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Universidad de Buenos Aires Facultad de Medicina II Cátedra de Farmacología Prof. Dr. Roberto Diez Turno Jueves 17 a 21 hs GUIA DE TRABAJOS PRÁCTICOS Módulo Quimioterápicos I Programa GENERALIDADES DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO. Concepto de quimioterápico por contraposición a antiséptico o desinfectante. Concepto de antibiótico. Concepto de espectro y espectro útil. Determinación de la susceptibilidad de los microorganismos a distintos quimioantibóticos: antibiograma. Concepto de CIM y CBM y su relación con el tipo de acción del quimioterápico (por ej. bacteriostático vs. bactericida). Relación entre efecto y presencia del quimioantibiótico; efecto post-antibiótico. Clasificación de los quimioantibióticos en base a su mecanismo de acción y a su estructura química. Resistencia: concepto, diferencia entre primaria y adquirida, mecanismos más frecuentes de resistencia (mecanismos bioquímicos de resistencia y formas de transmisión de los mismos). Papel del uso de antibióticos en la aparición, selección y mantenimiento de cepas resistentes de bacterias, virus, hongos y protozoarios. 1° PARTE LACTAMICOS. Antibióticos ß-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas, otros. Mecanismo general de acción antibacteriana. Penicilina G como prototipo del grupo. Limitaciones para su empleo, incluyendo efectos adversos (enfatizando las reacciones de hipersensibilidad, especialmente las anafilácticas). Otras formulaciones o drogas desarrolladas para resolver cada una de ellas. Penicilina benzatínica: duración de efecto (como beneficio) y fluctuaciones de los niveles plasmáticos (como limitación) para su empleo en terapéutica. Fenoximetilpenicilina: justificación de su empleo y utilidad terapéutica. Penicilinas de espectro ampliado: ampicilina, amoxicilina (comparación entre ambas), Penicilinas resistentes a ß-lactamasas: meticilina (justificación de su empleo exclusivamente in vitro para caracterizar resistencia bacteriana), dicloxacilina. Inhibidores de ß-lactamasa como alternativa: ácido clavulánico y sulbactam; forma de utilización, efectos adversos. Otras penicilinas relevantes: azlocilina, piperacilina, etc. En todos los casos, comparación con penicilina G en términos de espectro útil, modo de utilización y efectos adversos (propios o asociados, por ej. sobrecarga de sodio en algunos preparados). 2° PARTE LACTAMICOS. Cefalosporinas: similitudes con penicilinas. Clasificación en generaciones, justificando la escasa utilidad de la misma. Prototipos: cefalotina (analizada como ejemplo de cefalosporinas en general y de cefalosporinas de primera generación en particular), cefalexina, cefoxitina, ceftriaxona, cefalosporinas anti-Pseudomonas (ceftazidima, cefoperazona, etc.), cefixima. En todos los casos, comparación con cefalotina en términos de espectro útil, modo de utilización y efectos adversos. Otras drogas que actúan sobre PBP: imipenem (diferencias con ß-lactámicos en espectro útil, efectos adversos y costo; meropenem: sólo comparación con imipenem en relación a sus efectos adversos y costo). Aztreonam (sólo espectro útil y efectos adversos). AMINOGLUCOSIDOS Gentamicina como prototipo general, estreptomicina como prototipo de aminoglucósidos activos contra Mycobacterium tuberculosis (se analizarán en la clase de micobacterias). Mecanismo de acción, espectro útil, resistencia, farmacocinética, efectos adversos. Modalidades de uso sistémico y local (digestivo, dermatológico, incluyendo preparados óticos, etc.), diferenciando las drogas más usadas en cada caso. Espectinomicina: espectro útil, modalidad de utilización. Diferencias con otras drogas para el tratamiento de las gonococcias. Generalidades del tratamiento de las infecciones venéreas. GLICOPEPTIDOS Vancomicina: mecanismo de acción, espectro útil, farmacocinética, efectos adversos (empleado por vía sistémica y por vía oral ¿existe esta vía para la vancomicina?). Utilidad clínica de vancomicina como antibiótico de uso restringido. Resistencia a vancomicina: mecanismo de producción y su magnitud como problema actual y futuro. QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA Y LINEZOLID Espectro e indicaciones, vía