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NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA
Una enfermedad cuya prevalencia aumenta con el crecimiento de la epidemia de diabetes.
Autor: Dres. Amanda Peltier, Stephen A Goutman, Brian C Callaghan BMJ 2014;348:g1799
Introducción
La neuropatía diabética dolorosa (NDD) es una afección común cuya prevalencia aumenta con el crecimiento
de la epidemia de diabetes. Todos los médicos deben tener presente esta afección poco reconocida y ser
capaces de diagnosticarla y tratarla mediante estudios y fármacos con los mejores niveles de evidencia. Las
pruebas diagnósticas siguieron evolucionando, y algunas tecnologías nuevas permiten visualizar la patología
nerviosa, sin necesidad de hacer la biopsia del nervio sural.
Los ensayos controlados y aleatorizados para el dolor neuropático siguen sumando evidencia a favor y en
contra de los medicamentos más antiguos y de los más recientes. Por último, la comprensión de la diferencia
entre la diabetes tipo 1 y tipo 2, incluyendo el papel del síndrome metabólico, tiene el potencial de conducir a
nuevas terapias para la NDD, que tratan más la causa subyacente de la lesión del nervio que el dolor
resultante.
Epidemiología
Tanto la diabetes tipo 1, l causada por la deficiencia de insulina, como la diabetes tipo 2, ocasionada por la
resistencia a la insulina, son enfermedades metabólicas que dan lugar a hiperglucemia. La diabetes afecta al
8,5% de las personas en Europa y al 8,3% en los Estados Unidos, generando costos millonarios.
La complicación más común es la polineuropatía sensitivomotora diabética (PSMD), la que ocurre en el 1054% de los pacientes con diabetes tipo 1, mientras que la retinopatía ocurre en el 26,5% de los pacientes y la
nefropatía en el 32%. Tasas similares se observan en la diabetes tipo 2.
Los síntomas típicos de la PSMD se manifiestan antes en el curso de la diabetes tipo 2 que en la evolución
de la diabetes tipo 1—el 8% de los pacientes ya sufre neuropatía en el momento del diagnóstico de diabetes
tipo 2.
Un tercio de los pacientes con PSMD desarrolla NDD, la cual es más prevalente en la diabetes tipo 2 que en
la diabetes tipo 1. La NDD tiene un impacto negativo en la calidad de vida física y mental comparada con la
neuropatía diabética indolora. En la NDD, más comúnmente asociada a la PSMD, los pacientes pueden
describir el dolor como quemante, eléctrico o punzante.
La alodinia (sensación dolorosa a estímulos inocuos) y la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a los
estímulos dolorosos) son otras manifestaciones comunes de la PSMD. El dolor pude ocurrir también en otras
neuropatías diabéticas.
Clasificación
La PSMD se caracteriza por adormecimiento, parestesias o dolor en la parte distal de las extremidades
inferiores (o una combinación de ellos).
El examen puede poner en evidencia la pérdida de la sensibilidad en media o en guante, y la alteración de la
sensibilidad a la vibración en los dedos de los pies, disminución o ausencia del reflejo aquililiano y debilidad o
atrofia de los músculos intrínsecos del pie. Todo esto puede dar lugar a anomalías en los pies, como el pie
cavo y los dedos ene martillo. Los signos y los síntomas progresan en forma centrípeta y no se limitan a un
solo nervio o dermatoma.
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En 2004, un panel de consenso de la American Academy of Neurology revisó la literatura existente para
desarrollar una definición de polineuropatía simétrica dista; muchos de los estudios revisados evaluaron la
PSMD. Los panelistas concluyeron que la precisión del diagnóstico es mayor cuando hay varios síntomas
neuropáticos (dolor, parestesias, entumecimiento) y múltiples hallazgos neuropáticos en el examen
(anomalías sensitivas o hiporreflexia) y los estudios electrodiagnósticos confirman la neuropatía, aunque no se
disponen datos sobre su sensibilidad y la especificidad. También establecieron que es poca la precisión
diagnóstica proporcionada por los síntomas y signos por sí solos.
El principal inconveniente de estas guías fue la falta de reconocimiento de la neuropatía con predominio de las
fibras pequeñas, típicamente en pacientes con diabetes tipo 2. Desde entonces, la European Federation of
Neurological Societies reconoce la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas en la biopsia de piel como
una medida de la sensibilidad en la neuropatía de fibras pequeñas, tanto diabética como no diabética (no hay
datos sobre la sensibilidad).
En 2009, el panel de consenso de Toronto fue convocado para actualizar la definición de la PSMD que quedó
establecida así: “es una polineuropatía sensitivomotora simétrica dependiente de la longitud, atribuible a
alteraciones metabólicas y microvasculares, como resultado de la exposición a la hiperglucemia crónica y
covariables de riesgo cardiovascular."
