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¿Femenino ?. ¿ Masculino ?
( Publicado en Revista Creces, Octubre 1987 )
La diferencia comienza en los genes, se acentúa con las hormonas, estructura el
cerebro y dirige el comportamiento.
La mayoría de los mamíferos presenta diferencias evidentes entre macho y hembra,
debido al desarrollo diferenciado de los genitales internos y externos así como de
características extragenitales, como tamaño corporal, tono de voz y distribución de
tejido adiposo. Además es también notorio en muchas especies, entre ellas la humana,
que distintas características de la conducta se manifiestan diferentemente según el
sexo de los individuos.
El cerebro es el órgano principal de regulación del comportamiento, y la conducta es el
producto principal de dicha función. Las diferencias sexuales que se observan en la
conducta de los individuos de una especie ¿tienen un origen biológico?, ¿hasta qué
punto es distinto el cerebro en macho y hembra?, ¿cuándo y cómo se originan las
diferencias? Estudios de biología celular, acción hormonal e histología permiten dar
algunas respuestas a estas preguntas, las cuales por el momento, en general, son
aplicables a animales de experimentación.
Dimorfismo sexual
A pesar de que la expresión del material genético en los tejidos de macho y hembra
puede dar origen a diferencias tan obvias, el patrimonio genético de ambos individuos
es muy semejante, con excepción del cromosoma específico del macho, el cromosoma
Y. La función principal de este cromosoma es determinar la diferenciación testicular; en
su ausencia se desarrollan los ovarios. Los productos de secreción de las gónadas
(ovario y testículo) son responsables del "dimorfismo sexual", que corresponde en
general a cualquier diferencia en la forma que se manifiesta entre los componentes de
una especie bisexuada, ya sea que se manifieste morfológica o molecularmente.
En muchas especies, el sistema nervioso central (SNC) forma parte integral del proceso
reproductivo a través del control de la función endocrina y de la conducta. La
diferenciación sexual en la función nerviosa central representa la manifestación de
interacciones complejas entre diferentes factores, entre los cuales son de fundamental
importancia las hormonas secretadas por las gónadas (fig.1).
Evidencias experimentales de muy variado origen indican que hay gran número de
funciones cerebrales que se manifiestan diferentemente de acuerdo al sexo. Algunas de
estas funciones, así como los animales en que se han estudiado, se señalan en la tabla
1.
Aunque no se discutirán mayormente estos ejemplos de diferenciación sexual funcional,
hay que señalar tres generalidades importantes. Primero, el período de diferenciación
sexual varía de especie en especie y puede ser pre, peri o pos natal, dependiendo
aparentemente del nivel de maduración del SNC al nacimiento. Segundo, incluso en
una misma especie, la diferenciación sexual de una función dada con respecto a otra
puede diferir temporalmente en términos de sensibilidad hormonal y de identidad de la
hormona responsable de la diferenciación. Finalmente, puede haber evidencias para la
diferenciación sexual de una función dada en una especie, pero no en otra.
Regulación de secreción de gonadotrofinas
Los primeros estudios experimentales que indicaron la importancia de la acción
hormonal sobre la diferenciación sexual del SNC, se desarrollaron hace ya más de 60
años. Pffeifer demostró en ratas que el esquema de secreción de gonadotrofinas
(hormonas secretadas por la pituitaria), que es característico del macho adulto,
dependía de factores liberados por los testículos durante los primeros días de vida
posnatal. Así, el desarrollo de este tipo de secreción de gonadotrofinas podía inducirse
en hembras genéticas, mediante el trasplante de un testículo poco después del
nacimiento, mientras que la castración de ratas machos durante ese mismo período
determinaba el desarrollo de un patrón de secreción de gonadotrofinas típicamente
femenino en el individuo adulto.
