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GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
1
FAMPRIDINA
Mejora de la marcha en esclerosis múltiple
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital General
Universitario Gregorio Marañón)
Fecha 19/02/14
ÍNDICE:
Glosario:
EM: esclerosis múltiple
EDSS: Expanded Disability Status Scale
SNS: Sistema Nacional de Salud
CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos
EPAR: European Public Assessment Reports
CDER: Center for Drug Evaluation and Research
AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
EMA: European Medicines Agency
FDA: Food and Drug Administration
T25FW: Timed 25-Foot Walk test
LEMMT: Lower Extremity Manual Muscle Test
MSWS-12:The 12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale
CGI: Clinician Global Impression
SGI: Subject Global Impression
EEG: electroencefalograma
Citar este informe como: Buendía Bravo, S; Giménez Manzorro, A. Fampridina: mejora de la
marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple. Informe para la Comisión de Farmacia y
Terapéutica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Fecha 19/02/14
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Fampridina comprimidos
Indicación clínica solicitada: Mejora de la marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple
con discapacidad de la marcha (EDSS 4-7)
Autores / Revisores: Buendía Bravo, S; Giménez Manzorro, A. Servicio de Farmacia. Hospital
General Universitario Gregorio Marañón.
Tipo de informe: Original
Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Loas autores declaran no tener ningún
conflicto de intereses.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: Neurología
Fecha recepción de la solicitud: 4-12-13
Petición a título: Consensuada con la mayoría de facultativos del Servicio de Neurología.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 Área descriptiva del medicamento
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Nombre genérico: Fampridina (4-aminopiridina o dalfampridina en otros países)
Nombre comercial: Fampyra 10 mg comprimidos de liberación prolongada
Laboratorio: Biogen Idel Ibérica, SL
Grupo terapéutico. Denominación: Otros fármacos para el Sistema
Código ATC:N07XX
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Hospitalario
Información de registro: Centralizado
Forma farmacéutica y dosis
Nº de unidades Código
por envase
Fampyra 10 mg comp de lib prolongada
28
687086
Fampyra 10 mg comp de lib prolongada
56
687088
(*) Precio financiado para el SNS.
(**) Además consta de descuento del 7,5% según el RDL 8/2010.
Coste por unidad
PVL (*)
96,16 euros
192,31 euros
Nervioso
Coste FINAL por
unidad
PVL+IVA
(**)
92,51 euros
185,00 euros
3.2 Área descriptiva del problema de salud
3.2.a Descripción estructurada del problema de salud
Descripción del problema de salud: ESCLEROSIS MÚLTIPLE 1,2
Definición
Principales
manifestaciones clínicas
Incidencia y prevalencia
Evolución / Pronóstico
Enfermedad crónica neurodegenerativa del Sistema Nervioso Central
caracterizada por la inflamación, desmielinización, pérdida de
oligodendrocitos y neuronas, que da lugar a una acumulación de
discapacidad neurológica. La etiología de la enfermedad se
desconoce, aunque se sabe que están involucrados diversos
mecanismos autoinmunes.
Neuritis óptica, alteración de movimientos oculares, los síntomas
motores y sensitivos, la inestabilidad, la hipersensibilidad al calor,
problemas esfinterianos, fatiga, deterioro cognitivo, epilepsia y las
alteraciones del estado anímico.
Según los datos del Atlas of MS, alrededor de 2 millones de personas
padecen la enfermedad en el mundo y es considerada la segunda
causa de discapacidad en adultos jóvenes. En España, la tasa de
prevalencia alcanza los 50-80 casos por cada 100.000 habitantes.
Según los datos el Portal Estadístico del SNS se han diagnosticado un
total de 40.690 casos entre 1997 y 2011. Predominan las mujeres
entre los 15 y los 44 años.
Presentación heterogénea. Normalmente se presenta en forma de
episodios de déficit neurológico agudo, dando lugar a una forma
remitente-recurrente (EMRR) que se caracteriza por brotes seguidos
de recuperación completa o incompleta. Con el tiempo, alrededor de
un 50% de pacientes evolucionan a un curso secundariamente
progresivo (EMSP), caracterizado por una progresión continua. Un 1015% de pacientes inician con un curso primario progresivo (EMPP),
definido por un deterioro neurológico desde el inicio sin
exacerbaciones. Menos del 5% de los pacientes presentan la forma
progresiva recurrente (EMPR).
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Carga de la enfermedad
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En el año 2011, se dieron 1978 ingresos hospitalarios en España por
esclerosis múltiple (292 en la Comunidad de Madrid) con una estancia
media de 9 días. El 65% de los ingresos eran urgentes. (Datos del
CMBD del Portal Estadístico del SNS).
La EM se asocia a una elevada carga socioeconómica.
Según un estudio de Kobelt y cols3 de 13.186 pacientes en varios
paises europeos el coste medio anual por paciente con esclerosis
múltiple es de 18.000 a 62.000 euros. En un estudio hecho en
Cataluña en 20064 se estima de 24.272 euros (de 14.327 euros para
un EDSS de 0 a 52.841 euros en EDSS superior a 7,5). Los costes
aumentan a medida que progresa la discapacidad de la enfermedad.
Los costes directos (60% del total) incluyen los costes médicos
(hospitalizaciones, consultas, fármacos, sesiones de fisioterapia), no
médicos (muletas, sillas de ruedas) y de servicios (ambulancias,
cuidadores a domicilio). El tratamiento inmunosupresor representa más
del 78% de los costes directos en estadios tempranos. Sin embargo,
cuando se alcanza el EDSS de 7 sólo representa el 11% de los costes
directos siendo los costes mayoritarios por la rehabilitación, reformas
de arquitectura del hogar y necesidad de cuidadores.
Los costes indirectos medidos como pérdida de productividad laboral
se estiman de 5.621 a 17.161 euros/paciente/año (35% de los costes
totales según este estudio)
Se estima una pérdida de 0,276 AVACs por paciente5. Los costes
intangibles se estiman en unos 13.000 euros por paciente.
IMPACTO DE LA PERDIDA DE MOVILIDAD:
La pérdida de movilidad es a menudo el signo más visible de EM y
afecta al 80% de personas en los primeros 15 años desde el comienzo
de la enfermedad. Una vez en esta etapa, hay un 40% de probabilidad
de necesitar asistencia para caminar y un 25% de probabilidad de
necesitar silla de ruedas. El mantenimiento de la movilidad es una de
la máximas prioridades de los pacientes.
En una revisión sobre el tema6, se cita un estudio donde participaron
697 individuos con EM el 65% necesitaba cuidador, de los que sólo el
20% eran empleados. Mayoritariamente eran los familiares, viviendo
con ellos en el 75% de los casos. El 58% de los pacientes necesitaban
ayuda para moverse. En conclusión, la pérdida de calidad de vida de
los pacientes y los cuidadores y la pérdida de productividad laboral de
ambos conlleva un importante impacto socioeconómico.
3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias
-
Finalidad del tratamiento: Paliativo. Sintomático.
En la EM, distinguimos dos tipos de tratamientos crónicos: los modificadores de la enfermedad
(ver el anexo de algoritmo de tratamiento) y los tratamientos sintomáticos. Dentro de los
tratamientos sintomáticos, sólo hay aprobado en España el tetrahidrocannabinol/cannabidiol
(Sativex®) para la espasticidad. No hay ningún fármaco comercializado que mejore la
discapacidad motriz.
