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Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
CRIZOTINIB
en cáncer de pulmón no microcítico
avanzado
Informe para el grupo GENESIS elaborado según el método y procedimientos de
evaluación compartida establecidos por este grupo de trabajo de la SEFH.
Septiembre 2014
ISBN: 978-84-606-8465-7
Depósito Legal: M-17024-2015
ÍNDICE:
Glosario:
Citar este informe como:
Gómez Fernández, E; Asensi Diez, R; Alegre del Rey, E; Blanco Castaño, MA; Puigventós
Latorre, F; Martorell Puigserver, C; Coll Mulet, I. Crizotinib en cáncer de pulmón no microcítico
avanzado. Septiembre 2014. Informe compartido del Grupo GENESIS-SEFH (revisor). MADRID:
SEFH (ed.), [2013]. ISBN. [Fecha de la consulta].
Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm
También en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/
Este informe utiliza como base para su elaboración el Programa MADRE 4.01
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Crizotinib.
Indicación clínica solicitada: Cáncer de pulmón no microcítico avanzado positivo para la
quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
Autores/Revisores: Encarnación Gómez Fernández1, Rocío Asensi Diez2, Emilio Jesús Alegre
del Rey3, Miguel Ángel Blanco Castaño3. Colaboración en la evaluación de fuentes secundarias y
análisis económico: Francesc Puigventós Latorre4, Clara Martorell Puigserver4, Isabel Coll Mulet4.
1-. Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla).
2-. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga.
3-. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz).
4-. Hospital Universitario Son Espases (Palma de Mallorca).
Tipo de informe: Original.
Revisión por el grupo Coordinador del grupo GENESIS de la SEFH.
Alegaciones: Un borrador de este informe fue presentado como borrador público en la Web del
grupo Génesis de la SEFH, con la posibilidad de presentar propuestas al mismo. Se recibieron
alegaciones de:
1. Cecilia Guzmán Cargo: Jefe Médico Oncología. Centro, sociedad o empresa: Pfizer SLU.
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2. Sofia Simon Cargo: Medical Advisor. Centro, sociedad o empresa: Pfizer SLU.
3. Javier Soto Cargo: Farmacoeconomia Centro, sociedad o empresa: Pfizer SLU
Las alegaciones recibidas y su análisis previo a la evaluación y redacción final del informe se
recogen al final del mismo (Anexo 3).
Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Justificación de la solicitud: Evaluación a petición del Grupo de Evaluación de Medicamentos
de la SEFH, por tratarse de una novedad terapéutica que requerirá su evaluación en las
Comisiones de Farmacia de los hospitales.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: Crizotinib.
Nombre comercial: Xalkori®.
Laboratorio: Pfizer.
Grupo terapéutico. Agentes antineoplásicos: inhibidor de la proteína tirosina-quinasa.
Código ATC: L01XE16.
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Uso hospitalario.
Información de registro: Centralizado EMA
Forma farmacéutica y dosis
Nº de unidades por
Código
Coste por comprimido
envase
(precio de financiación para SNS *)
Cápsulas duras 200 mg
60
6944004
78 €
Cápsulas duras 250 mg
60
6943991
78 €
*PVL nomenclátor, precio financiado 4.865 €. Se aplica descuento 7,5 % y se carga IVA 4%. Coste adquisición envase de
60 cap: 4.680,13 €. (Aprobación en suplemento nomenclátor diciembre de 2013).
3.2 Área descriptiva del problema de salud
3.2.a Descripción estructurada del problema de salud
Tabla 1
Descripción del problema de salud
Definición
Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado
Principales manifestaciones
Anormalidad en radiografía de tórax (realizada por motivo diferente a la sospecha de
clínicas
cáncer pulmón), tos, dolor torácico, hemoptisis, pérdida de peso, signo de metástasis a
distancia.
Incidencia y prevalencia de la
En el año 2008 se diagnosticaron en España alrededor de 23.200 casos de cáncer de
enfermedad
pulmón1. El 44.5% de los casos que se diagnostican son CPNM en estadios IIIB y IV y
el 55% son candidatos a tratamiento no quirúrgico (12.760). Siguiendo la proporción
mencionada en el estudio farmacoeconómico citado en una evaluación del NICE2, un
44% tendrían CPNM no escamoso (6% con carcinoma de células grandes y 38% con
adenocarcinoma)3,4 Es decir, tendríamos 5.614 pacientes anuales en España
candidatos a tratamiento no quirúrgico, de los cuales un 2-7% presentarían
reordenamiento ALK positivo (112-393 pacientes).
Evolución / Pronóstico
Con los tratamientos actuales, en los ensayos clínicos se encuentra una tasa de
respuesta del 28-30% aproximadamente, con una supervivencia global 7-11.8 meses,
que puede variar en función del grupo de pacientes.
Grados de gravedad / Estadiaje
Oculto Tx N0 M0
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
Estadio IB T2 N0 M0
Estadio IIA T1 N1 M0
Estadio IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Estadio IIIA T1-3 N2 M0 / T3 N1 M0
Estadio IIIB T4 N0-3 M0 / T1-3 N3 M0
Estadio IV T1-4 N0-3 M1
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Carga de la enfermedad
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El cáncer de pulmón constituye uno de los problemas sanitarios más importantes en
nuestra sociedad, en el que se conjuga una elevada incidencia, una alta
morbimortalidad y disponer de una medida muy efectiva para evitarlo: no consumo de
tabaco (aproximadamente un 90% no se producirían si no existiera este hábito) Sin
embargo el CP es la mayor causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En España es
la primera causa de muerte por cáncer en hombres, pero en mujeres está aumentando
cada vez más su incidencia5.
3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias
Actualmente, el tratamiento de CPNM avanzado o metastático se realiza con distintos fármacos
en función de las características basales del paciente. Hay que clasificar histológicamente el
CPNM (adenocarcinoma, carcinoma de células grandes o de células escamosas) y realizar un
estudio genético para determinar la presencia de mutación EGFR-TK. Las primeras líneas
terapéuticas se basan en inhibidor de tirosina-kinasa (erlotinib o gefitinib), doblete de platino con
gemcitabina, vinorelbina, taxano o pemetrexed, y pemetrexed en mantenimiento6,7.
La finalidad del tratamiento es paliativa. El objetivo es aumentar la supervivencia y la calidad de
vida del paciente.
En el CPNM el gen EML4 es el gen de fusión más común, permitiendo la expresión tumoral de la
proteina oncogénica de fusión EML4-ALK8. El reordenamiento de ALK aparece en un 2-7% de
adenocarcinomas, y es más común en pacientes jóvenes, que nunca han fumado y con tumores
sin otros oncogenes activos (EGFR-TK, KRAS). Estos tumores no responden a inhibidores de
EGFR-TK y presentan una respuesta parcial a quimioterapia. No se ha encontrado diferencia en
la supervivencia global en pacientes con el reordenamiento de ALK9.
Crizotinib es activo en pacientes con CPNM y que son positivos para la mutación de ALK. Como
las mutaciones ALK y EGFR-TK son autoexcluyentes, la mayoría de las veces, las alternativas de
tratamiento para estos pacientes son dobletes de platino con o sin pemetrexed en mantenimiento,
o platino con pemetrexed.
La elección de la segunda línea vendrá determinada principalmente por el fármaco usado en
primera línea y, en el caso de que se haga, el fármaco usado en mantenimiento. En el momento
actual, quizá el fármaco más usado sea el docetaxel (se usa menos en primera línea y de las
alternativas en segunda, es el más económico). Por ejemplo, el tratamiento recomendado en el
protocolo de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía es docetaxel en pacientes
con EGFR-TK-. En esa guía farmacoterapéutica, pemetrexed se recomienda en primera línea,
como terapia de mantenimiento para pacientes con tumor no escamoso. En tumores escamosos,
pemetrexed no es una opción alternativa.
A continuación se resumen las últimas recomendaciones de la Sociedad Española de Oncología
Médica (SEOM) y de la European Society of Medical Oncology (ESMO) en relación al tratamiento
en segunda línea del cáncer de pulmón no microcítico.
Recomendaciones SEOM 2010 segunda línea10: El tratamiento de segunda línea con docetaxel,
erlotinib, gefitinib (sólo en pacientes EGFR mutado) o pemetrexed (para histología no escamosa)
mejora la supervivencia y los síntomas relacionados con la enfermedad. No aparece
recomendación específica sobre crizotinib porque las guías son del año 2010. No ha habido
actualización de la Guía de la SEOM desde esta última publicada en el año 2010.
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Informe SEOM de evaluación de fármaco: Crizotinib en el tratamiento del cáncer de pulmón
no microcitico (CPNM) avanzado/metastásico ALK positivo. Sociedad española de
Oncología médica (SEOM). Grupo de trabajo de evaluación de medicamentos de alto
impacto. Junio 201311.
SEOM recomienda la aprobación y financiación del fármaco. (Ver tabla siguiente).
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Recomendaciones de uso SEOM
Este fármaco debe ser prescrito por un especialista en cáncer con la suficiente experiencia en el
tratamiento médico de esta enfermedad
Los criterios clínicos para el tratamiento de cáncer de pulmón crizotinib son:
1. Enfermedad Metastásica o pacientes con enfermedad localmente avanzada que no son
candidatos para resección quirúrgica, y ALK positivo por FISH o secuenciación.
2. Que hayan recibido al menos una línea de quimioterapia, y con un ECOG 0‐2.
No se considera un tratamiento apropiado con crizotinib de cáncer de pulmón no microcítico
en:
Pacientes con insuficiencia hepática
Se recomienda un Seguimiento estrecho y meticuloso, en la práctica asistencial
Seguimiento del tratamiento (antes de cada ciclo):
‐ECOG
‐Registro de efectos adversos.
‐Analítica (ionograma, pruebas de función hepática y renal, hemograma).
‐Evaluación radiológica de la respuesta de cada 6‐8 semanas.
Se recomienda realizar una vigilancia estrecha de la función hepática, especialmente en las
primeras semanas de tratamiento con crizotinib.
Detener los tratamientos ante:
‐Inaceptable toxicidad
‐Empeoramiento de ECOG
‐Según criterios RECIST y tratamiento progresión‐pérdida de beneficios clínicos del tratamiento
‐Pérdida de beneficios clínicos del tratamiento
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Recomendaciones ESMO 201212 segunda línea:
A los pacientes que progresan clínica o radiológicamente a una primera línea de tratamiento y que
conservan un PS entre 0 y 2, se les debería ofrecer tratamiento con una segunda línea:
-Los regímenes de combinación no han demostrado beneficios comparado con
tratamiento en monoterapia
-El tratamiento en monoterapia mejora la supervivencia y los síntomas relacionados con la
enfermedad.
-Opciones comparables:
o
Pemetrexed en histología no escamosa.
o
Docetaxel.
o
Erlotinib.
o
Gefitinib en pacientes con EGFR mutado.
o
Crizotinib en pacientes que presenten reordenamiento de ALK.
Recomendaciones GFTHA. A continuación se muestra el protocolo propuesto actualmente por la
GFTHA para el tratamiento del CPNM
3.3. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Tabla 2
Nombre
Presentación
Posología
Características
diferenciales
Crizotinib
Cápsulas de 200 y
250 mg
250 mg/12 h
Vía oral. Indicación en
ALK+, en pretratados.
Docetaxel
Distintas dosis de concentrado
infusión.
75 mg/m2 cada 21 días
Vía IV. Indicación en pretratados.
para
Pemetrexed
Viales de 100 y 500 mg.
500 mg/m2 cada 21 días
Vía IV. Indicación en tumores
no escamosos en primera
línea, mantenimiento y
pretratados.
3.4. Características de otras opciones terapéuticas no medicamentosas
No disponibles.
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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción.13
Crizotinib es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y
sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de
ALK). Inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los
hepatocitos (HGFR, c-Met). Demostró en ensayos bioquímicos una inhibición de la actividad
quinasa de ALK y c-Met dependiente de la concentración, y en ensayos celulares inhibió la
fosforilación y moduló fenotipos dependientes de quinasas. Crizotinib demostró una actividad
inhibitoria del crecimiento, potente y selectiva, e indujo la apoptosis de líneas celulares tumorales
que mostraban acontecimientos de fusión de ALK (tales como EML4-ALK y NPM-ALK) o que
mostraban amplificación del locus génico MET o ALK. Crizotinib demostró eficacia antitumoral,
incluida una marcada actividad citorreductora, en ratones portadores de heteroinjertos tumorales
que expresaban proteínas de fusión ALK. La eficacia antitumoral de crizotinib fue dependiente de
la dosis y mostró una correlación con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de
proteínas de fusión ALK (tales como EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMyPS (12/11/2012): está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no
microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente
tratado.
EMA (23/10/2012): Tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM)
avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
FDA (08/2011): Tratamiento de pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM)
avanzado o metastásico, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La pauta posológica recomendada es 250 mg de crizotinib dos veces al día, administrado de
forma continua. Según la ficha técnica: “El tratamiento debe continuar hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad inaceptable. La prolongación del tratamiento después de una progresión
objetiva de la enfermedad en determinados pacientes, podrá ser considerada de forma individual,
aunque no se ha demostrado un beneficio adicional”.
En función de la seguridad y tolerabilidad individuales, puede requerirse una reducción de dosis,
que se hará administrando 200 mg cada 12 h. Si es necesaria una reducción de dosis adicional se
hará a 250 mg cada 24 h.
Se deben tragar las cápsulas enteras, con o sin alimentos.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pediatría: No se dispone de datos de seguridad y eficacia de crizotinib en pacientes pediátricos.
Mayores de 65 años: No se puede hacer ninguna recomendación formal de ajuste de dosis por
falta de datos en este grupo de población.
Insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal
leve o moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática: Debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o
moderada. No recomendado su uso en pacientes con enfermedad hepática grave.
4.5 Farmacocinética.
La biodisponibilidad absoluta de crizotinib es del 43%. Con la administración de 250 mg dos veces
al día se alcanza el estado estacionario a los 15 días.
Tiene un amplio volumen de distribución y la unión a proteínas plasmáticas fue in vitro del 91%.
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Los estudios in vitro demostraron que CYP3A4/5 fueron las principales enzimas involucradas en la
eliminación metabólica de crizotinib y se mostró como inhibidor de CYP3A dependiente del
tiempo.
Tras la administración a pacientes de dosis únicas, la semivida terminal plasmática aparente de
crizotinib fue de 42 horas. El 63% y el 22% de la dosis administrada se recuperó en heces y orina,
respectivamente.
5.-EVALUACION DE LA EFICACIA
5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Con fecha de 09/06/2014 se realiza una búsqueda en la herramienta Clinical Queries de PubMed,
con las siguientes palabras: “crizotinib AND phase III”, en el campo “narrow”, obteniéndose el
siguiente resultado:
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ & cols. Crizotinib versus chemotherapy
in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20; 368(25):2385-94. doi:
10.1056/NEJMoa1214886. Epub 2013 Jun 114.
Además se consulta el informe EPAR de la EMA, que hace referencia a dos estudios, uno de fase
I/II (PROFILE 1001) y el otro de fase II (PROFILE 1005). Con los resultados de estos ensayos se
aprueba de forma acelerada y condicional el fármaco en octubre de 2012.
Se están realizando dos estudios en fase III, el PROFILE 1007 y el PROFILE 1014. Fase 3,
aleatorizado y abierto de crizotinib que compara con pemetrexed en combinación con cisplatino o
carboplatino en pacientes no tratados anteriormente con tumores no epidermoides con
traslocación o inversión que afecta al locus del gen ALK. Terminara en Febrero de 2015.