Con la demostración posterior de que la función secretora de la pituitaria está regulada
por el hipotálamo, se hizo evidente que el testículo debía influir en el desarrollo de
centros ubicados en el cerebro. Durante los últimos 20 años se ha llegado a establecer
que el área media preóptica (AMPO) del hipotálamo es fundamental para el control de
secreción de gonadotrofinas. En la rata, esta área es funcionalmente distinta en el
macho y en la hembra; una sola dosis de testosterona (T; principal asteroide secretado
por los testículos) suministrada a hembras durante la primera semana de vida bloquea
permanentemente la ovulación en la edad adulta. Este tipo de observación ha llevado a
concluir que independientemente del sexo genético, el cerebro perinatal aunque
sexualmente no diferenciado y bipotencial, estaría organizado intrínsecamente para
sostener la función cíclica o femenina.
Se ha aceptado el hecho de que los esteroides gonadales ejercen un efecto sobre el
cerebro, ya sea de activación (transitorio) o de organización (permanente). El efecto de
activación por esteroides se explica asumiendo que dichas hormonas pueden ser
captadas por algunas neuronas que tienen receptores específicos para ellas; el
complejo esteroide-receptor modifica la expresión genética de la neurona, lo que
determina cambios en la actividad metabólica celular. La acción de organización de los
esteroides gonadales es prácticamente desconocida, aunque la evidencia indica que
esta acción permanente está determinada también por el mecanismo de receptor
específico.
Estudios realizados con técnicas de cultivo de tejido de hipotálamo han permitido
concluir que los esteroides ejercen una acción trófica sobre algunas neuronas. Esta
acción se puede manifestar diferentemente según las áreas del SNC, por ejemplo
promoviendo división celular de algunas neuronas, prolongando la sobrevida de otras o
modificando el crecimiento y diseño de sinapsis. El conjunto de estas acciones, que
además se presentan en una relación temporal definida, determina finalmente una vía
neuronal sexualmente dimórfica.
El dimorfismo estructural que resulta de la acción transitoria y permanente de los
esteroides sobre la diferenciación del SNC, es en realidad muy sutil y ha sido detectada
en la mayoría de los casos sólo en la ultraestructura del tejido. En distintas especies se
han descrito varios ejemplos de dimorfismo estructural del SNC que tienen significado
funcional en zonas como hipotálamo, área preóptica, amígdala y médula espinal.
¿Que molécula produce la masculinización?
Una observación paradojal respecto a los efectos irreversibles que produce testosterona
sobre el SNC es que se requiere, al menos en la rata, la transformación intraneuronal
de la molécula androgénica en estradiol; así, la hormona que determina por último, la
diferenciación masculina del cerebro es en realidad la hormona considerada femenina
por antonomasia. La importancia del estradiol se ha demostrado por distintas
aproximaciones experimentales. Por ejemplo, se ha observado que implantes
intrahipotalámicos de estradiol o testosterona son igualmente efectivos para determinar
masculinización, mientras que andrógenos que no pueden transformarse en estradiol,
como 5  - dihidrotestosterona (DHT), no producen masculinización. El requerimiento
de estradiol para la masculinización de muchas funciones neuronales presenta gran
variación interespecie. En algunas especies, incluidos los primates y en menor
proporción en los roedores, algunos comportamientos masculinos parecen depender
específicamente de testosterona, mediante la interacción con receptores para
andrógenos.
La perspectiva clásica de diferenciación sexual asume que el cerebro es inherentemente
femenino, o por lo menos bipotencial, y que incluso sin estímulo hormonal se desarrolla
como femenino; sin embargo, antecedentes experimentales permiten postular que el
estradiol también interviene en la determinación del desarrollo del cerebro femenino.
Así, por lo menos en la rata, el cerebro sería neutro y dependiente del estradiol para el
desarrollo normal femenino. En todo caso, la exposición a niveles mayores de estradiol
es necesaria para la diferenciación masculina del cerebro.
Según lo anterior, tanto la masculinización como la feminización serían procesos activos
que requieren la inducción por esteroides. Cambios en la proporción de estrógenos y
andrógenos, a través de diferente exposición a estos esteroides determinarían la
dirección de los modelos de diferenciación subsiguientes, tal como se señala en la
Figura 2.
