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ANTIASMÁTICOS
DR. CAMPOS
Para administrar medicamentos a bronquios hay 2 grandes grupos:
- Vía inhalada.
- Vía nebulizada.
VÍA INHALADA:
- Hay 2 variedades: inhaladores de dosis medida (la bombita) y el inhalador de polvo seco. En la de dosis
medida hay un propelente y al apretar sale una dosis estándar del medicamento y en la otra la persona es
el propelente, por que uno aspira el polvo.
- Manera preferida de dar los agonistas B2 y los corticosteroides inhalados.
- Efectos secundarios son mucho menores.
- Cromoglicato es un medicamento cuya única forma de administración es por vía inhalada.
Inhalador de dosis medida:
Lo más difícil del inhalador de dosis medida es la coordinación al realizar la inhalación y disparar el
medicamento. Se debe dar educación al paciente cuando se recetan esta clase de fármacos. El espaciador,
es un dispositivo que ayuda en la coordinación, tiene varias ventajas:
- Reduce la velocidad de las partículas, entonces evita que se impacte en orofarínge.
- Reduce tamaño de la partícula porque se evapora el propelente.
- Al evitar que se impacte el medicamento en orofarínge, se reduce la complicación de candidiasis oral.
- Favorece el depósito, suponiendo que se iba a inhalar un 15% se puede llevar a 20%.
- Reduce la necesidad de la coordinación.
Puede ser útil principalmente en niños, ancianos, personas con limitaciones físicas que tienen dificultad en
la coordinación.
Instrucciones para usar un inhalador de dosis medida:
1. Exhalar hasta llegar a volumen residual.
2. Disparar el medicamento, empezar a inhalar lentamente hasta llegar a capacidad vital.
3. Retener por 10s para que se deposite y después exhalar.
Inhaladores de polvo seco:
No se requiere tanta coordinación, porque se hace unas aspiración completa y con sólo inhalar ya llega. Se
tiene que crear un flujo importante entonces las personas muy obstruidas (asma severa, EPOC) muchas
veces no pueden vencer la resistencia al flujo. En las personas obstruidas es mejor usar el inhalador de
dosis medida con el espaciador.
VÍA NEBULIZADA:
- También hay 2 clases: jet (el que se usa en los hospitales) y ultrasónico (no es nada frecuente).
- Se pueden dar anticolinérgicos por esta vía.
Nebulizadores jet:
Hay un flujómetro que va alrededor de 8 L/min, con eso en un micronebulizador se llena generalmente
con 4mL, dura de 5-10min y permite inhalar múltiples veces el medicamento. En el hospital se hace con
oxígeno (puede ser también con aire ambiente), por eso se pone el flujómetro.
Tiene que ver el tamaño de la partícula, si la partícula es muy grande queda en vía aérea superior y si es
muy pequeña queda suspendida.
- Si es mayor a 5 micras queda en VAS.
- Si es menor a 2 micras queda suspendido y se puede depositar a nivel alveolar y no en los bronquios que
es donde se requiere. Entonces puede absorberse y con más facilidad dar efectos secundarios sistémicos.
El rango ideal es entre 2-5 micras. Se puede favorecer inhalando y sosteniendo la respiración por 10s y así
se va depositando el medicamento. La cantidad que llega a VAI es de un 10-20% de la inhalación perfecta.
La gran mayoría del medicamento queda en orofarínge y se deglute, pasa al hígado y sufre metabolismo de
primer paso.
Propelentes:
- Durante mucho tiempo se usaron los clorofluorocarbonos, que no son amigables con el ambiente.
- Ahora se usan los hidrofluoroalcanos. Los esteroides que se dan con este compuesto, son “agradecidos”
porque la dosis que se da se fracciona y se absorbe mejor.
BRONCODILATADORES:
Son 3 familias:
- Agonistas B2 adrenérgicos
- Teofilinas o metilxantinas
- Anticolinérgicos
Los agonistas B2 adrenérgicos y los anticolinérgicos son familias de las catecolaminas, con su anillo
catecol y porción amino terminal. Son metabolizados por la MAO (amino) y la COMT (catecol). Para mayor
duración del efecto, en los laboratorios, se les modifica el grupo hidroxilo del anillo. El salbutamol, el
salmeterol y el formoterol tienen mayor duración del efecto por modificación de su anillo de benceno y la
terminal, pasa de durar aproximadamente 4h a 12h.