3.3 Características comparadas con otras alternativas similares
Existen medicamentos para tratar aspectos concretos que condicionan la habilidad motora como
la espasticidad (baclofeno, tizanidina, tetrahidrocannabinol/cannabidiol, toxina botulínica,etc) pero
no hay ningún otro medicamento en el mercado que aborde los problemas de la marcha en su
totalidad. Es una laguna terapéutica.
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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Bloquea los canales de potasio, reduciendo la fuga de la corriente iónica. Por tanto, prolonga la
repolarización e intensifica la formación del potencial de acción en los axones desmielinizados y
en la función neurológica.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMPS7: Indicado para mejorar la marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple con
discapacidad en la marcha (EDSS 4-7) Aprobado por procedimiento centralizado. Fecha de
aprobación: 16-01-2012.
EMA: Fecha de autorización de comercialización: 20-07-2011. Se ha autorizado con una
“aprobación condicional”. Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más
información sobre este medicamento, en concreto sobre sus beneficios más allá de los efectos en
la velocidad de la marcha y sobre la identificación temprana de los respondedores. Se revisará la
nueva información anualmente.
FDA: Ampyra® (dalfampridina) para el tratamiento de pacientes con Esclerosis Múltiple para la
mejora de la capacidad de marcha. Fecha de aprobación: 22-01-2010
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Se recomienda un comprimido de 10 mg, dos veces al día, cada 12 horas, sin alimentos.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.




Pediatría: No hay datos.
Mayores de 65 años: La fampridina se excreta principalmente sin alterar por los riñones y
ya que el aclaramiento de creatinina disminuye con la edad, se debe considerar el control
de la función renal en personas de edad avanzada.
Insuficiencia renal: La fampridina se excreta inalterada en orina. Los pacientes con
insuficiencia renal leve pueden tener de 1,7 a 1,9 veces más elevadas las
concentraciones séricas del medicamento.
Insuficiencia hepática: No hay datos.
4.5 Farmacocinética.
La farmacocinética de fampridina es lineal (proporcional a la dosis). Su semivida es
aproximadamente 6 horas.
1- ABSORCION: Administrada por vía oral la fampridina se absorbe rápida y completamente
(biodisponibilidad relativa del 95%). Tiene un intervalo terapéutico estrecho. Son comprimidos de
liberación prolongada. No se recomienda tomar con alimentos ya que éstos disminuyen el área
bajo la curva de la concentración plasmática un 2-7%, y, sin embargo, aumentan la concentración
máxima en un 15-23% (esto se relaciona con efectos adversos).
2- DISTRIBUCION: Liposoluble. Atraviesa la barrera hematoencefálica. Se une muy poco a
proteínas plasmáticas y el volumen de distribución es de 4,6 l/kg.
3- METABOLISMO: Aproximadamente un 10% de la dosis se metaboliza por el citocromo P450,
principalmente el CYP2E1. Sus metabolitos no son activos.
4.- EXCRECIÓN: La principal vía de eliminación es renal. El 90% de la dosis se excreta inalterada
en orina en 24 horas. Se combinan mecanismos de filtración glomerular y excreción activa por le
transportador OCT2 renal.
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5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR8 de la EMA (2011) y del informe CDER9 de la FDA (2010). Los
ensayos pivotales considerados son el MS-F203 y el MS-F204 de fase III.
Se han realizado, por parte del proveedor, dos ensayos de extensión del MS-F203 y MS-F204
para ver la persistencia de la eficacia y la tolerancia de los efectos adversos.
En fecha 17/01/2014 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline. Se dispone de 25 artículos de
ensayos clínicos en humanos publicados.
Los ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son los dos pivotales de fase III
tenidos en cuanta por las agencias reguladoras y también se mencionan el MS-F202, de fase II.
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
Variables primarias:

Cambio en la velocidad de la marcha respecto el basal usando el T25FW (Timed 25Foot Walk): Consiste en medir la velocidad de la marcha en pies/segundo viendo el
tiempo que se tarda en recorrer 25 pies (7,62 m). Se mide en la visita de inicio y todas las
siguientes. Velocidades mayores a las basales indican un cambio positivo. Una mejora de
más del 20% en la velocidad de la marcha se considera clínicamente significativo según
un estudio que lo correlaciona con MSWS-12 10. El T25FW es una de las tres pruebas del
MSFC (escala funcional compuesta para esclerosis múltiple) que evalúa la función de las
extremidades inferiores, junto con 9HPT (prueba de destreza manual) que evalúa las
extremidades superiores y el PASAT (Prueba de la adición auditiva consecutiva ritmada)
que evalúa la función cognitiva.

Cambio en la puntuación de MSWS-12 (12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale)
respecto al basal: Este cuestionario pretende averiguar la capacidad subjetiva del
paciente para caminar, correr y saltar desde hace dos semanas. Son 12 preguntas donde
evalúan de 1a 5 sus percepciones subjetivas acerca del impacto de la EM sobre 12
aspectos de la marcha. La puntuación total se trasforma en una escala del 0 al 100.
Disminuir la puntación de esta escala indica mejores habilidades motrices.

Proporción de respondedores al tratamiento: Se define como respondedor aquel
paciente cuya velocidad de marcha durante al menos 3 visitas en el periodo de
tratamiento doble ciego fue más rápida que la velocidad máxima alcanzada en las visitas
sin tratamiento. La respuesta se define como mejora constante en la prueba T25FW, con
el porcentaje de respondedores a la marcha cronometrada en cada grupo de tratamiento.
Variables secundarias:

Cambios en la evaluación de Ashworth de la espasticidad respecto al basal: La
espasticidad junto con el dolor osteomuscular influyen en la mobilidad de los pacientes.
Se evalúa la espasticidad en tres grupos musculares de las extremidades inferiores. Las
puntuaciones están comprendidas de 0 (sin aumento de tono muscular) a 4 (extremidad
rígida en flexión o extensión). Un cambio negativo en la escala Ashworth significa mejorar
en la espasticidad.

Cambios en el test LEMMT (Lower Extremity Manual Muscle Testing): Esta prueba
estima la resistencia muscular de las extremidades inferiores evaluando cuatro grupos
musculares de cadera, rodilla y tobillo con puntuaciones que van de 0 a 5. Valores más
altos indican mayor resistencia muscular.

Cambios en los cuestionarios:
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o
SGI (Subject Global Impression): Se usa para evaluar como se siente el paciente
en una escala de 7 puntos (de terrible a maravilloso).
o
CGI (Clinician Global Impression): Se usa para evaluar la impresión subjetiva del
médico investigador sobre el estado del paciente en una escala de 7 puntos.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
MS-F202 :ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA11
Goodman AD, Brown TR et al Dose comparison trial of sustained-release fampridine in multiple
sclerosis. Neurology 2008; 71:1134-1141
-Nº de pacientes:206 aleatorizados en 24 centros de EEUU y Canada.
-Diseño: Fase II, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, grupos paralelos.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Fampridina 10, 15 o 20 mg dos veces al dia, vía oral vs placebo dos
veces al día, vía oral.
- Duración del estudio: 15 semanas doble ciego (con tratamiento) y 20 semanas total.
-Criterios de inclusión: Edad de 18 a 70 años con EM. Deben ser capaces de completar 2 pruebas de T25FW en una
media de 8 a 60 segundos.
-Criterios de exclusión: Pacientes con brotes recientes o cambios recientes en la medicación.
-Pérdidas: 11 pacientes con intervención discontinuada. 1 exclusión.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar y análisis post-hoc de la respuesta.