También definieron la polineuropatía diabética dolorosa como "el dolor provocado directamente por las
anomalías en el sistema somatosensitivo periférico en las personas con diabetes . . . los síntomas son
distales, simétricos, a menudo con exacerbaciones nocturnas, los que comúnmente se describen como
picazón, dolor profundo, agudo, como una descarga eléctrica, y quemante.”
Se propuso que los pacientes con una posible neuropatía cumplen con la definición de pacientes con
síntomas neuropáticos, signos sensitivos neuropáticos o reflejos anormales; los pacientes con neuropatía
probable se definen como aquellas con 2 de esos 3 cuadros. La presencia de síntomas o signos neuropáticos
en el examen físico (incluyendo los reflejos anormales con anormalidades documentadas de la conducción
nerviosa por estudios electrofisiiológicos o biopsia) confirma clínicamente la neuropatía.
La neuropatía de fibras pequeñas es otro fenotipo de la NDD. Están afectadas las fibras mielinizadas y
desmielinizadas de diámetro pequeño, provocando un dolor descrito como el síndrome del “pie ardiente”. El
panel de consenso de Toronto definió a la neuropatía de fibras pequeñas “posible” como los síntomas o
signos derivados del compromiso de las fibras pequeñas.
La neuropatía de fibras pequeñas “probable” requiere la presencia de una respuesta sensitiva normal del
nervio sural en los estudios de conducción nerviosa. La neuropatía de fibras pequeñas“definida” cumple con
los mismos criterios que la neuropatía de fibras pequeñas probable acompañados por estudios confirmatorios
como la biopsia de piel o las pruebas cuantitativas de la sensibilidad. Se destaca que la mayoría de los
pacientes diabéticos que sufre neuropatía de fibras pequeñas tiene concomitantemente comprometidas las
fibras gruesas o éstas presentan anormalidades, transformándose así a la PSMD típica.
Otros subtipos de NDD son la neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética, la mononeuropatía, la
neuropatía inducida por el tratamiento y la mononeuritis múltiple. Los síntomas de la neuropatía
radiculopléxica lumbosacra diabética son el dolor asimétrico y la debilidad en la parte proximal de los
miembros inferiores. Otras características asociadas pueden ser la pérdida de peso y un mejor control
glucémico, como sucede después de iniciar el tratamiento con insulina.
También se han descrito los subtipos cervical y torácico. No se ha probado ningún tratamiento efectivo para la
neuropatía radiculopléxica lumbosacra diabética ni para los subtipos cervical y torácico. La mononeuropatía
más común en los diabéticos es el síndrome del túnel carpiano. Otras mononeuropatías que causan dolor y
son comunes en los diabéticos son la mononeuripatía cubital en el codo y la neuropatía femorocuánea lateral
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(meralgia parestésica).
La neuropatía inducida por el tratamiento se caracteriza por el comienzo agudo del dolor y la disfunción
autonómica en el contexto de un mejor control de la glucosa. Esta condición puede ocurrir luego de iniciada la
administración de insulina o de hipoglucemiantes orales; los pacientes suelen mejorar con el tiempo, en
particular aquellos con diabetes tipo 1. La mononeuritis múltiple diabética se manifiesta por la disfunción de
determinados nervios, progresiva y en etapas, con la aparición de dolor, pérdida de la sensibilidad y debilidad.
Los nervios peróneo y cubital son particularmente susceptibles. En la biopsia se pueden observar infiltrados
perivasculares que reflejan el desarrollo de una vasculopatía mediada por la inmunidad.
Estudios diagnósticos
La presencia de PSMD se sospecha en los pacientes diabéticos con entumecimiento, parestesias o dolor, y
en aquellos con ulceraciones, pérdida del equilibrio, caídas, lesiones o pérdida de la sensibilidad. También
puede reconocerse mediante algoritmos de detección que utilizan pruebas con monofilamento u otros estudios
cuantitativos de la sensibilidad.
Por los tanto, para una mayor especificidad en la práctica clínica y en la investigación,, para hacer el
diagnóstico de PSMD, a menudo se requiere que al menos la alteración de una prueba diagnóstica. Los
estudios diagnósticos realizadas con mayor frecuencia son los de conducción nerviosa, los cuales son
confiables cuando están realizados por un profesional especializado.
Tales estudios solamente investigan las fibras mielinizadas gruesas, y las primeras alteraciones que pueden
observarse son la desaceleración de la velocidad de conducción de las respuestas sensitiva del nervio sural o
motora del nervio peróneo, y la prolongación de la latencia de la onda F. Estas alteraciones son seguidas por
la disminución de la amplitud de las respuestas de ambos nervios, peróneo y sural, así como por la
prolongación de la latencia de la respuesta motora perónea.