Los B2 selectivos realmente sí son selectivos, pero son dosis dependiente, si se abuso igual va a tener B2 y
B1.
B2 AGONISTAS DE ACCIÓN CORTA:
- Salbutamol: el prototipo.
- Broncodilatadores más eficaces y más utilizados.
- Inicio es muy rápido, por eso se usan en emergencias.
- Efectos secundarios poco significativos
- Protegen ante desencadenantes múltiples: ejercicio, frío, alérgenos.
- Aquí en CR se usa salbutamol como tratamiento de mantenimiento por falta de recursos, se deberían de
usar los de acción prolongada.
- Por lo general son de dosis medida.
- No ayudan en el tratamiento de asma nocturna por su corta duración.
- Tolerancia es un problema, conforme se prolonga su uso se necesita mayor cantidad. No es de tanta
importancia clínica. (broncodilatación)
Salbutamol:
- También llamado albuterol.
- Tiempo de inicio de efecto: 15 min (por ejemplo corticoesteroides duran de 1 a 2 semanas en hacer
efecto).
- Duración del efecto: 3-4h.
- Efectos secundarios: a nivel cardiovascular, SNC.
- Presentación: nebulizado, inhalado, VO (tableta, jarabe), parenteral.
- Viene con esteroisómeros: 50% levo y 50% dextro. Sólo hay un enantiómero activo, se vende como
levoalbuterol, es más costoso y no confiere ninguna ventaja clínica.
Otros:
Betaproterenol
Fenoterol: fuera del mercado.
Pirbuterol
Biforterol
Erbutalina: frecuente en otros países.
B2 AGONISTAS DE ACCIÓN PROLONGADA:
- Acción de 12h o más.
- Protegen contra la broncoconstricción por periodo similar.
- Son de mantenimiento.
- Mejoran el control del asma en comparación con el tratamiento de corta acción, porque músculo liso
pasa más estable. Pero efecto en sí es el mismo, la diferencia es la duración.
- Tolerancia es un problema también.
- Son inhaladores de polvo seco: formoterol y salmeterol (indacaterol también).
- Formoterol inicia acción más rápido, como en 15min. Salmeterol es más lento, como 30min. Uno es un
agonista pleno y otro uno parcial. No hay diferencias significativas.
Salmeterol:
- Muy parecido al salbutamol, pero es más lipofílico entonces más selectivo por B2.
- Se fija a un sitio cercano al receptor y el gran brazo se ancla, así activa al receptor repetidamente a lo
largo de esas 12h. No se pega directamente al receptor.
- Inicio de efecto: 30-35min. Por eso no se indica para tratar crisis.
- Útil en asma nocturna por el tiempo de duración.
- Hay presentaciones en que viene el B2 agonista + corticosteroide. Funciona bien para la adherencia al
tratamiento.
Formoterol:
- Inicio de efecto: muy similar al salbutamol. Se puede usar en crisis. Duración del efecto: 12h.
- Es muy lipofílico, se inserta dentro de la membrana plasmática y va difundiendo poco a poco.
- Efecto es muy similar al salbutamol, lo que cambia es el tiempo de inicio.
- Sólo hay un enantiomero.
Indacaterol:
- Una sola aplicación cada 24h.
Se pueden usar con teofilina, corticosteroides, broncodilatadores de corta acción.
En general, esta familia (corta y larga) es la de los broncodilatadores más eficaces y si se usan
correctamente tienen la menor cantidad de efectos secundarios.
La activación de los receptores B2 causa la activación de la adenilato ciclasa a través de un proteíga Gs,
ocasionando incremento del AMPc intracelular y activación de PKA. Esto a lo que va a llevar es a disminuir las
concentraciones de calcio intracelular. Hay una inhibición aguda de la fosfolipasa C y el inositol trifosfato, y la
movilización de calcio inhibe la activación de la cinasa de la cadema ligera de miosina (MLCK). También se da
la apertura de conductos de potasio activados por calcio, con lo que se facilita la hiperpolarización.