Con fecha de 09/06/2014 hacemos una búsqueda de en la página www.clinicaltrials.gov con las
palabras “NCT01154140” Y “NCT00932893” correspondientes a los ensayos 1007 y 1014
respectivamente de crizotinib. Obtenemos las siguientes publicaciones:
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ & cols. Crizotinib versus
chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20;
368(25):2385-94. Esta publicación es la que corresponde al EECC pivotal y que
describiremos y analizaremos en el apartado de evaluación de la eficacia.
Tamiya A, Okamoto I, Miyazaki M, Shimizu S, Kitaichi M, Nakagawa K. Severe acute
interstitial lung disease after crizotinib therapy in a patient with EML4-ALK-positive nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013 Jan 1; 31(1):e15-7. doi:
10.1200/JCO.2012.43.3730. Epub 2012 Nov 19.
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
Tabla nº 3. Variables empleadas en el ensayo clínico.
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ & cols. Crizotinib versus chemotherapy in advanced
ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20; 368(25):2385-94
EFICACIA
Enunciado
Descripción
Variable intermedia o
final
Supervivencia Libre de Progresión
Variable principal
SLP
Variable predictora
Tiempo desde la randomización hasta la
intermedia
progresión de la enfermedad o muerte por
cualquier causa.
Supervivencia global
Variables secundarias
SG
Variable final
Tiempo desde la randomización hasta la
muerte por cualquier causa.
Tasa de respuesta objetiva
ORR
Variable predictora
(% de pacientes con respuesta completa
intermedia
9
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DR
DCR
TTR
QoL
SEGURIDAD
Variable principal
Variable secundaria
Enunciado
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Fecha:
(RC) o respuesta parcial (RP) confirmada
de acuerdo con los criterios RECIST, en
relación a la población evaluable (PE).
Duración de la respuesta
Tasa de control de la enfermedad
(% de pacientes con respuesta completa
(RC) o respuesta parcial (RP) o
estabilización de la enfermedad (EE)
confirmada de acuerdo con los criterios
RECIST, en relación a la población
evaluable (PE).
Tiempo hasta la respuesta tumoral
Síntomas relacionados con cáncer de
pulmón y estado general de salud.
Descripción (
--Tipo, incidencia y gravedad de los
diferentes eventos adversos
10-5-2013
Variable predictora
intermedia
Variable predictora
intermedia
Variable final
Variable intermedia
o final
Variable final
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Estudios PROFILE 1001 y PROFILE 1005 (informe EPAR)
Estudio 1001
Se trata de un ensayo fase I/II en el que se incorporó una cohorte en fase II de pacientes con
CPNM avanzado ALK+ previamente tratados. En esta cohorte, 125 pacientes fueron tratados con
crizotinib 250 mg dos veces al día hasta progresión o toxicidad. Las variables de eficacia que se
midieron fueron: ORR, TTR, DR (duración de la respuesta), SLP y SG.
- Descripción de la cohorte:
-
o 50% hombres
o edad media 51 años
o 61% raza blanca; 30% raza asiática.
o 72% no fumadores
o 98% histología adenocarcinoma
o ECOG 0: 32% y ECOG 1: 55%
Variables de eficacia (n=121):
o ORR: la ORR previa al tratamiento con crizotinib durante la primera y segunda línea fue
del 16,3% y del 9,7% respectivamente (similares a las obtenidas en población no
seleccionada con CPNM). Se pudo analizar la ORR en 121 pacientes y fue del 60,3%
(IC95%: 51%-69,1%). Se observó una ORR mayor en el grupo de raza asiática (82,4%)
comparado con el de raza blanca (52,4%).
o El TTR mediano fue de 7,9 semanas, con una duración de la respuesta mediana de 48 semanas.
o SLP mediana: 9,2 meses; IC95% 7,3 a 12,7
o SG mediana: 29,6 meses; IC95% 18 a no alcanzado (análisis con 43 eventos).
Estudio 1005
Se trata de un ensayo fase II, abierto, multicéntrico, de un solo brazo en el que se evalúa la
eficacia y seguridad de crizotinib en pacientes con CPNM avanzado ALK+ tratados previamente.
Los pacientes recibieron crizotinib 250 mg dos veces al día hasta progresión o toxicidad. Las
variables de eficacia medidas fueron: ORR, DCR, TTR, DR, SLP y SG.
-
-
Descripción de la población (n=261, población final no descrita):
o 46% hombres
o edad media 52 años
o 58% raza blanca; 37% raza asiática
o 67% no fumadores
o 93% histología adenocarcinoma
o ECOG 0: 26% y ECOG 1: 56%
o Líneas previas: 55% 3 ó más; 35%, 2.
Variables de eficacia (datos para la población con datos maduros; n=255):
o ORR: 53,3%; iIC95% 47%-59,6%
o TTR mediano: 6,1 semanas; IC95% 4,9 a 30,4 con una duración de la respuesta mediana de 42,9
semanas (IC95% 36,1 a 49,7)
o SLP mediana (n=261): 8,1 meses; IC95% 6,8 a 9,7
En resumen, las Tasas de Respuesta y SLP son concordantes entre los estudios, con un Tasa de
Respuesta objetiva del 60% y 53% para la población ALK positiva en población previamente
10
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tratada, con una Mediana de Duración de la Respuesta de 48,1 semanas y 42,9 semanas,
respectivamente.
La mediana de la SLP en pacientes tratados previamente es ligeramente diferente entre los dos
estudios, siendo ya en el estudio 1001 de 9,2 meses (IC del 95%: 7,3, 12,7) y el estudio 1005 de
8,5 meses (IC del 95%: 6.5, 9.9).
Para SG no están disponibles datos maduros. La probabilidad de supervivencia a 1 año se estima
ahora en un 72% (IC del 95%: 63%, 80%) en el estudio de 1001 y en un 61% (IC del 95%: 49%,
71%) en el estudio de 1005. La mediana de SG es ahora de 29,6 meses (IC 95%: 18,0 meses,
NA) con crizotinib en el estudio de 1001.
Estudio PROFILE 1007. Ensayo clínico fase III
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ & cols. Crizotinib versus chemotherapy
in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20; 368(25):2385-94.
Tabla 4.
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn ML et al. Crizotinib versus Chemotherapy in advanced ALK-positive
Lung Cancer. The New England Journal of Medicine 368; 25: 2385-94.
Estudio comparativo de crizotinib frente a pemetrexed o docetaxel (en pacientes pretratados con pemetrexed) en
monoterapia, en segunda línea tras platino.
-Nº de pacientes: 347
-Diseño: Fase 3, aleatorizado, controlado, multicéntrico, internacional, abierto.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: crizotinib 250 mg/12h de forma continua frente a pemetrexed (500
mg/m2 cada 21 días) (58%) o docetaxel (75 mg/m2 cada 21 días) (42%). A los pacientes tratados con pemetrexed o
docetaxel que sufrieron progresión, se les ofreció tratarse con crizotinib.
-Criterios de inclusión: Pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de células no microcíticas, con reordenamiento del
gen de fusión ALK, que hayan sufrido progresión tras un ciclo de quimioterapia que contenga platino y que el tumor sea
medible.
-Criterios de exclusión: tratamiento anterior con crizotinib o inclusión en otro ensayo clínico.
-Pérdidas: No consta
-Tipo de análisis: De superioridad, por ITT
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Crizotinib
Pemetrexed/
Diferencia
p
NNT
Docetaxel
(HR y IC95%)
(IC95%)
N=173
N=174
Resultado principal
- Supervivencia libre de progresión
7,7 meses
3,0 meses
+4,7 meses
<0.0001
(SLP) (mediana)
HR=0,49 (0.37-0.64)
Resultados secundarios de interés
-Supervivencia global ( SG) (mediana)
20.3 meses *
22.8 meses *
-2.5 meses *
HR=1,02 (0.68-1.54)
0.54*
-Muertes
28%
27%
-ORR (tasa de respuesta objetiva)
-Empeoramiento síntomas (mediana)
65%
(58-72)
20%
(14-26)
45.8 %
<0.0001
5,6 meses
1,4 meses
+4,2 meses
HR=0,54 (0,40-0,71)
<0,001
2,2
Subgrupo de crizotinib comparado con
docetaxel
- Supervivencia libre de progresión
7,7 meses
2,6 meses
+5,1 meses
<0,001
(SLP) (mediana)
HR=0,30 (0,21-0,43)
-ORR (tasa de respuesta objetiva)
66%
7%
59 %
1,7
Subgrupo de crizotinib comparado con
pemetrexed
7,7 meses
4,2 meses
+3,5 meses
- Supervivencia libre de progresión
HR:0,59 (0,43-0,80)
<0,001
(SLP) (mediana)
-ORR (tasa de respuesta objetiva)
66%
29%
37%
2,7
*Análisis interno de supervivencia global (con el 28% de los eventos esperados). Diferencia no significativa. Existe un
64% de cross-over (pacientes de la rama de quimioterapia que reciben crizotinib tras progresión del tumor).
A continuación se muestran las figuras A y B tomadas de la publicación: Shaw AT, Kim DW,
Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn ML et al. Crizotinib versus Chemotherapy in advanced ALKpositive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine 368; 25: 2385-94.
11
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Calidad de vida. Resultados comunicados por el paciente en cuestionario QLQ-C30. Presenta
mejoras estadísticamente significativas, incluido el valor global de de calidad de vida (QOL) y en
el tiempo mediano de presentación del deterioro: 5,6 meses con crizotinib, frente a 1,4 meses con
quimioterapia.
12
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
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Fecha:
10-5-2013
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
1-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
Las variables de eficacia: SLP tanto en el grupo general como en el subgrupo tratado con
docetaxel, se realizó por ITT.
En cuanto a las características basales de la población estaban bien balanceadas en ambos
grupos:
-
-
Edad media 51 en brazo crizotinib y 49 en brazo control, de los cuales 16% mayores de
65 años en el grupo crizotinib y un 13% mayores de 65 años en grupo quimioterapia.
Parece ser que en la población que presenta la translocación ALK, el cáncer de pulmón
aparece a una edad más temprana (edad media de pacientes con CPNM es de 70 años).
La gran mayoría de los pacientes era de raza blanca (52% en ambos grupos) seguido de
raza asiática 46% en grupo crizotinib y 45% en grupo control. El 43% eran hombres en el
grupo crizotinib vs 45% grupo quimioterapia.
Histología predominante fue adenocarcinoma (95% en el grupo crizotinib y 94% en el
control).
Pacientes no fumadores en su mayoría (62% en el grupo crizotinib y 64% en el control)
Distribución por PS medido por ECOG de grupo crizotinib vs grupo control: 0 (42% vs
37%), 1 (49% vs 55%) y 2 (9% vs 8%).
La variable principal es la SLP, basada en la revisión radiológica independiente (RRI). Teniendo
en cuenta que el ensayo es abierto, es aún más importante que la variable principal sea medida
por un comité independiente. Se cumplen las recomendaciones de la EMA en las que se aconseja
la evaluación independiente de las variables relacionadas con la respuesta.
La variable de mayor relevancia clínica es la SG, que se valora como resultado secundario y no
presenta diferencias significativas. El principal problema para la evaluación de la esta variable es
que en el estudio se permitió el tratamiento con crizotinib en el grupo control a la progresión de la
enfermedad (cross-over), con un 64% de pacientes de la rama de quimioterapia (112/174) que
pasaron a recibir crizotinib tras progresión del tumor), por lo que será difícil observar diferencias
en la variable SG. En el informe NICE Appraisal consultation doc April 2013, se presentan y
aplican varios métodos de cálculo para estimar la SG mediante ajuste de los datos del cross-over.
13
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Los resultados son muy diversos según el método (tablas 8a y 8b) y no se consideran sólidos
para concluir que se presenta un aumento de la SG.
Otro aspecto a destacar es que se trata de un ensayo abierto y no doble-ciego. Es justificable
debido a la diferente vía de administración y a la necesidad de concomitantes y premedicaciones
diferentes. Así, pemetrexed requiere premedicación con dexametasona en cada ciclo y
suplementos de ácido fólico diarios y de vitamina B12 cada 9 semanas. Por su parte, se
recomienda premedicación con corticoesteroides durante la administración de docetaxel. En
cambio, no existe ninguna recomendación en este sentido para crizotinib, que a diferencia de los
otros dos, se administra por vía oral. Esto hace bastante complicado poder plantear un ensayo
ciego. Además, aunque se hubiera conseguido, las diferencias en los perfiles de toxicidad,
habrían hecho suponer el brazo de tratamiento sin ninguna dificultad.
2-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
Crizotinib se muestra activo en pacientes con traslocación en ALK.
El tratamiento estándar en segunda línea de CPNM es docetaxel, pemetrexed o erlotinib. En el
único ensayo comparativo de crizotinib, el grupo control se trata con docetaxel o con pemetrexed.
Pemetrexed fue la primera opción, excepto cuando el paciente ya lo había recibido como primera
línea o cuando el tumor era de células escamosas. Como la gran mayoría de tumores ALK+ son
de células no escamosas (>90% de pacientes del estudio tenían adenocarcinoma), pemetrexed
(58%) fue más usado que docetaxel (42%). Consideramos que docetaxel y pemetrexed, tal como
se vio en el estudio pivotal15, presentan resultados de eficacia similares.
Las dosis y pautas de tratamiento de estos fármacos son las habituales, y la dosis de crizotinib es
la aprobada en ficha técnica.
Las variables clínicas finales (objetivos que le podemos ofrecer al paciente) serían dos: aumentar
su supervivencia o mejorar su calidad de vida. En consecuencia, la variable principal (SLP) es
aceptable, pero es una variable intermedia, y nos parecería preferible haber utilizado la
supervivencia global, más aún en una situación clínica con una supervivencia tan reducida. No
obstante, se cumple la recomendación de la EMA de, al menos, valorar también la supervivencia
global como variable secundaria. Y ante los resultados positivos en los ensayos fase I y II podría
resultar poco ético no ofrecer crizotinib a pacientes con la translocación ALK positiva a la
progresión al tratamiento del brazo control. La progresión se valora por diagnóstico de imagen,
práctica que se realiza habitualmente en clínica.
La mayoría de pacientes eran jóvenes (media de 50 años), bien distribuidos por sexo. Había un
62% y 64% de no fumadores (grupo crizotinib vs grupo control), y un 95% y 94% de
adenocarcinomas y un 91% y 92% de ECOG 0-1 respectivamente. Había un 45% de asiáticos
aproximadamente, donde hay una tasa de respuesta mayor. Esto puede influir en que la
efectividad en la práctica clínica en nuestro medio sea menor que en el ensayo clínico. No había
prácticamente pacientes con carcinoma escamoso, pese a que no estaban excluidos del protocolo
y tampoco se excluyen en la indicación aprobada.
En el brazo crizotinib la mediana de SLP fue de 7,7 meses, pero la mediana de duración del
tratamiento fue más prolongada de 10,5 meses.
En una publicación reciente16 en la que se recogen los datos de aquellos pacientes que en los
estudios PROFILE 1005 Y 1007 (fase II y fase III respectivamente) continuaron recibiendo
crizotinib tras objetivarse progresión de la enfermedad según criterios RECIST, hubo 194
pacientes tratados con Crizotinib que experimentaron progresión de su enfermedad, de los cuales
120 (62%) mantuvieron crizotinib durante al menos 3 semanas tras la progresión (se trataba
mayoritariamente de progresiones localizadas en pacientes que mantenían respuesta en el resto
de localizaciones de su enfermedad). En este grupo de pacientes la supervivencia global desde el
momento de la progresión fue significativamente mayor que en el grupo de pacientes que
interrumpieron el tratamiento [mediana 16.4 versus 3.9 meses] HR 0.27, 95% confidence interval
14
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
(CI): 0.17–0.42; P < 0.0001], lo que se tradujo en una supervivencia global desde el inicio de
crizotinib también favorable en el grupo de pacientes que mantuvo tratamiento tras la progresión
(Mediana 29.6 versus 10.8 meses; HR 0.30, 95% CI: 0.19–0.46; P < 0.0001).