MS-F202: Resultados variables continuas
Variable
evaluada en el Trat
Trat control
estudio y unidad de medida
Fampridina(159
Placebo (47
pacientes)
pacientes)
Variable primaria de eficacia: 10 mg (51 pac) :
Porcentaje de cambio medio de 23,5%
la velocidad de la marcha
medido usando T25FW
15 mg (50 pac) :
26%
12,8%
20 mg (57
15,8%
10 mg : 10,8
de
(IC
P
No significativo
15 mg : 13,2
20 mg : 3
pac):
MS-F202: Resultados variables binarias
Variable evaluada en el estudio Fampridina (159 Placebo
pac)
(47 pac)
Análsis post-hoc (retrospectivo) del
ratio de respuesta
10
mg :
-Respondedor si/no
(35,3%)
Diferencia
medias
95%)
18 4 (8,5%)
RAR (IC
Diferencia
Absoluto
95%) **
Riesgo
p
Para 10 mg *
26,8% (IC95% : 11,4- Significativo
42,1%)
Las
variables
secundarias
de
eficacia (resto de
test
y
puntuaciones
tampoco obtienen
diferencias
significativas)
NNT
(IC 95%)
4 (IC95%: 3-9)
15 mg : 18 (36%)
20 mg : 22
(38,6%)
*La dosis finalmente aprobada para fampridina es 10 mg/12h ya que con un perfil de eficacia
similar para las dosis de 10 y 15 mg, la de 15 mg mostró más reacciones adversas.
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ENSAYO CLÍNICO PIVOTAL MS-F203 12
Goodman AD, Brown TR et al Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised,
double-blind, controlled trial. The Lancet 2009; 373: 732-38
Resultados variables binarias
-Nº de pacientes: 301 pacientes
-Diseño: Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, grupos paralelos, controlado por placebo.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Fampridina 10 mg vs Placebo administrado por via oral dos
veces al dia. Aleatorizado en un ratio 3:1. No hay diferencias significativas de los dos grupos respecto a las
caracteristicas basales.
-Duración del estudio: 14 semanas de doble ciego con tratamiento. 21 semanas en total.Ver figura de la evolución
temporal.
-Criterios de inclusión: Sujetos con EM clínicamente definida, entre 18 y 70 años, capaces de llevar a cabo 2 pruebas de
T25FW en 8 a 45 segundos en la visita de screening.
-Criterios de exclusión: Embarazo o lactancia, histórico de ataques epilépticos o evidencia de actividad epileptiforme en
el EEG, alérgico, empiece o cambio de tratamiento inmunomodulador 90 o 30 dias antes respectivamente, exacerbación
60 días antes, tratamiento con corticoesteroides 30 días antes o con ciclofosfamida, mitoxantrona o toxina botulínica 6
meses antes, comorbilidades (enfermedades psiquiátricas, angina, hipertensión no controlada, arrtimias,…)
-Pérdidas: 5 pacientes no analizados.
-Tipo de análisis: Basados en la población con intención de tratar.
Variable evaluada en el estudio
Fampridina Placebo
RAR
(IC
95%) p
NNT
(Total 296 pacientes)
(224 pac)
(72 pac)
Diferencia
Riesgo
(IC 95%)
Absoluto
Variable primaria de eficacia
Tasa de respondedores en la 78
6
velocidad
de
la
marcha
determinada en la prueba de 34,8 %
8,3 %
26,5% (17,6% - 35,4%) P < 0.001 4 (3-6)
marcha cronometrada de 25 pies –
T25FW- (pies/segundo)
N (%)
MS-F203
Resultados variables continuas objetivas por subgrupos
Variable evaluada Respondedores No
Placebo (n=72)
en el estudio y a
Fampridina Respondedores
unidad de medida
RF
a
Fampridina
(n=78)
NRF
(n=146)
Cambio medio en la
velocidad
de
la 0,51 (SD=0,43)
0,16 (SD=0,31)
0,10 (SD=0,29)
marcha (comparado
con el basal) según
T25FW
25,2%
7,5%
4,7%
(pies/segundos)
(SD=16,2%)
(SD=15,7%)
N (%)
Cambio promedio en 0,18
0,11
0,04
las
puntuaciones (SD=0,19)
(SD=0,21)
(SD=0,22)
LEMMT
Diferencia
de
medias (IC 95%)
P
RF vs placebo:
0,41 (0,29-0,53)
P<0,0001 Significativo
NRF vs placebo:
0,06
0,297
No
significativo
P <0,001
Significativo
0,046
Significativo
RF vs placebo:
0,14 (0,07-0,21)
NRF vs placebo:
0,07 (0,01-0,13)
MS-F203
Resultados variables continuas subjetivas por subgrupos
Variable evaluada Respondedores No
Diferencia
de P
en el estudio y (n=84)
Respondedores medias (IC 95%)
unidad de medida
(n=212)
Variable primaria de
<0,001
eficacia
-6,84
0,05
-6,89
Diferencia (cambio) (SD= 12,97)
(SD= 11,25)
(-9,87 a -3,91)
media
en
la
puntuación MSWS12 (respecto a la
basal)
Puntuaciones
4,88
4,43
0,45
0,001
medias SGI
Puntuaciones
3,28
3,74
0,46
<0,0001
medias CGI
7
---
---
Significativo
Significativo
Significativo
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
MS-F203
Resultados variables continuas agrupado
Datos facilitados en el informe de la EMA (EPAR)
Variable evaluada Fampridina
Placebo
en el estudio y (224 pacientes)
(72 pacientes)
unidad de medida
Cambio medio en la
velocidad
de
la 0,30
0,11
marcha (comparado (13,88%)
(5,24%)
con el basal) según No superior al 20%
T25FW
que
se
considera
(pies/segundos)
clínicamente
significativo
Cambio promedio en
las
puntuaciones 0,13 (SD=0,014)
LEMMT
Cambio promedio en
la puntuación de la -0.18 (SD=0,022)
escala
Ashworth
(espasticidadd)
Variable primaria de
eficacia
-2,84 (SD= 0,878)
Cambio promedio en
la
puntuación
MSWS-12 (respecto
a la basal)
Diferencia
de
medias (IC 95%)
P
4.0
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8
---
8,65
P<0,001
Significativo
0,05 (SD=0,024)
0,08
(0,074-0,086)
P=0,003
Significativo
-0,09 (SD=0,037)
0,10
(0,081-0,099)
P=0,021
Significativo
-0,01 (SD=1,46)
2,83
(2,469-3,191)
P=0,084
No
significativo
El SGI y CGI no muestra diferencias significativas en el estudio agrupado por ramas de
tratamiento.
8
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GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
9
4.0
10-12-2012
9
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
10-12-2012
10
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
ENSAYO PIVOTAL MS-F204 13
Goodman AD, Brown TR, et al A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple
sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):494-502.
Resultados variables binarias
-Nº de pacientes: 239 pacientes
-Diseño: Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, grupos paralelos, controlado por placebo.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Fampridina 10 mg vs Placebo administrado por via oral dos veces
al dia. Aleatorizado en un ratio 1:1. Hay una visita adicional al final del periodo de tratamiento para obtener datos de
eficacia y concentraciones de fármaco en plasma cerca del final del intervalo posológico. No hay diferencias significativas
de los dos grupos respecto a las caracteristicas basales salvo la EDSS que fue mayor en el grupo de fampridina.
-Duración del estudio: 9 semanas de doble ciego con tratamiento. 14 semanas en total. Ver figura de la evolución
temporal.
-Criterios de inclusión: Sujetos con EM clínicamente definida, entre 18 y 70 años, capaces de llevar a cabo 2 pruebas de
T25FW en 8 a 45 segundos en la visita de screening.