Agonistas B2 son antagonistas funcionales y corrigen la broncoconstricción independiente del agente
desencadenante (no importa si es por ejercicio, alérgenos, etc). Son los broncodilatadores de mayor
importancia.
Otras acciones indirectas:
- Previenen la liberación de mediadores a partir de las células cebadas (una vez liberadas ya no hay
efecto)
- Prevención de la fuga microvascular post-exposición a mediadores
- Incrementa la secreción de moco en las glándulas mucosas. Moco en asma es muy viscoso y se forman
tapones de moco, entonces sirve porque el moco que se secreta es más líquido y es posible que ayude.
- Reducción de la neurotransmisión de los nervios colinérgicos de las vías respiratorias.
Antes se decía que los B2 eran sólo broncodilatadores y los esteroides inhalados anti-inflamatorios. Ahora
se dice que al inhibir la liberación de los mediadores de las células cebadas puede actuar de alguna
manera sobre la inflamación aguda, pero NO sobre la crónica.
Para tratamiento de asma no se vale usar sólo broncodilatadores, se tiene que usar también el esteroide
inhalado (salvo las muy leves que son intermitentes). Mientras se use el esteroide la posibilidad de
tolerancia o de regulación hacia abajo se disminuye.
Los laboratorios hacen mezcla de B2 + esteroide inhalado, así se mejora adherencia.
- Salmeterol + fluticasona
- Formoterol + budesonida
Principales efectos indeseables de los B2:
- Temblor: puede haber tolerancia y disminuir.
- Palpitaciones
- Mayor inquietud
- Hipokalemia
- Hipoxemia: lo poquito que puede dilatar la circulación, por un lado se aumenta la perfusión por haber
vasodilatación, pero la broncodilatación no va a la misma velocidad, entonces hay una perfusión alta y
una ventilación más reducida por la broncoconstricción y la inflamación. Cobra importancia en las
nebulizaciones, no en las inhalaciones. Pero como se nebuliza con oxígeno y no con aire ambiente, este de
sobra corrige el problema.
Se ha comprobado que los esteroides orales están relacionados a menor índice de tolerancia a la
broncodilatación, pero por sus efectos sistémicos indeseables es mejor usar los inhalados, que no
disminuyen de igual manera la tolerancia, pero si ayudan.
Muertes en asma han ido en aumento, en los 60’s se usaba isoproterenol, ya en los 80’s y 90’s había B2
agonistas, y se vio en los 90’s que había un aumento de la mortalidad por asma. Se atribuyó al fenoterol,
broncodilatador de corta acción, entonces salió del mercado.
METILXANTINAS
Son medicamentos que cada día se usan menos, por motivo de que tienen mas interacciones y mas efectos
indeseables.
El prototipo es Teofilina, una sustancia que es familia de la cafeína y de la teobromina (chocolate).
Dilatan los bronquios pero no se conoce claramente el mecanismo de acción. Algunas de las propuestas
son:
 Durante muchos años se creía que inhibían la Fosfodiesterasa, pero no a niveles terapéuticos
importantes. Esta inhibición hace que no se metabolice a 5AMP, sino que se vaya del lado de AMPc
(ver imagen anterior)
 También se encontró que inhibía los receptores de la Adenosina, una sustancia que produce gran
broncoconstricción Recientemente se propuso que tenía efectos antiinflamatorios, lo que vino a
cambiar el pensamiento de que los broncodilatadores solo hacían eso y nada más
 Favorece la liberación de interleucinas, que en el asma esta un poco reducida.
 Activación de la Histona deacetilasa, que desactiva genes proinflamatorios.
Tiene un estrecho índice terapéutico, de 5 a 15 μg/mL. Los pacientes refieren mucha intolerancia gástrica
con este medicamento. Interacciona con fenitoína, fenobarbital y rifampicina (inductores enzimáticos)
que aumentan su metabolismo. Los fumadores y los pacientes en edades pediátricas aumentan la
eliminación.
