (sensación continuada de defecar)
 De hígado y vesícula:
 Ictericia
 Dolor en hipocondrio derecho
 Síntomas y signos genitourinarios
 Aparato genital:
 Alteración del ciclo menstrual
13


 Metrorragias
 Impotencia
 Masas genitales o pélvicas
 Ulceras genitales
 Sistema urinario:
 Dolor renal
 Hematuria (sangre al orinar)
 Disuria (escozor al orinar)
 Polaquiuria (aumento de la frecuencia miccional)
 Tenesmo (sensación continuada de orinar)
Síntomas y signos neurológicos
 Síncopes (desvanecimientos)
 Alteración del nivel de conciencia (somnolencia)
 Convulsiones
 Paresias (alteraciones de sensibilidad)
 Ataxia (alteración de coordinación)
 Cefalea (dolor de cabeza)
 Vómitos
 Fotofobia (molestias al mirar a la luz)
Síntomas y signos del sistema locomotor
 Dolor óseo
 Impotencia funcional
 Masas
 Fracturas espontáneas
CÁNCER DE ESÓFAGO
 Pérdida de peso
 Disfagia
 Odinofagia
 Pinchazos al tragar
 Regurgitación
 Dolor retroesternal o epigástrico
 Broncoaspiración
 Hematemesis o melenas
 Fístula traqueoesofágica con tos y hemoptisis
 S. Horner
 Parálisis recurrencial
 S. compresión de cava
 Disnea y dolor pleurítico
 Adenopatías supraclaviculares
CÁNCER DE CAVIDAD ORAL
 Eritema y lesión de la superficie mucosa
 Lesiones exofíticas o infiltrativas
 Dificultad o dolor en la masticación y deglución
 Sangrado
 Dolor
14




Trismus
Pérdida de piezas dentarias
Desajuste de prótesis dentarias
Adenopatías submandibulares y laterocervicales
TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVARES
 Engrosamiento del labio, parótica o glándulas submandibulares o sublinguales
 Los signos neurológicos indican malignidad
CARCINOMA CUTÁNEO
 Nódulos que crecen con hiperqueratosis
 Ulceras que no curan
LINFOMAS CUTÁNEOS
 Lesiones iniciales eritematosas, confundidas con
 Eczema
 Dermatitis de contacto
 Psoriasis
 Infiltrados
 Placas
 Eritrodermia
 Adenopatías
MELANOMAS
 Nódulos con borde irregular
 Color abigarrado
 Rojo
 Blanco
 Azul
 Marrón
 Negro
 Mezclas
15
EVIDENCIAS





Nivel de evidencia I
 Existen estudios clínicos controlados y aleatorizados suficientemente grandes para
ser:
 Positivos, con bajo riesgo de conclusiones falsamente positivas, o
 Negativos, con bajo riesgo de conclusiones falsamente negativas
 Meta-análisis
Nivel de evidencia II
 Existen estudios clínicos controlados y aleatorizados demasiado pequeños, por lo
que muestran:
 Tendencia a la positividad sin significación estadística, con alto riesgo de
conclusiones falsamente positivas, o
 Ausencia de tendencia, pero alto riesgo de conclusiones falsamente
negativas.