Proyecciones de estos conocimientos
La demostración de que ciertas áreas del SNC dependen de factores del medio
(hormonas) para su desarrollo tiene profundas consecuencias para la neurobiología;
consideremos solo dos: la plasticidad del cerebro adulto y la diferenciación sicosexual
humana.
Con respecto al primer punto: ¿los efectos morfológicos de los esteroides se limitan
sólo al período de desarrollo? Alguna evidencia experimental permite contestar que
probablemente no. Estudios con estradiol en ratas adultas han demostrado que el
esteroide induce sinaptogénesis en la pubertad o luego de lesiones centrales. En
resumen, se podría suponer que las hormonas pueden influenciar la morfología
neuronal a lo largo de toda la vida. Los efectos de las hormonas gonadales podrían ser
más dramáticos durante el desarrollo, pero no estar restringidos sólo a ese período.
Finalmente, con respecto a la diferenciación sicosexual humana, es posible que los
factores hormonales también afecten el desarrollo del cerebro humano, pero en nuestra
propia especie los factores ambientales de experiencia y educación contribuyen
fuertemente a moldear la sicosexualidad adulta. La comprensión de la diferenciación
sicosexual humana se complica aún más por el hecho de que obviamente la
experimentación no es posible.
El estudio de algunos "experimentos de la naturaleza" permite indirectamente suponer
que el medio hormonal prenatal determina el sustrato neural sobre el cual actúan los
factores de experiencia posterior. De estos estudios, quizás el que mejor apoya la
posible función de las hormonas en el desarrollo sicosexual humano, corresponde a
individuos con el síndrome de deficiencia de 5 - - reductasa; individuos llamados
localmente "huevos doce" (testículos a los 12 años). En este caso los individuos,
hombres genéticos, no pueden transformar testosterona en DHT, que es la molécula
androgénica responsable de la masculinización de los genitales humanos, pero sí a
estradiol, que como hemos visto masculiniza el SNC. Los individuos presentan al nacer
y durante la infancia genitales semejantes a los femeninos, lo que hace suponer que
son niñas y son criados como tales. Sin embargo, en la pubertad hay descenso de
testículos y desarrollo de genitales masculinos y las "niñas" cambian su sicosexualidad
a totalmente masculina. En este caso al menos, se concluyó que la exposición del
cerebro a condiciones hormonales (prenatal, posnatal y peripuberal) permite
contrarrestar las condiciones de educación.
Incluso son más difíciles aún de interpretar en relación con la diferenciación sexual,
sicosexualidades atípicas que no se relacionan con desarrollo anormal de genitales,
como la homosexualidad o la transexualidad. Estudios hicieron suponer 1 posibilidad de
participación de medio hormonal prenatal en 1 manifestación de tal tipo de
sicosexualidades.
Esta interpretación se basa en el concepto de diferenciación sexual del control de
secreción de gonadotrofinas (tal como se ha discutido anteriormente para la rata). El
estudio se realizó en voluntarios sanos, hombres y mujeres con orientación permanente
heterosexual y en hombres con orientación permanente homosexual. A todos ellos se
les administró una preparación de estrógeno cuyo efecto reconocido es aumentar la
concentración circulante de una gonadotrofina (LH) en las mujeres, pero no en los
hombres. Se observó que en los hombres homosexuales, el patrón de secreción de la
gonadotrofina fue intermedio a aquel obtenido en hombres y mujeres heterosexuales
(Figura 3); sugiriendo que la respuesta facilitada de LH a estradiol podría ser un
"marcador fisiológico para algunos tipos de homosexualidad".
La interpretación de estos dos ejemplos, sin embargo, está sujeta a mucha
controversia, pero indican la probabilidad de que el medio hormonal prenatal influencie
el sustrato neural sobre el cual actúan los factores de experiencia y educación
posterior. Tal vez la pregunta no debería ser si las hormonas influyen o no sobre el
desarrollo del cerebro humano, sino cómo la experiencia interactúa con el sustrato
neutral para contrarrestar o reforzar los efectos de organización de los esteroides
gonadales.
Dra. Ana María Pino
INTA U. de Chile.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl