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Capítulo II. Primera Parte. ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS. RECOPILACIÓN DE DATOS DE REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS. ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS DE ESTAS ANEMIAS EN EL LABORATORIO DE BIOQUÍMICA Y HEMATOLOGÍA. AUTOMATIZACIÓN DE REGLAS DIAGNÓSTICAS EN LA BASE DE DATOS DEL ORDENADOR CENTRAL DEL SERVICIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS. INFORMES HEMATOLÓGICOS. Autores: J. I. A. Soler Díaz, R. Molina Gasset, L. Pascual Ramírez, F. Bornay Llinares, G. Climent Vilaplana, M. Cabrera Chamizo, M. M. Alentado Llorca, R. Jordá Mayor, M. J. Jordá Moll, J. J. Alemany López, C. Munuera Puche. Hospital “Virgen de los Lirios”. Alcoy. Alicante. España. http://www.a14.san.gva.es Construcción de la Explanada de España en la Década de Agatángelo Soler Llorca como Alcalde de la Ciudad. 103 Alicante. España. DIRECCIONES DE ATLAS DE HEMATOLOGÍA. SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA: http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm http://www.hematologica.pl/MenuEnglish/menuFrame 1.htm http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html http://www.estafilococo.com.ar/atlashemato.htm Hematología en Internet: http://www.elmedico.net/hemat.html Revista Cubana de Medicina: http://www.infomed.sld.cu/revistas/ Hematología. Imágenes: http://www.perinat.org.ar/hematologia1.html Hematología. Direcciones Electrónicas: http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIA S/hematologia.htm Atlas de Hematología: http://wwwmedlib.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEMEI DX.html Manual Merck (en Castellano): http://www.msd.es/publicaciones/inicio.html Atlas de Citología Hematológica: http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/pregra u/hemato/ppal.htm Índice Temático. Capítulo II. Primera Parte. I. Ferropenia y Otras Anemias Hipoproliferativas. II. Metabolismo del Hierro. III. Ciclo del Hierro en los Seres Humanos. IV. Balance de Hierro Nutricional. a. Metabolismo del Hierro. Según el Instituto de Hematología e Inmunología de La Habana. Cuba. 104 Capítulo II. Primera Parte. I. Ferropenia y Otras Anemias Hipoproliferativas. Las Anemias [Nivel de Hemoglobina 13 g/dL en Hombres, 12 g/dL en Mujeres, 11 g/dL en Ancianos], asociadas a: Eritrocitos Normocíticos [VCM, dentro del Rango de Normalidad], y Normocrómicos Normalidad], y a una Respuesta de Reticulocitos muy Baja [Índice Reticulocitario < 2.5 %; ó < 60.000 / mm3], [HCM, dentro del Rango de representan las ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS. Esta categoría comprende: La Anemia Ferropénica. o antes de que se produzcan Microcíticos e Hipocrómicos, Hematíes o sin Anisocitosis, o con un Nivel sérico de Ferritina < a 30 microgramos/dL, y o con un Nivel Sérico de Hierro normal. Anemias en Relación con la Inflamación Crónica, con Niveles Séricos [o plasmáticos] de Reactantes de Fase Aguda: Proteína C Reactiva 105 [PCR], Fibrinógeno, Aumentados. 1-Antitripsina, etc., Anemia en Relación con la Insuficiencia Renal Crónica [Nivel Sérico de Creatinina 2 mg/dL]. Anemia en Relación Hipometabólicos, con los Estados o como la Malnutrición Proteica [Nivel Sérico de Albúmina 3.5 g/dL] y, o las Deficiencias Endocrinas, como el Hipotiroidismo [con Nivel sérico de TSH > 4 ng/dL y Déficit Tiroideo], Hipertiroidismo [con Nivel sérico de TSH Disminuido y Niveles séricos de T4L ó T3 Aumentados], Hiperparatiroidismo, etc. Las Anemias por Lesión de la Médula Ósea [Mieloptisis]. o Infiltración Tumoral. o Fibrosis de Médula Ósea. Y las Aplasias Medulares. Las Anemias Hipoproliferativas [es decir, sin una Respuesta Reticulocitaria de la Médula Ósea] son las más frecuentes, y de ellas, la más común es la Anemia Asociada a una Enfermedad Inflamatoria Crónica [Nivel Sérico de Proteína C Reactiva Aumentado (> 0.6 mg/dL); Nivel Plasmático de Fibrinógeno Aumentado (4.6 g/dL)]. Esta Anemia, al igual que la Ferropénica, está relacionada, en parte, con un Metabolismo Anómalo del Hierro. La Inflamación [Citocinas] Impide que se Movilicen los Depósitos de Ferritina de la Médula Ósea. Es decir, sí hay Ferritina, pero No está Disponible para la Síntesis de Hemoglobina. Por tanto, en una Anemia Inflamatoria observaremos: 106 Normocitosis y Normocromía, Nivel Sérico de Ferritina Normal o Elevado [ Proceso Crónico], Hierro sérico Disminuido o Normal, y % de Saturación de Disminuido o Normal. Reactantes de Fase Aguda [PCR, Fibrinógeno, Elevados en suero [ Proceso Inflamatorio]. En resumen: Anemia + Proceso Crónico Inflamatorio. la Transferrina por el Hierro etc] Las Anemias que acompañan, a la Insuficiencia Renal [Nivel sérico de Creatinina 2 mg/dL], a la Inflamación Crónica [Niveles Séricos de PCR o Fibrinógeno, aumentados], al Cáncer [observar Nivel sérico de Carcinoembrionario (CEA), AFP, PSA, etc., y a los Estados Hipometabólicos: Déficit Endocrino [Nivel Sérico de TSH Aumentado o Disminuido, Alteraciones de los Niveles Séricos de PTH, ACTH, etc.]; Déficit Nutritivo [Hipoalbuminemia, Hipoproteinemia, o Niveles séricos de Transferrina o Triglicéridos Disminuidos]. se caracterizan por una Respuesta Anormal Eritropoyetina a la Situación de Anemia. Antígeno de la II. Metabolismo del Hierro. El Hierro es un elemento crucial en la función de todas las células, aunque las necesidades de éstas, o de cada tejido, varían durante el desarrollo. 