Nivel de evidencia III
 Comparación formal con controles contemporáneos no aleatoriamente
Nivel de evidencia IV
 Comparación formal con controles históricos
Nivel de evidencia V
 Series de casos
PREVENCIÓN
Carcinógenos:


Potencia carcinogénica
 Agente causal. Existe soporte experimental y patológico
 Causa mayor. Existe un elevado riesgo relativo
 Factor contribuyente. Existe un riesgo relativo moderado
 Agentes asociados. Existe una relación pero no se conoce su extensión
Tipos de carcinógenos
 TABACO: El tabaco es el tóxico responsable de más enfermedades, y el
carcinógeno ambiental más potente. La Food and Drug Administration regula la
nicotina como una droga y los productos de tabaco como dispositivos. Sin
embargo, las sustancias más tóxicas del tabaco son los productos de la combustión
 Agente causal
 Cáncer de pulmón
 Causa mayor
 Cáncer de cavidad oral
 Cáncer de faringe
 Cáncer de esófago
 Cáncer de laringe
 Cáncer de vejiga
 Factor contribuyente
 Carcinoma de riñón
16



 Cáncer de mama
ALCOHOL
 Causa mayor
 Cáncer de cavidad oral
 Cáncer de faringe
 Cáncer de esófago
 Cáncer de laringe
 Factor contribuyente
 Hepatocarcinoma
 Carcinoma de recto
 Carcinoma pancreático
 Carcinoma de riñón
 Cáncer de mama
GRASA DIETA
 Factor contribuyente
 Cáncer de mama
 Cáncer de próstata
 Cáncer de colon y recto
 Cáncer de pulmón
 Se recomienza ingesta inferior al 30% del aporte energético
FIBRA
 Componentes
 Solubles
 Retrasan el vaciamiento gástrico
 Enlentecen la absorción de glucosa
 Reducen el colesterol sérico
 Gomas
 Mucinas
 Pectinas
 Algunas hemicelulosas
 Insolubles
 Aumentan el bolo fecal
 Reducen el tiempo de tránsito intestinal
 Celulosa
 Ligninas
 Algunas hemicelulosas
 Causa mayor (falta de su consumo)
 Formación de pólipos
 Cáncer de colon y recto
 Factor contribuyente (falta de su consumo)
 Cáncer de mama
 Agente asociado (falta de su consumo)
 Cáncer de esófago
 Cáncer oral
 Cáncer de faringe
 Cáncer de estómago
 Cáncer de endometrio
 Cáncer de ovario
17

 Se recomienda ingesta de 20-30 gramos diarios
HORMONAS
 Estrógenos
 Ejercicio físico
 La actividad física puede modificar los niveles de estrógenos y
progesterona, y se ha visto que reduce la incidencia de cáncer de
mama
Consejo médico
 Consejo médico dietético
 Discutir factores de riesgo y beneficios asociados al cambio de hábitos dietéticos a
partir de la historia clínica y la conversación
 Valorar el tipo de dieta del paciente (cuestionario) concretando factores de riesgo y
factores deficientes
 Dejar al paciente la iniciativa en los cambios alimenticios hasta la siguiente visita.
son más fáciles los pequeños pasos que un cambio radical
 Ofrecer al paciente material informativo que le ayude en el cambio
 Revisar el cuestionario en sucesivas visitas y sugerir cambios para mayor
adecuación al programa
 Recomendaciones del programa Europa contra el cáncer
 No fume
 Modere el consumo de alcohol
 Menos de 40 gramos diarios (400 cc vino, 800 cc cerveza)
 Siga una dieta equilibrada (de tipo mediterráneo):
 Coma abundantes frutas y verduras, ricas en fibras y vitaminas
 Evite las grasas animales. Coma legumbres y pescado
 No beba alcohol de modo habitual ni en exceso
 Manténgase en su peso ideal
 Evite las quemaduras solares
 Siga las normas de protección laboral
 Recomendaciones del National Cancer Institute (U.S.A.)
 Reducir la ingesta de grasas a menos del 30% de las calorías
 Aumentar la ingesta de fibra a 20-30 gramos/día (máximo 35 gramos)
 Incluir vegetales y fruta variada (5 piezas/día)
 Evitar la obesidad
 Moderar el consumo de bebidas alcohólicas (<30 g/día)
 Favorecer el consumo de conservas por frío o con conservantes, minimizando el
consumo de conservas tradicionales (salazones, encurtidos, ahumados)
 Importancia del médico en el abandono del tabaco
 El médico es considerado la mayor autoridad en información sanitaria
 Un 70% de personas realizan al menos una visita al médico cada año
 Los fumadores van más a menudo al médico
 Se puede aprovechar al hablar de síntomas (tos, expectoración, disnea) o ante
cualquier procedimiento diagnóstico o terapéutico
 Programas de deshabituación
 Nicotina
 Los parches de nicotina ayudan en la deshabituación
 El uso de parches de nicotina no se asocia a mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular, ni siquiera en pacientes de alto riesgo,
con cardiopatía o que continúan fumando durante el tratamiento
18

 Psicofármacos
Motivos por los que falla el consejo médico
 Falta de tiempo
 La promoción de la salud no está remunerada
 Pesimismo en cuanto a que se vaya a conseguir algo
 Sentimiento de intrusismo en la vida individual
 Falta de entrenamiento o ignorancia en promoción sanitaria
Programas de quimioprevención
 Sucesivos carcinomas tras carcinomas basocelulares
 Isotretinoina