Al contrario, los macrólidos, las quinolonas, el alopurinol, la cimetidina, son ejemplos de medicamenteos
que disminuyen la eliminación. También en este grupo están los pacientes con enfermedad hepática,
insuficiencia cardíaca, neumonía.
Otros dos medicamentos que también son antiasmáticos son el Zileuton y el Zafirlukast. Estos interactúan
con la teofilina disminuyendo su metabolismo hepático.
En asma aguda los agonistas B2 nebulizados son mas eficaces que la minofilina (sal de la teofilina).
Durante muchos años no había LABAs, y en esos momentos la teofilina era el broncodilatador de acción
prolongada que se utilizaba.
No es necesario añadir teofilina en forma sistemática a los agonistas B2, porque no incrementa la
respuesta de broncodilatación y puede incrementar efectos secundarios.
Sitios de acción de la Teofilina
Algunos síntomas que pueden hacernos sospechar que se ha pasado la concentración terapéutica son:
náuseas, vómitos, malestar abdominal, epigastralgia (aumento secreción HCl), aumento en la diuresis,
inquietud. Se decía que a dosis tóxicas muy altas la persona podía fallecer por estatus epiléptico y también
producir arritmias cardiacas.
En pediatría no se usa por el aspecto de las convulsiones y porque se le ha achacado algunos problemas en
el aprendizaje y en la conducta.
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Antagonismos competitivos de la unión de la Ach en receptores muscarínicos, bloquean el efecto
broncoconstrictor mediado por la vía receptor M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+.
La Ach a nivel del bronquio, a parte de contraer musculo liso, también produce aumento de las
secreciones traqueobronquiales.
La Ach nos da un tono basal de musculo liso y la idea es que al bloquear este tono el bronquio va a
dilatarse por el antagonismo.
Los anticolinérgicos no son tan eficaces en la broncoconstricción mediada por alérgenos, ejercicio y niebla.
Si son buenos en relación a azufre, aire frío, factores emocionales.
Tiene poco o ninguno efecto sobre las células cebadas y su degranulación, tampoco sobre la fuga
microvascular o sobre respuesta inflamatoria.
Con la imagen anterior, podemos concluir que en los asmáticos los anticolinérgicos son menos eficaces
que los B2, además de que muchos asmáticos son alérgicos y en estos pacientes no tienen buen efecto.
En EPOC si hay que pensar en anticolinérgicos y en B2. En pacientes que no se han controlado con B2 ni con
antiinflamatorios, el siguiente paso sería utilizar los anticolinérgicos. Igualmente en asma agudo lo
primero que hay que darle al paciente es B2 de corta duración, si no responde entonces si se le da el
anticolinérgico nebulizado.
Hay básicamente dos medicamentos en esta familia:
Bromuro de ipratropio (Atrovent): es más lento que Salbutamol (30-60 minutos) pero la duración es
mayor (6-8 horas). En general se da 3 o 4 veces diarias. Este medicamento también se puede encontrar en
mezclas con B2 (Combivent).
Bromuro de tiotropio (Spiriva): actúa sobre todos los subtipos de los receptores muscarinicos y se
disocia lentamente de los receptores M3 (duración de 24 horas). Es mas eficaz que el ipratropio. En un
estudio encontraron que mejora la función pulmonar, reducía las exacerbaciones, reducía la mortalidad,
pero que no tenia efecto sobre la progresión del EPOC.
El anticolinérgico tiene muy pocos efectos indeseados, entre ellos el glaucoma al nebulizar con máscara
facial ya que puede llegar a tener efecto sobre los ojos. Hay que observar también por retención urinaria
en pacientes con hiperplasia prostática, aunque es muy poco frecuente. También tienen un sabor amargo.
ESTEROIDES
Los esteroides están indicados en asma por su efecto antiinflamatorio. Funcionan por la unión a
receptores en el citoplasma que luego viajan al núcleo y aquí hacen un cambio sobre la síntesis de
productos inflamatorios. Se dice que tienen que pasar de 1-2 semanas de uso continuo de esteroides
inhalados para que lleguen a tener su efecto pleno. Por esta razón tienen que usarse sostenidamente y no
solamente cuando haya afección. Los inhalados son medicamentos de primera línea en el tratamiento.
