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Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 . IBANDRONATO Cáncer de mama y metástasis óseas (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias) Fecha 05/05/2006 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Ibandronato Indicación clínica solicitada: metástasis óseas en pacientes oncológicos Autores / Revisores: Rosario Santolaya Perrín Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Los autores del informe realizarán una declaración de conflicto de intereses, que se adjuntará como anexo al final del informe . 2.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: ibandronato Nombre comercial: Bondronat solución para perfusión y comprimidos Laboratorio: Roche Grupo terapéutico. Denominación: bifosfonatos Código ATC: M05B A 06 Vía de administración: vía intravenosa y oral Tipo de dispensación: hospitalaria las forma intravenosas y diagnóstico hospitalario forma oral Forma farmacéutica y dosis Bondronat 2 mg/ 2 ml Vial Bondronat 6 mg/6 mL vial Bondronat 50 mg comp Envase de x Código unidades 1 6504963 5 6511961 28 6511978 Coste por unidad PVL con IVA 105 231 9 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. El acido ibandrónico es un bifosfonato que actua inhibiendo la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea. En la enfermedad maligna se produce un exceso de resorción que no está equilibrada con la apropiada formación ósea, lo que puede provocar complicaciones esqueléticas. El acido ibandrónico se emplea para prevenir estas complicaciones. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas AEMyPS: - Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea. (forma intravenosa y oral) Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con o sin metástasis (forma intravenosa) EMEA: la misma FDA: osteoporosis posmenopáusica 4.3 Posología, forma de preparación y administración. 1 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Prevención de acontecimientos óseos: 6 mg IV cada 3-4 semanas. El contenido del vial se diluye en 500 mL de suero fisiológico o suero glucosado 5%. Se administra en 1 hora. vía oral: 50 mg al día administrados tras el ayuno nocturno (al menos 6 h) y manteniendo ayuno posterior de 30 minutos Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor: a) Hipercalcemia grave (Ca sérico corregido por albúmina > o = 12 mg/dL): 4 mg en 500 mL de suero fisiológico o glucosado 5% perfundido en 2 horas b) Hipercalcemia moderada (Ca sérico corregido por albúmina < 12 mg/dL): 2 mg en 500 mL de suero fisiológico o glucosado 5% perfundido en 2 horas Antes del tratamiento el paciente debe ser adecuadamente rehidratado. En caso de falta de eficacia o recurrencia puede considerarse repetición de tratamiento (experiencia limitada) 4.4 Farmacocinética. La forma oral tiene una biodisponibilidad del 60% alcanzando niveles máximos entre 0,5 y 2 horas después de la ingestión. El grado de absorción se altera cuando se ingiere con alimentos o bebidas que no sea agua corriente (90% de disminución de absorción cuando se toma con desayuno y 75% de disminución cuando se toma dos horas después de la comida habitual). Por lo tanto debe tomarse ibandronato después del ayuno nocturno (al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día, continuando el ayuno durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido. A concentraciones terapéuticas la unión a las proteínas plasmáticas es del 87%. Los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente alcanzando el 10% de los valores máximos a las 3 y 8 horas de la administración intravenosa y oral respectivamente. Se eliminan por excreción renal. Cuando el CL cr es menor de 30 ml/min se recomienda reducir dosis intravenosas a 2 mg a prefundir en 1 h cada 3-4 semanas; las dosis orales se reducen a 50 mg a la semana. No es necesario ajuste de dosis con aclaramientos superiores. El ácido ibandrónico no sufre transformación hepática ni es inductor o inhibidor del citocromo P450. Dada la farmacocinética del acido ibandrónico no son esperables interacciones con otros fármacos salvo a nivel de la absorción de la forma oral (los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes como aluminio, magnesio y hierro pueden interferir en la absorción). Se recomienda precaución cuando se administren con aminoglucósidos ya que ambos pueden producir disminución de los niveles del calcio. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentación PAMIDRONATO Viales de 60 y 90 mg Posología Metástasis óseas: 60-90 mg iv cada 3-4 sem Hipercalcemia tumoral: 1560 mg en dosis única o repartidas Metástasis óseas: 4 mg cada 3-4 semanas Hipercalcemia tumoral: 4 mg dosis única Metástasis óseas: 6 mg IV cada 3-4 semanas o 50 mg vía oral cada 24 h Hipercalcemia tumoral: 2-4 mg dosis única Perfusión IV en 2-4 h Aprobado en metástasis óseas en cáncer de mama y mieloma múltiple Perfusión en 15 min Aprobado en cualquier proceso maligno con afectación ósea Perfusión en 1 hora Único bifosfonato con presentación vía oral y vía intravenosa aprobado en metástasis óseas en cáncer de mama Características diferenciales ZOLENDRONATO Vial 4 mg 2 IBANDRONATO Vial 2-6 mg Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA (publicación 5/10/2005) en el que se describen tres ensayos pivotales fase III (uno para la forma intravenosa y dos para la vía oral). En abril de 2006 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline . Se dispone de dos ensayos clínicos pivotales publicados (uno sobre la administración IV y otro sobre la administración oral) y de un metanálisis de los dos ensayos clínicos pivotales de la forma oral. Todos los ensayos encontrados comparan el fármaco con placebo . El nº ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son tres (los pivotales) 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Body y col. Annals of Oncology 2003 -Nº de pacientes:466 -Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Ibandronato 2 mg IV vs ibandronato 6 mg IV vs placebo. Se administra cada 3-4 semanas un mínimo de 60 semanas y máximo de 96 -Criterios de inclusión: Mujeres con Ca de mama y metástasis óseas (PS=0- 2) -Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas, tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, quimioterapia a altas dosis, hipercalcemia o hipocalcemia, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo primario -Pérdidas:abandono prematuro del 60% de los pacientes. La mayoría por muerte, eventos adversos y negativa a seguir recibiendo tratamiento.(46% de abandonos si se excluyen las muertes) -Tipo de análisis: ensayo de superioridad. Se testa primero la hipótesis nula y en caso de rechazo se realiza test de Wicoxon rank para comparación entre tratamientos Resultados Variable evaluada en el estudio Placebo Ibandronato 2 Ibandronato 6 mg Diferencias* P** (n=158) mg (n=154) (n=154) Resultado principal -SMPR: tasa de periodos 1,48 periodos 1,31 periodos 1,19 periodos por 0,29 0,004 con morbilidad esquelética por paciente por paciente paciente año revisada: nº de periodos de 12 año año semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5 Resultados secundarios de interés : -proporción de pacientes 62% 62,3% 50,6% 11,4 % 0,062 con nuevos eventos óseos (0,4-22,3) -Mediana de tiempo hasta primer evento óseo 33,1 semanas 44,6 semanas 50,6 semanas 0,018*** * El dato expuesto corresponde al cálculo, a partir de los datos de la publicación, de la diferencia entre las dosis de 6 mg y el placebo (tanto en la diferencia de tasas como en la RRA de pacientes con eventos óseos) **Comparación global de las tres ramas en la diferencia de tasas y proporción de pacientes con eventos óseos. En la variable principal hay diferencias significativas entre placebo y 6 mg pero no entre placebo y 2 mg . ***La significación estadística se alcanza con dosis de 6 mg frente a placebo 3 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Tripathy ycol. Annals of oncology 2004 (studio MF4434) -Nº de pacientes:435 -Diseño: Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ibandronato 20 mg VO vs ibandronato 50 mg VO vs placebo durante 96 semanas -Criterios de inclusión: mujeres con cáncer de mama y metástasis ósea (PS=0-2) -Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas, tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, hipercalcemia o hipocalcemia, insuficiencia renal (creatinina mayor de 3 mg/dL), tratamiento con aminoglucósidos las 4 semanas previas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo primario, -Pérdidas: 263 (60,5%). Siguiendo recomendaciones de EMEA hace un seguimiento de los abandonos (datos del 80% de los abandonos) que se incluyen en el análisis de eficacia de la variable principal. Ello implica que las pérdidas de datos son del 18,85% -Tipo de análisis: modelo multivariante de regresión de Poisson. Análisis por intención de tratar Resultados Variable evaluada en el Placebo Ibandronato Ibandronato 50 mg Diferencia P estudio (n = 143) 20 mg (n=144) (n=148) Resultado principal 1,20 periodos 0,97 periodos 0,98 periodos por 0,22 0,044 -SMPR: tasa de periodos por paciente por paciente paciente año con morbilidad esquelética año año revisada: nº de periodos de 12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5 Resultados secundarios de interés RRA: -proporción de pacientes con 61,5% 46,5% 52% -6,8% (-18,6 a 0,036 nuevos eventos óseos 4,9) Mediana de tiempo 48 semanas 76 semanas 54 semanas 0,297 hasta primer evento óseo - cambio en escala percepción +0,21 -0,06 +0,03 del dolor (0-4) Nota: El valor de p se ha tomado de la publicación y corresponde a la comparación global de ibandronato frente a placebo. En el caso de las diferencias (tanto de tasas como de proporción de pacientes con nuevos eventos óseos) corresponde a la comparación de la dosis de 50 mg frente a placebo (datos no publicados) ESTUDIO MF 4414 (EMEA) -Nº de pacientes:411 -Diseño: Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ibandronato 20 mg VO vs ibandronato 50 mg VO vs placebo durante 96 semanas -Criterios de inclusión: mujeres con cáncer de mama y metástasis ósea (PS=0-2) -Criterios de exclusión: metástasis hepática o cerebral, expectativa de vida menor de menor de 60 semanas, tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses, hipercalcemia o hipocalcemia, insuficiencia renal (creatinina mayor de 3 mg/dL), tratamiento con aminoglucosidos las 4 semanas previas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo primario, -Pérdidas: 58,2 % -Tipo de análisis:modelo multivariante de regresión de Poisson. Análisis por intención de tratar Resultados Variable evaluada en el Placebo Ibandronato Ibandronato 50 mg Diferencia P estudio (n = 134) 20 mg (n=138) (n=139) de tasas Resultado principal 1,10 periodos 0,95 periodos 1 periodos por 0,1 0,423 -SMPR: tasa de periodos por paciente por paciente paciente año con morbilidad esquelética año año revisada: nº de periodos de 12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5 4 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Análisis de regresión Ibandronato P Ibandronato P multivariantes de Poisson * 20 mg 50 mg RRR en el nº de nuevos eventos 0,68 (0,480,026 0,61 (0,43-0,86) 0,0044 frente a placebo (IC 95%) 0,95) Nota: La diferencia de tasas se refiere a la comparación de 50 mg frente a placebo. (dato no publicado). El valor de p corresponde a la comparación global de ibandronato frente a placebo * Se justifica su realización porque los tres grupos no eran homogéneos al inicio en factores pronóstico (PS, administración de quimioterapia, fracturas preexistentes y anemia). 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Ibandronato intravenoso Las principales limitaciones para conocer el beneficio de ibandronato sobre los tratamientos actualmente disponibles son: -Alto porcentaje de pérdidas que prácticamente invalida los resultados del ensayo pivotal -no controlado el factor de confusión que puede suponer la diferente respuesta a la quimioterapia Por otro lado, es difícil valorar la magnitud del posible beneficio que produce ibandronato. La expresión de los resultados es de difícil interpretación clínica. La variable principal es una tasa ajustada de periodos en los que se producen eventos óseos. El riesgo respecto a placebo se expresa como en términos relativos y sin intervalos de confianza. Más fácil de interpretar son otras variables secundarias: proporción de pacientes con eventos óseos (no se encuentran diferencias) y mediana de tiempo hasta primer evento óseo (en este caso si hay diferencias estadísticamente significativas pero tampoco se publica el intervalo interquartil). Finalmente, no se ha comparado con otros bifosfonatos. Ibandronato oral De los dos estudios realizados con ibandronato oral, en uno se demuestra diferencias significativas en la variable principal mientras que en el otro no. Solo está publicado el de resultados positivos. En el estudio publicado de ibandronato oral también hay alto porcentaje de pérdidas pero en el 80% de los caso se realiza un seguimiento de los pacientes que se incluye en el análisis, La variable principal es la misma tasa que se utiliza en el fármaco intravenoso con las mismas limitaciones en cuanto a su interpretación clínica. Las variables secundarias, proporción de pacientes con eventos y mediana de tiempo hasta nuevo evento son significativas. Lo más sorprendente de estos resultados es que la dosis con tendencia a mayor beneficio es la menor, 20 mg. Esto es especialmente notable en la mediana de tiempo hasta nuevo evento óseo que es 76 semanas con 20 mg y 54 semanas con 50 mg. Ello puede significar que no se han controlado factores de confusión, ya que si la razón de esta contradicción fuera que no existe una relación dosis respuesta, los resultados de la rama de 20 mg y 50 mg habrían sido