de administración, interacciones y reacciones adversas. QUINOLONAS Concepto del grupo. Ciprofloxacina como modelo del grupo. Mecanismo de acción y espectro útil. Farmacocinética. Efectos adversos. Otras quinolonas, diferenciando fluoradas (ciprofloxacina, norfloxacina, pefloxacina, etc.) de no fluoradas (ácido nalidíxico). Para todas, comparación con ciprofloxacina en términos de farmacocinética y efectos adversos (incluyendo las recientes advertencias, por ej. tendinitis o suspensión de trovafloxacina). Modalidades usuales de administración. Diferencias en espectro de las más nuevas. MACRÓLIDOS Concepto del grupo. Eritromicina como modelo. Mecanismo de acción y de resistencia, espectro útil, farmacocinética y efectos adversos. Interacciones medicamentosas relevantes (enfatizar astemizol, terfenadina y cisaprida, en cuanto a riesgo cardiovascular). Otros macrólidos: azitromicina y claritromicina, enfatizando las diferencias farmacocinéticas y de espectro, y las similitudes y diferencias en efectos adversos e interacciones. TETRACICLINAS Concepto del grupo. Doxiciclina como modelo del grupo: mecanismo de acción y resistencia, espectro útil, farmacocinética, efectos adversos. Otras tetraciclinas: minociclina, demeclociclina, tigeciclina, otras, en comparación con doxiciclina. Grupos especiales de riesgo para sus efectos adversos: ancianos, niños, embarazadas. Usos actuales y justificación de la tendencia descendente del mismo. SULFONAMIDAS Concepto del grupo, mecanismo de acción y de resistencia. Diferenciación de sulfonamidas absorbibles y no absorbibles. Sulfametoxazol como ejemplo del grupo. Farmacocinética. Efectos adversos, incluyendo factores que aumentan los riesgos (pH ácido urinario, infección por HIV, etc.). Fundamento de su potenciación con trimetoprima. Particularidades del cotrimoxazol con respecto al sulfametoxazol. Espectro útil de sulfonamidas y de cotrimoxazol, diferenciando tratamiento y profilaxis. CLORANFENICOL Mecanismo de acción. Efectos adversos, enfatizando síndrome gris y toxicidad hematológica. Usos terapéuticos actuales. LINCOSAMINAS Drogas relacionadas por su mecanismo de acción con los macrólidos: azúcares complejos (Clindamicina como modelo): espectro útil, farmacocinética, efectos adversos, modo de administración. Usos más frecuentes. METRONIDAZOL (y otros nitroimidazoles): espectro entre los protozoarios y bacterias. Reacciones adversas, interacción con alcohol DROGAS EMPLEADAS EN TRATAMIENTO DE LA TBC, LEPRA Y MICOBACTERIAS ATÍPICAS: TBC: Generalidades (incluyendo particularidades de las micobacterias que dificultan su tratamiento), epidemiología, clasificación de las drogas utilizadas en el tratamiento según balance costo-beneficio. Drogas de primera y segunda línea. Modelos a conocer en detalle: rifampicina, isoniazida, etambutol, pirazinamida, estreptomicina. Hincapié en drogas de primera línea y los efectos adversos producidos, incluyendo factores de riesgo para cada uno de ellos. Interacciones medicamentosas (de base farmacocinética o farmacodinámica) de rifampicina, isoniazida y estreptomicina. Drogas utilizadas en el complejo MAC (micobacterium avium complex). Rifabutina. LEPRA: Generalidades. Utilización de drogas según la OMS para pacientes oligobacilares y multibacilares. Drogas utilizadas en los episodios reaccionales. Talidomida. Trabajo Practico de Antimicrobianos Generalidades, -lactámicos, Aminoglucósidos. 1) Complete: Cocos Aerobios Bacilos Cocos Bacilos Anaerobios Gram Gram (-) 2) Complete el siguiente cuadro Administración Mecanismo Espectro útil Distribucion de Accion y Metabolismo de resistencia Excrecion Penicilina G Penicilina V Ampicilina Ampicilinasulbactam Amoxicilina AmoxicilinaClavulánico Piperacilina PiperacilinaTazobactam Indicaciones Efectos Adversos 3) Un antibiótico X posee una CIM:20 mcg/ml y una CBM: 200 mcg/ml. Al máximo de dosis que puede ser administrado, alcanza un pico plasmático de 60 mcg/ml. a) ¿Es una droga bactericida o bacteriostática? b) ¿Podría administrarse para tratar una bacteriemia en un pacientes con agranulocitosis? 