 Sucesivos carcinomas tras carcinomas cutáneos
 Beta-caroteno
 Selenio
 La administración de 200 µg de selenio reduce a la mitad la mortalidad por
cáncer, reduciendo fundamentalmente la incidencia de cáncer de pulmón,
colorrectal y de próstata
 Cáncer de pulmón en fumadores
 La administración de beta-caroteno o vitamina E no reduce la incidencia de muertes
por cáncer de pulmón. Aunque la vitamina E parece producir una disminución en la
mortalidad por cáncer de próstata, este efecto podría estar contrarrestado por un
aumento en la mortalidad por hemorragia cerebral
 Cáncer de esófago en habitantes de Linxian
 Vitaminas
 Minerales
 Cáncer de pulmón y mesotelioma relacionado con asbestos
 Beta-caroteno
 Vitamina A
 Cáncer de pulmón en mineros
 Beta-caroteno
 Vitamina E
 Cáncer de colon en poliposis familiar
 Beta-caroteno
 Vitamina C
 Cáncer de colon en poliposis adenomatosa
 Vitamina E
 Fibra
 Cáncer de cérvix en CIN
 Ácido transretinoico
 Ácido fólico
 Cáncer de mama en mujeres con alto riesgo familiar
 Tamoxifeno
 Dieta baja en grasa durante 10 años
 Women's Health Trial Vanguard Study
 Se puede reducir el consumo al 25% del aporte energético y mantener 2
años esta dieta
 Womens Intervention Nutrition Study (WINSP)
 Dieta baja en grasas en cáncer de mama estadio II
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Key Criteria in the Decision to Screen
The observation that a particular cancer has more favorable survival if diagnosed at an early stage is
important but only one element in the decision matrix used to determine whether to offer cancer
screening to an asymptomatic population. In general, the following criteria should be met:
1. The disease should be an important health problem, as measured by morbidity, mortality, and
other measures of disease burden.
2. The disease should have a detectable preclinical phase.
3. Treatment of disease detected before the onset of clinical symptoms should offer benefits
compared with treatment after the onset of symptoms.
4. The screening test should meet acceptable levels of accuracy and cost.
5. The screening test and follow-up requirements should be acceptable to individuals at risk and to
their health-care providers.
These evaluation criteria are fundamental to the decision to offer screening to a healthy population.
However, while each of these considerations is important, there are really no threshold criteria for
any of these elements alone; thus, the decision matrix implies collective consideration of these
criteria. For example, a disease may not be an important cause of mortality but may account for
significant morbidity. A high false-positive rate may be acceptable when screening for cancers at
some organ sites but not at others due to the costs associated with diagnostic testing after an
abnormal screening examination. A screening test may not meet the criteria very well, but the
disease may be of great concern to the population at risk and therefore acceptable despite
limitations. Values, in addition to scientific evidence, play a role in policy decisions about
screening.
Disease Burden
Diseases that are fatal or are the cause of significant morbidity (or both) are potentially suitable for
screening. The American Cancer Society (ACS) estimates that more than 1.2 million individuals are
diagnosed with invasive cancer each year, and that more than an additional million Americans will
be diagnosed with basal and squamous cell cancers of the skin and in situ cervix, breast, or
melanoma lesions. The ACS also estimates that approximately 560,000 individuals die yearly from
cancer as the underlying cause of disease (nearly 1 in 4 deaths in 1996). Death from cancer is the
second leading cause of death among men and women in the United States. Among men, the
lifetime risk of developing cancer is 44.7%, and the lifetime risk of dying from cancer is 23.61%;
among women, the lifetime risk of developing cancer is 38%, and the lifetime risk of dying from
cancer is 20.5%.Cancer is also a leading cause of premature mortality, expressed as average (i.e.,
expected) longevity for a given age at the time of death from cancer. The National Cancer Institute
estimates that cancer accounted for 8.2 million person-years lost in 1995 due to premature
mortality. Although death from heart disease accounted for slightly more person-years of life lost,
average years of life lost due to cancer is higher (15.2 years) than heart disease (11.7 years).
Characteristics of the Disease
If a disease is judged to be an important health problem, additional disease-specific criteria must be
met to justify screening. These include the nature of the disease latency period and the degree to
which treatment before the onset of clinically apparent disease truly improves prognosis compared
to that achieved with later treatment.