Estos cambios ocurren luego de años del estado hiperglucémico en la diabetes tipo 1, mientras que en la
diabetes tipo 2 a menudo se detectan antes del diagnóstico de diabetes, cuando el paciente está en la etapa
de prediabetes.
Un estudio reciente halló que los cambios en la velocidad y la amplitud de la conducción nerviosa no se
producen tan rápido cuando el tratamiento de los pacientes está guiado por los objetivos glucémicos
modernos, como los recomendados en el Diabetic Complications and Control Trial y los estudios de cohorte
de diabéticos de Rochester.
Esto refleja un cambio en el curso natural de la PSMD derivado de los objetivos de control glucémico más
estrictos. Debido al período de observación habitualmente corto de los ensayos terapéuticos de la PSMD,
también se necesitan nuevos estudios que puedan detectar cambios menores en la conducción nerviosa.
Otra prueba común para el diagnóstico clínico y la investigación es la medición de la percepción de la presión
y el toque ligero con monofilamentos de diferentes pesos y rigidez. Los protocolos para las pruebas con
monofilamento requieren un monofilamento que se aplica en un área (a menudo el dorso del dedo gordo del
pie), aunque los resultados son más confiables y sensibles cuando se examinan varias áreas. Tanto el
monofilamento como los umbrales de las pruebas de percepción de las vibraciones pueden identificar con
confiabilidad a los pacientes que tienen un riesgo elevado de úlceras, infecciones o amputaciones en los pies.
En el pasado, la evaluación histológica de los nervios se limitaba a la biopsia del nervio entero, comúnmente
el nervio sural. Este método no se utiliza habitualmente como una prueba diagnóstica debido a los efectos
secundarios del procedimiento, incluyendo un síndrome doloroso en la parte lateral del pie.
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Por otra parte, la biopsia del nervio raramente es utilizada en los estudios de investigación debido a que no
puede ser repetida en el mismo lugar, todo lo cual limita su utilidad como criterio de valoración en los estudios
longitudinales.
En general, la biopsia del nervio sural es anormal─muestra una reducción de la densidad de las fibras
nerviosas mielinizadas, tumefacción de los axones y desmielinización segmentaria─mientras que los signos
de PSMD son mínimos o están ausentes.
La biopsia de piel pilosa de las extremidades inferiores, seguida de la inmunotinción y cuantificación de las
fibras C no mielinizadas de la epidermis (densidad intraepidérmica de las fibras nerviosas), también es una
manera sensible y confiable de identificar a los pacientes con PSMD. Este método tiene la ventaja de
cuantificar las fibras C amielínicas y puede identificar mejor la participación de las fibras amielínicas
pequeñas.
La medición de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas es particularmente importante en los
pacientes con neuropatía de fibras pequeñas, cuyas fibras nerviosas gruesas no están afectadas y por lo tanto
sus estudios de conducción nerviosa son normales. Los estudios longitudinales muestran que la pérdida de
las fibras C en la prediabetes o la diabetes tipo 2 ocurre antes de que se produzcan las anomalías de las
fibras mielínicas gruesas.
El mayor inconveniente de la biopsia de piel pilosa es la escasez relativa de fibras mielinizadas en este tipo de
piel. La biopsia de piel lampiña de las palmas de las manos y las plantas de los pies supera este obstáculo, lo
que permite una medición más precisa de la densidad de las fibras mielínicas distales.
Este método también pone en evidencia un compromiso significativamente mayor de las fibras mielinizadas en
los pacientes con diabetes tipo 1 comparados con los pacientes con diabetes tipo 2 que padecen una
neuropatía de similar gravedad, indicando que existe una diferencia en el mecanismo y la evolución natural de
la PSMD entre los dos tipos de diabetes.
Para el diagnostico de PSMD en el contexto de la investigación comúnmente se utiliza uno de los puntajes de
neuropatía publicados, como el puntaje de neuropatía diabética de Michigan, el puntaje de neuropatía total y
el puntaje de deterioro neuropático de los miembros inferiores.
La mayoría de los puntajes incluye los reflejos, la percepción vibratoria, la sensibilidad táctil al monofilamento,
la respuesta de los reflejos flexores de los dedos de los pies y la sensibilidad dolorosa al pinchazo. Los
puntajes tienen muchos errores en cuanto a las funciones relacionadas con las fibras mielinizadas gruesas.
Una excepción es el puntaje de neuropatía precoz de Utah, el cual brinda un valor de puntos mayor para la
pérdida o la reducción de la sensibilidad dolorosa al pinchazo y considera la alodinia, la cual es mediada por
las fibras mielinizadas y amielínicas pequeñas.
Para el cribado de los síntomas neuropáticos también se pueden usar encuestas, en las que se utilizan
cuestionarios de síntomas sin tener en cuenta los hallazgos semiológicos. Un ejemplo de ellas es el
instrumento de cribado de neuropatía de Michigan, el cual tiene una sensibilidad del 40% y una especificidad
del 92%. En general, las encuestas incluyen preguntas sobre dolor, pérdida de la sensibilidad,
manifestaciones de alodinia comunes y deterioro autonómico distal.