similares. Ambos estudios del fármaco vía oral, han sido objeto de un metanálisis en el que se realiza una regresión múltiple que podría ayudar a explicar estas aparentes contradicciones (un ensayo con resultados positivos y otro negativo, mayor beneficio del fármaco a dosis menores) Solo se ha publicado la comparación de la dosis de 50 mg frente a placebo. Tras el ajuste por diversos factores de confusión se demuestra el beneficio de ibandronato. Una limitación importante de este análisis es que no controle la confusión que puede producir una diferente respuesta tumoral a la quimioterapia 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) 5 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son hipocalcemia, asociada tanto a la administración oral como a la intravenosa, dispepsia asociada a la administración oral y síndrome gripal en la administración intravenosa. En general fueron de intensidad leve IBANDRONATO ORAL En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco oral en 286 pacientes tratados ibandronato 50 mg en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas durante 60 semanas Referencia: Body y col. Br J Cancer 2004; 90: 1133-1137: metanalisis de los dos ensayos clínicos pivotales con ibandronato oral frente a placebo (ver apartado eficacia) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada Ibandronato Placebo RAR (IC 95%) NNH o NND en el estudio 50 mg (n=287) (n=277) Diferencia Riesgo Absoluto * -Dolor abdominal -Dispepsia -Nauseas -Esofagitis -Hipocalcemia 2,1% 7% 3,5% 2,1% 9,4% 0,7% 4,7% 1,4% 0,7% 5,1% 1,4% 2,3% 2,1% 1,4% 4,3% 71 43 48 71 23 IBANDRONATO INTRAVENOSO En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco intravenoso 154 pacientes tratados ibandronato 6 mg IV en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas durante 60 semanas Referencia: Estudio MF 4265(infome EMEA) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada Ibandronato en el estudio 50 mg (n=287) -Síndrome gripal -Diarrea -Mialgia -Cefalea -Hipocalcemia 5,3% 5,3% 5,3% 5,9% 7,9% Placebo (n=277) 1,3% 0,6% 3,8% 2,5% 3,11% RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * 4% 4,7% 1,51% 3,4% 4,79% NNH o NND 25 21 66 29 21 6.4. Precauciones de empleo -Precauciones Se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio sérico. Es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal cuando el aclaramiento de ceatinina es menor de 30 mL/min Antes de iniciar el tratamiento para las metástasis se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Pueden ser necesarios suplementos de calcio y vitamina D si la ingesta no es adecuada en la dieta. Se debe instruir al paciente a que suspenda tratamiento y acuda al médico en caso de aparición de síntomas de irritación esofágica. Esto es especialmente importante cuando se asocia a AINES 6 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 -Contraindicaciones:hipersensibilidad conocida al fármaco (precaución si existe hipersensibilidad a otros bifosfonatos) -Interacciones: no es probable la interacción farmacocinética con otros medicamentos ya que se elimina por secreción renal, no inhibe ni induce el citocromo P 450 y se une poco a las proteínas plasmáticas. Se debe evitar la administración conjunta con aminoglucósidos porque éstos también disminuyen el calcio sérico La absorción de la forma oral disminuye con productos que contienen Ca, Al, Mg y Fe por lo que productos que lo contengan deben tomarse 30 minutos después de la administración de ibandronato. La ingesta conjunta con alimentos disminuye la biodisponibilidad en un75% por lo que se recomienda la toma tras el ayuno nocturno 6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco La coexistencia de tres bifosfonatos intravenosos con indicaciones similares pero aprobados en distinta población de pacientes puede dar lugar a errores en la selección de un tratamiento u otro según el tipo de paciente, la dosificación o el ritmo de administración También puede ser fuente de errores la necesidad de ayuno con la forma oral. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / mes y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Precio unitario (PVL+IVA) * Posología Linoten 90 mg vial Zometa 4 mg vial 138,15 266,625 60-90 mg iv cada 3-4 sem Coste mes* 138,15 Coste tratamiento tratamiento/año 1.657,8 Coste incremental (diferencial) -1.541,7 respecto a la terapia de referencia * considerando la administración cada 4 semanas medicamento Bondronat 6 mg vial 4 mg cada 3-4 semanas 266, 625 3199,5 --------- Bondronat 50 mg comp 231,08 9,08 6 mg IV cada 3-4 semanas o 50 mg VO cada 24 h 231,08 2772,96 -426,54 272,24 3.314,2 114,7 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) VARIABLE evaluada Referencia 2 Eficacia de Ibandronato 6 mg IV SMPR: tasa de 1,19 periodos con periodos/pacmorbilidad año esquelética revisada Placebo Diferencia de tasas Coste incremental CEI (IC95%) 1,48 periodos/pacaño 0,29 periodos/pacaño 2.772,96 9.561,93 Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo pivotal de ibandronato intravenoso y el coste del tratamiento, para evitar un periodo de complicación ósea en un año (un periodo de 12 semanas sin que se presente un evento como fractura vertebral o no vertebral u otro problema óseo que requiera radioterapia o cirugía) se precisan 9.562 € 7 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente 30 2.772,96 Diferencia de eficacia Impacto económico entre ibandronato y anual placebo 0,29 periodos/pac- 83.189 año Unidades de eficacia anuales 8,7 periodos morbilidad esquelética sin 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Los estudios analizados son de baja calidad principalmente por el alto porcentaje de pérdidas. Además, atribuyen un beneficio de ibandronato frente a placebo en medidas de muy difícil interpretación clínica (tasa de periodos con morbilidad esquelética revisada: nº de periodos de 12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5) Cuando se mide el beneficio en una variable más interpretable, porcentaje de pacientes con nuevos eventos óseos, en el caso de la forma intravenosa las diferencias entre 6 mg y placebo pueden ser muy pequeñas (RRA= 11,4%; IC 95%: 0,4-22,3). En el caso de la forma oral los resultados no son concluyentes (RRA= -6,8% ; IC 95%: -18,6-4,9) y, además, los estudios no siempre han dado resultados positivos y las dosis de 20 mg tiene tendencia a producir resultados mejores que la de 50 mg. Por otro lado, el medicamento no parece producir efectos adversos importantes, aunque debe considerarse que se trata de un medicamento de reciente aprobación en pacientes con cáncer de mama. El coste de la forma intravenosa es menor que zolendronato y mayor que pamidronato. La forma oral presenta la ventaja de administración ambulatoria. En el momento actual hay en marcha ensayos que compara ibandronato frente a otros bifosfonatos. La propuesta actual es que el medicamento no se incluya en la guía farmacoterapéutica por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/bondronat/bondronat.htm (acceso abril 2006) 2. Body JJ, Diel IJ, Lichinister E y col. Intravenous ibandronate reduces the incidente of skeletal complications in patients with breast cáncer ando bone metastases. Annals of Oncology 2003; 14: 1399-1405 3.Tripathy D y col Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: efficacy and safety results from a randomized, double-blind. placebo-controlled trial. Annals of Oncology 2004; 15: 743-750 8 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 4.. Body JJ y col. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies. British Journal OF Cancer 2004; 90: 1133-1137 EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: Pulse aquí para instrucciones 9 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Texto provisional pendiente de revisión Los autores/revisores de este informe, Rosario Santolaya declara: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa. Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”: -Se consideran contrato, becas y ayudas: -De importe superior a 2.000 € anuales -Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la declaración. -Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas -Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa. -Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar -No se consideran para la declaración de conflicto de intereses -Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos -Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas por sociedades científicas 10 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ANEXO APARTADO 5.2.b del informe modelo base Body JJ y col. Intravenous ibandronate reduces the incident of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Annals of Oncology 2003; 14: 1399-1405 a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b Tabla 1 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 1 0 -1 b) Asnalisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO Actualmente existen otros bifosfonatos intravenosos que el tratamiento control adecuado en nuestro deberían haberse utilizado. medio? ¿Son importantes clínicamente los resultados? NO ¿Considera adecuada la variable de medida SI utilizada? ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? SI ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? SI Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio La variable principal es una de difícil interpretación clínica ya que se trata de una tasa ajustada con finalidad estadística. Las diferencias entre los grupos no son grandes. Se presenta otros análisis del objetivo terapéutico que estaban predefinidos al inicio del estudio, la proporción de pacientes sin eventos óseos (limite inferior de intervalo de confianza de la RRA entre 6 mg y placebo muy bajo: 0,4%) y la mediana de tiempo hasta primer evento (no se demuestra diferencias) La variable principal es una tasa que combina eventos de alta relevancia clínica. La tasa se ajusta de la siguiente manera: nº de periodos de 12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5 La consideración de periodos en lugar de nº de eventos se justifica para considerar los eventos que ocurren próximos en el tiempo como el mismo (pe si un paciente tiene una fractura vertebral puede que termine operándose o radiándose; si no se ajusta se contabilizaría dos veces el mismo evento). Se suma 1 para evitar ceros en el numerador y contabilizar de igual manera a un paciente tiene cero eventos pero muere a las dos semanas y otro que sobrevive todo el estudio y también tiene cero eventos Son pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea La principal limitación es el alto porcentaje de pérdidas Un sesgo no controlado es el beneficio que la quimioterapia puede producir sobre las metástasis óseas. Aunque es difícil homogenizar los tratamientos de quimioterapia en los distintos centros y pacientes, se debería haber restringido en los criterios de inclusión a pacientes que se encuentran en una determinada línea de tratamiento. 11 Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ANEXO APARTADO 5.2.b del informe modelo base Triphaty D y col. Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: efficacy and safety results from a randomized, double blind, placebo-controlled trial a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superioridad 5.2.b Tabla 1 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 1 0 1 b) Análisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO Actualmente existen otros bifosfonatos intravenosos que el tratamiento control adecuado en nuestro deberían haberse utilizado. medio? ¿Son importantes clínicamente los resultados? NO ¿Considera adecuada la variable de medida SI utilizada? ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? SI ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? SI Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio La variable principal es una de difícil interpretación clínica ya que se trata de una tasa ajustada con finalidad estadística. Las diferencias entre los grupos no son grandes y el hecho de que las medidas de riesgo publicadas sean relativas y no absolutas puede haber contribuido a que se alcancen diferencias estadísticamente significativas. Debido a ello se presenta otros análisis del objetivo terapéutico que estaban predefinidos al inicio del estudio, la proporción de pacientes con eventos óseos (61,5% vs 46,5%) y la mediana de tiempo sin evento óseo (48 semanas vs 76 sem) La variable principal es una tasa que combina eventos de alta relevancia clínica. La tasa se ajusta de la siguiente manera: nº de periodos de 12 semanas con nueva complicación ósea, (fracturas vertebrales o no vertebrales, radioterapia o cirugía) +1/ nº de periodos de 12 sem en el estudio+0,5 La consideración de periodos en lugar de nº de eventos se justifica para considerar los eventos que ocurren próximos en el tiempo como el mismo (pe si un paciente tiene una fractura vertebral puede que termine operándose o radiándose; si no se ajusta se contabilizaría dos veces el mismo evento). Se suma 1 para evitar ceros en el numerador y contabilizar de igual manera a un paciente tiene cero eventos pero muere a las dos semanas y otro que sobrevive todo el estudio y también tiene cero eventos . Son pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea Si aunque los problemas en la absorción sino se respeta el ayuno prolongado pueden disminuir la efectividad. La principal limitación es el alto porcentaje de pérdidas Un sesgo no controlado es el beneficio que la quimioterapia puede producir sobre las metástasis óseas. Aunque es difícil homogenizar los tratamientos de quimioterapia en los distintos centros y pacientes, se debería haber restringido en los criterios de inclusión a pacientes que se encuentran en una determinada línea de tratamiento. 12