107 Al mismo tiempo, el organismo se tiene que defender, a sí mismo, del Hierro Libre, que es muy tóxico, en tanto, en cuanto, participa en reacciones químicas que generan radicales libres como el O2 singlete [libre] o el [OH-]. En consecuencia, se han desarrollado sofisticados Mecanismos que hacen que el Hierro esté Disponible para las funciones fisiológicas clave, conservando y manipulando al mismo tiempo este elemento de forma que se evite su toxicidad. La Principal Función del Hierro en los mamíferos es el Transporte de Oxígeno [O2] formando parte de la Hemoproteína que, a su vez, es un componente de la Hemoglobina. El O2 también se une a la Mioglobina, una Hemoproteína del Músculo. El Hierro, es asimismo un elemento clave de las Enzimas que contienen Hierro, entre las cuales se encuentra el Sistema de los Citocromos Mitocondriales. III. Ciclo del Hierro en los Seres Humanos. Este metal, Absorbido del Alimento o Liberado desde los Depósitos, Circula en el Plasma unido a la Transferrina, la Proteína Transportadora del Hierro. La Transferrina es una Proteína Plasmática Bilobulada con dos lugares de unión para el Hierro. 108 La Transferrina, que transporta Hierro, se presenta en dos formas: Monoférrica [un átomo de Hierro], y Diférrica [dos átomos de Hierro]. El Recambio [Tiempo de Semieliminación] del Hierro ligado a la Transferrina, es muy rápido, habitualmente de 60 a 90 minutos. Dado que la inmensa mayoría del Hierro, que transporta la Transferrina, se entrega a la Médula Eritroide, lo que más afecta al Tiempo de Depuración del Hierro unido a la Transferrina de la circulación, son las Concentraciones Plasmáticas de Hierro y la Actividad de la Médula Ósea Eritroide. Cuando la Eritropoyesis está muy Estimulada, se Incrementa el conjunto de Células Eritroides que requieren Hierro y Disminuye el Tiempo de Depuración del Hierro de la Circulación. El Tiempo de Semieliminación del Hierro, en presencia de Ferropenia, es muy breve, de unos 10 a 15 minutos; este valor refleja los límites de suministro de Hierro en función de la parte del Gasto Cardíaco que se dirige a la Médula Ósea. Con la Supresión de la Médula Eritroide, la Concentración Plasmática de Hierro suele Aumentar, y el Tiempo de Semieliminación se Prolonga hasta varias horas. Normalmente, el Hierro unido a la Transferrina, cambia más de 10 a 20 veces por día. Suponiendo una Concentración Plasmática normal de Hierro [de 80 a 100 microgramos/dL], la cantidad de éste que pasa a través de las Reservas de Transferrina es de 20 a 24 mg/día. El COMPLEJO HIERRO–TRANSFERRINA, Circula en el Plasma hasta que la Transferrina portadora de Hierro interacciona con RECEPTORES de la TRANSFERRINA específicos situados en la Superficie de las Células Eritroides de la Médula. 109 La Transferrina Diférrica tiene la Máxima Afinidad por los Receptores de la Transferrina; la afinidad de la APOTRANSFERRINA [Transferrina que no transporta Hierro], es muy Baja. Aunque se encuentran Receptores de la Transferrina sobre las células de muchos tejidos del cuerpo [por ejemplo, los Hepatocitos], y todas las células, en algún momento de su desarrollo, exhibirán Receptores de Transferrina, la Célula que más Receptores posee [de 300 a 400 mil por célula] es el Eritroblasto en desarrollo. http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/hemopoyesis/i ndex.htm Una vez producida, la Interacción de la Transferrina Portadora de Hierro con su Receptor, el COMPLEJO TRANSFERRINA – HIERRO – RECEPTOR de la TRANSFERRINA, se interioriza a través de las fositas revestidas de clatrina y se transporta a un endosoma ácido, en cuyo interior, a pH bajo, se libera el Hierro. Éste se hace Accesible para la Síntesis del HEMO, mientras que el COMPLEJO TRANSFERRINA–RECEPTOR se Recicla hacia la Superficie de la Célula, donde la inmensa mayoría de la Transferrina se vuelve a Liberar hacia la Circulación y el Receptor de la Transferrina se Ancla nuevamente a la Membrana Celular. En este punto del proceso, puede Liberarse a la Circulación determinada cantidad de PROTEÍNA del RECEPTOR de TRANSFERRINA. En el interior de la Célula Eritroide, el Hierro que Excede de la cantidad necesaria para la Síntesis de la Hemoglobina se une a una proteína de almacenamiento, la APOFERRITINA, para formar FERRITINA. 110 Este Mecanismo de Intercambio de Hierro también tiene lugar en otras células del cuerpo que expresan RECEPTORES de TRANSFERRINA, especialmente en las células parenquimatosas hepáticas, en las que el Hierro se puede incorporar a las enzimas que contienen Hemo o almacenarse. El Hierro incorporado a la Hemoglobina entra posteriormente en la Circulación cuando los nuevos Eritrocitos se liberan de la Médula Ósea. El Hierro forma parte entonces de la Masa Eritrocitaria y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta que muere el Eritrocito. En una persona normal, el Promedio de Vida del Eritrocito es de 120 días. Por tanto, se recambia cada día entre el 0.8 y el 1% de los Eritrocitos. Al final de su vida, el Eritrocito es reconocido como envejecido por las células del Sistema Retículo Endotelial [SRE], que lo fagocitan. Una vez en el interior de la célula RE, la Hemoglobina del Eritrocito ingerido se degrada. La Globina y otras proteínas pasan a integrar las reservas de aminoácidos, y el Hierro se devuelve a la Superficie de la Célula RE, donde se presenta de nuevo a la Transferrina Circulante. La “cosecha” de Hierro procedente