3-Relevancia clínica de los resultados:
En el ensayo, crizotinib aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión en 4,7 meses
comparado con pemetrexed o docetaxel. El HR de 0,49 (estadísticamente significativo) muestra
que esta diferencia es importante en términos relativos. Estos datos junto con los resultados de
los ensayos Fase I/II, con altas tasas de respuesta objetiva y de SLP indican una eficacia
considerable, sobre todo teniendo en cuenta las limitadas expectativas actuales del CPNM
avanzado.
CPNM tiene pronóstico infausto a corto plazo (28% de supervivencia a 1 año) y de momento
crizotinib no ha podido demostrar efecto sobre la supervivencia. Los datos de supervivencia aún
no están maduros, y de momento no muestran un beneficio significativo. Esto puede ser debido al
cross-over superior al 60% del brazo crizotinib. Las estimaciones ajustadas que tienen en cuenta
este hecho han mostrado resultados diversos y poco consistentes aunque si parecen indicar un
aumento de la SG. El informe del NICE acepta que el tratamiento con crizotinib se traduciría en un
aumento de la SG en comparación con docetaxel, pero la magnitud exacta del aumento de la
supervivencia es incierto debido a la inmadurez de los datos del ensayo 1007 (datos de SG en
base a 27% de eventos) y el impacto del cross-over en el ensayo.
Si finalmente se confirmara que no hay diferencias en supervivencia y esto se atribuye al cruce de
pacientes, cabría la alternativa de retrasar crizotinib a una línea posterior, sin perjuicio sobre la
mortalidad.
Aunque esta opción plantea la duda de qué pasa con el 36% de los pacientes que no cruzan al
brazo crizotinib. No tenemos datos que nos expliquen los motivos, de modo, que sin estar seguros
que este hecho no se debe a una mortalidad prematura en el brazo de crizotinib, el retrasar el uso
de crizotinib después de QT podría estar perjudicando a un 36% de los pacientes candidatos a
recibir crizotinib en 2ª línea.
También cabe preguntarse cuántos pacientes asignados a crizotinib ya no pueden recibir
docetaxel en 3ª línea, por su deterioro de salud. Dejar la quimioterapia más agresiva para una
línea posterior también puede aportar sus perjuicios e influir en la no consecución de
supervivencia global aumentada.
Al permitir crizotinib en una línea posterior en el grupo control, el ensayo está comparando dos
estrategias: usar crizotinib en 2ª o usarlo en 3ª en los que se pueda (62%). Resulta que no se ha
demostrado que usarlo en 2ª mejore la supervivencia global. Si hay alguna ventaja para los
pacientes de usarlo en 2ª, es en SLP, variable subrogada que en este caso no aporta mejora de
supervivencia y tampoco garantiza por sí sola menor deterioro en calidad de vida. Si esa ventaja
tan dudosa es suficiente para recomendarlo en 2ª tal como se propone, o no, habrá que evaluarlo
a nivel de la eficiencia.
5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas (farmacogenéticas, biomarcadores)
El reordenamiento del gen ALK se determina por FISH, utilizando la sonda de Vysis17 ALK BreakApart Kit. Esta prueba presenta una especificidad y sensibilidad del 100%, pero estas medidas se
han realizado in vitro y no en las condiciones reales de uso del test13.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
No procede
5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas
No procede.
15
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
5.3.b Comparaciones indirectas
No disponibles ni necesarias, ya que disponemos de una comparación directa con las alternativas
utilizadas en nuestro medio.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1 Guías de Práctica clínica
Ver apartado 3.2.b: Guías ESMO, SEOM.
NCCN Guidelines version 4.201418.
Non Small Cell Lung Cancer: La NCCN recomienda el uso de crizotinib en primera línea en
pacientes que dan positivo al reordenamiento de los genes ALK.
Según las guías NCCN versión 4.2014 el tratamiento del CPNM avanzado o mestastasico:
Primera línea:










Bevacizumab + quimioterapia está indicado en pacientes con CPNM mestastasico o
recurrente con un PS de 0-1. Bevacizumab se debe administrar hasta la progresión de la
enfermedad.
Cetuximab + Vinorelbina/cisplatino es una opción para pacientes con una puntuación de
PS de 0-1.
Erlotinib esta recomendad como primera línea de tratamiento en pacientes con
mutaciones EFGR y no debe administrarse a pacientes con la mutación negativa o que se
desconozca.
Afatinib esta indicado a determinados pacientes según su estado de mutación de EFGR.
Crizotinib está indicado a determinados pacientes según reordenamiento de los
genes ALK.
Hay mayor eficacia para el régimen cisplatino/pemetrexed vs cisplatino/gemcitabina en
pacientes con histología no escamosa.
Se prefieren los regímenes de 2 fármacos vs los de tres fármacos ya que aumentan la
respuesta pero no la supervivencia.
Monoterapia o regímenes basados en platino son los recomendados para pacientes con
PS>2 o ancianos.
Cisplatino o carboplatino han demostrado ser eficaces en combinación con cualquiera de
los siguientes: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, etoposido, vinblastina, vinorelbina,
pemetrexed o paclitaxel-albumina.
Los nuevos agentes o los regímenes no basados en platino son alternativas razonables si
los datos disponibles muestran actividad y una toxicidad tolerable (gemcitabina/docetaxel
o gemcitabina/vinorelbina).
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes
NICE. Crizotinib for previously treated non small-cell lung cancer associated with an
anaplastic lymphoma kinase fusion gene. 25 Septiembre de 201319.
Sobre la base de los ICERs más plausibles, el Comité concluyó que incluso teniendo en cuenta el
asesoramiento complementario del comité para tratamientos que alargan la vida, la magnitud de
peso adicional que tendría que ser asignada para los QALY ganados a los pacientes con cáncer
de pulmón no microcitico con ALK+ previamente tratados sería demasiado grande para que
crizotinib pueda considerarse una terapia coste-efectiva. El Comité acepta que el tratamiento con
crizotinib resulta en un aumento de SG comparado con docetaxel pero la magnitud exacta del
aumento es incierta debido a la inmadurez de los datos del ensayo 1007 y el impacto del crossover del estudio (64%). El Comité concluye que sobre la base de la evidencia de la variable SLP y
16
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
las tasas de respuesta, crizotinib es un tratamiento eficaz para pacientes con cáncer de pulmón
no microcitico con ALK+ comparado con quimioterapia.
El Comité llegó a la conclusión de que el ICER en los que basar una decisión de crizotinib en
comparación con docetaxel sería más de 100.000 libras por AVAC ganado, y crizotinib comparado
con el mejor tratamiento médico de soporte sería más de 50.200 libras por AVAC ganado. Sin
embargo el comité concluye que este RATIO coste-efectividad incremental estaba asociado con
un alto grado de incertidumbre el cual no es posible cuantificar debido a la falta de una
comparación sólida entre el tratamiento con crizotinib y el mejor tratamiento de soporte.
Por tanto:
Crizotinib no se recomienda dentro de su autorización de comercialización para el tratamiento de
pacientes adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la
quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
IQWIG Feb 2013 (Alemania)20
Balance de los efectos positivos y negativos: Beneficio no probado
Sobre la base de la información actualmente disponible, no se puede ser concluyente sobre si los
efectos positivos (mejor calidad de vida) son mayores que los negativos (efectos secundarios más
frecuentes). En cualquier caso, el beneficio adicional de crizotinib en comparación con la
quimioterapia no ha sido demostrado.
Resultados del estudio con grandes incertidumbres
IQWiG se basa en los resultados parciales del estudio PROFILE 1007 presentados en el expediente
de aprobación, que se consideran sujetos a una gran incertidumbre: por un lado, casi dos tercios
(62%) de los participantes del estudio cambiaron del grupo de control al grupo crizotinib (crossover). Por otro lado, ni los pacientes ni el personal tratamiento están cegados. Por último, el
fabricante sólo presentó datos seleccionados de algunos resultados.
Las posibles ventajas en cuanto a calidad de vida, poco relevantes
En el estudio de aprobación, se evaluó la calidad relacionada con la salud de la vida con un
instrumento específico de la enfermedad (EORTC QLQ-C30). De acuerdo con esto, los resultados
fueron mejores en el grupo de crizotinib en 5 de las 6 subescalas. Sin embargo, las diferencias entre
los grupos fueron tan pequeñas en 3 de las subescalas que no se consideran como relevantes. En
vista de la incertidumbre de los resultados descritos, IQWiG sugieren indicios de un beneficio
adicional considerado de tipo menor. En cuanto a los resultados "supervivencia global", los datos no
muestran diferencias estadísticamente significativas entre el crizotinib y el grupo de quimioterapia.
Mayor riesgo de efectos secundarios con crizotinib
El número total de efectos secundarios en el grupo crizotinib fue el mismo que en el grupo de
quimioterapia, y no hubo diferencias en las interrupciones del tratamiento debido a efectos
secundarios. Sin embargo, ciertos efectos secundarios no graves, como problemas de visión y
problemas gastrointestinales fueron más frecuentes con crizotinib. El riesgo de efectos secundarios
graves también fue mayor con crizotinib que con la quimioterapia. Por lo tanto, IQWiG sugiere un
mayor prejuicio, de extensión considerable para efectos secundarios no graves, y no cuantificable
para los efectos secundarios graves.
Balance de los efectos positivos y negativos
Sobre la base de la información actualmente disponible, no se puede ser concluyente sobre si los
efectos positivos (mejor calidad de vida) son mayores que los negativos (efectos secundarios más
frecuentes). En cualquier caso, el beneficio adicional de crizotinib en comparación con la
quimioterapia no ha sido demostrado.
Hay una actualización posterior del 15 Abril 2014 21.
Los beneficios en síntomas y calidad de vida hacen referencia solamente a aquellos
pacientes con CPNM en los que la quimioterapia esta indicada y en los que se ha visto en base a
nuevos datos aportados que hay mejoría en (síntomas) morbilidad y en calidad de vida.
17
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Pan-Canadian Oncology Drug Review. Aug 201222
El “Clinical Guidance Panel” llega a la conclusión de que puede haber una ventaja neta para
crizotinib en el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada ALK-positivo o CPNM
metastásico.
Reconoce la importante actividad antitumoral de crizotinib en la población ALK-positivo con
CPNM, y el fuerte potencial de un beneficio neto global, sobre la SLP y global en la fase II de
ensayos de fase I / II, que se prolonga y supera lo que normalmente se espera con la terapia
sistémica estándar.
La conclusión es limitada debido al nivel de las pruebas aportadas por los estudios no aleatorios
de fase I / II y fase II.
El establecimiento de rutina del test de mutación ALK, el panel considera que es razonable para
los pacientes clínicamente avanzado / metastásico ALK-positivos el tener acceso a crizotinib en
algún momento en el curso de su enfermedad.
MHDA CatSalut. Cataluña. Dic 201323
La Comissió Farmacoterapèutica de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria
(MHDA) recomienda en el ámbito del CatSalut los siguientes criterios clínicos de uso de crizotinib
en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico:
- Pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada que no sean candidatos a
resección quirúrgica, y
- Que sean ALK positivo determinado por FISH, y
- Que hayan recibido al menos una línea de quimioterapia previa, y
- Que presenten un ECOG 0-2.
No se considera adecuado el tratamiento con crizotinib en el cáncer de pulmón no microcítico en:
- Pacientes que presenten alteración hepática grave. Se recomienda utilizarlo con precaución en
pacientes con alteración hepática leve o moderada. La determinación de la traslocación del ALK
se ha de llevar a término en centro con la técnica validada.
Seguimiento de los pacientes: Inicio de tratamiento: -ECOG; -Translocación de ALK; -Registro de
comorbilidades; -Registro de tratamientos previos; -Analítica (ionograma, pruebas de función renal
y hepática, hemograma)
Seguimiento del tratamiento (antes de cada ciclo):-ECOG; -Registro de efectos adversos; Analítica (ionograma, pruebas de función renal i hepática, hemograma); -Valoración radiológica de
la respuesta cada 6-8 semanas. Se recomienda monitorizar de forma estrecha la función hepática
durante el tratamiento. Se recomienda realizar un control quincenal de las pruebas de función
hepática durante los dos primeros meses de tratamiento con crizotinib.
Criterios de parada del tratamiento:-Toxicidad inaceptable; -Empeoramiento del ECOG; Progresión del tratamiento según criterios RECIST y pérdida del beneficio clínico del tratamiento; Pérdida del beneficio clínico del tratamiento.
5.4.3 Opiniones de expertos
No valoradas. Se dispone de evidencia de primer nivel.
5.4.4 Otras fuentes.
Frampton JE. Crizotinib: a review of its use in the treatment of anaplastic lymphoma kinasepositive, advanced non-small cell lung cancer.Drugs. 2013 Dec; 73(18):2031-5124.
Crizotinib es el tratamiento estándar de pacientes con reordenamiento de ALK con cáncer de
pulmón no microcitico avanzado. En EEUU crizotinib esta condicionalmente aprobado para
18
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
pacientes previamente tratados en base a los resultados de las tasas de respuesta objetiva y
tolerabilidad de los estudios PROFILE 1001/PROFILE 1005 y de los resultados del estudio
PROFILE 1007 en pacientes con CPNM y ALK+ previamente tratados con regimenes de platino.
Su uso en primera línea está siendo evaluado en ensayos clínicos fase 3. Las cuestiones clave
relativas a la utilización de crizotinib en la práctica clínica incluyen identificar el pequeño subgrupo
de pacientes elegibles, el desarrollo casi inevitable de la resistencia y el alto costo del tratamiento.
O'Bryant CL, Wenger SD, Kim M, Thompson LA. Crizotinib: a new treatment option for ALKpositive non-small cell lung cancer Ann Pharmacother. 2013 Feb; 47(2):189-9725. Crizotinib
es una nueva molécula que resulta ser una opción de tratamiento para cancer de pulmón no
microcitico avanzado o metastasico ALK positivo por un test aprobado por la FDA.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. a Descripción de la búsqueda bibliográfica
Disponemos de la evaluación del EPAR y, en concreto, del ensayo pivotal fase III para esta
indicación.
6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
PROFILE 1007:
Es el primer ensayo comparativo de crizotinib frente a la quimioterapia convencional que se usa
en segunda línea, La seguridad es uno de sus objetivos secundarios. Los datos obtenidos sobre
seguridad en este ensayo serán los primeros resultados que tengamos de seguridad comparada.
Hay que tener en cuenta que el grupo control recibe uno de estos dos tratamientos: pemetrexed
(58%) o docetaxel (42%).
Un total de 343 pacientes (Población que había recibido al menos una dosis de fármaco) fueron
incluidos en el análisis de seguridad. Es un análisis no ajustado por el hecho de que los pacientes
del grupo de crizotinib recibieron tratamiento durante más tiempo que el grupo control (31
semanas vs 12 semanas). Los efectos adversos más comunes para los que la incidencia fue al
menos un 5% superior vs grupo control fueron visión borrosa (discapacidad visual, fotofobia,
visión borrosa), diarreas, nauseas, vómitos, estreñimiento, elevación de los niveles de enzimas
hepáticas, edema, infecciones del tracto respiratorio superior, disgeusia y mareos. En el grupo de
quimioterapia los efectos adversos más comunes para los que la incidencia fue al menos un 5%
superior vs grupo crizotinib fueron fatiga, alopecia, disnea, disnea y rash.