Para el diagnóstico clínico y en el terreno de la investigación también se utilizan los estudios cuantitativos de
la sensibilidad. Las pruebas más usadas son la percepción vibratoria y térmica. Estas pruebas no son útiles
como pruebas clínicas porque son subjetivas, dependen de la cooperación del paciente y pueden mostrar
anormalidades en pacientes sin neuropatía.
Sin embargo, la prueba cuantitativa de sensibilidad es más sensible que los estudios de la conducción
nerviosa y es altamente confiable para las poblaciones que participan en las investigaciones. A diferencia de
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los estudios de conducción nerviosa, estos métodos permiten diagnosticar la funcionalidad de las fibras C
ammielínicas y también pueden utilizarse para probar la sensibilidad térmica.
Otros métodos diagnósticos usados para cuantificar la función de las fibras C en los estudios de investigación
son las pruebas cuantitativas del reflejo axonal sudomotor, del reflejo axonal directo e indirecto y el sudoscan,
que cuantifica las fibras C sudomotoras que inervan las glándulas sudoríparas. Las imágenes de Laser
Doppler permiten el estudio de las fibras C vasomotoras que inervan las arteriolas superficiales responsables
de la vasodilatación. En los pacientes con neuropatía diabética y no diabética estas imágenes son anormales.
Resultados importantes en el paciente
Los principales resultados a tener en cuenta en los pacientes con NDD son la reducción del dolor, los efectos
secundarios de los medicamentos y la calidad de vida. Los dos primeros ya han sido tratados previamente en
este artículo. La herramienta calidad de vida relacionada con la salud, desarrollada para la neuropatía
periférica, mostró que la gravedad de los síntomas se asoció más estrechamente a la calidad de vida que a
las mediciones electrofisiológicas o los signos semiológicos.
Los ensayos clínicos, que duran poco tiempo como para medir los resultados secundarios en la calidad de
vida, normalmente optan por las mediciones de la calidad de vida, inclinándose más por la selección forzada
(Likert) de respuestas estándar que por los puntajes de la calidad de vida más individualizados.
Las herramientas de calidad de vida genéricas, como el Nottingham Health Profile y el Sickness Impact
Profile también han sido utilizadas para evaluar la eficacia de los tratamientos. Por otra parte, para los
ensayos clínicos de la NDD se han desarrollado varias herramientas de calidad de vida diferentes entre las
que se incluyen el Norfolk QOL Questionnaire Diabetic Neuropathy, el Nottingham Health Profile, el PN- QOL,
y el Neuro QOL. Estas herramientas contienen 28-97 ítems que evalúan el dolor, la interrupción de las
actividades diarias, los síntomas autonómicos y el funcionamiento sexual, así como ítems específicos para la
neuropatía sensitiva y motora.
Los pacientes con NDD tienen un puntaje de calidad de vida significativamente menor debido a varios
factores, como el dolor, los trastornos del equilibrio y de la motilidad, y las caídas frecuentes. El dolor en sí
mismo tiene un amplio efecto en la calidad de vida, incluyendo la calidad del sueño, el humor, la energía y la
movilidad.
Entre las complicaciones de la diabetes y su influencia sobre la disminución de la calidad de vida, la NDD solo
ha sido superada por la amputación. Se necesitan otros estudios para establecer si el tratamiento de la NDD
mejora el puntaje de calidad de vida en los pacientes diabéticos.
Prevención
El tratamiento preventivo de la PSMD está principalmente dirigido a los síntomas. El manejo de la diabetes
subyacente continúa siendo el enfoque principal para prevenir la aparición de la neuropatía y retrasar su
progresión.
Muchos ensayos clínicos de pacientes con diabetes tipo 2 han mostrado que el tratamiento intensivo para el
control de la glucosa retrasa poco la aparición de la PSMD, mientras que en un metaanálisis este efecto no
fue significativo. Esto contrasta con los resultados de varios estudios que mostraron de manera concluyente
un beneficio importante de la prevención de la neuropatía mediante el control intensivo de la glucosa en la
diabetes tipo 1.
El Diabetes Complications and Control Trial también confirmó el concepto de memoria metabólica en la
diabetes tipo 1. Los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo continuaron teniendo una incidencia
menor de PSMD y otras complicaciones microvasculares, comparados con los pacientes tratados en forma
convencional en los años impares, después de que este último grupo de pacientes cambió a la terapia
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intensiva una vez completado el ensayo. De hecho, los pacientes del grupo de tratamiento intensivo tuvieron
una reducción del riesgo relativo del 64% (45 % a 76%) en la incidencia de neuropatía en comparación con el
grupo tratado en forma convencional.