de las células envejecidas es eficiente y rápida, y el Hierro recién reciclado aparece en la circulación en el plazo de 10 minutos desde la Destrucción del Eritrocito. Es este Reciclado eficiente y de gran conservación del Hierro procedente de los Hematíes viejos el que mantiene el equilibrio de la Eritropoyesis. Como cada mL de Sangre contiene 1 mL de Hierro elemental, la Cantidad Necesaria para sustituir los Eritrocitos perdidos por envejecimiento asciende a 16 a 20 mg/día [asumiendo una masa eritrocitaria de 2 L en el adulto]. Cualquier cantidad de Hierro Adicional necesaria para la Producción de Eritrocitos procede de la Dieta. Normalmente, un hombre adulto debe absorber, como mínimo, 1 mg de Hierro elemental diario para satisfacer sus 111 necesidades, mientras que necesitan 1.4 mg/día. las mujeres en edad fértil Sin embargo, para lograr una Respuesta Proliferativa Eritroide Máxima a una Anemia es preciso Disponer de Hierro Adicional. Cuando la Eritropoyesis está muy Estimulada, Demandas de Hierro Aumentan de 6 a 8 veces. las Con las ANEMIAS HEMOLÍTICAS [Médula Proliferativa Aumento de Reticulocitos en Sangre Periférica] Aumenta la tasa de Destrucción de los Eritrocitos, pero el Hierro recuperado de ellos se reutiliza de forma eficiente para la Síntesis de la Hemoglobina. Es decir, las Anemias Hemolíticas no suelen cursar con Déficit de Ferritina y Hierro séricos, por tanto, no son Ferropénicas. Por el contrario, cuando existe una ANEMIA por HEMORRAGIA, la Producción de Eritrocitos está Limitada [Anemia Hipoproliferativa] por la cantidad de Hierro que puede Movilizarse de los Depósitos de Ferritina y Hemosiderina [Disminución de Ferritina sérica en un tiempo indeterminado, sí la Hemorragia es Crónica]. En los casos más frecuentes, la Tasa de Movilización en estas circunstancias No Mantiene una Producción de Eritrocitos Mayor de 2.5 a 3 veces la normal. Si el Aporte de Hierro a la Médula Estimulada es Inferior al Óptimo [no se ingiere Hierro con la dieta o se pierde de un modo no controlado fisiológicamente], se Aplana la Respuesta Proliferativa Medular [Anemia Hipoproliferativa] y se trastorna la Síntesis normal de la Hemoglobina. El resultado es una MÉDULA HIPOPROLIFERATIVA acompañada de una Anemia Microcítica e Hipocrómica, con Ferropenia [Nivel sérico de Ferritina < 30 g/L y Nivel sérico de Hierro < 50 g/dL, con % Saturación de la Transferrina < 20]. Mientras que la Pérdida de Sangre o la Hemólisis, generan una demanda de Hierro que se debe suministrar a la Médula Ósea, otras situaciones como la Inflamación [Niveles séricos de Proteína C reactiva y/o Fibrinógeno Aumentados], 112 Interfieren en la Liberación del Hierro de los Depósitos Medulares [Ferritina] y pueden provocar un rápido Descenso del Hierro sérico y del % de Saturación de la Transferrina por el Hierro. La Anemia de la Enfermedad Inflamatoria Crónica suele ser: Normocítica y Normocrómica, con un Nivel sérico de Reactantes de Fase Aguda Elevado [PCR, Fibrinógeno, etc.] [ Proceso Crónico], con Nivel sérico de Ferritina Aumentado [ Proceso Crónico], y Niveles séricos de Hierro Disminuidos, junto con un % de Saturación de la Transferrina por el Hierro Disminuido. Normal o A no ser que este Paciente También tenga un Déficit de Hierro por Falta de Ingesta del mismo en la Dieta o presente Pérdidas de Sangre no controladas fisiológicamente, en cuyo caso nos encontraríamos con una Anemia Mixta: Por Enfermedad Crónica Inflamatoria + Ferropenia. IV. Balance de Hierro Nutricional. El Balance del Metabolismo del Hierro del organismo está estrictamente controlado y diseñado para conservar el Hierro con vistas a su Reutilización. No existe una vía excretora del Hierro, y los únicos Mecanismos de Pérdida de Hierro del organismo son: La Pérdida Sanguínea: 113 o Hemorragia Digestiva [Detección de Sangre Oculta en Heces con Anticuerpos Antihemoglobina y Antitransferrina Humanas]. Existe un nuevo “juego de reactivos” en Laboratorio, para Determinar la Sangre Oculta en Heces, que puede Diferenciar una Hemorragia Digestiva Baja de una Alta. Con este “juego”, se determinan los Anticuerpos Anti-Transferrina y AntiHemoglobina Humanas, en una Muestra Fecal. o Si los Anticuerpos Anti-Transferrina son positivos y los Anticuerpos AntiHemoglobina son negativos, la Hemorragia Digestiva sería Alta. o Si los Anticuerpos Anti-Transferrina y los Anticuerpos Anti-Hemoglobina, son positivos, la Hemorragia puede ser Alta o Baja. o Si da negativo a las dos pruebas, no hay Hemorragia o no la detectamos [debido a la porción de Muestra Fecal que se analice y que contenga o no Restos de Sangre]. El Fundamento del Ensayo es que la Transferrina soporta los efectos del ClH en el estómago, y la Hemoglobina no. No requiere una Dieta Previa, ya que detecta la Transferrina y Hemoglobina Humana, por Anticuerpos Específicos AntiHemoglobina y Anti-Transferrina Humanas. Este Ensayo, serviría para efectuar Colonoscopia o Gastroscopia, de un modo selectivo. o Hemorragia Ginecológica. o Hemorragia Urológica [detección de Hemoglobina en Orina después de que lisemos los Hematíes: Tira Seca de Bioquímica Semicuantitativa Urinaria]. o Sangrías Terapéuticas, y o Otras Formas de Hemorragia. 