4) Un niño de 8 años presenta un celulitis en brazo con múltiples lesiones de rascado. ¿Qué antibiótico beta-lactámico indicaría y por qué? 5) Un paciente internado en UTI en asistencia respiratoria mecánica, cursó una sepsis intrahospitalaria, por lo que fue tratado con antibióticos. Mejora y se intenta destetarlo, por lo que se comienza con prueba de Tubo en T intermitente. Durante las mismas, se constatan apneas prolongadas. El médico comenta que podría deberse al antibiótico. a) ¿De qué antibiótico podría tratarse? b) Explique el posible efecto adverso 6) Un paciente ingresa a terapia intensiva por un accidente cerebrovascular. Luego de 7 días de asistencia respiratoria mecánica comienza con fiebre, rales, aumento de secreciones, infiltrado nuevo en Rx de Tórax y empeoramiento gasométrico a) Cuál es su diagnóstico presuntivo. b) Cuáles son las etiologías probables. c) Qué tratamiento indicaría. Enumere las diferentes opciones. 7) Paciente de 33 años que de edad que cursa su 30ª semana de embarazo, comienza con disuria, polaquiuria y fiebre. Se constata infección urinaria. a) ¿Qué antibióticos pueden utilizarse en esta paciente? 8) ¿Los aminoglucósidos, pueden administrarse por vía oral en algún caso? Trabajo práctico de Macrólidos, Tetraciclinas, Quinolonas, Glicopéptidos 1) Un paciente de 25 años de edad, de sexo masculino, consulta por fiebre y tos de 4 días de evolución, con expectoración mucosa escasa. En base a lo ya mencionado y la placa de tórax se diagnostica neumonía. No se puede obtener muestra de esputo. a) ¿Cuáles son los agentes etiológicos más probables de la neumonía adquirida en la comunidad de acuerdo a la edad y comorbilidades? b) ¿Qué agentes cubren satisfactoriamente a esos patógenos? ¿Cuál o cuáles elige en cada caso? El paciente es tratado con el esquema apropiado y evoluciona bien, pero días después de comenzar el tratamiento, desarrolla un rash alérgico y es medicado con terfenadina c) ¿Qué esquema utilizó en este caso? d) ¿Qué es la terfenadina? e) ¿Qué cuadro grave puede ocurrir con dicha asociacion? 2) Una paciente de 22 años concurre a la guardia del hospital por dolor en hipogastrio de 12 hs de evolución, que no calma con analgésicos comunes, asociado a fiebre. Al interrogatorio refiere múltiples parejas sexuales (usa preservativo ocasionalmente) y consumo de drogas. Al examen físico se constata dolor pelviano a la palpación y a la movilización cervical, Tº axilar 39ºC, leucocitosis en el laboratorio y masa inflamatoria en la ecografía. a) ¿Cuál es su diagnóstico presuntivo? b) Cuáles son los agentes etiológicos más frecuentes c) ¿Qué antibióticos utilizaría? 3) En un niño con fibrosis quística, que hace neumonía a repetición se aisla Pseudomona aeruginosa. ¿Qué antimicrobiano podría indicar si quiere hacer un tratamiento por vía oral? 4) Un paciente con EPOC tratado con teofilina presenta un cuadro infeccioso y se medica con ciprofloxacina presentando náuseas, vómitos, irritabilidad, insomnio y taquicardia, típicos signos de toxicidad por teofilina. ¿Cómo puede explicarse el caso? 5) Un paciente con insuficiencia renal grave, en plan de diálisis, hace una artritis séptica a Staphilococcus aureus meticilino resistente (SAMR) a) ¿Qué antimicrobiano elegiría en primer lugar? ¿Cómo lo indicaría? b) ¿Qué otras opciones conoce? 6) Un paciente con una osteomielitis ha sido tratado con vancomicina, ahora puede externarse pero requiere continuar con la medicación, ¿Qué antimicrobiano podría indicarse? 7) Una paciente está cursando su semana 24 de embarazo, y el urocultivo de control arroja como resultado una concentración de 100.000 UFC/ml en 2 muestras distintas de orina, sin signos de infección urinaria. a) ¿Haría algo? b) ¿Qué? c) ¿Qué casos de bacteriuria asintomática se benefician con los ATB? Caso clínico: UNA NIÑA DE 12 AÑOS CON FIEBRE Y COMA Modificado de: Case 38-2003: a 12-year old girl with fever and coma. NEJM on June 26, 2004 Una niña de 12 años ingresa al hospital debido a fiebre, vómito y trastorno de la conciencia. Ella había estado bien hasta una semana que comenzó con tos, rinorrea y dolor de garganta habiendo sido medicada con amoxicilina 1 g / día más un preparado de pseudoefedrinabromhexina y codeina. Ingresa al departamento de emergencias (6 PM). Se encontraba alerta, Tº 39.2 ºC, FC 121, TA 135/75, SpO2 38%. Se realizaron los siguientes estudios: Laboratorio: HTO 39 / GB 41.600 / Plaquetas 430.000 Función renal, ionograma, hepatograma, proteinograma: rango normal. Test para gonadotrofina corionica humana: negativo. Rx torax, sedimento urinario y ECG normales. Screening de sustancias de abuso: negativo Aproximadamente 75 minutos después (todavía en la guardia) comenzó abruptamente con un quejido, seguido de trastorno del estado de conciencia, flexión de codos y extensión de rodillas y mirada fija (DECORTICACION). Se administró un litro de solución fisiológica y lorazepam en forma IV. A las 8 PM persistiendo en coma se decidió la intubación orotraqueal. Se tomaron muestras de hemocultivos por 2 y se inyectó vancomicina 1g y ceftriaxona 2 g en forma EV. Se decide el pase a UTI. En su historia clínica se constatan varias miringotomias y una urticaria después de recibir Amoxicilina (no había familiares) Evoluciona con midrisis bilateral, reflejo fotomotor lento, reflejo corneano negativo, sin respuesta motora. Se decidió la realización de una punción lumbar. Previamente se realizó una TAC de encéfalo (10 PM) que no evidenció signos que la contraindiquen. LCR: Glucosa < 34 mg% Proteinas > 220 mg% (2.2 g/l) (normal: hasta 0.45 g/l) Células: 2000 con 1180 neutrófilos Tinción gram: no evidenció bacterias Tinta china: negativa Zhiel nielsen: negativo PCR para Virus herpex simple: negativo Continuó en terapia con un esquema de Vancomicina, ceftriaxona, trimetoprimasulfametoxazol, aciclovir, fenobarbital y manitol. Aproximadamente 8 AM varias lesiones purpúricas menores de 1 cm en hemitorax derecho aparecieron. A las 9 AM falleció de shock séptico. A las 48 hs se evidenció un cultivo de LCR positivo para Neisseria meningitidis sensible a penicilinas. Conteste: 1) Ud qué opina de la asociación inicial amoxicilina, bromexina, pseudoefedrina y codeína? 2) ¿En que paciente pensaría Ud. que es portador de una meningitis? 3) Brevemente nombré los patógenos causante de meningitis por grupos etarios. 4) ¿De acuerdo a la edad de la niña (y suponiendo que se sospecho meningitis, aunque no parece en este caso, al menos al inicio), estuvo bien el esquema antibiótico? 5) ¿Por qué se uso la vancomicina? 6) ¿De que depende la eficacia de un antibiótico en el LCR? 7) ¿Hubiese agregado otro fármaco más antibiótico o no para tratar una meningitis? ¿Porqué? 8) Si el LCR se esteriliza a las 48-72 hs de iniciado el tratamiento antibiótico...¿Porqué entonces hay pacientes que no mejoran? 9) ¿Existe alguna asociación no recomendada entre Vancomicina y dexametasona? 10) ¿La paciente era alérgica a amoxicilina (urticaria), estuvo bien la administración de una cefalosporina? 11) ¿Indicaría algún antibiótico al médico que realizó la intubación orotraqueal? 12) ¿Estuvo bien haber realizado la Punción lumbar con tanta demora y recién después de una TAC? Trabajo Práctico Antimicobacterianos. Sulfonamidas, Trimetoprima, Antianaerobios, 1) Una paciente de 42 años cursando el segundo día post-operatorio de una peritonitis secundaria a perforación apendicular está medicada con ampicilina, metronidazol y gentamicina. a) Indique el por qué de tal elección. b) Nombre otras combinaciones de antibióticos posibles para el tratamiento de peritonitis secundarias 2) El ginecólogo le indica a una mujer con flujo vaginal un antimicrobiano oral, que también debe tomar la pareja, y le aclara sobre una restricción alimentaria. a) ¿Qué le habrá prescripto? b) ¿Cuál será la restricción? 3) Un paciente de 30 años, adicto a drogas intravenosas, con serología positiva HIV, en quien se diagnostica una neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), se encuentra recibiendo medicación habitual para esta patología. Consulta por presentar fiebre, malestar general, sindrome periorificial compatible con Steven-Johnson. a) ¿Qué medicación sospecha que estaba recibiendo? b) ¿Qué otros efectos adversos podrían aparecer dada la dosis requerida para tratar dicha infección? En caso de ocurrir, ¿cómo lo trataría? c) ¿Qué otros esquemas para tratamiento de esta infección conoce? 4) Un paciente en tratamiento por TBC pulmonar con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol presenta una alteración del hepatograma. a) ¿Qué conducta adoptaría? 