Debido a que las mononeuropatías compresivas son comunes en los pacientes diabéticos, para el tratamiento
de la PSMD se han propuesto varias cirugías descompresivas. Sin embargo, los datos disponibles provienen
solamente de series de casos no controlados.
No se han publicado estudios controlados con placebo del tratamiento quirúrgico, por lo que no se
recomiendan estas intervenciones en la actualidad. Sin embargo, varios estudios no aleatorizados del
síndrome del túnel carpiano indican que el atrapamiento cubital a nivel del codo mejora significativamente con
la liberación quirúrgica del nervio.
Sintomas
Los fármacos utilizados para el dolor de la NDD pertenecen a 3 grandes categorías: antiepilépticos,
antidepresivos con acción sobre la recaptación de noradrenalina y analgésicos inespecíficos, incluyendo los
opioides.
Fármacos antiepilépticos
La pregabalina, la duloxetina y el tapentadol son los únicos fármacos aprobados por la Food and Drug
Administration de EE. UU. para el tratamiento del dolor neuropático en la NDD. La duloxetina también está
aprobada para ese uso en la European Union.
El tramadol es l único que posee dos mecanismos de acción: la activación de los receptores μ-opioides y la
inhibición de la recaptación de la noradrenalina.
El único medicamento antiepíléptico con eficacia demostrada en el tratamiento de la NDD es la gabapentina,
la que tiene un mecanismo de acción similar a la pregaba¬lina (se une a los canales de calcio en el asta
dorsal que contiene la subunidad α2δ, disminuyendo la liberación de neurotransmisores). La gabapentina y la
pregabalina tienen una eficacia similar, con un número necesario para tratar de 3,9-4,2. La gabapentina está
aprobada en el Reino Unido pero no en EE. UU.
La mayoría de los fármacos antiepilépticos ofrece poco beneficio en la NDD. El topiramato no ha demostrado
ser eficaz en los estudios de fase III pero los resultados en los ensayos de fase II han sido promisorios. Los
estudios contralados con placebo de oxcarbazepina, lamotrigina y lacosamida han dado resultados
conflictivos mientras que para la carbamazepina no se han hecho estudios controlados con placebo. Esto
genera dudas acerca de la eficacia de estos fármacos en la NDD, a pesar de que se usan en otras
neuropatías dolorosas. El valproato de sodio demostró su eficacia en dos estudios de dudosa metodología
mientras que su perfil de seguridad genera el rechazo de la mayoría de los médicos.
Antidepresivos con acción sobre la recaptación de noradrenalina
Estos fármacos actúan obre la recaptación de noradrenalina y tienen efectos beneficiosos en el tratameinto de
la NDD, con un número necesario para tratar de 2,1 y 5,5 para alcanzar el 50% de reducción del dolor. La
amitriptilina, la nortriptilina y los antidepresivos tricíclicos tienen la ventaja de que se administran una sola vez
por día y son económicos. Sin embargo, pueden tener efectos colaterales graves, como el ortostarismo, la
constipación, la somnolencia y la disfunción eréctil. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalinaserotonina nuevos, la venlafaxina y la duloxetina, también son eficaces en la NDD.
Fáramcos derviados de los opioides
Estos fármacos tienen una eficacia conocida para el tratamiento de la NDD. Los estudios controlados con
placebo muestran que en esa neuropatía la oxicodona, el sulfato de morfina, el tramadol y el tapentadol
mejoran significativamente el dolor. Los mayores inconvenientes para el uso de los opioides son la tolerancia,
los síntomas de abstinencia al ser suspendidos y el riesgo de uso indebido. Por otra parte, la necesidad de ser
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monitoreados utilizando bases de datos electrónicas y análisis urinarios hace que su prescripción sea
engorrosa y resistida por muchos médicos.
Ácido α lipoico
Una revision sistemática del ácido α lipoico para el tratamiento de la NDD halló que este fármaco puede aliviar
y mejorar la neuropatía, posiblemente por sus potentes propiedades antioxidantes y su capacidad para reducir
las concentraciones de glutatión. Los trabajos más grandes incluidos en la revisión son los estudios SYDNEY,
ALADIN y SYDNEY2. Todos ellos mostraron su beneficio para los pacientes con NDD. El estudio NATHAN 1
mostró que 600 mg/día de ácido α lipoico mejoró los puntajes de neuropatía, y posiblemente retrasó su
progresión. Sin embargo, en esos estudios, el dolor no fue el resultado final definido previamente y el efecto
sobre el control del dolor fue solo moderado.
Tratamientos tópicos
Los tratamientos tópicos han tenido un éxito limitado en la NDD, en gran parte por la falta de estudios
controlados con placebo y sus efectos colaterales. La crema de capsaicina está aprobada para el alivio tópico
del dolor neuropático pero muchos pacientes no la toleran por el dolor inicial sobre la aplicación. En áreas
dolorosas focales se pueden usar los parches de crema con idocaína pero son menos efectivos; también
tienen poca eficacia en el dolor difuso.