114 También se pueden reducir los Depósitos de Ferritina con preparados de alcachofa, boldo y diente de león (FITOMIX-HEP®), en casos de Hepatitis C y B, Hemocromatosis, etc. Con estos preparados no disminuye el Hierro sérico, solamente los Depósitos de Ferritina del Hígado. o La administración de este preparado puede ayudar o sustituir en algunos casos, a las Sangrías Terapéuticas. o Una dosis alta o incorrecta, de este preparado puede alargar el Tiempo de Tromboplastina: APTT. o La única Contraindicación que presenta es la presencia de una Hiperbilirrubinemia Directa o Conjugada [Aumento del Nivel Sérico de Bilirrubina Total y Directa]. o Con este preparado se ha observado, en nuestro Hospital, que: Aumenta el Nivel sérico de Pseudocolinesterasa. Disminuyen los Niveles séricos de GPT, GOT, GGT, Fosfatasa Alcalina. Disminuye el Nivel sérico de Ferritina, que está aumentado por la Inflamación Hepática, o cualquier otro tipo de Inflamación [neos de Próstata, etc.]. También hay Pérdida Fisiológica de Hierro en la Descamación de las Células Epidérmicas de la Piel y del Intestino. Normalmente, la única Vía por la que Accede el Hierro al Organismo es a través de la Absorción a partir de los Alimentos: Ingestión Alimentaria de Hierro. Listado de Alimentos Ricos en Hierro. ALIMENTOS Mg Hierro / 100 g Alimento. HUEVOS: YEMA DE HUEVO 7,2 HUEVO ENTERO 2,7 PESCADOS, CRUSTÁCEOS Y MARISCOS BERBERECHOS Y ALMEJAS 24,0 CARACOLES 10,6 115 OSTRAS 5,8 MEJILLONES 5,0 SARDINA EN LATA 3,5 SARDINA 2,5 LANGOSTINO 2,0 CALAMAR Y PULPO 1,7 CARNES MORCILLA 14,0 HÍGADO (cerdo, cordero, etc.) 8 a 16,0 CODORNIZ Y PERDIZ 7,7 PATÉS Y FOIE GRAS 5,5 CABALLO 4,7 RIÑONES DE TERNERA 4,0 LOMO EMBUCHADO 3,7 CONEJO 3,5 TERNERA (“bistec” y solomillo) 3,0 CORDERO (costillas) 2,7 CERDO (lomo) y JAMÓN SERRANO 2,5 PAVO 2,5 CHORIZO Y SALCHICHÓN 2,4 MORTADELA, SALCHICHAS 2,2 TERNERA (carne magra) 2,1 POLLO 1,1 a 1,8 CEREALES Y DERIVADOS LEVADURA DE CERVEZA SECA 17,5 CHOCOLATE POLVO DESCREMADO 12,0 COPOS DE SALVADO 9,0 GERMEN DE TRIGO 7,5 AVENA EN COPOS 6,1 PASTAS DE TE Y PASTEL DE MANZANA 4,0 PASTA INTEGRAL 3,8 SALVADO DE TRIGO 3,0 MUESLI 3,0 116 PAN INTEGRAL 2,5 a 3,0 LEGUMBRES SOJA 8,6 LENTEJA 7,1 GARBANZOS 6,5 JUDIA BLANCA 6,1 FRUTOS SECOS ALTRAMUZ (SIN PELAR) 7,6 PISTACHO 7,3 PIPAS DE GIRASOL 6,4 ALMENDRAS 4,2 UVAS PASAS 3,8 AVELLANA 3,8 NUECES 2,8 CIRUELAS SECAS 2,4 COCO Y PIÑONES 2,1 CACAHUETES Y DÁTILES 2,0 OLIVAS 2,0 HORTALIZAS JENGIBRE 17,0 ACEDERA 8,5 PEREJIL 8,0 ESPINACAS 4,1 ACELGAS 2,7 ENDIBIAS 2,0 GUISANTES FRESCOS 1,9 HABAS 1,7 OTROS ALIMENTOS MOSTAZA 2,0 PATATAS FRITAS 1,9 Ignacio Basagoiti, Politécnica de Valencia. Servicios Médicos de la Universidad Los moluscos [almejas, mejillones, etc.] son los Alimentos que más Hierro contienen, ya que llevan arena y en 117 ella Hierro, que es el tercer elemento en cantidad de la corteza terrestre. Son moluscos también, los calamares, sepia y pulpo. Los dos primero llevan un Alto Contenido en Colesterol, el del pulpo es mucho más bajo. Los “chipirones” y “sepionet” [calamares y sepia pequeñines] contienen menos Colesterol que sus “padres”. Tablas de Contenido en Colesterol de los Alimentos: http://www.a14.san.gva.es/lab/MC15.htm Otro modo de ingerir Hierro es en Forma Medicinal, en Forma Oral: sulfato ferroso; aunque también se puede Administrar por Vía Intravenosa. El Hierro también entra en el organismo por medio de las Transfusiones de Eritrocitos. El Margen entre el Hierro Disponible para la Absorción y las Necesidades de los lactantes en crecimiento y las mujeres es Estrecho. Es lo Exiguo de este Margen lo que explica la Alta Prevalencia de Ferropenias en el mundo [“habiendo tanto Hierro disponible en él”], que actualmente se estima en 500 millones de personas. Además, el Ser Humano parece ser el Mamífero Menos Preparado para la Absorción del Hierro [NEJM. 1984. “Nutrition in the Paleolithic superior and the agrarien revolution”]. El Intercambio Externo de Hierro [la Cantidad de Hierro Procedente de la Dieta para Reemplazar las Pérdidas], es por término medio, en un año, del 10% del Contenido de Hierro corporal en el hombre, y del 15% de las mujeres en edad fértil, lo que equivale respectivamente, a 1.0 y 1.4 del Hierro elemental diario. El contenido de Hierro en el Alimento está estrechamente relacionado con el aporte calórico total [aproximadamente, 6 mg de Hierro elemental por cada mil Calorías]. La Biodisponibilidad del Hierro varía según la naturaleza del Alimento y es el Hierro en forma de Hemo [por ejemplo, la carne roja al punto] el que se absorbe con mayor facilidad. El Hierro que Mejor se Absorbe es el que contiene la Carne de Ternera. En Estados Unidos [Principios de Medicina Interna. Harrison. la Ingestión Media de Hierro en un hombre adulto es de 15 mg/día, con una Absorción del 2001. Edición en Castellano], 118 6%; en la mujer promedio, la ingestión diaria es de 11 mg/día, con un 12% de Absorción. Una Persona con Ferropenia, puede Aumentar su Absorción de Hierro hasta un 20% del mismo Hierro presente en la carne, pero con una Dieta Vegetariana, sólo podría Incrementarlo en un 5 a 10%. El resultado es que, casi un tercio de la población femenina en Estados Unidos carece prácticamente de Reservas de Hierro. Los Vegetarianos tienen una desventaja adicional, ya que algunos Alimentos que contienen Filatos y Fosfatos Reducen en un 50% la Absorción de Hierro. Prevención primaria y detección precoz de la Ferropenia: Introducción. Definiciones Prevalencia Evolución natural. Evidencia-efectividad de la detección precoz Posibilidad de mejora pronóstica Factores de riesgo de ferropenia Cribado Recomendaciones Bibliografía http://www.medynet.com/usuarios/PrevInfad/ferr openia.htm Sobrecarga de Hierro y Radicales Libres. Nutrientes Esenciales - Minerales. Cuando se Administran Sales de Hierro Ionizables junto con los Alimentos, se Reduce la Cantidad de Hierro Absorbido. Esto es así, sobre todo, en el caso del Hierro Férrico [Sulfato Férrico]. Cuando se compara el Porcentaje de Hierro Absorbido de Cada Apartado de la Alimentación, con el Porcentaje de una Cantidad Equivalente de Sal Ferrosa [Sulfato Ferroso], el Hierro de las Verduras tiene una Disponibilidad de la veinteava parte, el de los Huevos de una octava parte, 119 el del Hígado comestible de la mitad, y el Hierro del Hemo entre la mitad y dos tercios. Por tanto, el Hierro del Hígado comestible y del Hemo [Carne Roja] se Absorbe casi también como la Sal de Hierro [Ferrosa] Añadida a la Comida, mientras que el Hierro de las Verduras y los Huevos está mucho menos disponible. Los Lactantes, los Niños y los Adolescentes pueden ser incapaces de mantener un Balance de Hierro Normal por las Demandas del Crecimiento y el Menor Aporte Alimentario. Durante los Últimos Dos Trimestres del Embarazo, las Necesidades Diarias de Hierro Aumentan de 5 a 6 mg Ésta es la razón por la cual, en los países desarrollados se Prescriben Suplementos de Hierro [Sulfato Ferroso] de manera casi universal. El Entusiasmo por Suplementar los Alimentos con Hierro, tales como el pan y los cereales, se ha Desvanecido por la preocupación respecto a que el Gen de la Hemocromatosis, de elevada prevalencia, pudiera provocar un Riesgo Inaceptable de Sobrecarga de Hierro. La Absorción de Hierro se produce en gran medida en el Intestino Delgado Proximal [yeyuno] y es un proceso cuidadosamente regulado. Para su Absorción, el Hierro debe ser Captado por la Célula de la Luz Intestinal. Este Proceso es Facilitado por el Contenido Ácido del Estómago, que mantiene el Hierro en solución. Los que sufren gastritis atróficas o atrofia gástrica [ancianos], tienen una disminución de la secreción de ácido clorhídrico (ClH), y por tanto, una mayor dificultad para absorber Hierro. También Sufrirán este Problema los Pacientes que ingieren continuamente “Omeprazol” [Bloquea la Secreción Ácida] a no ser que lo hagan sólo por la noche “antes de ir a dormir”. 120 En el borde en cepillo de la Célula Absortiva, el Hierro Férrico [Fe3+] se Convierte en la Forma Ferrosa [Fe2+] por Acción de una Ferrireductasa. El Transporte a Través de la Membrana lo Realiza el Transportador de Hierros Divalentes 1 DMT 1 (“divalent metal transporter”), conocido también como Nramp 2 ó DCT 1. El DMT 1 es un Transportador General de Cationes . Figura. Modelo de Absorción Intestinal de Hierro Iónico. La Ferritina como Elemento Regulador de la Absorción del Hierro. El Hierro, una vez en el Interior de la Célula Intestinal, puede Almacenarse como Ferritina o Transportarse a través de la célula para Liberarse en la Membrana Basolateral a la Transferrina plasmática. Es probable que actúe aquí concertadamente con la Hefestina. Otro Transportador La Hefestina es similar a la Ceruloplasmina, que es la proteína transportadora del Cobre. El DMT 1, también Transporta Cobre. Recordemos que hay Pérdidas Fisiológicas de Hierro en Depósito [Ferritina] con la Descamación de las Células Epiteliales Intestinales. a. Metabolismo del Hierro. Según el Instituto de Hematología e Inmunología de La Habana. Cuba. 121 http://www.infomed.sld.cu/revistas/hih/vol16_3_00/hih01300.htm MC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Hortensia Gautier du Défaix Gómez y Dra. Norma Fernández Delgado El Hierro es un elemento esencial para la vida, puesto que participa prácticamente en todos los Procesos de Oxidación-Reducción. Lo podemos hallar formando parte esencial de las enzimas del Ciclo de Krebs, en la respiración celular y como transportador de electrones en los citocromos. Está presente en numerosas enzimas involucradas en el mantenimiento de la integridad celular, tales como las catalasas, peroxidasas y oxigenasas1. Su elevado Potencial redox, junto a su facilidad para promover la formación de compuestos tóxicos altamente reactivos, determina que el Metabolismo de Hierro sea Controlado por un potente Sistema Regulador.2 Puede considerarse que el Hierro en el organismo se encuentra formando parte de dos Compartimientos: uno Funcional, formado por los numerosos compuestos, entre los que se incluyen la Hemoglobina, la Mioglobina, la Transferrina y las Enzimas que requieren Hierro como cofactor o como grupo prostético, ya sea en forma iónica o como grupo hemo, y el compartimiento de Depósito, constituido por la Ferritina y la Hemosiderina, que constituyen las Reservas Corporales de este Metal.3 El Contenido Total de Hierro de un individuo normal es aproximadamente de 3,5 a 4 g en la mujer y de 4 a 5 g en el hombre. 4 En individuos con un estado nutricional óptimo alrededor del 65 % se encuentra formando parte de la Hemoglobina, el 15 % está contenido en las Enzimas y la Mioglobina, el 20 % como Hierro de Depósito y sólo entre el 0,1 y 0,2 % se encuentra unido con la Transferrina como Hierro circulante (fig. 1).5 Fig. 1. Distribución del Hierro en el Organismo. La Circulación del Hierro entre estos dos Compartimientos se produce a través de un ciclo prácticamente cerrado y muy eficiente [fig. 2]. Del total del Hierro que se moviliza diariamente, sólo se Pierde una pequeña proporción a través de las heces, la orina y el sudor. 122 La Reposición de esta pequeña cantidad se realiza a través de la Ingesta, a pesar de que la proporción de Hierro que se Absorbe de los Alimentos es muy baja, entre 1 y 2 mg [aproximadamente el 10 % de la Ingesta Total]. En un adulto normal, la Hemoglobina contiene aproximadamente 2 g de Hierro [3,4 mg / g de Hemoglobina], que después de los 120 días de vida media de los Eritrocitos, son cedidos a los Fagocitos del Sistema Retículo Endotelial [SRE] a razón de 24 mg/día, de los cuales, 1 mg en los hombres y 2 mg en las mujeres son excretados diariamente. El SRE recibe, también, un Remanente de Hierro que proviene de la Eritropoyesis Ineficaz [aproximadamente 2 mg]. De los 25 mg contenidos en el SRE, 2 mg se encuentran en equilibrio con el Compartimiento de Depósito y 23 mg son Transportados totalmente por la Transferrina hasta la Médula Ósea para la Síntesis de Hemoglobina. Para cerrar este ciclo, la Médula requiere diariamente 25 mg, de los cuales 23 mg provienen del SRE y de 1 a 2 mg de la Absorción Intestinal. Aproximadamente, 7 mg de Hierro se mantienen en Equilibrio entre la Circulación y los Depósitos. La principal Diferencia entre el Metabolismo del Niño y del Adulto está dada por la dependencia que tienen los primeros del Hierro proveniente de los alimentos. En los Adultos, aproximadamente el 95 % del Hierro necesario para la Síntesis de la Hemoglobina proviene de la recirculación del Hierro de los Hematíes Destruidos. En contraste, un Niño entre los 4 y 12 meses de edad, utiliza el 30 % del Hierro contenido en los Alimentos con este fin, y la Tasa de Reutilización a esta edad es menos significativa.7 Absorción. En un individuo normal, las Necesidades Diarias de Hierro son muy bajas en comparación con el Hierro Circulante, por lo que sólo se absorbe una pequeña proporción del total ingerido. Esta proporción varía de acuerdo con la cantidad y el tipo de Hierro presente en los Alimentos, el estado de los Depósitos Corporales del mineral, las Necesidades, la Actividad Eritropoyética y una serie de factores luminales e intraluminales que interfieren o facilitan la Absorción.8 La Absorción Depende en primer lugar del tipo de Compuesto de Hierro presente en la Dieta, y debido a esto van a existir Dos Formas Diferentes de Absorción: la del Hierro Hemo y la del Hierro Inorgánico. Absorción de Hierro Inorgánico. 123 El Hierro Inorgánico [Fe3+] por acción del Ácido Clorhídrico del estómago pasa a su forma reducida, Hierro Ferroso [Fe2+], que es la Forma Química Soluble capaz de Atravesar la Membrana de la Mucosa Intestinal. Algunas sustancias como el ácido ascórbico, ciertos aminoácidos y azúcares pueden formar Quelatos de Hierro de bajo peso molecular que facilitan la absorción intestinal de éste.1 Aunque el Hierro puede absorberse a lo largo de todo el intestino, su Absorción es más eficiente en el Duodeno y la parte alta del Yeyuno. 9 La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar el Hierro y permitir su paso al interior de la célula, debido a la existencia de un Receptor Específico en la Membrana del borde en cepillo. La Apotransferrina del citosol contribuye a aumentar la velocidad y eficiencia de la Absorción de Hierro.10 En el interior del citosol, la Ceruloplasmina [endoxidasa I] oxida el Hierro Ferroso a Férrico para que sea captado por la Apotransferrina que se transformará en Transferrina.8 El Hierro que Excede la capacidad de transporte intracelular es Depositado como Ferritina, de la cual una parte puede ser posteriormente liberada a la circulación.3 Absorción de Hierro Hemo. Este tipo de Hierro atraviesa la membrana celular como una Metaloporfirina Intacta, una vez que las Proteasas endoluminales o de la membrana del enterocito hidrolizan la globina. Los productos de esta degradación son importantes para el mantenimiento del Hemo en estado soluble, con lo cual Garantizan su Disponibilidad para la Absorción. 11 En el Citosol la Hemoxigenasa libera el Hierro de la estructura tetrapirrólica y pasa a la Sangre como Hierro Inorgánico [Fe3+], aunque una pequeña parte del Hemo puede ser transferido directamente a la sangre portal.12,13 Aunque el Hierro Hemínico representa una pequeña proporción del Hierro total de la dieta, su Absorción es mucho mayor [20-30 %] y está menos afectada por los componentes de ésta.14 No obstante, al igual que la Absorción del Hierro Inorgánico, la Absorción del Hemo es favorecida por la presencia de Carne en la Dieta, posiblemente por la contribución de ciertos aminoácidos y péptidos liberados de la digestión a mantener solubles, y por lo tanto, Disponibles para la absorción, ambas formas de Hierro Dietético.11 Sin embargo, el Ácido Ascórbico tiene poco efecto sobre la Absorción del Hemo, producto de la menor disponibilidad de enlaces de coordinación de este tipo de Hierro.15 Por su parte el Calcio disminuye la absorción de ambos tipos de Hierro por interferir en la transferencia del metal a partir de la célula mucosa, no así en su entrada a esta.16,17 124 Factores que Afectan la absorción de Hierro. El Enterocito desempeña un papel central en la Regulación de la Absorción de Hierro, debido a que los niveles intra-celulares adquiridos durante su formación determinan la cantidad del mineral que entra a la célula.18 El Hierro del Enterocito ingresa a la Circulación de acuerdo con las necesidades, y el resto permanece en su interior hasta su Descamación. De este modo, las Células Mucosas Protegen al Organismo contra la Sobrecarga de Hierro proveniente de los alimentos, al almacenar el Exceso del Mineral como Ferritina, que es posteriormente excretada durante el recambio celular normal.5 La Absorción de Hierro puede ser Ajustada dentro de ciertos límites para Cubrir los Requerimientos de este Metal. De este modo, condiciones como la Deficiencia de Hierro,19 la Anemia, la Hipoxia, conllevan un Aumento en la Absorción y Capacidad de Transporte, aunque es bueno destacar que el Incremento en la Absorción de Hierro Hemo es de menor proporción,5 debido posiblemente a que la Superficie Absortiva de la Célula Intestinal No Reconoce al Hemo como Hierro, por lo que el Incremento de su Absorción se deberá solamente a la Pérdida de la Saturación de los Receptores Dentro de la Célula y en las Membranas Basolaterales.11 La Absorción del Hierro puede verse también Afectada por una serie de Factores Intraluminales como la Aquilia Gástrica, el Tiempo de Tránsito Acelerado [aumento del peristaltismo] y los Síndromes de Malabsorción.1 Además de estos factores, existen Sustancias que pueden Favorecer o Inhibir la Absorción. Así por ejemplo, el Hierro Hemo proveniente de las Carnes y los Pescados es más fácil de absorber que el Hierro Inorgánico de los Vegetales, los que en muchos casos, contienen concentraciones más elevadas del metal. Sin embargo, la Adición de pequeñas porciones de Carnes o Pescados puede Aumentar la Absorción del Hierro presente en los Vegetales, fundamentalmente por su contenido de aminoácidos. Existen además otras sustancias que Favorecen la absorción de Hierro, como son los agentes reductores, especialmente el Ácido Ascórbico.20,21 Entre los Inhibidores de la Absorción de Hierro tenemos la Ingesta Crónica de Alcalinos, Fosfatos, Fitatos y Taninos. La Absorción Disminuye proporcionalmente con el volumen de té o café consumidos. Así se ha determinado que en presencia de té la absorción de este mineral disminuye hasta el 60 %, mientras que en la de café la absorción se reduce hasta el 40 %.22 Por su parte los Fitatos [Hexafosfatos de Inositol] que se localizan en la fibra del arroz, el trigo y el maíz, y la lignina de las paredes de las células vegetales, constituyen potentes Inhibidores de la Absorción de Hierro, debido a la formación de quelatos insolubles.23 125 En este sentido, se ha calculado que de 5 a 10 mg de Fitatos pueden reducir la absorción del Hierro No Hemo a la mitad, lo que puede ser evitado por el consumo de pequeñas cantidades de carne y vitamina C que impiden la formación de estos quelatos, lo que provoca un Aumento de la Absorción aún en Presencia de los Inhibidores de ésta.24 El Contenido de Sustancias Favorecedoras e Inhibidoras de la Absorción va a Determinar la Biodisponibilidad del Hierro presente en la Dieta. El conocimiento de los Mecanismos que Regulan la Absorción de Hierro permite determinar el Valor Nutricional de los Alimentos y la forma de Mejorar su Biodisponibilidad, pero también permite seleccionar apropiadamente los compuestos de Hierro mejores y más seguros que respeten el papel regulador de la mucosa intestinal.8 Transporte. El Hierro es transportado por la Transferrina, que es una glicoproteína de aproximadamente 80 kDa de peso molecular, sintetizada en el hígado, que posee 2 dominios homólogos [Transferrina Diférrica] de unión para el Hierro Férrico [Fe3+].25 Esta proteína toma el Hierro liberado por los macrófagos producto de la destrucción de los glóbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal, se ocupa de Transportarlo y Hacerlo Disponible a todos los tejidos que lo requieren.5 Se le denomina Apotransferrina a la proteína que no contiene Hierro, Transferrina Monoférrica cuando contiene un átomo de Hierro y Diférrica cuando contiene 2 átomos de Hierro. Cuando Todos los Sitios de Transporte están Ocupados se habla de Transferrina Saturada y se corresponde con alrededor de 1,41 µg / mg de Transferrina.26 En condiciones fisiológicas, la concentración de Transferrina excede la capacidad de unión necesaria, por lo que alrededor de dos tercios de los sitios de unión están desocupados.5 En el caso de que toda la Transferrina esté saturada, el Hierro que se Absorbe No es Fijado y se Deposita en el Hígado. La Vida Media Normal de la molécula de Transferrina es de 8 a 10 días, aunque el Hierro que transporta tiene un ciclo más rápido, con un recambio de 60 a 90 minutos como promedio.27 Del total de Hierro transportado por la Transferrina, entre el 70 y el 90 % es captado por las células eritropoyéticas28 y el resto es captado por los tejidos para la síntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas y otras enzimas y proteínas que lo requieren como cofactor. 126 Captación celular. Todos los tejidos y células poseen un Receptor Específico para la Transferrina, a través de cuya expresión en la Superficie Celular, Regulan la Captación del Hierro de acuerdo con sus necesidades. La Concentración de estos Receptores es máxima en los Eritroblastos [80 % del total de los receptores del cuerpo], donde el Hierro es captado por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de Protoporfirina durante la Síntesis del Grupo Hemo. A medida que se produce la maduración del glóbulo rojo, la cantidad de Receptores va disminuyendo, debido a que las necesidades de Hierro para la Síntesis de la Hemoglobina son cada vez menores. 29 El Receptor de la Transferrina es una glicoproteína constituida por 2 subunidades, cada una de 90 kDa de peso molecular, unidas por un puente disulfuro. Cada subunidad posee un sitio de unión para la Transferrina. Estos receptores se encuentran anclados en la membrana a través de un dominio transmembrana, que actúa como péptido señal interno, 30 y poseen además un dominio citosólico de aproximadamente 5 kDa.18 Se ha observado la presencia de moléculas de Receptor circulando en el plasma sanguíneo, que son incapaces de unir Transferrina, puesto que carecen de sus porciones transmembranosa y citosólica; a estos receptores se les conoce como Receptor Soluble de la Transferrina [que es el que medimos en el Laboratorio]. A pesar de su incapacidad de unirse a la Transferrina, se ha encontrado una relación directa y útil entre la concentración de Receptor Circulante y el Grado de Eritropoyesis, así en la Deficiencia de Hierro hay un Aumento de la Concentración de Receptores Solubles.31,32 El Receptor de Transferrina desempeña un papel fundamental en el suministro de Hierro a la célula, puesto que la Afinidad del Receptor por el Complejo Hierro-Transferrina al pH ligeramente alcalino de la sangre, depende de la carga de Hierro de la proteína. La afinidad máxima se alcanza cuando la Transferrina está en su forma Diférrica.5 El Complejo Hierro-Transferrina-Receptor es internalizado en la célula a través de un proceso de endocitosis. El cambio del pH ligeramente alcalino al pH ácido del endosoma provoca un cambio en la estabilidad del complejo que ocasiona la disociación espontánea de los átomos de Hierro; por su parte, la Transferrina se mantiene unida al Receptor hasta que un nuevo cambio de pH, en sentido contrario, al nivel de la membrana, provoca la ruptura del complejo y la consiguiente liberación de la Transferrina que queda nuevamente disponible para la captación y transporte del Hierro circulante.5 La liberación dentro de la célula del Hierro unida a la Transferrina es secuencial. La primera molécula es liberada por el pH ácido del citosol, mientras la segunda requiere ATP para su liberación. 127 Algunos Estados Fisiológicos influyen sobre la Absorción del Hierro. Por ejemplo, la Hiperplasia Eritroide Medular Estimula la Absorción de Hierro, incluso en presencia de unos Depósitos de Hierro normales o aumentados. Los Pacientes con Anemias asociadas a Niveles Altos de Eritropoyesis Ineficaz Absorben cantidades excesivas de Hierro del Alimento. Con el tiempo, este proceso puede conducir a una Sobrecarga de Hierro y a una Lesión Tisular. En la Ferropenia, la Absorción de Hierro de una determinada Dieta es mucho más Eficiente, y lo Contrario sucede en una Sobrecarga de Hierro. Probablemente, esto se produce mediante señales que se fijan antes de que la célula de la cripta yeyunal migre hacia la parte alta de la vellosidad para convertirse en una célula absortiva. Una persona normal puede Reducir la Absorción de Hierro en Situaciones de Aporte Excesivo o cuando Recibe Fármacos con Hierro; sin embargo, a la vez que el Porcentaje de Hierro Absorbido Desciende, la Cantidad Absoluta se Incrementa. Esto explica los cuadros de Intoxicación Aguda por Hierro, que se ven en ocasiones cuando los niños Ingieren una gran cantidad de comprimidos de Hierro. En estas circunstancias, la Cantidad de Hierro Absorbido supera la Capacidad de Fijación de la Transferrina del plasma, lo que deja el Hierro en Forma Libre, capaz de lesionar células de órganos cruciales, como las Células Miocárdicas. En el Laboratorio de Análisis Clínicos, podemos observar casos como: Niveles séricos de Hierro Elevados, con Niveles séricos de Ferritina Bajos o Normales, en Pacientes a los que se les Administra Hierro Terapéutico, 128 frente a un Anterior Déficit de Hierro sérico [+ Anemia] o Déficit de los Depósitos Medulares de Ferritina [Ferropenia Precoz o Anemia Ferropénica]. En éstos casos observaremos Anisocitosis hasta que el Paciente Recupera la Normalización del Metabolismo del Hierro y la Normalización de la Síntesis de Hemoglobina. Niveles séricos de Hierro muy Elevados, en personas que cocinan los alimentos en ollas o planchas de Hierro [se están comiendo las limaduras de hierro de estos “cacharros”]. Antiguamente, se introducían clavos o llaves de hierro en los recipientes con agua para beber [“botijos”], para Paliar el Déficit Alimentario de Hierro. No hay que olvidar, por último, que: El té Dificulta la Absorción del Hierro. Es un protector de las paredes intraluminales frente a un Exceso de Secreción Ácido Clorhídrico, por ejemplo, en una Úlcera de Duodeno. La Vitamina C [Ácido Ascórbico] ayuda a la Absorción del Hierro no Hemínico [contenido en Moluscos, Verduras, Sulfato Ferroso, etc.]. Tendremos que administrarla en una Ferropenia con o sin Anemia, y no administrarla a Pacientes con Sobrecarga de los Depósitos de Hierro, como es el caso, por ejemplo, de Pacientes con Hepatitis C, B, Hemocromatosis, etc., que están sometidos a Sangrías Terapéuticas, para disminuir los Depósitos de Ferritina del Hígado [pudiendo ser una alternativa a éstas el ingerir preparados de alcachofa, boldo y diente de león [Fitomix-Hep ®; 20 gotas / 3 veces / día, con las comidas], para Reducir los Depósitos Hepáticos de Hierro (Ferritina). Existe contraindicación cuando hay Niveles séricos de Bilirrubina Total, GGT y Fosfatasa Alcalina Elevados: Obstrucción Biliar]. 129 Volver al Inicio del Capítulo II. Primera Parte. Consultas y Sugerencias: [email protected] Fin. 130