La incidencia de efectos adversos de grado 3 o 4 fue igual en ambos brazos de tratamiento (33%
en el grupo de crizotinib vs 32% en el grupo de quimioterapia). Los efectos adversos de
grado 3 o 4 que tuvieron una frecuencia al menos dos veces mayor en el brazo de crizotinib que
en el de quimioterapia fueron desórdenes hepáticos (elevación de transaminasas y
hepatotoxicidad), respiratorios (embolismo pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial) y
cardíacos (prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, y síncope). Los efectos adversos
grado 3 o 4 que se produjeron con más frecuencia en el brazo de pemetrexed/docetaxel fueron
toxicidad hematológica, fatiga y estomatitis. La incidencia de efectos adversos serios (12% y 14%
respectivamente). Un 6% de pacientes discontinuaron el tratamiento por los efectos adversos en
el brazo de crizotinib, frente al 10% en el brazo de quimioterapia. No se encontraron diferencias
entre las muertes en ambos brazos
19
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Figura tomada de: Shaw ET AL. Crizotinib versus Chemotherapy in advanced ALK-positive Lung
Cancer. The New England Journal of Medicine 368; 25: 2385-94
Informe EPAR:

Hepatotoxicidad. Se han producido casos de hepatotoxicidad inducida por crizotinib con
desenlace mortal. (<1% de los pacientes de los EECC).
Se observaron elevaciones de ALT a grado 3 ó 4 en el 16% de los pacientes tratados con
crizotinib vs. 2% tratados con QT en el estudio PROFILE 1007.

Efectos gastrointestinales.
Fueron nauseas, vómitos, diarrea y estreñimiento.


Prolongación del intervalo QT.
Bradicardia. Los pacientes que padezcan bradicardia sintomática deberán recibir el
tratamiento recomendado en la sección modificación de la dosis (ver tabla modificación de
la dosis por toxicidad no hematológica).

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis. Deberá monitorizarse a los pacientes con
síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis.

Efectos sobre la visión. Se considerara realizar una evaluación oftalmológica si el
trastorno de la visión persiste o empeora en cuanto a la gravedad.
Efectos sobre el sistema nervioso. Neuropatía surgida durante el tratamiento y atribuible a
cualquier causa.
Quiste renal. En el caso de los pacientes que presenten quistes renales deberá
considerarse la monitorización periódica con técnicas de diagnostico de imagen y análisis
de orina.


20
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH

Versión:
Fecha:
10-5-2013
Neutropenia y leucopenia. En el estudio fase III se observaron disminuciones en los
leucocitos y neutrófilos de grado 3 ó 4 con frecuencias del 5 y 13% respectivamente.
Informe NICE:
Habría que tener en cuenta, que en la comparación de los efectos adversos no se realiza una
diferenciación en el brazo control entre docetaxel y pemetrexed. Este hecho, podría estar
infraestimando los efectos adversos cuando se realiza la comparación de crizotinib con el
subgrupo que recibió docetaxel, ya que está descrita una mayor toxicidad relacionada con
docetaxel que con pemetrexed.
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
Ver punto anterior
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
Oser MG1, Jänne PA. A severe photosensitivity dermatitis caused by crizotinib. J Thorac
Oncol. 2014 Jul; 9(7):e51-3. doi: 10.1097/JTO.0000000000000163. No abstract avalaible.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
CONTRAINDICACIONES:
- Hipersensibilidad a crizotinib o a alguno de los excipientes.
- Alteración hepática grave.
USO EN POBLACIONES ESPECIALES:
- Alteración hepática. No se ha estudiado en pacientes con alteración hepática. En los estudios
clínicos realizados se excluyó a los pacientes con unos valores de AST o ALT >2,5 veces el límite
superior normal (LSN), o >5,0 veces el LSN si se debía a neoplasia maligna subyacente, o con
bilirrubina total >1,5 veces el LSN. Debe utilizarse con precaución en los pacientes con
alteración hepática leve o moderada. No debe administrarse en pacientes con alteración hepática
grave.
- Alteración renal. No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con alteración renal leve
(aclaramiento de creatinina [CLcr] de 60 a 90 ml/min) o moderada (CLcr de 30 a 60 ml/min). No se
dispone de datos en pacientes con enfermedad renal grave y en fase terminal. Por tanto, no se
puede hacer una recomendación formal de ajuste de dosis.
- Pacientes de edad avanzada. Los estudios clínicos no incluyeron suficiente número de
pacientes de edad mayor a 65 años para determinar si su respuesta es diferente a la de los
pacientes más jóvenes. No se puede hacer una recomendación formal de ajuste de dosis hasta
tener más datos disponibles.
- Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.
No se dispone de datos.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:
-
Se han producido casos de hepatotoxicidad grave inducida por crizotinib con desenlace
mortal. Estos casos han ocurrido durante el tratamiento con crizotinib en menos del 1% de
los pacientes de los ensayos clínicos. Asimismo, en menos del 1% de los pacientes de los
ensayos clínicos se han observado elevaciones concomitantes de la ALT por encima de 3
veces el LSN y de la bilirrubina total por encima de 2 veces el LSN sin elevación de la
fosfatasa alcalina. Las elevaciones de grado 3 y 4 generalmente fueron asintomáticas y
reversibles con la interrupción del tratamiento. En general, las elevaciones de las
transaminasas se produjeron en los 2 primeros meses de tratamiento. No debe utilizarse
crizotinib en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se deben realizar pruebas de
la función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, dos veces al mes durante los
dos primeros meses de tratamiento, y posteriormente una vez al mes y cuando esté
indicado clínicamente, con una repetición más frecuente de las determinaciones en caso
21
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
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Fecha:
10-5-2013
de aumentos de grado 2, 3 ó 4. Para los pacientes que presenten aumento de
transaminasas ver tabla siguiente extraída de la ficha técnica de Crizotinib.
- En los ensayos clínicos se ha asociado el uso de crizotinib a casos de neumonitis graves
potencialmente mortales o mortales. Se debe monitorizar a los pacientes con síntomas
pulmonares indicativos de neumonitis e interrumpir el tratamiento si se sospecha de neumonitis.
Si el diagnóstico se confirma se debe interrumpir el tratamiento.
- Se ha observado prolongación del intervalo QT, que puede dar lugar a un incremento en el
riesgo de taquiarritmias ventriculares o muerte súbita. Este riesgo puede aumentar en pacientes
en tratamiento con antiarrítmicos y en pacientes con enfermedad cardíaca relevante preexistente,
bradicardia o alteraciones electrolíticas (por ejemplo secundaria a diarrea y vómitos). En estos
pacientes crizotinib debe administrarse con precaución, realizando un control periódico mediante
electrocardiograma y determinación de electrolitos.
- Se observaron trastornos en la visión en pacientes de los ensayos. Se deberá considerar una
evaluación oftalmológica si los trastornos en la visión persisten o empeoran en gravedad.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Debe evitarse el uso concomitante de crizotinib con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, y
con sustratos de CYP3A4 de estrecho margen terapéutico.
Pacientes sin histología de adenocarcinoma
La información disponible en pacientes con CPNM ALK-positivo sin histología de adenocarcinoma
es limitada. El beneficio clínico puede ser inferior en esta subpoblación, por lo que debe tenerse
en cuenta antes de tomar decisiones individuales de tratamiento.
FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA.
Anticoncepción en hombres y mujeres
22
Crizotinib.
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Fecha:
10-5-2013
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén en
tratamiento con crizotinib. Se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el
tratamiento y hasta 90 días tras finalizarlo.
Embarazo
Crizotinib puede provocar efectos perjudiciales en el feto cuando se administra durante el
embarazo.. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No
hay datos relativos al uso de crizotinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse este
medicamento durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera
tratamiento.
Las mujeres embarazadas o pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento con
crizotinib, o los pacientes varones en tratamiento cuyas parejas se hayan quedado embarazadas,
deberán ser informados del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible
riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento
con crizotinib.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste del tratamiento. Coste incremental
Tabla 5. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Precio
unitario
(PVL+IVA)
financiación para el SNS)
(precio
Posología
Coste día
Coste por mes (30,42 días)
Crizotinib
Docetaxel
Pemetrexed
Comprimidos 200 o 250 mg
Viales 80 o 160 mg
Viales de 100 y 500 mg
78,00 €
Vial 80 mg 182,915 €
Vial 100 mg 230,88 €
Vial 160 mg 365,83 €
Vial 500 mg 1.154,40 €
75 mg/m2 cada 21 días
500 mg/m2 cada 21 días
366 €
2.078 €
250 mg/12 h. Tratamiento
continuado
156,00 €
4.745,52 €
Coste por ciclo (2)
Duración meses (opción 1, hasta SLP en
brazo Crizotinib (4))
7,7
2,6
4,2
Duración meses (opción 2, duración del
tratamiento en el ensayo)(4)
10,5
2,6
4,2
Duración Ciclos
xx
3,7
6,0
Costes directos asociados (3)
xx
xx
xx
Coste global (opción 1 tto 7,7 meses) (6)
36.541 €
1.358 €
12.468 €
Coste global (opción 2 tto 10.5 meses)
49.828 €
1.358 €
12.468 €
Coste incremental (diferencial) opción 1
respecto a comparadores 7,7 meses (5)
Medicamento evaluado
35.182 €
24.073 €
Coste incremental (diferencial) opción 2
respecto a comparadores 10,5 meses (5)
Medicamento evaluado
48.470 €
37.360 €
(2) Cálculo efectuado teniendo en cuenta una superficie corporal media de 1.65 m 2.
(3) Queda pendiente de confirmar si el laboratorio va a proporcionar la prueba de determinación de ALK de forma gratuita, lo que ya ocurre con otras
patologías similares, como en las patologías tratadas con inhibidores de tirosin quinasas. Ver evaluación económica más adelante.
23
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
(4) Resultados en el ensayo PROFILE 1007: Cálculo sobre duración de tratamiento del brazo crizotinib sobre SLP (7,7 meses) y sobre duración del
tratamiento (10,5 meses).Para Docetaxel y Pemetrexed cálculo sobre 3,7 ciclos (2.3 meses de tratamiento y 6.0 ciclos (4.2 meses) respectivamente y
viales completos. Ref Shaw NEJM 368; 25: 2385-94
(5) Diferencia de coste global respecto al fármaco de referencia. Calculado sobre 7,7 meses y 10,5 meses de Crizotinib
(6) En tercera línea la duracion del tratamiento se estima que sería de sería de 4 meses (18892 €), Ref: November 2012 London Cancer New Drugs Group.
LONDON CANCER NEWS DRUGS GROUP RAPID REVIEW. Crizotinib for second-line ALK translocated Non Small Cell Lung November 2012. Disponible
en:
http://www.medicinesresources.nhs.uk/upload/documents/Evidence/Drug%20Specific%20Reviews/Crizotinib%20for%20second%20line%20ALK.pdf .
Acceso [Mayo 2013]
El coste de tratamiento con crizotinib es de 36.541 € (7,7 meses de tratamiento) a 49.828 € (10,5
meses), frente a los quimioterápicos docetaxel, 1.358 € y pemetrexed 12.468 €.
Si consideramos 7,7 meses (SLP en ensayo pivotal) el coste incremental respecto a docetaxel es
de 35.182 € y de 24.073 € respecto a pemetrexed.
Pero si la mediana de duración del tratamiento con crizotinib es de 10,5 meses, el coste
incremental por paciente con crizotinib ascenderá a 48.470 € si lo comparamos con docetaxel y
37.360 € si lo comparamos con pemetrexed.
Notas:
-En el estudio farmacoeconómico del fabricante se usa 9,6 meses (10 envases) como duración de
tratamiento de crizotinib.
-En la ficha técnica se indica que "El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la
enfermedad o toxicidad inaceptable. La prolongación del tratamiento después de la progresión
objetiva de la enfermedad en pacientes seleccionados puede ser considerada de forma individual,
pero no se ha demostrado ningún beneficio adicional”.
-El coste del cribado para identificar ALK + no se ha incluido en la tabla. Se asume que es a
cargo del fabricante. El número de test necesarios para detectar un paciente ALK+ depende de la
estrategia, pero dada la baja prevalencia de ALK+, alrededor de un 5 %, deben realizarse 20
pruebas para identificar un paciente con tumor positivo.
Pendiente de valorar: Estrategia de cribado en candidatos CPNM avanzado negativos a mutación EGFR:
en no fumadores todos los subtipos;
en fumadores o exfumadores en el subtipo carcinoma de células no escamosas
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
El ensayo pivotal (PROFILE 1007) no muestra diferencias en SG, por lo que el CEI resulta
incalculable. El informe del NICE acepta que el tratamiento con crizotinib se traduciría en un
aumento de la SG en comparación con docetaxel, pero la magnitud exacta del aumento de la
supervivencia es incierta debido a la inmadurez de los datos del ensayo 1007 y el impacto del
cross-over en el ensayo. Podemos calcular el CEI con una variable intermedia, SLP.
Tabla 6
Coste Eficacia Incremental (CEI) de Crizotinib versus Docetaxel y Pemetrexed
Variables continuas
Referencia
Tipo de
resultado
(comparador)
PROFILE 1007.
Shaw AT et al.
NEJM 2013.
368; 25: 238594.
Principal
(Docetaxel o
Pemetrexed)
Subgrupo
Docetaxel (42
% de los
pacientes)
VARIABLE
evaluada
Eficacia
de A
Unidades
(años)
Eficacia de
B Unidades
(años)
SLP
0,64
0,25
0,39
28.739 €
73.689 €
SLP
0,64
0,22
0,42
35.182 €
83.767 €
24
Diferencia Coste
de
incremental
eficacia
(7,7 meses)
(años)
Coste
Eficacia
Incremental
(CEI)
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Subgrupo
Pemetrexed
(58 % de los
pacientes)
SLP
Versión:
Fecha:
0,64
0,35
0,29
10-5-2013
24.073 €
83.010 €
Tabla 6. Continuación.
Coste Eficacia Incremental (CEI) de Crizotinib versus Docetaxel y Pemetrexed
Análisis de sensibilidad (tratamiento crizotinib de 10,5 meses)
Referencia
Tipo de
resultado
(comparador)
PROFILE 1007.
Shaw AT et al.
NEJM 2013.
368; 25: 238594.
Principal
(Docetaxel o
Pemetrexed)
Subgrupo
Docetaxel (42
% de los
pacientes)
Subgrupo
Pemetrexed
(58 % de los
pacientes)
VARIABLE
evaluada
Eficacia
de A
Unidades
(años)
Eficacia de
B Unidades
(años)
Diferencia
de
eficacia
(años)
Coste
incremental
(10,5
meses)
Coste
Eficacia
Incremental
(CEI)
SLP
0,64
0,25
0,39
42.026 €
107.759 €
SLP
0,64
0,22
0,42
48.470 €
115.405 €
SLP
0,64
0,35
0,29
37.360 €
128.828 €
Según los datos del ensayo PROFILE 1007 para conseguir un aumento de 4,7 meses en SLP el
coste adicional estimado es de 83.767 € por año de retraso de la progresión vs docetaxel o de
83.010 € vs pemetrexed. (Tabla 6)
Si consideramos la duración de tratamiento con crizotinib de 10,5 meses el coste adicional
estimado es de 115.405 € y 128.828 € comparado con docetaxel (42% de los pacientes) y
pemetrexed (58% de los pacientes) respectivamente. (Tabla 6. Continuación).
7.2.b-Coste eficacia incremental. Estudios publicados
Se dispone de un estudio farmacoeconómico extenso presentado por el fabricante para su
evaluación por el NICE y de las valoraciones del Evidence Review Group (ERG). (Appraisal
Consultation 18/04/2013). Se dispone también de 3 estudios farmacoeconómicos de interés más
limitado:
2-Estudio Canadiense (Comunicación) en 2 ª línea
3-Estudio Canadiense en 1ª línea
4-Estudio sobre el cribado de ALK positivo
Se dispone de dos estudios adicionales de impacto presupuestario del:
5-AHQR
6-London NHS
1-NICE. Appraisal Consultation document. 18 April 201326,27
Presenta el estudio farmacoeconómico realizado por el fabricante en el que se compara crizotinib
con docetaxel, junto con los análisis y valoraciones realizadas por el “Evidence Review Group”
(ERG).
Resumen. Ver también el apartado 5.4.2
En base a los Índices de la Relación de Coste Efectividad (ICERs) más plausibles,
aunque se apliquen resultados basados en la prolongación de la vida, crizotinib no puede
considerarse como un uso rentable de los recursos del NHS. En consecuencia, concluye
que el tratamiento con crizotinib para el CPNM avanzado ALK-positivo previamente
tratado no debe ser recomendado para su uso en el NHS.
25
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
El Comité tiene en cuenta los análisis de sensibilidad del fabricante en relación a la
duración del tratamiento de acuerdo con el PROFILE 1007 que proporciona una
estimación ICER de 63.800 libras por AVAC ganado en comparación con docetaxel y
51.700 libras por AVAC ganado en comparación con el mejor tratamiento de soporte y
llega a la conclusión de que las estimaciones del ICER presentadas por el fabricante son
las más bajas posibles de los ICERs. El ERG llevó a cabo análisis exploratorios utilizando
parámetros e hipótesis alternativas para 5 áreas de incertidumbre en el modelo del
fabricante de que el ERG considera determinantes de la eficacia y costes. El Comité llega
a la conclusión de que los ICERs más plausibles se encuentran en algún lugar entre £
63.770 y £ 181.095 por AVAC ganado para crizotinib.
Coste de adquisición y coste de tratamiento.
El coste de adquisición de crizotinib es 4.689 £ para un envase de 60 x 200 mg (o 250
mg) cápsulas (tratamiento de 30 días) (sin IVA; [BNF] Edición 64).
Suponiendo una duración del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, el coste
de un curso de tratamiento sería 37.512 £ en base a la mediana de la SLP en el estudio
de PROFILE 1007 y el número de ciclos de tratamiento (es decir, 7,7 meses o 8 envases),
El coste usando la mediana del número de ciclos de tratamiento con crizotinib del
PROFILE 1007 (es decir, 10,5 meses o 11 envases) el costo de un curso de tratamiento
sería 51.579 £.
Coste utilidad estudios del fabricante
El fabricante ha desarrollado un modelo que se basa en 3 estados de la salud, que de
define como un análisis de área bajo la curva semi-Markov. El modelo utiliza las
estimaciones de la efectividad del tratamiento de PROFILE 1001 y PROFILE 1007 y una
comparación tratamiento mixto.
En el análisis del caso base del fabricante, el SLP modelado para crizotinib fue de 9,6
meses, en comparación con 3,9 meses para docetaxel (beneficio adicional para crizotinib
de 5,7 meses).
El tiempo de progresión fue de 23,4 meses para crizotinib y 16,8 meses, para docetaxel
(beneficio adicional para crizotinib de 6,6 meses). La probabilidad de supervivencia de 12
meses modelado para crizotinib fue del 67,7%, frente al 54,4% de docetaxel.
El análisis del caso base dio lugar a una relación coste-efectividad incremental
determinístico (ICER) de 41.544 £ por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado
de crizotinib en comparación con docetaxel (costos adicionales de 40.227 £ y AVAC
incrementales de 0.968).
Tabla 7
Resultados del caso base del estudio farmacoeconómico presentado por el fabricante (tabla 31)
Cálculo del aumento de la SG y métodos usados en el estudio del fabricante
Para la estimación de la SG, el fabricante exploró el efecto de 4 diferentes métodos de
ajuste del cálculo. Según el método utilizado los HR de crizotinib en comparación con la
quimioterapia fueron muy diversos: HR 0,83 para el método RPSFT y HR 0,36 para el
método de” datos del mundo real. (Ver tabla 8a). Además, se analizaron 5 versiones
diferentes del método IPTCW, que difería en términos de cómo se imputaron valores
perdidos. Los métodos RPSFT, IPTCW y IPTW utilizaron datos de PROFILE1001. El
método de los "datos reales" utilizó un análisis de casos de concordancia publicados de
26
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
los pacientes tratados con crizotinib con cáncer de pulmón no microcítico ALK+ de
PROFILE 1001. El método presentando para el caso base fue el RPSFT5. Las ganacias
absolutas de SG fueron muy diversas según el método usado (Ver tabla 8a y 8b)
Tabla 8a
Cálculo de SG y HR por diferentes métodos
(resultados presentados en el estudio de la compañia farmaceutica)
Variable evaluada en el estudio
Crizotinib
-Supervivencia global (SG) respecto a
quimioterapia (docetaxel, pemetrexed)**
-Cálculo con Método RPSFT
-Cálculo con Método “real world
-Cálculo con Método RPSFT5
Pemetrexed/
Docetaxel
33 meses
33 meses
33 meses
Diferencia
(HR y IC95%)
26,9 meses
11,3 meses
20,8 meses
+5,8 meses (HR =0,83)
+21,7 meses (HR= 0,36)
+12,3 meses (HR=
confidencial)
Aplicación de diferentes modelos de cálculo para estimar la SG, ajustada teniendo en cuenta el cross-over.(ver
más adelante). Modelos presentados por el fabricante. Ref: NICE appraisal consultation doc april 2013,
Tabla 8b
Cálculo de SG y HR por diferentes métodos
(resultados presentados en el estudio de la compañia farmaceutica)
Impacto de la estimación de la SG en el cálculo de los AVACs
El impacto de la estimación de la SG en el cálculo de los AVACs incrementales es muy
importante, y por tanto se trata de un punto clave para la evaluación del coste utilidad. Los
métodos aplicados para su cálculo dan valores muy diversos y no permiten una
estimación sólida de la SG.
Tabla 9
Coste utilidad ERG (Evidence Review Group)
El ERG llevó a cabo análisis exploratorios utilizando parámetros e hipótesis alternativas
para 5 áreas de incertidumbre en el modelo del fabricante de que el ERG considera
determinantes de la eficacia y costes.
El Comité considera que las estimaciones del ICER basados en el método IPTCW5 sería
una subestimación. Considera además que ICERs del caso base del fabricante se basa
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Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
en una subestimación de los verdaderos costos asociados con crizotinib y una sobrerepresentación de los verdaderos costos de docetaxel. Consideró además que el ICER
del fabricante favorece indebidamente crizotinib debido a la asunción de un beneficio
continuado en la utilidad durante la enfermedad progresó. Por otro lado, se acordó que la
estimación del fabricante de SG de 12,3 meses resulta de una magnitud inverosímil, ya
que es mayor que el doble de la ganancia de SLP observada. Además, el Comité
considera que la incertidumbre de los resultados de cualquier ajuste de cross-over, se ve
agravada por la falta de madurez de los datos en que se basan todos los análisis.
El Comité llegó a la conclusión de que los ICERs más plausibles se encuentran en algún
lugar entre £ 63.770 y £ 181.095 por AVAC para crizotinib en comparación con docetaxel,
y entre 46.824 £ y £ 80.535 por AVAC ganado para crizotinib en comparación con el mejor
tratamiento de soporte.
Consideraciones “End-of-life”
El Comité del NICE acepta que se cumplen los criterios EoL. (Tabla 11); sin embargo,
expone que debido a que los supuestos utilizados en el modelo económico no son
plausibles, objetivos o robustos, el Comité no pudo examinar la magnitud del peso
adicional que tendría que ser asignado a los beneficios AVAC para la rentabilidad de
crizotinib con el fin de caer dentro del rango umbral actual.
Tabla 11
Criterios EoL de NICE.
Criterio
El tratamiento está indicado para pacientes con una
esperanza de vida corta, normalmente menos de 24
meses
Existe suficiente evidencia para indicar que el
tratamiento ofrece un aumento de la esperanza de
vida, normalmente de al menos 3 meses
adicionales, en comparación con el tratamiento del
NHS actual, y
No hay un tratamiento alternativo con beneficios
comparables disponible a través del NHS,
El tratamiento está indicado para poblaciones de
pacientes pequeñas
Crizotinib en CPNM ALK +
SI
Expectativa de vida con el tratamiento actual muy corta:
6 a 8 meses. (Menos de 24 meses)
Si
No demostrada, pero, métodos empleados para
calcular la SG mediante ajuste de “cross-over” a partir
del estudio 1007, siempre muestran un incremento
superior a 3 meses, comparado con quimioterapia. SG
a partir de resultados estudio 1001, 8 meses
comparado con pacientes “naive
SI
SI
550 pacientes en UK
Extracción de resultados del estudio farmacoeconómico y estimaciones a nuestro ámbito
Se presenta la tabla resumen definida en el programa MADRE 4.0 (Extracción de
resultados del estudio farmacoeconómico original presentado por el fabricante, anexo 1) y
se realizan las estimaciones de cálculo de coste eficacia incremental (CEI) adaptadas a
nuestro ámbito.
Asumiendo los mismos resultados de efectos en AVACs ganados que el estudio
presentado por el fabricante al NICE, y los mismos costes del paciente no asociados a los
tratamientos que constan en dicho estudio, se hace una estimación del CEI en nuestro
ámbito. Se sustituyen los costes del fármaco del estudio original por los costes estimados
en España en caso base (Tabla 12).
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Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Tabla 12
Tabla resumen programa MADRE 4.0:
Resultados del caso base del estudio farmacoeconómico presentado por el fabricante
Datos económicos propios y estimación de CEI en España
COSTES (1)
Fármaco A
Crizotinib
Fármaco
B
Docetaxel
Incrementos (2)
Coste incremental del
fármaco en estudio original
Coste del fármaco estudio original (3)
£
45.796
£
6.616
£
39.180
Coste incremental del
fármaco en España
Coste fármaco en España (4)
Crizotinib 7,7 meses
€
36.541
€
1.358
€
35.183
Crizotinib 10,5 meses
€
49.828
€
1.358
€
48.470
Coste incremental por
paciente en estudio original
Coste total del paciente original (5)
Coste del paciente no asociado al tratamiento
original
Coste del paciente no asociado al tratamiento en
euros
£
54.149
£ 13.922
£
40.227
£
8.353
£
7.306
£
1.047
€
10.024
€
8.767
€
1.256
Coste incremental por
paciente en España
Coste total de paciente en España (5)
Crizotinib 7,7 meses
€
46.565
€ 10.125
€
36.439
Crizotinib 10,5 meses
€
59.852
€ 10.125
€
49.726
Fármaco A
Fármaco
B
Incrementos (2)
Crizotinib
Docetaxel
EFECTOS (1)
Incremento AVGs por
paciente (Años)
2,504
AVGs ganados (AÑOS)
1,625
0,879
Incremento AVACs por
paciente (AVACs)
1,949
AVACs ganados (AÑOS )
0,78
Utilidad calculada (6)
0,981
0,968
0,60 --
RATIO DE COSTE EFECTIVIDAD INCREMENTAL(1)
CEI (ICER), coste por
AVAC
Caso base original estudio fabricante
£
41.544
Caso base estimación en España 7,7 meses (ICER fabricante)
€
37.644
Caso base estimación en España 10,5 meses ICER fabricante)
€
51.370
Otros escenarios de interés. Estimaciones adaptadas a coste del medicamento en
España del rango de valores del ICER, según valoraciones de ERG del NICE.
CEI (ICER), coste por
AVAC
Valor de ICER obtenido, según valoraciones del ERG del NICE (rango bajo)
£
64.000
Valor de ICER obtenido, según valoraciones del ERG del NICE (rango alto)
£
181.000
Estimacion del Valor de ICER en España según valoración ERG (rango bajo) y 7,7
meses
€
57.992
29
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Estimacion del Valor de ICER en España según valoración ERG (rango bajo) y
€
79.138
10,5 meses
Estimacion del Valor de ICER en España según valoración ERG (rango alto) y 7,7
€
164.008
meses
Estimacion del Valor de ICER en España según valoración ERG (rango alto) y 10,5
€
223.811
meses
(1) Presentar los datos expuestos en la publicación. Si en las publicaciones se dispone de otro tipo de resultados
o evaluaciones, la tabla se adaptará a los mismos.
(2) Diferencia entre fármaco A y fármaco B
(3) Coste del tratamiento con el fármaco de estudio y con el fármaco de referencia presentados en el estudio.
Para crizotinib 9,6 meses (156,3 libras x 293 días = 45.796 libras), y 3 meses con docetaxel (1.528 x 4,33 ciclos
= 6.616 libras)
(4) Coste de Crizotinib a precio de adquisición como medicamento extranjero, duración SLP (7,7 meses) y
duración ensayo 1007 (10,5 meses)
(5) Coste global de los recursos de cada opción presentado en el estudio
(6) Relación AVACs/AVGs
(7) Cambio 1 libra = 1,2 euros
En base al estudio del fabricante y la adaptación de los costes del medicamento a nuestro medio,
se obtienen valores de 37.644 €/AVAC a 51.370 €/AVAC ganado en España. Según criterios
EoL, (umbral de 49.200 a 61.500 €) podría considerarse aceptable si tenemos en cuenta el valor
mínimo calculado.
A continuación se aplica el rango de resultados ofrecidos por el ERG del NICE, que considera que
el modelo presentado por el fabricante presenta importantes debilidades, como ya se ha
expuesto. Aplicando el rango de resultados que describe ERG, los valores estarían entre 57.992
€/AVAC y 223.811 €/AVAC ganado en España.
Los resultados se han calculado con respecto a docetaxel. Posiblemente, tendríamos ICER más
bajos respecto a pemetrexed.
RESUMEN DE OTROS ESTUDIOS FARMACOECONOMICOS PUBLICADOS
2-Comunicación CADTH Symposium 201328
Solo se dispone de abstract. Muestra que con la estrategia de tratamiento de combinación de
pruebas genéticas y ganaron 0,11 años de vida ajustados por calidad (AVAC) en comparación
con no test ni tratamiento. El coste incremental fue de C $ 4,320 (*) en comparación con la
atención estándar, y la relación coste-efectividad incremental para el caso base fue $ 385,438 por
AVAC.
Ver. en anexo 2 información ampliada
3-Pan-Canadian Oncology Drug Review Initial Economic Guidance Report. Aug 201229
Es un estudio farmacoeconómico que compara crizotinib con primera línea (gemcitabina /
cisplatino). La estimación del “Economic Guidance Panel” es de 240,972 dólares por AVAC a
255,976 dólares por AVAC. Esta estimación se basa en nuevos análisis realizados por el panel
en base al precio confidencial y el modelo presentado por Pfizer. Con el precio “oficial” de
crizotinib, la mejor estimación de la relación coste-efectividad incremental es de entre 283,303
dólares por AVAC y $ 301.141 dólares por AVAC.
Ver en anexo 3 información ampliada
4-Coste efectividad del cribado30
En base a un coste del test de $ 1400 por persona, el coste por AVAC ganado es de 106,707
por cribado ALK cribado en el CPNM avanzado, sin incluir el costo del tratamiento. Este AVAC
disminuye a 4.756 dólares cuando sólo se analiza una población altamente seleccionada
30
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
(aumento de la frecuencia de biomarcadores del 1,6% al 35,9%). Sin embargo, la misma
selección implica que faltan 56% de los pacientes en el grupo sin cribado.
Según el estudio los modelos que incluyen el coste del tratamiento, revela un efecto dominante
de los costos de detección por persona en las frecuencias bajas de biomarcadores. Indican que
no se pueden lograr valores de coste-efectividad de < 100,000 $ por AVAC ganado si las
frecuencias de biomarcadores <5% (con costes de medicamentos $ 1-5000 al mes y costes de
selección $ 600 a 1.400 por persona).
5-LONDON CANCER NEWS DRUGS GROUP RAPID REVIEW. Nov 201231
En 2ª línea:
El costo de los 30 días de suministro de crizotinib 250mg dos veces al día es de 5.626 Libras (IVA
incluido). El costo de las pruebas de diagnóstico dependerá de las instalaciones locales.
Suponiendo según datos epidemiológicos 0,5/100.000, el coste estimado del tratamiento por cada
100.000 habitantes sería de 21.700 Libras.
En 3ª línea:
No hay datos que revisen ensayos de crizotinib como terapia de tercera línea. Se espera que los
pacientes con crizotinib recibirán el medicamento menos de los 11 ciclos de duración media en de
la 2ª línea (por ejemplo 5 ciclos / 4 meses). Asumiendo esto y que la epidemiología sería 0,3/100.
000, el coste estimado del tratamiento por 100.000 habitantes sería 6.700 libras.
Ver información ampliada en anexo 4
5-AHQR Dec 2012 US32
El coste del medicamento es de aproximadamente 115,000 $ por paciente y año ($ 9600 por mes)
El precio de la prueba de diagnóstico es de aproximadamente $ 225 por prueba. Entre las 11
compañías privadas, que publican sus políticas de cobertura (Aetna, Anthem Blue Cross / Blue
Shield de Alabama, Blue Cross / Blue Shield de Massachusetts, CIGNA, HealthPartners, Humana,
Medica, Regence, United Healthcare, Wellmark), en 9 indicaron que el pagador cubre crizotinib en
la indicación aprobada por la FDA y CPNM. Pfizer tiene un plan que ayuda a reducir los costos de
copago de los pacientes a 100 $ por prescripción para un ahorro máximo anual de $ 24,000.239.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento a nivel estatal,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
ESTIMACIONES
Estado español
0. Población de referencia (habitantes). (ref: INE.
http://www.ine.es/prensa/np822.pdf . Cifras de población a 1 de
julio de 2013. Población residente.)
46.507.760
A. Población con la enfermedad (n). Ejemplo: Número anual de
diagnosticos de CPNM (ref 1)
23.200
31
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
B. Población con la enfermedad en el estadío en que se indica el
medicamento (n).
B1: Número anual con CPNM en estadios IIIB y IV candidatos a
tratamiento no quirúrgico (55%)
B2: CPNM no escamoso 44 % (6% carcinoma células grandes,
38% adenocarcinoma)
12.760
5.614
B3a: Con reordenamiento ALK positivo: Opción 1: 2 %
112
B3b: Con reordenamiento ALK positivo: Opción 2: 7 %
393
D. POBLACION DIANA CANDIDATOS A TRATAMIENTO (POR
CCAA)
D1. Población con las condiciones de uso establecidas (n).
Ejemplo: en 2ª línea (90 %)
D1 opción ALK+ 2%
101
D1 opción ALK+ 7%
354
D2. Población con las condiciones de uso establecidas (n).
Ejemplo: en 3ª línea (60 %)
D2 opción ALK+ 2%
61
D2 opción ALK+ 7%
233
(*) "En el año 2008 se diagnosticaron en España alrededor de 23.200 casos de cáncer de pulmón (1). El 44,5% de los casos que se
diagnostican son CPNM en estadios IIIB y IV y el 55% son candidatos a tratamiento no quirúrgico (12.760). Siguiendo la proporción
mencionada en el estudio farmacoeconómico citado en una evaluación del NICE (2), un 44% tendrían CPNM no escamoso (6% con
carcinoma de células grandes y 38% con adenocarcinoma) (3), (4). Es decir, tendríamos 5.614 pacientes anuales en España
candidatos a tratamiento no quirúrgico, de los cuales un 2-7% presentarían reordenamiento ALK positivo (112-393 pacientes)".
Para estimación del nº de candidatos a 3ª linea de toma la referencia "London Cancer New Drugs Group RAPID REVIEW.
Crizotinib
for
second-line
ALK
translocated
Non
Small
Cell
Lung.
November
2012
http://www.medicinesresources.nhs.uk/upload/documents/Evidence/Drug%20Specific%20Reviews/Crizotinib%20for%20second
%20line%20ALK.pdf" donse se estiman los como candidatos a crizotinib 2ª línea en 0,5/100.000 hab y en 3ª línea 0,3/100.000
hab.
Referencias: (1) Spain. Estimated cancer prevalence, adult population: both sexes. GLOBOCAN 2008, IARC. Disponible:
http://globocan.iarc.fr/summary_table_pop_prev.asp?selection=184724&title=Spain&sex=0&window=1&sort=0&submit=%A0
Execute%A0 [acceso 12.11.2012]. NOTA: En http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (acceso 5/9/2104),
indican sobre datos del año 2012 que se registraron en España 21.780 casos en hombres y 4.935 en mujeres (total 26.715
casos).
(2) National Lung Cancer Audit (LUCADA 2007). Key findings about the quality of care for people with Lung Cancer in England
and
Wales,
for
the
audit
period
2006.
The
Information
Centre.
Disponible:
http://www.ic.nhs.uk/webfiles/Services/NCASP/audits%20and%20reports/19100507%20IC%20Lung%20Cancer%20Audit
%20Report%202006-FV.pdf
[access
12.11.2012].
(3) Sánchez de Cos Escuin J. El cáncer de pulmón en España. Epidemiología, supervivencia y tratamientos actuales. Arch
Bronconeumol
2009;
45(7):341-8.
http://www.archbronconeumol.org/es/el-cancer-pulmon-espanaepidemiologia/articulo/13139498
(4) Sánchez de Cos Escuin J, Miravet Sorribes L, Abal Arca J, Nuñez Ares A, Hernández Hernández J, Castañar Jover, et al. Estudio
multicéntrico epidemiológico-clínico de cáncer de pulmón en España (estudio EpicliCP-2003). Arch Bronconeumol 2006;
42(9):446-52.
http://www.archbronconeumol.org/es/estudio-multicentrico-epidemiologico-clinico-cancerpulmon/articulo/13092415/
32
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Si consideramos enfermedad metastásica o pacientes con enfermedad localmente avanzada que
no son candidatos a resección quirúrgica y ALK positivos por FISH o secuenciación. Que hayan
recibido al menos una o dos líneas de quimioterapia y con un ECOG 0-2. Podemos considerar 2
escenarios:
ESCENARIO A: 2º LINEA
ESCENARIO B: 3º LINEA.
IMPACTO PRESUPUESTARIO suponiendo que todos los pacientes pasan de docetaxel a
crizotinib.
ESTIMACIONES
Estado español
Población de referencia por CCAA (habitantes)
Estado español
46.507.760
46.507.760
Crizotinib 7,7 meses
Crizotinib 10,5 meses
Coste de tratamiento medicamento evaluado ( De financiación
Ver pestaña 1)
36.541,00 €
49.828,00 €
Coste de tratamiento del comparador (Ver pestaña 1, docetaxel)
1.358,00 €
1.358,00 €
Coste diferencial por tratamiento a precio financiado (Ver
pestaña 1)
EN 2ª LINEA
35.183,00 €
48.470,00 €
POBLACION DIANA (n) en escenario A 2ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 2 %)
101
101
POBLACION DIANA (n) en escenario A 2ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 7 %)
354
354
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario A 2ª línea (a
precio de financiación para el SNS) e incidencia de ALK+ 2% €
3.553.483 €
4.895.470 €
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario A 2ª línea (a
precio de financiación para el SNS) e incidencia de ALK+ 7 % €
12.454.782 €
17.158.380 €
POBLACION DIANA (n) en escenario B 3ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 2 %)
61
61
POBLACION DIANA (n) en escenario B 3ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 7 %)
233
233
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario B: 3ª línea (a
precio de financiación para el SNS) en incidencia de ALK+2%) €
2.146.163 €
2.956.670 €
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario B: 3ª línea (a
precio de financiación para el SNS) en incidencia de ALK+7%) €
8.197.639 €
11.293.510 €
ESTIMACION DEL IMPACTO PRESUPUESTARIO
EN 3ª LINEA
El impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería
de 3.553.483 € a 12.454.782 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7 meses. Si el tratamiento
se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes pasan de
docetaxel a crizotinib sería de 4.895.470 € a 17.158.380 €.
El impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería
de 2.146.163 € a 8.197.639 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7 meses. Si el tratamiento se
alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes pasan de
docetaxel a crizotinib sería de 2.956.670 € a 11.293.510 €.
33
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
IMPACTO PRESUPUESTARIO suponiendo que todos los pacientes pasan de pemetrexed a
crizotinib.
ESTIMACIONES
Población de referencia por CCAA (habitantes)
ESTIMACION DEL IMPACTO PRESUPUESTARIO
Estado español
Estado español
46.507.760
46.507.760
Crizotinib 7,7 meses
Coste de tratamiento medicamento evaluado ( De financiación
Ver pestaña 1)
36.541 €
Crizotinib 10,5
meses
49.828 €
Coste de tratamiento del comparador (Ver pestaña 1, docetaxel)
12.468 €
12.468 €
Coste diferencial por tratamiento a precio financiado (Ver pestaña
1)
EN 2ª LINEA
POBLACION DIANA (n) en escenario A 2ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 2 %)
24.073 €
37.360 €
101
101
354
354
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario A 2ª línea (a
precio de financiación para el SNS) e incidencia de ALK+ 2% €
2.431.373 €
3.773.360 €
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario A 2ª línea (a
precio de financiación para el SNS) e incidencia de ALK+ 7 % €
8.521.842 €
13.225.440 €
POBLACION DIANA (n) en escenario B 3ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 2 %)
61
61
POBLACION DIANA (n) en escenario B 3ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 7 %)
233
233
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario B: 3ª línea (a
precio de financiación para el SNS) en incidencia de ALK+2%) €
1.468.453 €
2.278.960 €
IMPACTO PRESUPUESTARIO ANUAL en escenario B: 3ª línea (a
precio de financiación para el SNS) en incidencia de ALK+7%) €
5.609.009 €
8.704.880 €
POBLACION DIANA (n) en escenario A 2ª línea (Ver pestaña 2,
con incidencia de ALK+ 7 %)
EN 3ª LINEA
El impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes pasan de pemetrexed a crizotinib
sería de 2.431.373 € a 8.521.842 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7 meses. Si el
tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes
pasan de docetaxel a crizotinib sería de 3.773.360 € a 13.225.440 €.
El impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes pasan de pemetrexed a crizotinib
sería de 1.468.453 € a 5.609.009 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7 meses. Si el
tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes
pasan de docetaxel a crizotinib sería de 2.278.960 € a 8.704.880 €.
Estimación del beneficio esperable en salud.
Asumiendo que todos los pacientes pasan de DocetaxeL a
Crizotinib
B-Variable contínua (AVG). Describir la variable de referencia
empleada.
SLP
Unidades de beneficio en salud por paciente: SLP 5,1 meses (0,42
años por paciente)
0,42
Número de años de vida sin progresión ganados para toda la
población . Escenario 2ª línea. ALK + 2%
42
Número de años de vida sin progresión ganados para toda la
población . Escenario 2ª línea. ALK + 7%
149
Asumiendo que todos los pacientes pasan de Premetexed a
Crizotinib
34
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
B-Variable continua (AVG). Describir la variable de referencia
empleada.
SLP
Unidades de beneficio en salud por paciente: SLP 3,5 meses (0,29
años por paciente)
0,29
Número de años de vida sin progresión ganados para toda la
población . Escenario 2ª línea. ALK + 2%
29
Número de años de vida sin progresión ganados para toda la
población . Escenario 2ª línea. ALK + 7%
103
10-5-2013
El total de años de vida sin progresión ganados en España comparado con docetaxel va de 42 a
149. El total de años de vida sin progresión ganados en España comparado con pemetrexed va
de 29 a 103.
ESTIMACION PRECIO RAZONABLE
Precio
razonable
envase 60
comp con
umbral EoL de
49200 €
Precio
razonable
envase 60
comp con
umbral EoL de
61500 €
€
4.871
€
3.569
€
6.400
€
4.690
€
49.200
€
10.024
€
39.176
€
61.500
€
€
61.500
Caso base estimación en España 7,7 meses (ICER fabricante)
0,96
0,73
Caso base estimación en España 10,5 meses ICER fabricante)
1,31
1,00
Estimación del Valor de ICER en España según valoración
ERG (rango bajo) y 7,7 meses
1,48
1,13
€
3.162
€
4.153
Estimación del Valor de ICER en España según valoración
ERG (rango bajo) y 10,5 meses
2,02
1,54
€
2.317
€
3.045
Estimación del Valor de ICER en España según valoración
ERG (rango alto) y 7,7 meses
4,19
3,19
€
1.118
€
1.469
Estimación del Valor de ICER en España según valoración
ERG (rango alto) y 10,5 meses
5,71
4,35
€
819
€
1.076
Valores umbral EoL aceptables (rango)
Coste tratamiento no farmacologico
Coste aceptable por el tratamiento para no superar umbral
Precio de financiación envase 60 comp aprobado para el SNS
€
4.680
Sería razonable que el precio de adquisición del envase de crizotinib de 60 capsulas fuera de 819
€ a 1.076 € en el rango superior de coste estimado de AVAC y de 2.317 € a 3.045 € si
consideramos el rango inferior estimado de coste/AVAC. (Teniendo en cuenta los cálculos en
base a 10,5 meses de tratamiento con crizotinib).
Informe London NHS:
Aproximadamente el 30% de los pacientes con CPNM presentan con enfermedad potencialmente
resecable local y alrededor del 50% de ellos será adecuado para la cirugía. Alrededor del 30% de
los pacientes presentan enfermedad avanzada a nivel local y regional (fase III B) y 40% con
enfermedad avanzada (estadio IV en el que el cáncer se ha diseminado a otras partes del
cuerpo). Se estima que aproximadamente el 3% a 13% de los pacientes con CPNM han descrito
alteraciones cromosómicas como genes de fusión de cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
35
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Tabla 14
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento, coste estimado anual y unidades de eficacia
anuales, a nivel estatal ( Incidencia según London NHS)
Indicación
Incidencia
Pacientes (47 Duración
Coste
Coste
por
millones hab)
tratamiento
incremental
100.000 hab
Crizotinib
2ª línea
0,5/100.000
235
7,7 meses
En CPNM ALK+
candidatos
35.182 €*
8.267.700
Crizotinib
2ª línea
0,5/100.000
235
10,5 meses
En CPNM ALK+
candidatos
48.470 €**
11.390.450 €
*Coste incremental PROFILE 1007, con duración de tratamiento de crizotinib de 7,7 meses (tiempo hasta progresión)
**Coste incremental PROFILE 1007, con duración de tratamiento de crizotinib de 10,5 meses (mediana de duración real
Aplicando la incidencia de 0,5/100.000 hab, el impacto esperado es 8 a 11 millones de euros
aprox.
El informe NICE indica que hay un consenso en España para testar pacientes con CPNM
avanzado, que son negativos para la mutación EGFR, en no fumadores para cualquier clase de
subtipo histológico, en fumadores o ex fumadores en el subtipo carcinoma células escamosas.
Pendiente de analizar costes del cribado en nuestro ámbito y quien los asume. La indicación es
importante para conocer cuantas pruebas hay que hacer para identificar un positivo.
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.
8.1 Descripción de la conveniencia
La administración vía oral es una ventaja del Crizotinib. En comparación con un tratamiento
quimioterápico de 3 meses (mediana de SLP), evita al paciente 5 administraciones intravenosas
en el hospital de día.
La necesidad de la prueba supone una implicación adicional de los clínicos, precisando procesar
el análisis de 20 pacientes para encontrar un caso susceptible de tratamiento.
9.- AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
A) Aspectos clínico-terapéuticos
El CPNM es la principal causa de mortalidad por cáncer y el tercer tipo de tumor en frecuencia. La
supervivencia global en estadios avanzados y metastásicos es muy pobre. Los datos objetivos de
eficacia de crizotinib respecto a las alternativas estudiadas son de una dimensión clínica modesta,
pero adquieren gran relevancia en el contexto de una enfermedad de curso rápido y fatal. Con los
tratamientos actuales, los ensayos clínicos muestran una tasa de respuesta aproximada del 2830%, con una duración de supervivencia global de 7-11,8 meses y tasas de supervivencias al
año del 28% y a los 5 años del 8%.
Eficacia
La evidencia que justifica la aprobación de crizotinib para el tratamiento de segunda línea de
pacientes con CPNM ALK+ es bastante preliminar o inmadura. El único estudio fase 3, se
encuentra todavía abierto y se han presentado sólo resultados preliminares y parciales. En dicho
ensayo crizotinib aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en 4,7 meses
comparado con pemetrexed o docetaxel. El HR de 0.49 (estadísticamente significativo) muestra
que esta diferencia es importante en términos relativos. Estos datos junto con los resultados de
los ensayos Fase I/II, con altas tasas de respuesta objetiva y de SLP indican una eficacia
consistente, sobre todo teniendo en cuenta las limitadas expectativas actuales del CPNM
avanzado.
El informe del NICE acepta que el tratamiento con crizotinib se traduciría en un aumento de la
Supervivencia Global (SG) en comparación con docetaxel, pero la magnitud exacta del aumento
36
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
de la supervivencia es incierto debido a la inmadurez de los datos del ensayo pivotal (1007) y el
impacto del cross-over en el ensayo (64 % de los pacientes del brazo quimioterapia pasan al
brazo de crizotinib).
Si finalmente se confirmara que no hay diferencias en supervivencia y esto se atribuye al cruce de
pacientes, cabría la alternativa de retrasar crizotinib a 3ª línea, sin perjuicio sobre la mortalidad. El
retraso de crizotinib a tercera línea puede suponer el perjuicio de que algunos pacientes no
lleguen a recibirlo por progresión o mortalidad. Sin embargo, la evidencia clínica sugiere que no
habría perjuicio sobre la supervivencia, que no se ve afectada. Por otra parte, hay que considerar
que retrasar docetaxel a tercera línea también supone que un grupo considerable de pacientes se
quede sin recibir tercera línea por elevado riesgo de toxicidad cuando el paciente tiene ya peor
estado general.
Seguridad.
Los efectos adversos más comunes para los que la incidencia fue al menos un 5% superior vs
grupo control fueron visión borrosa (discapacidad visual, fotofobia, visión borrosa), diarreas,
nauseas, vómitos, estreñimiento, elevación de los niveles de enzimas hepáticas, edema,
infecciones del tracto respiratorio superior, disgeusia y mareos. En el grupo de quimioterapia los
efectos adversos más comunes para los que la incidencia fue al menos un 5% superior vs grupo
crizotinib fueron fatiga, alopecia, disnea, disnea y rash.
Calidad de Vida
En el estudio de aprobación, se evaluó la calidad relacionada con la salud de la vida con un
instrumento específico de la enfermedad (EORTC QLQ-C30). De acuerdo con esto, los resultados
fueron mejores en el grupo de crizotinib en 5 de las 6 subescalas. Sin embargo, las diferencias
entre los grupos fueron tan pequeñas en 3 de las subescalas que no se consideran como
relevantes.
Recomendaciones agencias y guías clínicas
IQIWG (Alemania) concluye que el beneficio no ha sido probado. NICE propone en su informe,
Crizotinib no se recomienda dentro de su autorización de comercialización para el tratamiento de
pacientes adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la
quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado. La guía clínica de la ESMO 2012
presenta crizotinib como opción en 2ª línea, y el consenso de expertos del NCCN 2.2014 lo
recomienda en 1ª línea en CPNM ALK +.
B) Aspectos relacionados con la evaluación económica

Coste del medicamento
El coste de tratamiento con crizotinib en los hospitales públicos actualmente es de 36.541 € (7,7
meses de tratamiento) a 49.828 € (10,5 meses si tomamos la duración en el ensayo), frente al
coste de los quimioterápicos de referencia: docetaxel 1.358 € y pemetrexed 12.468 €.

Coste eficacia incremental
Para conseguir un aumento de 4,7 meses en SLP el coste adicional estimado es de 83.767 € por
año de retraso de la progresión vs docetaxel o de 83.010 € vs pemetrexed. Si consideramos
la duración de tratamiento con crizotinib de 10,5 meses el coste adicional estimado por año de
retraso de la progresión es de 115.405 € ó 128.828 € vs docetaxel o pemetrexed
respectivamente. .
En base al estudio del fabricante y la adaptación de los costes del medicamento a nuestro medio,
se obtienen valores de 37.644 €/AVAC a 51.370 €/AVAC ganado en España. Según criterios
EoL, (umbral de 49.200 a 61.500 €) podría considerarse aceptable si tenemos en cuenta el valor
mínimo calculado.
37
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
A continuación se aplica el rango de resultados ofrecidos por el ERG del NICE, que considera que
el modelo presentado por el fabricante presenta importantes debilidades, como ya se ha
expuesto. Aplicando el rango de resultados que describe ERG, los valores estarían entre 57.992
€/AVAC y 223.811 €/AVAC ganado en España.
Sería razonable que el precio de adquisición del envase de crizotinib de 60 capsulas fuera de 819
€ a 1.076 € en el rango superior de coste estimado de AVAC y de 2.317 € a 3.045 € si
consideramos el rango inferior estimado de coste/AVAC. (Teniendo en cuenta los cálculos en
base a 10,5 meses de tratamiento con crizotinib).

Impacto presupuestario. Considerando 2 escenarios: 2ª línea o 3ª línea.
1. El impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes pasan de docetaxel a
crizotinib sería de 3.553.483 € a 12.454.782 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7
meses. Si el tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 2ª línea si
todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería de 4.895.470 € a 17.158.380 €.
2. El impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes pasan de docetaxel a
crizotinib sería de 2.146.163 € a 8.197.639 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7
meses. Si el tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 3ª línea si
todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería de 2.956.670 € a 11.293.510 €.
3. El impacto presupuestario en 2ª línea si todos los pacientes pasan de pemetrexed a
crizotinib sería de 2.431.373 € a 8.521.842 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7
meses. Si el tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 2ª línea si
todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería de 3.773.360 € a 13.225.440 €.
4. El impacto presupuestario en 3ª línea si todos los pacientes pasan de pemetrexed a
crizotinib sería de 1.468.453 € a 5.609.009 € si el tratamiento con crizotinib es de 7,7
meses. Si el tratamiento se alarga a 10,5 meses el impacto presupuestario en 3ª línea si
todos los pacientes pasan de docetaxel a crizotinib sería de 2.278.960 € a 8.704.880 €.
9.2 Decisión
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
D2. Se incluye en la GFT con recomendaciones específicas, y con el compromiso de revisión
cuando existan nuevos datos sobre beneficio en supervivencia.
1. Situación en la que se recomienda su uso: 3ª línea en CPNM avanzado ALK+ tras
quimioterapia en segunda línea con un ECOG 0-2.
Se recomienda detener los tratamientos con crizotinib en caso de empeoramiento de ECOG y
pérdida de beneficio clínico.
2.
Cribado de ALK+.
Si crizotinib se indicará únicamente como tratamiento de tercera línea, parece lógico limitar el test
de cribado ALK a aquellos que han progresado después de la terapia de segunda línea, aunque
se recomienda que la muestra de la biopsia para la prueba se tome al inicio de la terapia.
Se considera que el coste del cribado es a cargo de la compañía farmacéutica.
Necesidad de programar una reevaluación
La propuesta de posicionamiento debe reevaluarse tan pronto como se disponga de la
información complementaria y los resultados completos de los estudios.
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Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Anexo 1
Tabla resumen del estudio farmacoeconómico. Extracción de datos programa MADRE 4.0
Tabla 10
Tabla resumen programa MADRE 4.0:
Resultados del caso base del estudio farmacoeconómico presentado por el fabricante
- Tipo de estudio: coste utilidad .Modelo que se basa en 3 estados de la salud. Se define como un análisis de área bajo
la curva semi-Markov. Comparativo con Docetaxel
- Perspectiva: NHS?
- Población del escenario base (datos clínicos del ensayo X): Ensayos clínicos 1007 y 1001
- Variables principales de resultado: SLP , SG
- Horizonte temporal: 15 años en el caso base.
- Costes incluidos en el estudio: costes relativos a la adquisición de medicamentos (según precios BNF 63),
administración (sólo docetaxel) y la vigilancia, tratamiento reacciones adversas, pruebas de ALK, y los costos de mejor
tratamiento de soporte, gestión médica de rutina y cuidado terminales.
- Valores de utilidad considerados: Datos EQ-5D recogidos en PROFILE 1007.
- Análisis de sensibilidad: análisis de sensibilidad para probar la solidez de los resultados mediante la variación de varios
parámetros: HR y de la ganancia de SG aplicando varios modelos de cálculo para ajustar el cross-over. Otros parámetros:
valores de utilidad para la enfermedad libre de progresión y avanzado para todos los tratamientos, los costos de
administración de la quimioterapia y los costos de las pruebas de diagnóstico variaron entre el 20% por debajo y el 20%
por encima del valor del caso base. También se llevó a cabo una serie de análisis de escenarios utilizando diferentes
métodos de extrapolación, diferentes estimaciones de utilidad, duración del tratamiento y los efectos del tratamiento
-Conflicto de interés: Realizado por el fabricante
COSTES (1)
Fármaco A
Fármaco B
Incrementos (2)
Crizotinib
Docetaxel
45.796 libras
6.616 libras
Coste del fármaco (3)
Coste incremental del fármaco 39.180 libras
54.149 libras
13.922 libras
Coste incremental por paciente 40.227 libras
Coste total del paciente (4)
EFECTOS (1)
Fármaco A
Fármaco B
Incrementos (2)
Crizotinib
Docetaxel
2,504 años
1,625 años
Incremento AVGs por paciente
0,879
AVGs ganados
1,949 AVACs
0,981 AVACs
Incremento AVACs por paciente 0,968
AVACs ganados
0,778
0,604
Utilidad calculada (5)
-RATIO DE COSTE EFECTIVIDAD INCREMENTAL(1)
CEI
41.544 libras/AVAC
Caso base
Ver valoraciones ERG con ICERs de 64.000 a
Otros escenarios de interés
181.000 libras /AVAC
(1) Presentar los datos expuestos en la publicación.
(2) Diferencia entre fármaco A y fármaco B
(3) Coste del tratamiento con el fármaco de estudio y con el fármaco de referencia presentados en el estudio. Para
crizotinib 9,6 meses (156,3 libras x 293 dias = 45.796 libras), y 3 meses con docetaxel (1.528 x 4,33 ciclos = 6.616 libras)
(4) Coste global de los recursos de cada opción presentado en el estudio
(5) Relación AVACs/AVGs
Anexo 2
Comunicación CADTH Symposium 2013
Jeffrey Hoch J et al. Cost-Effectiveness of EML4-ALK Fusion Testing in Combination with Crizotinib Treatment for Patients
with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Living in Ontario Pharmacoeconomics Research Unit, Cancer Care Ontario.
2013 CADTH Symposium, May 5-7 2013. St John´s NL
http://www.cadth.ca/events/cadth-2013-sympos/poster-presentations
Métodos:
Se realizó un análisis de coste-efectividad utilizando un modelo de Markov desde una
perspectiva del Ministerio de Salud y un horizonte de vida completa. Las probabilidades
de transición y tasas de mortalidad se calcularon sobre la base de los datos de 8.113
pacientes obtenidos de la base de datos de Cancer Care Ontario New Drug Funding
Program para el año 2005 a 2009. Los costos se obtuvieron de la base de datos OCCI,
laboratorios públicos, y el Hospital Princess Margaret.
Resultados:
Nuestros resultados preliminares muestran que con la estrategia de tratamiento de
combinación de pruebas genéticas y ganaron 0,11 años de vida ajustados por calidad
(AVAC) en comparación con no test ni tratamiento. El coste incremental fue de C $ 4,320
(*) en comparación con la atención estándar, y la relación coste-efectividad incremental
para el caso base fue $ 385,438 por AVAC.
Conclusión:
39
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
las pruebas genéticas EML4-ALK en combinación con el tratamiento crizotinib para todos
los pacientes con CPNM elegible para la quimioterapia no es económicamente atractiva
en el entorno actual. Serían necesarios costos de medicamentos más bajos para hacer
esta estrategia económicamente atractivo en relación a los umbrales de rentabilidad
convencionales
(*) Comentario autores del informe: Posible errata en el abstract, ¿Falta un dígito?,
Anexo 3
Pan-Canadian Oncology Drug Review Initial Economic Guidance Report. Aug 2012
pan-Canadian Oncology Drug Review Initial Economic Guidance Report Crizotinib (Xalkori) for Advanced Non-Small Cell
Lung Cancer August 2, 2012p CODR Initial Economic Guidance Report – Crizotinib (Xalkori) for Advanced NSCLCp ERC
Meeting July 19, 201
Es un estudio faramacoeconómico que compara crizotinib con primera línea (gemcitabina /
cisplatino).
La estimación del “Economic Guidance Panel” es de 240,972 dólares por AVAC a 255,976
dólares por AVAC. Esta estimación se basa en nuevos análisis realizados por el panel en base al
precio confidencial y el modelo presentado por Pfizer.
•
El coste adicional del crizotinib es de entre $ 82,752 y $ 83,118. (coste de
medicamentos, la administración y supervisión, la progresión de la enfermedad, y los
cuidados paliativos; también los costes derivados de los eventos adversos).
• El efecto clínico adicional de crizotinib es de entre 0,323 AVAC (16,8 semanas) y 0,345
AVAC (17,9 semanas) o entre 0.464 AVG (24,1 semanas) y 0.502 AVG (26,1 semanas).
Efectos clínicos claves incluyeron la SLP y la SG del estudio 1001 ensayo (Camidge et
al.) Y los valores derivados de la literatura de utilidad. La mayor influencia en ambos
AVAC y años de vida fue la progresión de la probabilidad posterior de la mortalidad y el
horizonte de tiempo.
Con el precio “oficial” de crizotinib (146,67 dólares por comprimido), la mejor estimación de la
relación coste-efectividad incremental es de entre 283,303 dólares por AVAC y $ 301.141
dólares por AVAC.
Anexo 4
LONDON CANCER NEWS DRUGS GROUP RAPID REVIEW. Nov 2012
November 2012 London Cancer New Drugs Group
LONDON CANCER NEWS DRUGS GROUP RAPID REVIEW
Crizotinib for second-line ALK translocated Non Small Cell Lung
November 2012
http://www.medicinesresources.nhs.uk/upload/documents/Evidence/Drug%20Specific%20Reviews/Crizotinib%20for%20se
cond%20line%20ALK.pdf
En 2ª línea:
El costo de los 30 días de suministro de crizotinib 250mg dos veces al día es de 5.626 Libras (IVA
incluido). El costo de las pruebas de diagnóstico dependerá de las instalaciones locales.
En el ensayo de fase III, la duración media del tratamiento fue de 7,7 meses, o 11 ciclos de 21
días. El costo estimado del tratamiento de un paciente durante 7,7 meses es de 43.326 Libras
(IVA incluido).
Suponiendo según datos epidemiológicos 0,5/100.000, el coste estimado del tratamiento por cada
100.000 habitantes sería de 21.700 Libras.
En 3ª línea:
No hay datos que revisen ensayos de crizotinib como terapia de tercera línea. Se espera que los
pacientes con crizotinib recibirán el medicamento menos de los 11 ciclos de duración media en de
la 2ª línea (por ejemplo 5 ciclos / 4 meses). Asumiendo esto y que la epidemiología sería
0,3/100.000, el coste estimado del tratamiento por 100.000 habitantes sería 6.700 libras. Este
costo se reduciría a lo largo de un año, debido al creciente número de pacientes que ya habrán
recibido terapia de crizotinib como segunda línea.