Muchas farmacias pueden preparar cremas con gabapentina o amitriptilina, las que suelen
incluir ketamina para el control del dolor. En general, estas cremas no son cubiertas por los seguros de salud,
su eficacia no ha sido estudiada en ensayos controlados con placebo y pueden tener un costo prohibitivo para
algunos pacientes. Sin embargo, para los pacientes con múltiples problemas médicos, estos tratamientos
tópicos pueden brindar algún beneficio pues permiten reducir las interacciones medicamentosas.
Tratamientos no farmacológicos
Dos estudios no aleatorizados con un diseño para antes y después hallaron que el ejercicio mejoró el dolor en
la neuropatía prediabética y en la PSMD, como así la densidad de las fibras nerviosas en la biopsia cutánea.
Sin embargo, debido a que esos estudios no fueron contralados en forma ciega, todavía falta determinar cuál
es la rutina de ejercicios óptima.
Otros tratamientos no farmacológicos usados en la NDD son la electroestimulación nerviosa transcutánea, la
estimulación electromagnética, la estimulación de la médula espinal, la estimulación cerebral profunda, el
tratamiento con láser de bajo nivel y masajes, todos los cuales han fallado en mostrar su eficacia. No se han
realizado estudios controlados con placebo de la acupuntura.
Resumen de la evidencia sobre el tratamiento
La evidencia apoya el uso de los antagonistas del calcio, los inhibidores de la recaptación de noradrenalinaserotonina y los antidepresivos como fármacos de primera línea para la NDD. Cuando varios agentes de
primera línea, solos o combinados entre sí, no controlan el dolor, se pueden indicar los opioides. Sin embargo,
hay poca evidencia para comparar estas estrategias y determinar el algoritmo exacto para su uso.
La evidencia actual sobre la NDD es limitada, debido a la falta de evaluaciones estandarizadas del dolor, los
efectos secundarios, y la calidad de vida. Por otra parte, son necesarios ensayos más prolongados del
tratamiento del dolor, porque los estudios actuales solo siguen a los pacientes durante unos meses.
También se necesitan ensayos para evaluar cómo y cuándo suspender los medicamentos neuropáticos. Por
último, es necesario evaluar la rentabilidad de los fármacos para la NDD, ya que está poco estudiada y cada
vez será más importante a medida que los recursos sanitarios se tornen más limitados.
Guías y recomendaciones
Las guías de la American Diabetes Association recomiendan el cribado de la PSMD cuando se hace el
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diagnóstico de la diabetes tipo 2; 5 años después del diagnóstico de la diabetes tipo 1, y luego una vez por
año. Específicamente, recomiendan el cribado con pruebas clínicas a la cabecera del paciente (sensibilidad al
pinchazo, percepción vibratoria mediante un diapasón de 128 Hz o sensibilidad a la presión con
monofilamento, con un monofilamento de 10 g aplicado en la cara plantar distal de ambos dedos gordos y la
articulación metatarsiana y, el reflejo aquiliano).
La International Diabetes Federation también recomienda la detección con un diapasón de 128 Hz,
biotesiometría, pinchazo no traumático o con monofilamento. También recomienda buscar otras causas de
neuropatía, como el alcoholismo, la deficiencia de vitamina B12, la enfermedad renal, las neuropatías
hereditarias, la vasculitis y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
La American Diabetes Association recomienda que los médicos realicen el examen del pie, incluyendo la
inspección para detectar deformaciones, cortes, ulceraciones y heridas. Si es necesario evaluar la
enfermedad arterial periférica se recomienda la palpación de los pulsos distales y determinar el índice tobillobrazo. Por otra parte, se debe aconsejar a los pacientes diabéticos a que examinen por si mismos sus pies
diariamente y el uso de calzado deportivo.
Las guías de tratamiento para la NDD se centran principalmente en los fármacos que alivian el dolor. La
mayoría estos estudios se basan en la reducción del dolor según los 11 puntos de Llikert o en una escala
analógica visual. En la mayoría de los estudios, la medida del resultado primario es una reducción del dolor de
al menos 30%.
Las guías terapéuticas publicadas por la American Academy of Neurology, la Reunión del Toronto Expert
Panel y las European Federation of Neurological Societies indican que la pregabalina, la gabapentina, la
venlafaxina, la duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los opioides son los fármacos con la mejor evidencia
para avalar su prescripción.
Para los pacientes con diabetes, incluyendo a aquellos con NDD o PSMD, la American Diabetes Association
también recomienda al menos 150 minutos de ejercicios semanales (con carga y sin carga de peso). Los
pacientes con neuropatía autonómica diabética preexistente requieren la evaluación cardíaca antes de
comenzar el programa d ejercicios.