5) Se indica tratamiento antituberculoso a un paciente alcohólico. a) ¿Qué precauciones deben adoptarse? 6) Se diagnostica TBC en un paciente en base a la clínica, antecedentes, placa y esputo BAAR . Se cita a la esposa, con la que convive al servicio de prevención y promoción de la salud. Se le realiza PPD y Rx de Tx. ¿Cuál sería la conducta a seguir dependiendo de los resultados? 7) ¿Cuáles son las causas asociadas a la aparición de Micobacterium tuberculosis multirresistente a drogas (TBC MR, o en inglés MDR TB)? Para contestar en su casa 1) ¿Qué transtorno metabólico se asocia al uso de pirazinamida? 2) ¿Cómo puede asegurar que el paciente ingirió su dosis diaria de rifampicina? 3) Confeccione una lista con esquema y duración del tratamiento para TBC dependiendo de la localización. 4) ¿Qué antimicrobianos de los estudiados hasta ahora alcanzan concentraciones útiles en LCR, con meninges inflamadas o no? A modo de repaso... Complete el siguiente cuadro enumerando todos los antimicrobianos útiles para el tratamiento de: GERMEN Pseudomona aeruginosa SAMR Enterococo Neumococo Acinetobacter Anaerobios ATB UTILES Lancet 1999; 354: 943-5 “Siga tomando hasta terminar el tratamiento... o no?” La información sobre drogas antibióticas y las instrucciones para su uso apropiado usualmente incluyen un mandato de cumplir la duración estipulada del tratamiento. Esto se encuentra en todos los folletos y prospectos destinados a pacientes, algunos de los cuales seleccionan el punto para mayor énfasis con negrita o mayúsculas. “Siga tomando hasta terminar el tratamiento” es un dogma ampliamente difundido en la práctica médica. Las supuestas razones para terminar el tratamiento, en su duración estipulada, son que el paciente no se recuperará o recaerá si no termina el tratamiento y que completar el tratamiento combate la emergencia de resistencia a antibióticos en el microorganismo causal. Ambas suposiciones son altamente discutibles. Hay muy poca evidencia de la duración óptima del tratamiento antibiótico de muchas infecciones. Y tratamientos más cortos que los convencionalmente recomendados son frecuentemente apropiados. La otra razón para completar el tratamiento –que se combate la resistencia- es raramente válida; al contrario, la resistencia a antibióticos es más probablemente generada por tratamientos antibióticos largos que cortos. ¿Qué tan largo debe ser un tratamiento antiinfeccioso? Para unas pocas infecciones, hay ensayos completamente validados que proveen sólida evidencia sobre la duración apropiada del tratamiento. Claramente, la mejor evidencia es la disponible sobre el tratamiento de la tuberculosis1, pero también se ha establecido la duración óptima de otras varias infecciones importantes –como ser gonorrea2 y endocarditis infecciosa3. Para muchas infecciones, sin embargo la duración óptima del tratamiento es desconocida. Particularmente dentro de los usos de los antibióticos los más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, que tomadas en conjunto representan el 75 % de las prescripciones ambulatorias4, para estas infecciones existen grandes incertidumbres y variadas opiniones acerca de la duración del tratamiento. De hecho, en algunos síndromes se disputa si es que los antibióticos son necesarios o no. Hay mucha controversia sobre el tratamiento de la otitis media en niños. 5, 6 La mayoría de los niños británicos con diagnóstico de otitis media reciben antibióticos, y en los USA esta patología es la indicación de antibióticos más común en pacientes ambulatorios. Por el contrario, los antibióticos no se usan rutinariamente en Países Bajos o Islandia, y hay evidencia de varios ensayos que los antibióticos proveen un beneficio escaso o nulo en esta patología.7 En cuanto a la duración del tratamiento, varios ensayos han demostrado que tratamientos de 2,3,5,y 10 días de duración son igualmente efectivos entre sí (o, presumiblemente igualmente inefectivos) Similares dudas han surgido en la sinusitis aguda. Algunos ensayos controlados han mostrado un beneficio con antibióticos, 8 pero 3 días de tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol fueron tan efectivos como 10 días.9 Otros ensayos han concluído que no brinda ninguna ventaja su uso y en un estudio10 28% de grupo activo tuvo efectos adversos, en comparación con un 9% en el grupo placebo. Hay también cierta disputa sobre el tratamiento de la faringitis. Little y col. no encontraron diferencia entre no administrar antibiótico, administrar 10 días de antibiótico o sólo administrar antibiótico si los síntomas no habían remitido luego de 3 días. 11 Pero visto y considerando que los antibióticos tienen un beneficio establecido en las faringitis estreptocócicas, 12 el problema consiste en cómo identificar estas infecciones bacterianas. Se podría suponer que las guías (guidelines) de tratamiento estarían más firmemente establecidas en las infecciones más serias, pero la más amplia brecha en la evidencia sobre duración del tratamiento se encuentra en la neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio inferior. Las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior son causadas por muchos microorganismos diferentes y varían ampliamente en severidad, especialmente entre diferentes grupos etarios y condiciones sociales. Un diagnóstico causal es raramente alcanzado, incluso cuando, como en la neumonía intrahospitalaria, la toma de muestra invasiva está disponible. Consecuentemente, los ensayos controlados están llenos de dificultades y las recomendaciones de tratamiento son vagas. Un libro de texto estándar13 dice sobre las bronquitis reagudizadas “El tratamiento se administra usualmente por aproximadamente 7 días o hasta que el paciente mejora y el esputo deja de ser purulento” y sobre la neumonía “Los antibióticos se administran tradicionalmente por 7-10 días en neumonías no complicadas pero la duración del tratamiento se guía mejor por la mejoría clínica”. Algunos ensayos14 comparan un tratamiento corto de un antibiótico nuevo con un tratamiento “tradicional” de 10 días con un agente más establecido, pero tales comparaciones no aclaran, por supuesto, si un tratamiento corto del agente más antiguo no hubiera sido igual de efectivo. La duración óptima del tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior es especialmente importante en los países en desarrollo, con una alta prevalencia de neumonías que amenazan la vida, pobre acceso a recursos y limitados presupuestos para drogas.15 Esto fue reconocido muchas décadas atrás, cuando varios estudios describieron tratamientos antibióticos monodosis (“stosstherapy”) para la neumonía lobar, con el fin de evitar la hospitalización, 16,17 y alcanzaron resultados tan buenos como los de la terapia estándar. La OMS está actualmente diseñando ensayos de tratamiento cortos para las infecciones respiratorias bajas y la meningitis (Martin Weber, WHO, Geneva, Switzerland). La infección del tracto urinario es otra indicación común de antibióticos, y aquí por lo menos la evidencia a favor de tratamientos más cortos de quimioterapia para las infecciones agudas no complicadas ha sido importantemente consolidada.18 El UK Standing Medical Advisory Committee ha recomendado específicamente en su reporte que el tratamiento de estas infecciones debe limitarse a 3 días,19 y el British National Formulary incluye dentro de sus recomendaciones un tratamiento de 2 dosis de amoxicilina. La duración del tratamiento sigue siendo incierta para muchas infecciones intestinales. En la shigellosis, una única dosis de tetraciclina demostró ser efectiva20 cuando el aislamiento era susceptible a este agente. Más recientemente, ciprofloxacina en una o dos dosis fue tan efectiva como un tratamiento de 5 días con el mismo agente para la mayoría de las formas de disentería bacilar. Sin embargo, para la enfermedad causada por Shigella dysenteriae tipo 1, el tratamiento corto fue inferior al esquema de 10 dosis. Similar incertidumbre prevalece en la meningitis bacteriana, a pesar de ser sus causantes conocidos y su diagnóstico relativamente fácil. En la meningitis meningocócica, por ejemplo, la duración del tratamiento con quimioterapia convencional ha variado de 4 a 14 días, mientras que en algunas áreas de Africa se ha obtenido éxito con 1 o 2 dosis de cloranfenicol en suspensión oleosa.22 Aunque los tratamientos más cortos son apropiados para la infección meningocócica, ya que el microorganismo es rápidamente eliminado por un antibiótico adecuado, la duración mínima efectiva de tratamiento para la meningitis neumocócica y por Haemophilus influenzae sigue sin aclararse. El valioso examen histórico de Radetsky muestra cómo la duración del tratamiento en la meningitis bacteriana ha sido determinada por costumbre y por criterios clínicos de dudosa relevancia más que por evidencia objetiva.23 Tratamientos y resistencia a antibióticos La resistencia a veces surge durante en tratamiento cuando mutantes resistentes estaban previamente presentes en una pequeña proporción de la población bacteriana se vuelven dominantes como resultado de la presión selectiva por el uso del antibiótico. El ejemplo histórico es el de la resistencia a estreptomicina en los ensayos de drogas antituberculosas del primer Medical Research Council.24 Sin embargo, contrariamente a la creencia popular, la emergencia de resistencia en el patógeno blanco bajo tratamiento no es común sino que se ve especialmente en infecciones crónicas y severas y particularmente con algunos pares antibiótico-bacteria, tales como quinolonas o ácido fusídico en infecciones estafilocócicas, cefalosporinas en algunas infecciones por gram negativos y rifampicina en infecciones por muchas especies bacterianas. Un extenso análisis de 173 estudios que involucraron 14000 pacientes25 mostró que se desarrolló resistencia intratratamiento en un 5-6% de los tratamientos en total, pero con una prevalencia significativamente más alta en patologías crónicas como la infección por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. Sin embargo los autores reconocen que estas tasas pueden estar falsamente aumentadas porque habitualmente es imposible distinguir entre el desarrollo de resistencia en un patógeno previamente susceptible, y la infección cruzada con una nueva cepa resistente de la misma especie, un hecho común en las infecciones hospitalarias. De mucha mayor importancia dentro del problema mundial de la resistencia a antibióticos es el proceso que involucra la transferencia horizontal de genes de resistencia (por varios mecanismos) desde microorganismos portadores a bacterias susceptibles. Estos procesos, importantes en la evolución bacteriana, tienen lugar en ecosistemas humanos o animales, tales como el intestino, piel y tracto respiratorio superior. La exposición de estos ecosistemas a antibióticos ejerce una fuerte presión selectiva a favor de la dominancia de microorganismos resistentes a su acción.26 Los genes de resistencia pueden entonces ser transferidos desde microorganismos comensales a potenciales patógenos. Hay muchos ejemplos –resistencia a múltiples drogas en patógenos entéricos como salmonellae, resistencia a penicilina en pneumococci, y resistencia a vancomicina en enterococos. En tales casos, la enfermedad es causada por cepas ya resistentes del patógeno blanco debido a intercambios genéticos previos. Está bien establecido que la flora comensal cambia rápidamente luego de un tratamiento antibiótico y que los aislamientos resistentes aumentan en la flora residual, 27 de tal forma que los tratamientos antibióticos prolongados o repetidos inevitablemente proveen una presión selectiva a favor de la emergencia de cepas resistentes. Discusión ¿Cómo se establece la duración de un tratamiento antibiótico? Los ensayos iniciales de un nuevo agente deben depender de criterios empíricos clínicos y de laboratorio, y los estudios más viejos están llenos de consejos de continuar el tratamiento antibiótico hasta que el paciente esté afebril por un cierto número de días, o hasta que los tests de laboratorio de normalicen. Hay un deseo genuino de no subtratar una infección seria y, una vez que una cierta duración de tratamiento ha mostrado ser efectiva, se necesitarían grandes nuevos ensayos para comparar diferentes duraciones de la terapéutica. El fabricante, habiendo completado el largo y costoso proceso para llegar a la aprobación de venta, presumiblemente no se inclina hacia emprender nuevos ensayos, y tratamientos más cortos también llevan a menores ventas. El uso de criterios clínicos y de laboratorio como evidencia de erradicación del microorganismo causal, y para discontinuar el tratamiento se basa