-Criterios de exclusión: Embarazo o lactancia, histórico de ataques epilépticos o evidencia de actividad epileptiforme en el
EEG, alérgico, empiece o cambio de tratamiento inmunomodulador 90 o 30 dias antes respectivamente, exacerbación 60
días antes, tratamiento con corticoesteroides 30 días antes o con ciclofosfamida, mitoxantrona o toxina botulínica 6 meses
antes, comorbilidades (enfermedades psiquiátricas, angina, hipertensión no controlada, arrtimias,…)
-Pérdidas: 2 pacientes no analizados.
-Tipo de análisis: Basados en la población con intención de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio Fampridina
Placebo (118 RAR
(IC
95%) p
NNT
(Total 237 pacientes)
(119 pac)
pac)
Diferencia
Riesgo
(IC 95%)
Absoluto
Variable primaria de eficacia
51
11
0,34 (0,23-0,44)
Tasa de respondedores en la
P<0,001 3 (2,3-4,3)
velocidad
de
la
marcha 42,9%
9,3%
33,5 % (23,2%
a
determinada en la prueba de
43,9%)
marcha cronometrada de 25 pies
IC facilitado por el
–T25FW- (pies/segundo)
EPAR
MS-F204
Resultados variables continuas objetivas por subgrupos
Variable evaluada Respondedores No
Placebo
en el estudio y a
Fampridina Respondedores (n=118)
unidad de medida
RF
a
Fampridina
(n=51)
NRF
(n=68)
Cambio medio en la
velocidad
de
la 24,69%
5,96%
7,67%
marcha (comparado (SD=13,12)
(SD=15,52)
(SD=18,17)
con el basal) según
T25FW
(pies/segundos)
Cambios promedio
en las puntuaciones 0,15 (SD=0,21)
0,05 (SD=0,22)
0,04(SD=0,25)
LEMMT
Diferencia de medias
(IC 95%)
P
---
RF vs placebo:17,02% P<0,001
(12,10% - 21,94%)
Significativo
RF vs placebo:0,11 P=0,028
(0,036 a 0,184)
Significativo
NRF vs placebo:0,01
(-0,060 a 0,080)
P=0,6
No significativo
P=0,134
No significativo
NRF vs RF: -0,1
(-0,179 a -0,021)
No hay diferencias clinicas en la resistencia muscular de las piernas en ningún grupo
10
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MS-F204
Resultados variables continuas agrupado
Datos facilitados en el informe de la EMA (EPAR)
Variable evaluada Fampridina
Placebo
en el estudio y (119 pacientes)
(118 pacientes)
unidad de medida
Velocidad
de
la 2,41
2,37
marcha
según
T25FW
Cambio respecto al Cambio respecto al
(pies/segundos)
basal: 0,31 (14,36%)
basal: 0,18 (7,74%)
No superior al 20%
que
se
considera
clínicamente
significativo
Cambio promedio en
las
puntuaciones 0,10 (SD=0,024)
0,05 (SD=0,024)
LEMMT
Cambio promedio en
la puntuación de la -0,17 (SD= 0,032)
-0,07 (SD=0,033)
escala
Ashworth
(espasticidadd)
Variable primaria de
eficacia
-2,77 (SD=1,20)
0,87 (SD=1,22)
Cambio promedio en
la
puntuación
MSWS-12 (respecto
a la basal)
Diferencia
de
medias (IC 95%)
0,04
P
P=0,7547
Cambio respecto
al basal: 0,12 P=0,007
(6,62% )
4.0
10-12-2012
11
---
No
significativo
Significativo
0,05
0,106
No
significativo
0,10
(0,092 – 0,108)
0,015
Significativo
3,65
(3,33-3,95)
0,021
Significativo
El SGI no muestra diferencias significativas en el estudio agrupado por ramas de tratamiento.
El CGI muestra diferencias significativas.
RR de 6,11 (IC95% 1,40-26,67) con p=0,014.
DATOS AGRUPADOS ENSAYOS CLINICOS.
RESUMEN DE DATOS ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVOS
a) Sujetos con respuesta a la marcha cronometrada
RESPUESTA
Fampridina 10 mg/12h
Placebo
MS-F202
35,3%
8,5%
11
MS-F203
34,8%
8,3%
MS-F204
42,9%
9,3%
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4.0
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b) Cambio medio en la velocidad de la marcha (T25FW)
CAMBIO T25FW
Respondedores
Fampridina 10 mg/12h
Placebo
a
MS-F202
MS-F203
MS-F204
23,5%
25,2%
24,7%
4%
4,7%
7,7%
c) MSWS-12
En los tres estudios los sujetos con respuesta a la marcha cronometrada
(independientemente del tratamiento) experimentaron mayores mejoras que los sujetos sin
respuesta.
En análisis ad hoc de datos agrupados mostró que los sujetos con cambio clínicamente
relevante en la velocidad de la marcha (>20%) también presentaron un cambio clínicamente
importante en la MSWS-12 (<6).
d) LEMMT
En los estudios MS-F203 y 204 los sujetos respondedores experimentaron una mejora
significativa en comparación con placebo.
En el informe del CDER de la FDA consta que en el análisis agrupado de los dos ensayos clínicos
el tratamiento con fampridina fue asociado con mejora estadísticamente significativa en la
velocidad de caminar al final del periodo doble ciego. El cambio respecto al basal en la velocidad
de la marcha fue de 0,30 pies/segundo para el grupo de fampridina frente a 0,15 pies/segundo
para placebo (p=0,0016). Sin embargo, la velocidad de marcha al final del periodo doble ciego no
fue diferente entre los dos grupos de tratamiento (2,37 pies/segundo versus 2,30 pies/segundo,
P=0,4269), lo que sugiere que la magnitud del cambio es pequeña.
Las medias de velocidad de la marcha mejoraron de 0,09 a 0,31 pies/segundo en el grupo tratado
con fampridina comparado con 0,04 a 0,18 pies/segundo en grupo tratado con placebo, siendo las
velocidad basales de 1,8 a 2,2 pies/segundo.
ENSAYOS DE EXTENSIÓN DE MS-F203 Y MS-F204
Estudios abiertos con los participantes de los ensayos MS-F203 y 204 para comprobar eficacia y
seguridad a largo plazo con la administración de fampridina 10 mg.
Resultados preliminares que constan en el informe EPAR:
12
Versión:
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4.0
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En el ensayo de extensión del MS-F203 (267 pacientes recibieron al menos una dosis) los
respondedores fueron 66 (24,9%). De estos respondedores, 29 eran ya respondedores en el
ensayo anterior, 25 eran no respondedores y 12 estaban previamente en el grupo placebo.
Entre los respondedores, las tasas de respuesta en el ensayo de extensión fueron un 42,9% al
año y de 36,1% en el segundo año. Para los no respondedores, las tasas de respuesta fueron de
19,7% al año y de 17,5% en el segundo año y para el grupo placebo, 16,2% al primer año y
20,8% al segundo año.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Los ensayos pivotales están realizados correctamente. El único posible sesgo es el de notificación
selectiva de resultados ya que siempre se presentan los resultados por diferentes subgrupos para
que presenten mayores diferencias y sean estadísticamente significativos. Ver anexo al final del
informe.
B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
Aunque no son práctica clínica habitual se pueden empezar a realizar las distintas pruebas y
cuestionarios en las consultas médicas del hospital. Ver anexo al final del informe.