The detectable preclinical phase (DPCP), also known as the sojourn time, is the estimated duration
of time in which an occult tumor can be detected with a screening test before the onset of
symptoms. Most cancers have a long preclinical phase, which technically begins following the first
reproduction of malignant cells. If a screening program is going to have sufficient yield, there
should be sufficient prevalence of detectable occult disease to justify screening large numbers of
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healthy individuals. For screening to be successful, the DPCP should be sufficiently long to insure
that periodic screening provides the opportunity to detect most disease in the target population
before the onset of symptoms. If the DPCP is short, then the necessary screening interval may be so
short that screening is impractical. Conversely, if the DPCP is long, then screening too frequently
will waste health-care resources. When a screening interval equals or exceeds the mean sojourn
time, there is increased potential for a higher rate of interval cancers (cancers that arise and present
with clinical manifestations between regularly scheduled screens) and thus poorer prognosis in that
subset of the incident cases. Treatment of screen-detected cancers should offer advantages
compared with treatment of disease that presents with symptoms. These advantages may be
measured by any single outcome or combination of outcomes: lower mortality, lower morbidity,
and/or improved quality of life. It is important not to equate detection of occult disease with better
outcomes since this may not always be the case, and the entirety of the benefit may not be sufficient
to warrant screening the population. If a significant proportion of screen-detected cancers in
asymptomatic individuals are no longer localized, then screening may not offer sufficient benefits to
be justified. Is the Screening Test Effective?
There are four possible outcomes to a screening test, based upon the actual disease status of the
individuals undergoing screening and the test outcomes. By convention, screening outcomes are
measured as follows:
•True positive (TP). Cancer or precursor lesion diagnosed within a specified period of time after an
abnormal screening examination
•False positive (FP). No known cancer or precursor lesion diag nosed within a specified period of
time after an abnormal screening examination
•True negative (TN). No known cancer or precursor lesion diagnosed within a specified period of
time after a normal screening examination
•False negative (FN). Cancer or precursor lesion diagnosed within a specified period of time after a
normal screening examination. False negatives generally become apparent when symptoms develop
during the interval between regularly scheduled examinations (e.g., “interval cancers”).
Since most members of the screened population are healthy, the majority of screening-test results
are normal (true negative). However, an individual undergoing screening may also receive an
indeterminate interpretation, which may be resolved with further testing at the time of screening or
within several weeks of the original test, or after follow-up testing recommended at an intermediate
interval (i.e., 6 months). For purposes of evaluation, individuals with an indeterminate finding may
be classified on the basis of the original interpretation (true positive or false positive) or the
subsequent interpretation (true positive or true negative), but one strategy should be chosen and
used consistently to measure screening-program outcomes.
Sensitivity.
Sensitivity is the proportion of all individuals with the disease (true positives and false negatives)
who were correctly identified by the screening test (true positives only) within a specified period of
time, usually the screening interval. Sensitivity is calculated as follows:
Specificity.
Specificity is the proportion of all individuals without the disease (true negatives and false
positives) who were correctly identified by the screening test (true negatives only) within a
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specified period of time, usually the screening interval, as noted above. Specificity is calculated as
follows:
Measuring specificity is dependent on the various definitions of a false-positive outcome, each of
which has meaning for program evaluation. Specificity will be lower if the definition of a false
positive is based on initial test results, which, even though initially abnormal or indeterminate, may
be resolved to a normal interpretation with some additional testing. On the other hand, specificity
usually will be greater if it is based on biopsy results, which ultimately will result in a smaller
number of false positives from which to calculate specificity. Since specificity will vary based on
the definition of a false positive, it is important to specify the criteria for false positives, and that the
implications of a false positive test result are understood. There is no requirement to choose one
measure or another, but the underlying measurement factors must be specified.
Positive Predictive Value.
The positive predictive value (PPV) of a screening test is the proportion of all positive screening
cases that result in a diagnosis of cancer. As a measure of screening-program performance, the
value of the PPV, like specificity, varies directly with the definition of a false-positive examination.
The PPV is calculated as follows:
The PPV is influenced by the sensitivity of the screening test, but the greatest influence on PPV
derives from the specificity of the screening test and the magnitude of the underlying prevalence of
disease in the population undergoing screening.
The Decision to Offer Screening—Some Final Thoughts.
Individual summary measures of screening efficacy are relatively uninformative about the
contribution of the underlying factors that influence each rate and about the overall performance of
the screening program. Sensitivity, specificity, and PPV are the basic indices of screening-program
performance. Since the majority of individuals who undergo screening examinations do not have
cancer or cancer that is within the DPCP, nearly all true negatives are accurate. True positives and
false positives generally are identified soon after an abnormal screening examination and are
measured by additional testing. False negatives are based on the assumption that cancer would have
been detected, or was not present, at the time of the initial screening examination on the basis of the
presence or absence of histologic confirmation of disease within the specified evaluation period
(usually 1 year).
Since the goal of screening is to reduce the rate of advanced disease detected in a given population,
screening-performance measures should be evaluated in the context of what they contribute to the
distribution of prognostic factors that foretell eventual mortality. When evaluating the PPV and
comparative rates of PPV, it is important to consider the underlying goal of screening for that
particular disease. A low PPV may indicate lower specificity, lower disease prevalence, or a
combination of these two influences. A higher PPV likewise may indicate higher specificity and/or
higher disease prevalence. Obviously, a high PPV is preferred, but a high PPV may not be
indicative of good performance. If disease prevalence is high and specificity is very high, a test with
relatively poor sensitivity may still have a better PPV than a screening test with high sensitivity for
a disease of lower prevalence (see previous example).
Cost-Effectiveness
The cost of screening extends far beyond the cost of the screening test. In addition to the cost of
screening tests, there are costs associated with diagnostic evaluations and the cost of treatment for
screen-detected disease that may never have become clinically apparent. For these reasons,
decisions about screening should be made only after careful consideration of whether the
implementation of a screening test not only meets well-defined criteria related to disease burden,
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benefit of early detection, test performance, and acceptability to the population, but also costs. Put
another way, does the potential exist for a favorable balance between the benefits of screening and
the limitations and costs of screening?
There are two basic models for the evaluation of costs and outcomes: cost-benefit analysis (CBA)
and cost-effectiveness analysis (CEA). In CBA, benefits are expressed in monetary terms whereas
benefits in CEA are expressed as health outcomes. Benefits in CBA may be based on a human
capital model, in which case a life is assigned a monetary value, or alternatively, individuals are
given an opportunity to establish what the benefit is worth to them. However, assigning a dollar
value to health is inherently both difficult and arbitrary. Nevertheless, if costs exceed benefits, the
intervention is judged to be not cost-beneficial and therefore not justified. In contrast, costeffectiveness studies in medicine are focused on the unit or net cost of achieving a particular healthrelated outcome. In cancer screening, cost-effectiveness can be expressed in terms of the cost to
detect one cancer, prevent one death, add a year of life, or add a quality-adjusted year of life. At the
most basic level, the most appropriate and intuitive estimate of the cost-effectiveness of cancer
screening is an estimate of the marginal cost per year of life saved (MCYLS). The marginal costs of
screening are the costs incurred by implementing a screening program minus the costs of case
detection and management without screening. The marginal effectiveness is the years of life
expected and gained in the screened group minus the years of life expected in the group not
undergoing screening. The MCYLS is the fraction of the marginal costs of screening divided by the
marginal effectiveness. In general, if a screening test achieves a benchmark of less than $40,000 per
MCYLS, costs are judged to be within acceptable limits of cost-effectiveness.
Acceptability to Individuals at Risk and Health-Care Providers
No matter how effective a screening test may be, its potential to reduce disease burden is highly
dependent on compliance with recommended screening intervals and follow-up procedures. Low
participation in cancer screening among both providers and the public can be due to low awareness,
low perceptions of risk, costs, low access, and aversion to the test, learning test results, or followup. Probably the single most important factor related to screening participation is a recommendation
from an individual's health-care provider. While public education campaigns may raise awareness
and interest in screening, the health-care provider still plays the pivotal role in legitimizing the
importance of screening, assisting with informed decisions, performing cancer screening tests, and
making referrals for screening outside the primary care setting. Even more important, the referring
provider can serve as a point of reminder for periodic cancer screening. However, since the average
physician/patient encounter is short and typically for acute care, the situational context of the visit is
generally not conducive to cancer screening or discussions about cancer screening or preventive
health counseling. Tools that have been shown to enhance screening by overcoming these barriers
include flowsheets, chart reminders, computerized tracking and reminder systems, and group
practices.