En general van a inhibir potentemente la formación de citosinas y del factor estimulador de colonias de
macrófagos. También disminuyen la cantidad y la sobrevida de eosinófilos, inhiben los múltiples genes
inflamatorios, previenen y antagonizan la permeabilidad vascular y tienen un efecto inhibidor directo
sobre la secreción de glicoproteína en el moco.
NO TIENEN EFECTO SOBRE EL MUSCULO LISONO SON BRONCODILATADORES.
Suprimen la inflamación pero no curan la enfermedad. Potencian los efectos de los B 2 en el musculo liso
bronquial, previenen y antagonizan la desensibilización de los receptores B2, incrementan la transcripción
de genes de receptores B2.
En el caso de los inhalados propiamente, disminuyen la hiperreactividad bronquial. Una porción de la
dosis inhalada puede alcanzar la circulación sistémica, mientras que una gran cantidad se deposita en la
orofaringe y se deglute, absorbiéndose en el intestino.
La mayor parte de los beneficios se reciben con dosis de 400 μg de beclometasona (2 inhalaciones en la
mañana y 2 en la noche). De los esteroides inhalados, solamente hay 1 presentación para nebulizar y es
muy cara. La gran mayoría se utilizan con inhaladores de polvo seco (mezclas con LABA) o en inhaladores
de dosis medidas (solos).
La principal complicación de utilizar esteroides, en general, es la inhibición de secreción de ACTH y lleven
a supresión del eje con insuficiencia suprarrenal aguda. Con dosis de prednisona mayores a 7.5 mg/día ya
hay supresión del eje (no son dosis frecuentes en neumología, si en reumatología). Hay un síndrome de
abstinencia si se quitan los esteroides de un solo, que también se puede ver en inhalados que estén con
dosis máximas (2000μg de beclometasona). Otros efectos adversos son osteoporosis, cataratas,
hipertensión arterial, diabetes, fragilidad capilar. Puede darse hasta en un 5% la Candidiasis oral, por eso
es importante recordarle a los pacientes que se enjuaguen la boca después de utilizar esteroides
inhalados.
CROMONAS
El prototipo es el Cromoglicato, pero al igual que las Metilxantinas su uso cada vez decae más. Es
especialmente útil en las personas alérgicas, protegiendo contra los alérgenos. Tienen menor eficacia que
los esteroides inhalados, pero se utilizaban más en pacientes pediátricos para no afectar el crecimiento.
Da pocos beneficios adicionales si ya se usan B2 y esteroides inhalados.
ANTILEUCOTRIENOS
2 grandes familias:

Antagonistas de receptores de leucotrienos (Montelukast)

Inhibidores de la enzima 5’-lipooxigenasa (Zileuton), no hay en el país. Actúa sobre la formación
de leucotrienos.
Inhiben los efectos broncoconstrictores e inhiben la broncoconstricción inducida por alérgenos. Si los
pacientes no responden a la terapia con B2 y esteroides inhalados se pueden agregar los antileucotrienos.
Son menos eficaces que los esteroides inhalados y que los LABA. Los beneficios son pequeños y es más o
menos equivalente a duplicar la dosis de esteroide inhalado.
Tiene un efecto leve como antialergénico, por lo que puede ayudar en casos de rinitis alérgica por ejemplo.
El efecto antiinflamatorio débil y también actúan como antibroncoconstrictores.
Puede dar disfunción hepática y se ha asociado al Síndrome de Churg-Strauss.
AGENTES INMUNOMODULADORES
Omalizumab: agente monoclonal que se une a los receptors de IgE en la celula cebada, antagonizando la
unión del anticuerpo. Solo se usa en pacientes con asma de muy dificl manejo. Es una inyección SC que se
puede poner cada 2 o 4 semanas, y la dosis se calcula con los títulos de IgE circulante.
Reduce notablemente las exacerbaciones del asma y el efecto secundario más peligroso es la anafilaxia.