¿Qué es lo que se debe discutir con los pacientes?
Los ítems importantes a discutir con los pacientes con NDD son el tratamiento de la diabetes subyacente y el
manejo del dolor asociado. Se recuerda que el único tratamiento modificador de la enfermedad efectivo que
se indica para la NDD es el control glucémico intensivo.
Se debe enfatizar la importancia de la dieta y los ejercicios a pesar de los obstáculos para conseguir bajar de
peso, como puede ser cumplir la dieta y el programa de ejercicios a largo plazo. Si esto no se consigue y
tampoco el control adecuado de la glucemia, habrá que considerar la prescripción de hipoglucemiantes orales
e insulina. Los pacientes deben recibir información sobre los efectos colaterales potenciales de esos
fármacos, como la hipoglucemia, con el fin de minimizar su presentación.
Antes de que pueda manejarse el dolor, los médicos deben identificar a los pacientes que están afectados.
Los estudios de observación indican que más del 12% de los pacientes con NDD no ha recibido
asesoramiento acerca del dolor por parte de sus médicos y casi el 40% de ellos no ha recibido tratamiento
para su dolor. Por lo tanto, los médicos deben interrogar a los pacientes con diabetes acerca de la presencia
de dolor.
Una vez establecido el diagnóstico de NDD, es importante discutir cuáles son los fármacos que se utilizarán,
según los mejores niveles de evidencia que avalan su uso. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalinaserotonina, los antidepresivos tricíclicos y los bloqueantes de los canales de calcio son tratamientos posibles
para las comorbilidades, tratando de minimizar sus efectos secundarios y el costo para el paciente.
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Por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina y los antidepresivos tricíclicos
pueden mejorar la ansiedad y la depresión concomitantes, de manera que pueden ser una opción mejor para
los pacientes con esas condiciones de presentación común.
Los efectos secundarios potenciales también son importantes para tener en cuenta. Por ejemplo, los
bloqueantes de los canales de calcio son metabolizados en el riñón, de manera hay que tener cuidado cuando
se prescriben a los pacientes con enfermedad renal crónica. Por último, es importante considerar cuál es el
costo para los pacientes. Debido a que hay evidencia de que esos fármacos tienen una eficacia similar, hay
que considerar que los fármacos más nuevos pueden tener un costo prohibitivo y dar lugar al abandono del
tratamiento.
Otros puntos importantes a discutir con los pacientes son el riesgo de caídas, las úlceras de los pies y
la amputación de las extremidades inferiores, secundaria a la pérdida de la sensibilidad protectora. Los
pacientes con PSMD tienen 2 a 3 veces más posibilidad de caerse que los pacientes con diabetes sin
neuropatía. Estas caídas pueden provocar fracturas y otras lesiones, especialmente en los ancianos.
La evaluación apropiada para la órtesis del pie en el tobillo y otros aparatos para la asistencia ambulatoria
junto con la rehabilitación de la marcha pueden ayudar a prevenir las caídas. Asimismo, la NDD es un factor
de riesgo mayor para el desarrollo de úlceras en los pies y la necesidad de amputación de las extremidades
inferiores. El cuidado y la evaluación de los pies por parte del médico ayudarán a reducir la posibilidad de
esas graves complicaciones.
Por otra parte, también son importantes los factores de riesgo como el tabaco y el alcohol. Varios estudios
muestran que el tabaquismo es un factor de riesgo importante de PSMD. El uso concurrente de alcohol
también puede aumentar el riesgo de la PSMD. El asesoramiento acerca del abandono del tabaco y el
alcohol es una intervención terapéutica que no debe soslayarse.
Otras causas de neuropatía, como la deficiencia de vitamina B12, la cual puede estar asociada con el uso de
la metformina, también deben evaluarse, Además, los pacientes con PSMD tienen un riesgo elevado de
depresión (riesgo relativo 1,7). Los pacientes con depresión mayor tienen aumentado el riesgo de desarrollar
úlceras del pie, las cuales son independientes del control glucémico. Se deberá investigar la presencia de
depresión y tratarla en consecuencia.
Supuestos desafíos en la neuropatía diabética
Durante años se ha asumido que la hiperglucemia es el factor clave para la lesión nerviosa en la PSMD. Sin
embargo, datos nuevos han mostrado que los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 responden diferente al
control intensivo de la glucemia.
El tratamiento más intensivo de la hiperglucemia en los pacientes con diabetes tipo 1 disminuye
sustancialmente la incidencia de neuropatía. Por el contrario, el mayor control glucémico tiene un efecto
mínimo en la prevención de la neuropatía en los pacientes con diabetes tipo 2. Estos resultados ponen de
relieve que la diabetes tipo 2 y la diabetes tipo 1 son enfermedades diferentes que probablemente tienen
distinto mecanismos de lesión nerviosa.
En la diabetes tipo 1, el amplio efecto derivado del control de la glucosa indica que la hiperglucemia es el
causante principal de la lesión nerviosa, mientras que en la diabetes tipo 2, la falta de efecto implica que hay
otros factores importantes aparte de la hiperglucemia.
El síndrome metabólico posiblemente contribuye a la lesión nerviosa dado que los factores de riesgo
cardiovascular que lo acompañan también concurren en la diabetes. Dos equipos de investigación
independientes han comprobado una asociación entre el síndrome metabólico y la neuropatía, utilizando
diseños de sección transversal. Otros investigadores han hallado asociaciones entre los componentes
individuales del síndrome metabólico─incluyendo la obesidad, la hipertensión, la baja concentración de
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lipoproteínas de alta densidad, y la hipertrigliceridemia─y la neuropatía.
Temas pendientes y tratamientos nuevos
Es necesario identificar los mecanismos subyacentes involucrados en la PSMD, de modo que puedan
desarrollarse tratamientos modificadores de la enfermedad. Esto incluye la comprensión de los roles del
estrés oxidativo, la inflamación y la alteración de la expresión genética, aunque no se limita solo a ellos. La
literatura recientemente publicada muestra que la inflamación y los metabolitos de la glucosa, como el
metilglioxal, son factores clave en el desarrollo del dolor.
También se debe poner énfasis en mejorar la comprensión acerca de las diferencias entre la diabetes tipo 1 y
tipo 2 y el papel de los factores de riesgo modificables, como un modo de controlar tanto la PSMD como la
NDD. Estos factores modificables incluyen los componentes del síndrome metabólico (obesidad, resistencia a
la insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia la dislipidemia).
Con esto en mente, los estudios futuros deberán Investigar la magnitud del impacto del síndrome metabólico
en la PSMD, y cuáles son los principales componentes específicos que provocan la lesión del nervio. La mejor
comprensión de cómo se relaciona el síndrome metabólico con la PSDM puede proporcionar la base para
futuros tratamientos efectivos.
La guía basada en la evidencia recientemente publicada para el tratamiento de las zonas con NDD identificó
áreas para futuras investigaciones de fármacos para el alivio del dolor. En primer lugar, se observa una
escasez de estudios de clase I para evaluar la eficacia de los medicamentos.
Por otra parte, cuando se comparan fármacos con placebo, ya sea en forma directa o en combinación con
otros tratamientos, e necesitan escalas estandarizadas y formalizadas para evaluar el dolor, la calidad de vida
y la función física.
Asimismo, debido a que la PSMD es una enfermedad crónica, se necesitan ensayos de mayor duración. Por
último, se necesita una mejor comprensión de los efectos secundarios y la relación costo-eficacia de los
fármacos para el tratamiento de la NDD, porque se prevé que su uso será crónico.
Conclusiones
La PSMD, que a menudo es dolorosa, es detectada por todo tipo de médicos. A medida que la epidemia de
diabetes continúe creciendo, aumentará también la prevalencia de la PSD y de la NDD. Los exámenes
diagnósticos para confirmar la neuropatía siguen evolucionando, siendo los estudios de la conducción
nerviosa y las biopsias de piel pilosa las pruebas fundamentales para el diagnóstico de la disfunción de las
fibras nerviosas gruesas y pequeñas.
El manejo de la diabetes es el único tratamiento modificador de la enfermedad para la PSDM . Sin embargo,
varios ensayos clínicos de las dos décadas pasadas han mostrado que el control de la glucemia no es
suficiente para prevenir la neuropatía en los pacientes diabéticos, especialmente aquellos con diabetes tipo 2.
Estos resultados indican la necesidad de conocer las diferencias entre los dos tipos de diabetes y desarrollar
tratamientos nuevos, además del control de la glucosa.
La NDD es subdiagnosticada y subtratada, lo cual muestra la oportunidad para mejorar la atención del
paciente. Cada vez hay más evidencia de la eficacia de un número creciente de fármacos, la cual avala su
prescripción, pero muchos otros medicamentos no han mostrado ser beneficios en los ensayos clínicos.
La evidencia actual sustenta el uso de los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la
recaptación de noradrenalina-serotonina y los antidepresivos tricíclicos como fármacos de primera línea para
el tratamiento del dolor neuropático. No obstante, se necesitan más investigaciones para desarrollar
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medicamentos nuevos y determinar su secuencia y combinaciones, que permitan aliviar mejor el dolor
neuropático.
Es necesario abordar las limitaciones de los estudios previos utilizando evaluaciones estandarizadas del dolor,
la calidad de vida y los efectos colaterales, estudiando los medicamentos durante lapsos más prolongados y
evaluando la rentabilidad de las diferentes estrategias.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti (INTRAMED)
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