También habrá una carga económica para determinar el ALK in situ fluorescente (FISH). El coste
dependerá de la población de pacientes en los que está indicada la prueba (es decir, si todos los
40
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
pacientes con CPNM se ponen a prueba, si los pacientes que han fracasado con la terapia de
primera línea se ponen a prueba, si sólo los pacientes con adenocarcinoma se prueban etc)
Si crizotinib se indicará únicamente como tratamiento de segunda línea, parece lógico limitar el
test de cribado ALK a aquellos que han progresado después de la terapia de primera línea,
aunque se recomienda que la muestra de la biopsia para la prueba se tome al inicio de la terapia
(comunicación personal de los médicos).
Anexo 5
Datos de ERG, de coste efectividad aplicando diferentes escenarios
41
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
42
10-5-2013
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
ANEXO 2. HOJA DE INSTRUCCIONES PARA ALEGACIONES/PROPUESTAS AL BORRADOR
DE INFORME DE EVALUACIÓN DE FÁRMACO_PATOLOGÍA.
Nombre persona que hace la alegación propuesta:
Cargo que ocupa:
Centro, sociedad o empresa:
Teléfono de contacto. Móvil:
FÁRMACO: CRIZOTINIB
INDICACIÓN/ES: en cáncer de pulmón no microcítico avanzado.
POR FAVOR, LEA ATENTAMENTE LAS SIGUIENTES INSTRUCCIONES
Le rogamos consigne en el recuadro del anexo 3 su propuesta (donde indica texto de la
alegación), justificándola, en su caso, con datos clínicos publicados. La propuesta ha de
ceñirse a un punto específico del informe. Si tiene más de un aspecto sobre el que hacer una
propuesta, por favor, rellene otro impreso (hasta máximo tres hojas). Le agradeceremos que
sea lo más conciso posible y se ajuste a este espacio usando este mismo tipo de letra (Arial
10). Dado que GÉNESIS acepta propuestas de todos los agentes implicados, no podemos
comprometernos a incorporar al proceso de revisión análisis más extensos ni hojas
adicionales. GÉNESIS se reserva el derecho a hacer públicas las propuestas recibidas, junto
con el informe definitivo.
No se admitirán alegaciones presentadas en otro formato distinto, ni como comentarios
añadidos al propio texto, etc.
Si tiene alguna duda al respecto póngase en contacto con [email protected]
Envíe este impreso por e-mail a: [email protected]. Se confirmará la recepción de las
alegaciones vía e-mail. Si no recibe contestación en tres días, puede asegurarse de la
recepción del impreso de alegaciones llamando al 91 571 44 87.
Las propuestas presentadas en la forma y plazo previstos serán consideradas para la
evaluación del fármaco y la redacción del informe definitivo. El grupo GENESIS se reserva el
derecho de no incluir las alegaciones recibidas una vez pasado el plazo.
Muchas gracias por su colaboración.
Cita/s bibliográficas más relevantes relacionadas con la propuesta:
Cita/s bibliográficas más relevantes relacionadas con la propuesta:
43
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
ANEXO 3: IMPRESO DE PROPUESTAS Y ALEGACIONES AL BORRADOR PÚBLICO.
Tutor: Rocío Asensi Diez. FEA farmacia Hospital. HRU de Málaga. Grupo coordinador
GENESIS.
Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)
En la sección 5.2 a (Resultados de los ensayos clínicos) los resultados del estudio
Autor:
1005 a los que se hace referencia no están actualizados. Si bien el estudio aún no
Cecilia
Guzmán
se ha publicado de manera independiente, los últimos resultados comunicados del
Cargo:
estudio en un congreso internacional (Riely G, et al. IASLC Chicago Multidisciplinary
Jefe
Symposium in Thoracic Oncology 2012; Abstract 166 Kim et al., ESMO 2012; Abstract
Médico
1230PD. Adjunto) corresponden a datos de una población madura de 259 pacientes
Oncología evaluables para eficacia, de los cuales 154 tuvieron respuesta parcial y 1 tuvo
Centro,
respuesta completa, con una tasa de respuestas de 60%.
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
Autor:
En la sección 5.2b, apartado 2 (Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital) la
Cecilia
primera afirmación (“Crizotinib se muestra activo en pacientes EGFR-TK- porque la
Guzmán
mutación EGFR y el reordenamiento de ALK son mutuamente excluyentes en la
Cargo:
mayoría de la ocasiones”) es inexacta y puede conducir a confusión. Crizotinib ha
Jefe
demostrado su eficacia en pacientes en cuyo cáncer de pulmón no microcítico se ha
Médico
objetivado la presencia de la translocación ALK. Si bien es cierto que las alteraciones
Oncología genéticas en los tumores que actúan como conductores, suelen ser mutuamente
excluyentes, la negatividad de la mutación EGFR en el tumor de un paciente no es
Centro,
sociedad suficiente para determinar la potencial eficacia de crizotinib.
o
empresa: En este mismo apartado se hace referencia a la interrupción del tratamiento con
crizotinib. Existe una publicación (adjunta: Out et al. Clinical benefit of continuing ALK
Pfizer
SLU.
inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced
ALK-positive NSCLC. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):415-22) ) en la que se recogen los
datos de aquellos pacientes que en los estudios PROFILE 1005 Y 1007 (fase II y fase
III respectivamente) continuaron recibiendo crizotinib tras objetivarse progresión de la
enfermedad según criterios RECIST. Hubo 194 pacientes tratados con Crizotinib que
experimentaron progresión de su enfermedad, de los cuales 120 (62%) mantuvieron
crizotinib durante al menos 3 semanas tras la progresión (se trataba mayoritariamente
de progresiones localizadas en pacientes que mantenían respuesta en el resto de
localizaciones de su enfermedad). En este grupo de pacientes la supervivencia global
desde el momento de la progresión fue significativamente mayor que en el grupo de
pacientes que interrumpieron el tratamiento [mediana 16.4 versus 3.9 meses] HR 0.27,
95% confidence interval (CI): 0.17–0.42; P < 0.0001], lo que se tradujo en una
supervivencia global desde el inicio de crizotinib también favorable en el grupo de
pacientes que mantuvo tratamiento tras la progresión
(mediana 29.6 versus 10.8 meses; HR 0.30, 95% CI: 0.19–0.46; P < 0.0001).
Autor:
Sofia
Simon
Cargo:
Medical
Advisor
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
En la sección 5.4.2 (Evaluaciones previas por organismos independientes) el informe
del organismo regulador alemán al que se hace referencia no es el más actualizado ya
que con posterioridad al que se menciona (15 feb 2013), se hizo un nuevo informe de
fecha 15 abril 2013 (se adjunta) tras la evaluación de datos adicionales
(fundamentalmente el clinical study report del estudio 1007) no considerados
previamente. En el nuevo informe se concluye que existen indicios de que crizotinib
supone un beneficio adicional considerable para los pacientes, con referencias
específicas tanto a la mejoría de los síntomas (fatiga, dolor, disnea, pérdida de apetito,
disnea, dolor [torácico, brazo, hombro] y tos) al tiempo hasta el deterioro sintomático y
en la calidad de vida (Health related quality of life).
44
Respuesta Tutor
Esperaremos
los
resultados
finales
que se publiquen de
este ensayo clínico.
Respuesta tutor.
Ok, se modifica.
Respuesta tutor.
Ok, se añade.
Respuesta Tutor.
Ok, se añade.
Los beneficios en
síntomas y calidad
de
vida
hacen
referencia
solamente a aquellos
pacientes con CPNM
en
los
que
la
quimioterapia
esta
indicada y en los que
se ha visto en base a
nuevos
datos
aportados que hay
mejoría
en
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
(síntomas)
morbilidad
y
calidad de vida.
Respuesta tutor.
en
Autor:
Cecilia
Guzmán
Cargo:
Jefe
Médico
Oncología
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
En la sección 5.4.4 (Otras fuentes) se menciona que la aprobación del fármaco en
EEUU se limita a la 2ª o 3ª de cáncer de pulmón no microcítico avanzado: en agosto de
Esta afirmación hace
2011 la FDA aprobó crizotinib para el tratamiento de esta población sin limitarlo a referencia al artículo
ninguna línea de tratamiento.
de Frampton. Drugs
Autor:
Javier
Soto
Cargo:
Farmacoe
conomia
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
Dentro de la sección 7, área económica, en la tabla 5 de la sección 7.1 (Coste del
tratamiento. Coste incremental), el coste del tratamiento completo acorde a la SLP de
docetaxel y pemetrexed habría que ajustarlo según las medianas de SLP notificadas
en el ensayo PROFILE 1007 (4,2 meses para pemetrexed y 2,6 para docetaxel,
respectivamente), lo que supone que los pacientes tratados con docetaxel reciben 3,75
ciclos (1.380,68 €) y los tratados con pemetrexed reciben 6,1 ciclos (12.675,8 €).
Teniendo en cuenta que en el ensayo PROFILE 1007 en el grupo de pacientes que
recibieron quimioterapia, un 57 % fueron tratados con pemetrexed y un 41 % recibieron
docetaxel, el coste del grupo tratado con quimioterapia genero un coste de 7.791 € por
paciente. Por lo tanto, el coste incremental derivado de emplear Crizotinib versus el
tratamiento de referencia (docetaxel/pemetrexed) es de 28.245 € (si los pacientes
reciben 7,7 meses crizotinib) y de 41.619 € (si los pacientes son tratados durante 10,5
meses con crizotinib)
Autor:
Javier
Soto
Cargo:
Farmacoe
conomia
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
En la sección 7.2.a.- Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios, en la Tabla 6 el
CEI de Crizotinib vs docetaxel/pemetrexed es de 6.009,6 €/mes y de 72.114,9 €/año
(cuando los pacientes son tratados durante 7,7 meses con crizotinib) y de 8.855,1
€/mes y de 106.261,3 €/año (cuando los pacientes reciben crizotinib durante 10,5
meses)
45
2013. Tal como esta
recogido
en
el
informe pagina 7, la
indicación aprobada
por la FDA es
Tratamiento
de
pacientes con CPNM
avanzado
metastasico positivo
para la quinasa del
linfoma
anaplasico
(ALK). Aprobado en
Agosto de 2011.
Respuesta
tutor:
Efectivamente
los
datos
de
SLP
(medianas
de
docetaxel
y
pemetrexed) son los
indicados
en
alegaciones pero se
quisieron simplificar
los
cálculos
económicos
indicando tal como
indica en el EECC
pivotal
PROFILE
1007 que los datos
de SLP (mediana) de
crizotinib
vs
quimioterapia
(docetaxel
o
pemetrexed) son de
7,7 meses vs 3
meses.
De todas
formas se rectifica
toda
la
parte
económica con estos
datos de distintas
medianas de SLP:
Respecto a los % de
pacientes que fueron
tratados con uno u
otro para hacer los
cálculos del CEI de
crizotinib
vs
quimioterapia Se
modifica.
Respuesta tutor.
Según los datos del
ensayo
PROFILE
1007 para conseguir
un aumento de 4,7
meses en SLP el
coste
adicional
estimado
es
de
83.767 € por año de
retraso
de
la
progresión
vs
docetaxel
o
de
83.010
€
vs
pemetrexed. (Tabla
6)
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
Autor:
Javier
Soto
Cargo:
Farmacoe
conomia
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
10-5-2013
En la sección 7.2.b-Coste eficacia incremental. Estudios publicados, dentro de la Tabla
12 (Datos económicos propios y estimación de CEI en España), el coste incremental
de crizotinib en España se sitúa en 28.245 € (si se administra durante 7,7 meses) y de
41.619 € (si se da durante 10,5 meses), incluyendo como fármaco de referencia una
combinación de docetaxel y de pemetrexed (41 % y 57 %, respectivamente) acorde a
lo notificado en el ensayo PROFILE 1007.
En esta misma Tabla, el coste incremental por paciente en España es de 29.502 € (si
se administra crizotinib durante 7,7 meses) y de 42.606 € (si se trata a los pacientes
con crizotinib durante 10,5 meses); de la misma manera, el CEI (ICER) se sitúa en
30.477, 3 €/AVAC (si los pacientes toman crizotinib durante 7,7 meses) y de 44.014,5
€/AVAC (si reciben crizotinib durante 10,5 meses). Por lo tanto, el ICER (coste/AVAC)
derivado de emplear crizotinib versus quimioterapia se sitúa en nuestro país entre
30.477 € y 44.014 € por cada AVAC adicional.
Autor:
En la sección 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento a
Javier
nivel estatal, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales, el impacto
Soto
económico anual se sitúa entre 3.163.440 € y 11.100.285 € (si los pacientes son
Cargo:
tratados con crizotinib durante 7,7 meses) y entre 4.661.328 € y 16.356.267 € (si los
Farmacoe pacientes reciben crizotinib durante 10,5 meses)
conomia
Centro,
sociedad
o
empresa:
Pfizer
SLU
46
Si consideramos la
duración
de
tratamiento
con
crizotinib de 10,5
meses
el
coste
adicional
estimado
es de 115.405 € y
128.828
€
comparado
con
docetaxel
y
pemetrexed
respectivamente.
(Tabla
6.
Continuación).
Respuesta tutor.
Se
han
rehecho
todos los cálculos
económicos.
Ver
informe.
Respuesta tutor.
Se
han
rehecho
todos los cálculos
económicos.
Ver
informe.
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
10-. BIBLIOGRAFÍA.
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Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
10-5-2013
Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran
siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).
Nombre y apellidos: Encarnación Gómez Fernández1, Rocío Asensi Diez2, Emilio Jesús Alegre
del Rey3, Miguel Ángel Blanco Castaño3. Colaboración en la evaluación de fuentes secundarias y
análisis económico: Francesc Puigventós Latorre4, Clara Martorell Puigserver4, Isabel Coll Mulet4.
Institución en la que trabaja:
1-. Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla).
2-. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga.
3-. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz).
4-. Hospital Universitario Son Espases (Palma de Mallorca).
Institución que le vincula al informe. Grupo GENESIS de la SEFH.
Participación en el informe de evaluación como:
1-Autor/a: Encarnación Gómez Fernández
2-Tutor/a: Rocío Asensi Diez. No intereses personales ni intereses no personales.
3-Revisor/a externo/a: Emilio Jesús Alegre del Rey, Miguel Ángel Blanco Castaño. Colaboración
en la evaluación de fuentes secundarias y análisis económico: Francesc Puigventós Latorre Clara
Martorell Puigserver, Isabel Coll Mulet.
Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el
presente informe, formulo la siguiente declaración:
SI
A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar):
Actividad
NO
Institución
Fecha
Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos
(inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)
Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)
Financiación de programas educativos o cursos (contratación de
personal, alquiler de instalaciones…)
Financiación por participar en una investigación
Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías
Accionista o con intereses comerciales en una compañía
Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la
salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que
puede ser significativo en relación a la autoría del informe
Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser
significativos en relación a la autoría en la guía
B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar):
50
SI
NO
Crizotinib.
Informe modelo GÉNESIS-SEFH
Versión:
Fecha:
Actividad
Institución
10-5-2013
Fecha
Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad
o servicio
Dotación significativa de material a la unidad o servicio
Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la
unidad o servicio
Ayuda económica para la financiación de una investigación
Financiación de programas educativos o cursos para la unidad
C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)
FECHA
15/09/2014
FIRMA
Rocío Asensi Diez
Emilio Jesús Alegre del Rey,
Miguel Ángel Blanco Castaño.
Francesc Puigventós Latorre,
Clara Martorell Puigserver,
Isabel Coll Mulet.
51