C. Relevancia clínica de los resultados
C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.
a) En los pacientes con EM no está claro que grado de mejora de la marcha mejora la habilidad
de andar o la calidad de vida. Se debería haber medido el efecto clínicamente significativo en la
calidad de vida o la reducción de discapacidad. Sin embargo, el fabricante usa un objetivo
primario que es una variable de respuesta intermedia (respuesta). La variable respuesta ignora la
importancia de la extensión de la mejora de la de la marcha (mejora en las actividades básicas de
la vida diaria). Por tanto, un pequeño beneficio en los pacientes que reciben el fármaco resulta en
diferencias estadísticamente significativas pero sin significado clínico o relativa mejora para el
paciente. No se sabe si el pequeño efecto en la velocidad de caminar va a tener un beneficio en
los pacientes
b) En cuanto a la variable subjetiva de la mejora de la marcha, puntuación del MSWS-12, haber
medido los pequeños cambios en el EDSS durante el ensayo resultaría de mucha más relevancia
clínica. En los análisis ad hoc de datos agrupados de estudios de fase III, las puntuaciones
MSWS-12 basales se conectaron con niveles clínicamente diferentes de EDSS.
c) Un factor limitante del ensayo es la inclusión de sólo los pacientes capaces de llevar a cabo dos
pruebas de la prueba cronometrada de los 25 pies dentro de 8-45 segundos. Es difícil extrapolar
los hallazgos del ensayo clínico a los pacientes con discapacidad que no son capaces de hacer la
prueba en ese tiempo.
d) Existen respondedores tanto con placebo como con fampridina, y en los estudios de extensión
a largo plazo algunos respondedores pasaron a no respondedores y viceversa. Esto pone de
manifiesto que el término respondedor a la mejora de la velocidad de la marcha es un resultado
intermedio y con un componente subjetivo y personal que puede variar a lo largo del tiempo. Pone
en entre dicho el efecto real del fármaco.
13
Versión:
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4.0
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d) El comparador más adecuado hubiese sido el ejercicio físico (fisioterapia) y no placebo. (Ver en
el anexo los estudios que existen de la mejora de la marcha en esclerosis múltiple con fisioterapia
14,15)
5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas
No procede.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
No encontradas.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1 Guías de Práctica clínica
Existen guías de consenso de fármacos modificadores de la enfermedad pero no se incluye el
tratamiento sintomático.
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes
a) CVZ (Collage vor Zorguerzekeringen) 16: Organismo evaluador en Holanda.
“No hay evidencia de que los respondedores sean capaces de recorrer mayores distancias o que
ese efecto sea mantenido más de 3 meses. Ningún efecto favorable ha sido demostrado en otros
aspectos significativos de la marcha (coordinación, equilibrio, fatiga). Además los estudios con
fampridina no indica si los pacientes tambien han sido tratados con terapia física (ejercicios)
aunque la evidencia revela que el ejercicio físico tiene un efecto favorable en la mobilidad. No hay
estudios comparativos directos con terapia física”
La fampridina tiene un valor terapéutico bajo en comparación con la terapia física y no se
encuentra su lugar en la terapia.
b) IQWIG (German Institute for Quality and Eficiency in Health Care) 17
Concluye que no hay beneficio probado ya que el dossier que aporta el fabricante no contiene
estudios de comparación entre fampridina y el comparador apropiado: la fisioterapia.
c) NHS (Gran Bretaña) 18
No se financia rutinariamente. No se considera coste-efectivo.
El panel de expertos considera que la fampridina tiene un rol limitado en los pacientes
seleccionados que demuestran una mejora sintomática significativa.
d) MTRAC (Midlands Therapeutics Review and Advisory Committee)
evaluador independiente de Inglaterra.
19
: Organismo
La evidencia de la eficacia de fampridina se considera relativamente débil y con poco lugar en la
terapéutica (necesita monitorización por el especialista)
e) CDEC (Canadian Drug Expert Comité)20
Los grupos tratados con fampridina consiguen mejoras estadísticamente significativas en la
velocidad de la marcha pero no hay diferencias en calidad de vida. Se asume relación entre
mejoras en la velocidad de la marcha y ganancia en utilidad, lo que está sobreestimado.
Pacientes con tiempos mayores a los especificados en los criterios de inclusión fueron excluidos
lo que limita la generabilidad al resto de pacientes.
El comité pone de manifiesto que el test T25FW no se realiza rutinariamente en la práctica clínica
y no está directamente relacionado con el deseo de los pacientes de mejorar sus habilidades al
caminar y realizar tareas domésticas y de rutina.
El MSWS-12 y SGI puede ser más relevante para los pacientes y éstas demuestran muy pocas
diferencias significativas sin demasiada importancia clínica.
14
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El NICE todavía no ha emitido informe de evaluación y la Agencia Escocesa no recomienda su
uso debido a que no se ha presentado el fármaco para su evaluación.
5.4.3 Otras fuentes.
ESTUDIOS DE UTILIZACION POST-COMERCIALIZACION
1-Prugger M, Berger T. Assesing the long-term clinical benefiit of prolongad-release
fampridine tablets in a real-world setting: a review of 67 cases. Patient Related Outcome
Measures 2013:4 21
Estudio serie de casos.
Inclusion: 67 pacientes tratados con fampridina 10 mg/12h. EDSS medio: 4,8.
Duración del estudio: 6 meses.
Medidas clínicas: EDSS, T25FW, MSWS-12, EuroQol-5D y FSS (Fatigue Severity Scale): basales,
a las 4 semanas, a los 3 meses y a los 6 meses.
Resultados: Todos los resultados presentan diferencias estadísticamente significativas respecto a
las medidas basales sin embargo, llama la atención las importantes pérdidas del estudio tanto de
discontinuaciones de tratamientos (19 pacientes en total, 3 por efectos adversos y 16 por
ineficacia, 24%) como de pérdidas de medidas a lo largo del tiempo.
Se consideró mejora en la habilidad para andar comunicada por el paciente cualquier mejora en el
MSWS-12.
Sólo 22 pacientes en semana cuatro (33%) y 11 pacientes (16%) al sexto mes presentan un
beneficio clínico sustancial (>20% de mejora en T25FW y a partir de 6 puntos en MSWS-12)
2- Rabadi MH, Kreymborg K, Vincent AS. Sustained-Release Fampridine (4-aminopryridine)
in multiple sclerosis: efficacy and impact on motor function. Drugs R D (2013) 13:175-181 22
Inclusión: 20 pacientes con Esclerosis Múltiple veteranos en tratamiento con fampridina.
Criterios de exclusión: insuficiencia renal, antecedentes de epilepsia, cambio reciente de terapia
inmunomoduladora, reciente brote.
Prospectivo. 12 meses de seguimiento. Comparan medidas a tiempo 0 y a los 12 meses.
Variables medidas:
 10M walk time (prueba que mide el tiempo que tarda el paciente en recorrer 10 m)
 2MWT (distancia recorrida en 2 minutos).
 MAS (Modified Asthworth Scale) : Mide espasticidad.
15
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4.0
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16


LEMMT : Mide resistencia muscular en extremidades inferiores.
TFIM (Total Functional Independence Measure) mide el grado de discapacidad en
esclerosis múltiple.
Resultados: Se encuentran mejoras estadísticamente significativas en la velocidad de la marcha y
la distancia (10M y 2MWT) pero no en espasticidad o resistencia muscular en las piernas. El
cambio en 10M representa una mejora del 33% de la velocidad de la marcha.
3- Ruck T, Bittner S, Simon, OJ et al. Long-term effects of dalfampridine in patients with
multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, 201323
Inclusión: 52 pacientes con esclerosis multiple (tanto EMRR como EMSP o EMPP) con EDSS
entre 4 y 7 en tratamiento con fampridina.
Variables medidas:
 T25FW
 Distancia máxima al andar (medida por un acompañante que mide todo lo que puede
recorrer el paciente caminando hasta que pide un descanso lo que permite dar una
distancia máxima y una velocidad)
 MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite): Se divide en 3 componentes: T25FW
(mide la función motora de las piernas), 9HPT (para brazos y manos) y PASAT (Paced
Auditory Serial Addition Test, que mide la función cognitiva.
 FSMC (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions): Mide el grado de fatiga, síntoma
que afecta al 75-95% de los pacientes.
Mide resultados a las 2 semanas y a los 9-12 meses de tratamiento.
Resultados: Estadísticamente significativo en T25FW y la distancia máxima recorrida, no así en la
velocidad a los 9-12 meses. La diferencia en la puntuación global del MSFC es no significativa
aunque sí en la función cognitiva que mide el PASAT hay valores significativamente superiores a
las 9-12 meses y superiores aunque no estadísticamente significativos a las 2 semanas.
El FSMC para la función cognitiva motora muestra valores significativamente reducidos a corto y
largo plazo comparados con los basales.
4-aminopiridina ya habia mostrado efectos positivos en la fatiga y la función cognitiva en algunos
estudios previos.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos (EA) más frecuentes
son los que se exponen en las tablas y los más graves son la posiblidad de crisis epilépticas y
reacciones de hipersensibilidad.
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos
en la tabla reflejan la exposición del fármaco fampridina en 400 pacientes para la indicación
mejora de la marcha en esclerosis múltiple en 3 ensayos controlados.
EFECTOS ADVERSOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS MSF202, MSF203 Y MSF204 con incidencia
superior al 1% (datos agrupados en informe EPAR)
Sólo se exponen los que suponen diferencias más relevantes entre los dos grupos (RR superior a 2)
Marcados en negrita en los que hay más diferencias entre los dos grupòs.
Variable de seguridad evaluada en el estudio
Placebo
Fampridina
Diferencias
(238 pacientes)
(400 pacientes)
entre los dos
%
%
grupos
16
Versión:
GENESIS-SEFH
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Informe Base Página:
-
Algún EA
EA serios
Vértigo
Dolor abdominal
Dispepsia
Naúseas
Vómitos
Neumonía
Nasofaringitis
Infección viral
Dolor de espalda
Desórdenes en el equilibrio
Desórdenes sensoriales
Desórdenes psiquiátricos
Ansiedad
Insomnio
Poliaquiuria
Dolor faringolaringeal
Prurito
71
1.7
0.4
0.4
0.8
2.5
0.4
0.4
1.7
0.4
2.1
1.3
0.4
5.5
0.4
3.8
0.8
0.8
0.4
81,8
4.7
1
1.3
2
7
1.8
1
3.5
1.5
5
4.8
1
12.3
1.5
8.8
1.8
2
1.5
4.0
10-12-2012
17
10,8
3
0.6
0.9
1.2
4.5
1.4
0.6
1.8
1.1
2.9
3.5
0.6
6.8
1.1
5
1
1.2
1.1
En el ensayo MS-F202 de búsqueda de dosis se vió que la incidencia de reacciones adversas
aumenta al aumentar las dosis de fampridina (17,3%, 24% y 29,58% para fampridina 10,15 y 20
mg respectivamente). Este aumento de incidencia con la dosis se ve claramente en los EA
neurológicos (más riesgo de convulsiones con dosis de 15 y 20 mg). En este ensayo, en el grupo
de fampridina 10 mg, la mayoría de efectos adversos son moderados y ninguno serio. Destacan
como más frecuentes: las caídas, astenia, fatiga, dolor de cabeza, infección del tracto
urinario (12% vs 8% con placebo), insomnio, naúseas, parestesias, edemas periféricos,
desórdenes del equilibrio y espasmo muscular.
En los ensayos de extensión destacan naúseas, astenia, dolor de espalda, de cabeza, mareo e
insomnio que ocurren con mayor incidencia en los primeros 6 meses.
17
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
18
EFECTOS ADVERSOS GRAVES
La incidencia de convulsiones con la dosis de fampridina 10 mg es la misma que con placebo (En
el global de los estudios 202, 203 y 204 es de 1/400, es decir, un 0,3% vs 0,4% con placebo). Sin
embargo según aumenta la dosis el riego de convulsiones aumenta por potenciación del
mecanismo de acción del compuesto (con fampridina 20 mg es 3,5%). Por tanto la dosis
terapéutica autorizada es 10 mg/12h.
A la dosis recomendada de 10 mg/12h hay tasas de problemas cardiacos del 2,5% (vs 1,3% en
placebo). Sin embargo sólo un 0,5% de los casos son graves.
Todos los efectos adversos serios comunicados en los estudios 202/203/204 son un total de 22
(5,5%). A continuación, se detallan los casos: 2 problemas cardiacos (dolor en el pecho y
enfermedad coronaria), 1 colitis, 1 colelitiasis, 1 complicación relacionada con catéter, 9
infecciones serias, 4 fracturas o heridas, 1 necrosis ósea, 1 cáncer de mama, 1 brote de EM, 1
mielopatía, 2 síncopes y 1 desórden psiquíatrico.
En los estudios de extensión se han comunicado 5 casos de convulsiones de 660 pacientes
(0,76%) y 4 pacientes tuvieron ideas de suicidio.
El 23/07/2012 la FDA emitió una alerta de seguridad sobre el riesgo de convulsiones con
fampridina.
Comenta que la mayoría de convulsiones recibidas por el Sistema de
Farmacovigilancia tuvieron lugar días o semanas después de empezar el tratamiento y ocurrieron
en pacientes sin factores de riesgo. La FDA recuerda la importancia del aclaramiento renal para
este fármaco, que en insuficiencia renal se acumula en la sangre incrementando el riesgo de
convulsiones. Está contraindicado en pacientes con historial previo de epilepsia o con
insuficiencia renal moderada a severa (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min). Se debe
calcular el aclaramiento renal basal y monitorizarlo. Por otra parte, recomienda decir a los
pacientes que no se tomen dosis extras o dobles si se les olvida una dosis, ya que se incrementa
el riesgo de efectos adversos, entre ellos, convulsiones. Si se detecta un episodio epiléptico el
fármaco debe ser interrumpido.
6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad
-Jara M, Barrer G and Henney HR. Dalfampridine extended release tablets: 1 year of
postmarketing safety experience in the US. Neuropsychiatric Disease and Treatment
2013:9; 365-370 24
Estudio de recogida de datos de seguridad de dalfampridina después de la comercialización en
EEUU en Marzo 2011(exposición a unos 46.000 pacientes).
Resultados: 85 convulsiones registradas (aproximadamente 5,4/1000 paciente-año). En más de la
mitad de los casos tenían factores de riesgo de convulsiones: historial previo de convulsiones,
insuficiencia renal, dosis incorrecta o uso concomitante de otros medicamentos que potencian el
riesgo de convulsiones. El 31% de pacientes sufrieron el ataque epiléptico después de una
semana de empezar el tratamiento.
El resto de efectos adversos recogidos cuadran con el perfil de toxicidad recogido en la ficha
técnica.
- Según el Sistema de Salud Canadiense, a día 1/02/14 se notificaron 34 reacciones adversas en
la que la fampridina era sospechosa. Destacan 9 convulsiones, 5 caídas, 4 dificultades en la
marcha, 2 disminuciones de mobilidad y 2 episodios de pirexia, escalofrios, vómitos y problemas
en el habla.
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales
EDAD AVANZADA: Fampyra se excreta principalmente sin alterar por los riñones, y sabiéndose
que el aclaramiento de la creatinina disminuye con la edad, se debe considerar el control de la
función renal en personas de edad avanzada
18
Versión:
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Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
19
INSUFICIENCIA RENAL: En personas con insuficiencia renal pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de 1,7 a 1,9 veces. Esto se asocia con un incremento de las
reacciones adversas, en concreto con efectos neurológicos. Se recomienda determinar la función
renal antes del tratamiento y su control periódico durante el tratamiento en todos los pacientes (en
particular en las personas de edad avanzada cuya función renal pueda estar reducida).
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
 Tratamiento concurrente con otros medicamentos que contienen fampridina (4aminopiridina).
 Pacientes con historia previa o presentación actual de crisis epilépticas.
 Pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (aclaramiento de la creatinina
<80 ml/min).
 Uso concomitante de Fampyra con medicamentos inhibidores de los transportadores de
cationes orgánicos 2 (OCT2), por ejemplo: cimetidina.
PRECAUCIONES DE USO
Crisis epilépticas
Se debe administrar con precaución en presencia de cualquier factor que pueda reducir el umbral
de crisis epilépticas. Se debe suspender en pacientes que presenten una crisis epiléptica durante
el tratamiento.
Reacciones de hipersensibilidad
La mayoría de estos casos ocurrieron en la primera semana de tratamiento. Se debe prestar una
atención especial a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas. Si se produce una
reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe suspender la administración de
fampridina y no se volverá a administrar.
Problemas cardiovasculares
Se debe administrar con precaución en pacientes con síntomas cardiovasculares del ritmo y
trastornos cardiacos de la conducción sinoauricular o auriculoventricular (estos efectos se
observan en la sobredosis)
Caídas
El aumento de la incidencia de mareos y trastornos del equilibrio observado con Fampyra® entre
las 4 y 8 primeras semanas de tratamiento puede dar lugar a un aumento del riesgo de caídas.
Los pacientes que utilicen apoyo para andar deberán continuar utilizando estos apoyos según sea
necesario.
Infecciones
Se han detectados recuentos más bajos de leucocitos. No se puede descartar un aumento de la
tasa de infecciones y de la afectación de la respuesta inmunitaria.
INTERACCIONES
La fampridina se elimina principalmente por los riñones con una secreción renal activa que
representa alrededor del 60%. OCT2 es el transportador responsable de la secreción activa de la
fampridina. Por lo tanto, el uso concomitante de fampridina con inhibidores de OCT2, por ejemplo,
la cimetidina, está contraindicado y el uso concomitante de la fampridina con medicamentos que
son sustratos de OCT2, por ejemplo el carvedilol, el propanolol y la metformina, se debe realizar
con precaución.
Se puede administrar con seguridad concomitantemente a interferon y baclofeno.
7. AREA ECONÓMICA
19
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
20
7.1 Coste tratamiento. Coste incremental
Fampridina
Fampyra 10 mg comp
Precio unitario (PVL+IVA)
3,3 euros
Posología
10 mg/12 h
Coste día
6,6 euros
Coste tratamiento /año
2.409 euros
Coste TOTAL tratamiento/año 2.316euros
con descuento de 2 semanas*
* El Ministerio de Sanidad y Biogen Idec han alcanzado un acuerdo por el cual la compañía
ofertará gratis este producto en las dos semanas iniciales del tratamiento (1 caja de 28
comprimidos) para la mejora de la movilidad del enfermo de esclerosis múltiple. Si el paciente
responde, en una tasa de mejora del 20 por ciento en la prueba de los 25 pies, el tratamiento
continuará, bajo la financiación de la Administración pública.
7.2. Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios
Eficacia en Ensayo
MS-F203
Cambio medio de la
velocidad
de
la
marcha según T25FW
(pies/segundo)
Respondedores
a
Fampridina: 0,51
Placebo: 0,10
Eficacia incremental
(diferencia)
Coste diferencial (14
semanas
en
MSF203)
CEI
0,41
647,57 euros
158 euros por cada
0,1 pies/segundo
Suponiendo la mejora de 0,4 pies/segundo como unidad clínicamente significativa (equivalente al
20% de mejora), el CEI es de 631,8 euros por cada unidad clínicamente relevante.
Conclusión: Para obtener una mejora clínicamente relevante en la velocidad de la marcha en un
paciente respondedor debemos gastar 632 euros.
7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital
Habiéndose estimado 15 pacientes en el primer año susceptibles de recibir medicación y
sabiendo que las tasas de respuesta oscilan entre un 35-43%. Suponiendo un 35% de
respondedores seleccionados en la segunda semana, 5 pacientes seguirán con el tratamiento de
forma continuada. Esto supone un coste anual de 11.580 euros. Si todos los pacientes fueran
respondedores, el coste ascendería a 34.740 euros.
7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede
9. AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
20
Versión:
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Eficacia:
- La fampridina ha demostrado en pacientes con esclerosis múltiple respondedores al fármaco,
una mejora en torno al 25% de la velocidad de la marcha en la prueba cronometrada de los
25 pies (T25FW). Según diversos estudios, a partir de un 20% de mejora en la velocidad de la
marcha, es clínicamente relevante y se correlaciona con mejoras en la percepción de la capacidad
de andar (MSWS-12).
- La fampridina ha demostrado una tasa de respuesta de tan sólo un 35 al 43% de los
pacientes, si consideramos respondedor aquel que supera su mejor marca basal en al menos
tres ocasiones en la prueba T25FW.
- Según los ensayos clínicos, en los pacientes respondedores, hay diferencias estadísticamente
significativas en las mejoras de la puntuación del MSWS-12. Esta puntuación se relaciona con
mejoras en la calidad de vida. También se encontraron algunas diferencias significativas en la
prueba de debilidad muscular de extremidades inferiores (LEMMT) y en los cuestionarios de
impresión subjetiva del paciente (SGI), aunque es cierto que las mejoras obtenidas en el test
LEMMT no son de mucha relevancia clínica.
-La cuestión clave es si la mejora en la velocidad de la marcha en una prueba concreta (T25FW)
es de relevancia clínica para la mejora de la habilidad para caminar, calidad de la marcha,
resistencia y duración del efecto. Es difícil relacionar los cambios observados con mejorías
clínicas significativas. La eficacia del fármaco es dudosa.
- La evidencia de eficacia a largo plazo es insuficiente ya que no se sabe si la pérdida de efecto
con el tiempo es debido a progresión de la enfermedad, carencia de efecto o ambos. De esta
manera el mantenimiento de la eficacia no está claro.
Seguridad
- Los riesgos identificados incluyen problemas de coordinación y equilibrio y también ansiedad,
insomnio, dolores musculares y riesgo incrementado de infecciones. Algunos de estos efectos
adversos pueden influir negativamente en las capacidades motoras provocando
desvanecimientos, caídas con traumatismos y mareos. También se ha notificado como reacción
adversa grave, aunque infrecuente, convulsiones.
Conveniencia
El tratamiento es oral, administrándose con una posología cómoda de 1 comprimido cada 12
horas.
Coste
El coste estimado para este primer año es de unos 12.500 euros/año, pudieron llegar a un
máximo de 37.600 euros/año.
ANÁLISIS BENEFICIO-RIESGO
Aproximadamente un tercio de los pacientes podrían beneficiarse de mejoras en la marcha,
suponiendo mejoras en su calidad de vida y ahorro de costes del sistema público en ayudas para
la marcha, cuidadores y sesiones de fisioterapia.
La fampridina ha demostrado beneficios en la habilidad motora en términos de mejora de la
velocidad de la marcha y de resultados percibidos por el paciente.
Los efectos adversos son en su mayoría moderados, si se monitoriza correctamente la función
renal y no se administra en pacientes con riesgo de convulsiones.
El beneficio-riesgo del fármaco resulta favorable.
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9.2 Decisión
D-2. SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas y con el compromiso de reevaluación del mismo tras el
periodo que la CFyT estime oportuno.
9.3 Condiciones de uso
- Pacientes con esclerosis múltiple con EDDS a partir de 4.
- Reevaluación a las dos semanas para clasificarlo como respondedor o no respondedor: Se hará
la prueba de T25FW antes de empezar el tratamiento (y si es posible también MSWS-12) y a las
dos semanas de empezar el tratamiento.
- Se considerará respondedor aquel paciente con mejoras a partir del 20% en la prueba de
T25FW (o a partir de 5,2 puntos menos en la escala MSWS-12).
- Los no respondedores no continuaran el tratamiento.
-Sólo será prescrito por el Servicio de Neurología.
-Reevaluaciones periódicas de la prueba T25FW.
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a
4.0
10-12-2012
24
partir
de:
Jara M, Barker, Henney H. Dalfampridine extended release tablets: 1 year of postmarketing
safety experience in the US. Neuropsychiatr Dis Treat. marzo de 2013;365.
ANEXO I : Algoritmo de tratamiento modificador de la enfermedad
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Versión:
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4.0
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ANEXO II: ENSAYOS CLINICOS PIVOTALES: SESGOS Y APLICABILIDAD.
Se consideran los ensayos pivotales MS-F203 y MS-F204 en su conjunto, ya que tienen un diseño
y unos resultados muy similares.
Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane)
Evaluaciones del riesgo de sesgo
Item
Sesgo de selección
Generación
de
la
secuencia
de
aleatorización
Ocultación
de
la
asignación
Sesgo de realización
Cegamiento de los
participantes
y del
personal
Sesgo de detección
Cegamiento de los
evaluadores
Cegamiento de los
evaluadores
del
resultado
Sesgo de desgaste
Manejo de los datos de
resultado incompletos
Sesgo de notificación
Notificación selectiva
de resultados
Otros sesgos
Descripción
Evaluación
del
riesgo de sesgo
(Alto riesgo, Bajo
riesgo, Riesgo poco
claro)
Los pacientes son aleatoriamente asignados según un programa de
aleatorización por ordenador
Bajo riesgo
El programa informático estaba bloqueado y estratificado por tratamiento. Se
usan kits prenumerados.
Bajo riesgo
Doble ciego. Contrataron distinto personal para la parte estadística, de
fabricación y de distribución.
Bajo riesgo
Doble ciego
Bajo riesgo
Todas las medidas de resultados funcionales fueron realizados por un
evaluador
individual
específicamente
formado,
normalmente
un
fisioterapeuta. Las evaluaciones se hicieron siempre que fue posible por la
misma persona en todas las visitas de un sujeto.
Para los datos de seguridad se creo un comité de expertos independiente de
monitorización que revisaba los datos de seguridad no cegados durante el
estudio.
Bajo riesgo
Se especifican las pérdidas de cada brazo (exclusiones de los análisis,
personas que discontinuaron el estudio,..)
Bajo riesgo
Se analizan los resultados por diferentes subgrupos para que los resultados
presenten mayores diferencias y sean estadísticamente significativo.
Alto riesgo
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI /NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es SÍ
No existe un medicamento con estos efectos en el mercado
el tratamiento control adecuado en nuestro
aunque lo podian haber comparado con el ejercicio y la
medio?
rehabilitación.
¿Son
importantes
resultados?
clínicamente
los Sólo para un Sólo un 30-40% de pacientes responden a fampridina. De los
subgrupo de respondedores aumentan su velocidad de marcha en un 25%
pacientes
frente a placebo. Según algunos estudios se considera
clínicamente relevante los incrementos superiores al 20%. Sin
embargo, si comparamos los resultados de fampridina vs
placebo sin agrupa, los resultados no presentan diferencias
significativas.
¿Considera adecuada la variable de medida No
La capacidad motriz se evalúa de forma rutinaria con la escala
utilizada?
EDSS. No se suele emplear la prueba de T25FW.
¿Considera adecuados los criterios de No
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
Los criterios de inclusión son muy específicos, empezando
porque los pacientes tienen que tener un T25FW de 8 a 45
pies/segundo excluyendo así a los pacientes con más
dificultades motrices. Si vemos las caracteristicas basales de
los pacientes de los ensayos pivotales vemos que las EDSS
están entre 5 y 6.
Se pueden empezar a medir todas estas variables en las
consultas médicas.
¿Cree que los resultados pueden ser Si
aplicados directamente a la práctica
clínica?
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ANEXO III: ESTUDIOS SOBRE MEJORA DE LA MARCHA CON EJERCICIO
1.- Latimer-Cheung AE, Pilutti LA, Hicks AL et al . Effects of Exercise Training on Fitness, Mobility,
Fatigue, and Health-Related Quality of Life among adults with Multiple Sclerosis: A Systematic
Review to inform guideline development (Meta-analysis).
Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2013; 94:1800-28
54 estudios se incluyen en la revisión.
La discapacidad motora se puede medir en términos de velocidad de la marcha, resistencia y
agilidad.
25 estudios hacen referencia a la mejora de la mobilidad. Los protocolos incluyen ejercicio
aeróbico (mobilidad de pierna y brazo, actividades en el domicilio, subir escaleras,…),
entrenamiento de la resistencia (máquinas de levantar peso, bandas de resistencia,…),
actividades combinadas y otra variedad de ejercicio (en el agua, bicicleta, entrenamiento del
equilibrio,etc)
Aproximadamente la mitad de los estudios son ensayos clínicos randomizados con buena calidad
metodológica (recomendaciones de nivel 1). Hay evidencia fuerte y consistente de que el ejercicio
aeróbico y de resistencia llevado a cabo 2 veces por semana con una intensidad moderada
incrementa la capacidad física y la resistencia muscular, respectivamente. Pero hay evidencia
insuficiente para establecer la cantidad, intensidad o tipos de ejercicio para conseguir buenos
resultados. Tampoco hay suficiente evidencia para concluir que el entrenamiento físico puede
mejorar la calidad de vida de esta población. Se necesita desarrollar guías consenso de actividad
física en esclerosis múltiple.
2.- Carter AM, Daley AJ, Kesterton SW et al. Pragmatic exercise intervention in people with mild to
moderate multiple sclerosis: A randomised controlled feasibility study.
Contemporary Clinical Trials 2013; 35:40-47
Ensayo clínico aleatorizado con dos grupos de tratamiento: pacientes con los cuidados habituales
o pacientes siguiendo un programa de ejercicios.
Duracion: 10 semanas.
Inclusion: 28 pacientes con discapacidad media a moderada (EDSS menor a 5,5).
Se miden resultados clínicos, funcionales y calidad de vida evaluando las caracteristicas basales,
inmediatamente (semana 10) y 3 meses después de la intervención (semana 24).
Resultados: El grupo de intervención mejora la progresión de la cantidad de ejercicio, intensidad e
impulso. Además, a las 10 semanas hay incremento significativo (p=0,050) de mejora en el
componente físico del MSQOL-54 (test de calidad de vida en esclerosis múltiple).
En cuanto al cambio en T25FW respecto a la basal, la diferencia entre los dos grupos es no
significativa en la semana 10 (p=0,33) aunque casi estadísticamente significativa en semana 24
(P= 0,08).
Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses para la evaluación de este fármaco.
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