en una premisa sesgada –que los cambios inflamatorios indicados por hallazgos clínicos y de laboratorio están directamente relacionados a la presencia del microorganismo causal. En la meningococia, por ejemplo, el microorganismo es rápidamente eliminado por cualquier quimioterapia apropiada, pero los eventos inflamatorios evocados por éste continúan hasta causar serias consecuencias clínicas mucho después de que el microorganismo ha sido erradicado y los cambios en el líquido cefalorraquídeo perduran largamente más que la infección activa.28 No hay razón para creer que en otras infecciones agudas los marcadores inflamatorios están mejor correlacionados con la continua presencia del microorganismo Por lo tanto hay una gran necesidad de mejorar nuestra base de evidencia sobre la duración apropiada de la terapia para ciertas infecciones y grupos de pacientes. El reporte del Standing Medical Advisory Committee, The Path of Least Resistance, 19 un comprehensivo análisis sobre la resistencia a antibióticos, nota la falta de evidencia disponible en este importante tópico, señalando que “... los regímenes varían grandemente de un hospital a otro, frecuentemente sin racionalidad que lo sustente”. En la meningitis, por ejemplo sería erróneo suponer que el tratamiento corto apropiado para la enfermedad meningocócica podría ser usado para otras meningitis de otras causas, en las que el microorganismo no se erradica tan fácilmente. Incluso en una infección causada por el mismo grupo de microorganismos, hay diferencias en la respuesta al tratamiento, tal como lo muestra el ejemplo de la shigellosis21. Un problema especialmente relevante en un amplio rango de enfermedades respiratorias, es que un síndrome común tal como faringitis, sinusitis o bronquitis puede ser causado por diferentes patógenos; algunos de estos síndromes se benefician con tratamiento antibiótico, mientras que otros no. La duración óptima de tratamiento podría establecerse más prontamente si tales subgrupos pudieran ser delineados y seleccionados para ensayos clínicos. Esto podría pronto ser alcanzable como resultado de los avances en diagnóstico rápido, y del actual interés de la microbiología en “testear cerca del paciente”. 29 Mientras tanto, sería sensato ver a los tratamientos “estándar” con cierto escepticismo, y acortarlos cuando la respuesta del paciente lo permita. La mayoría de los patógenos resistentes se originan de transferencias genéticas anteriores en la flora comensal y, visto que la prevalencia de resistencia en esta población se relaciona a la presión selectiva ejercida por los antibióticos, tratamientos más largos significan aumento de la resistencia. La emergencia de resistencia en el microorganismo causal bajo tratamiento es poco común. Tal vez el reconocimiento temprano de este tipo de resistencia, en ensayos de monoterapia de la tuberculosis, llevó a una falsa impresión sobre su frecuencia. Incluso en aquellas infecciones en las cuales el par antibiótico-bacteria es particularmente propenso al desarrollo de resistencia, el concepto de que “seguir tomando hasta terminar el tratamiento” erradicará al patógeno antes de que surja resistencia es en sí erróneo, ya que la resistencia tiende a surgir especialmente cuando la erradicación es difícil. Parece paradójico que, a pesar del actual ímpetu hacia políticas más restrictivas en el uso de antibióticos, un mandato de completar el tratamiento es tan comúnmente invocado y ampliamente creído. Tratamientos antibióticos innecesariamente largos incrementan el riesgo de efectos adversos para el paciente individual, y contribuyen al problema global de la resistencia a antibióticos. Referencias 1 Seaton A, Seaton D, Leitch AG, eds. Crofton and Douglas's respiratory diseases. 4th edn. Oxford: Blackwell, 1989. 2 Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease treatment guidelines. Morbid Mortal Wkly Rep (MMWR) 1993; 42 (No RR-14): 1-102. 3 Wilson WR, Karchmer AW, Dajani AS, Taubert KA, Bayer A, Kaye D. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci and HACEK organisms. JAMA 1995; 274: 11706-13. 4 Carbon C, Bax RP. Regulating the use of antibiotics in the community. 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