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LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES
SON ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR TANTO PRESENTES
DESDE EL NACIMIENTO Y QUE ES NECESARIO DIAGNOSTICAR
RÁPIDAMENTES PARA EVITAR CONSECUENCIAS GRAVES.
EL TRATAMIENTO SÓLO ES EFICAZ SI SE COMIENZA A TIEMPO
Las Enfermedades de Almacenamiento Lisosomal (EAL) o enzimopatías lisosomales,
conforman una familia de más de 40 enfermedades hereditarias, cada una de las cuales es
causada por un error innato del metabolismo, específicamente por un defecto genético que
produce una deficiencia particular en la función de una enzima o enzimas lisosomales.
Los lisosomas son orgánulos situados en el citoplasma celular que contienen numerosas
enzimas del tipo hidrolasas ácidas que catabolizan o “digieren” los residuos de proteínas,
ácidos nucleicos, lípidos e hidratos de carbono, producidos por el propio metabolismo.
Cada enzima lisosomal es parte de una vía metabólica compleja que transforma las
macromoléculas en componentes más pequeños, que serán reutilizados por la célula o
eliminados del cuerpo. La ausencia o defecto de una enzima causa un “cuello de botella” en
la vía catabólica, produciendo en los mencionados orgánulos, un acúmulo progresivo de
productos metabólicos intermedios.
El concepto original de enfermedad lisosomal establecía que debía ser deficitaria una
enzima implicada en el proceso degradativo del sustrato que se acumulaba en el lisosoma.
Efectivamente, la mayoría de las enfermedades lisosomales son consecuencia de
mutaciones diversas en los genes estructurales codificadoras de las hidrolasas lisosomales,
pero también se han demostrado defectos genéticamente determinados que conciernen a las
proteínas que intervienen en el proceso de postraducción, localización en el orgánulo y
maduración de las hidrolasas, cuyas consecuencias son igualmente el acúmulo
intralisosomal del sustrato.
Las enfermedades lisosomales se pueden clasificar de acuerdo al tipo de material que se
acumula (lípidos, glucoproteínas o mucopolisacáridos, etc.).
El proceso de acumulación del sustrato en los lisosomas comienza en el período fetal, pero
muchas enfermedades no darán síntomas clínicos hasta el primer año de vida, mientras que
en las formas juveniles y adultas los síntomas se presentan mucho más tardíamente.
El espectro de síntomas es amplio y la variación clínica (fenotipo) también.
No obstante la mayoría de los pacientes muestran un desarrollo fatal con cuadros
neurodegenerativos severos y en algunos casos dismorfias, alteraciones óseas diversas,
afectación ocular, anomalías cutáneas y organomegalias (hepato y esplenomegalia).
Mecanismos de herencia. Las personas heredan dos copias de cada gen, una de cada
progenitor. Los genes contienen la información sobre nuestra constitución genética
(genotipo), que se traduce por ejemplo en las características físicas como el color de ojos,
estatura, etc., a lo que denominamos fenotipo. Todos los genes que hereda un individuo se
encuentran organizados en 23 pares de cromosomas, cada uno de los cuáles contiene miles
de genes.
Los seres humanos tienen 46 cromosomas, incluyendo los dos que determinan el sexo
(bien sean dos cromosomas “X” en las mujeres, o un cromosoma “X” más uno “Y” en los
hombres). Los otros 22 pares de cromosomas son conocidos como autosomas.
Todo ser humano porta entre 8 y 10 genes defectuosos (mutados). Algunos cambios en los
genes no tienen un impacto significativo, pero otros pueden causar enfermedades en los
individuos afectados. De la misma manera que los genes normales, los genes mutados se
transmiten de una generación a otra.
El mecanismo de herencia para la mayoría de las enfermedades de almacenamiento
lisosomal es autosómico recesivo con la excepción de los síndromes de Fabry y Hunter
(Mucopolisacaridosis II) que muestran transmisión hereditaria ligada al cromosoma X.
En el primer tipo, el enfermo ha heredado el gen defectuoso de ambos progenitores y
pueden ser afectados tanto un hijo como una hija; si uno de los hijos sólo heredó un gen
mutado de uno de los progenitores se lo cataloga como portador (no sufre la enfermedad
pero carga con el gen mutado el cual puede seguir transmitiéndose o no a las generaciones
futuras de acuerdo a las normas y probabilidades que se integran en el complejo mecanismo
de la herencia).
En el segundo tipo el gen mutado se sitúa en el cromosoma “X” y por tanto resulta afectado
con la enfermedad solamente el varón que carece totalmente del gen regulador.
La mujer, al tener dos cromosomas “X”, puede heredar un gen defectuoso y otro gen
normal, provenientes de cada uno de los progenitores. En este caso se transforma en
portadora, y transmitirá aquél gen alterado a su descendencia de acuerdo también al marco
antes mencionado.
La mayoría de estos desórdenes congénitos se caracterizan por un curso progresivo, con
severa morbilidad o complicaciones y aumento de la mortalidad, si bien hay diferencias
notables entre las diferentes enfermedades y entre pacientes con la misma enfermedad.
Tratamiento. El esquema en estas enfermedades era muy limitado y usualmente
restringido al alivio de síntomas más que a la causa originaria.
Primariamente se ha intentando el tratamiento con trasplante de médula ósea en el
entendido que las células transplantadas multipotenciales estarían habilitadas para producir
la enzima deficiente en algunos o en todos los tejidos del cuerpo. Sin embargo, los ensayos
realizados no han mostrado resultados concluyentes y el procedimiento en sí entraña
muchos riesgos.
Actualmente para algunas afecciones se encuentra disponible la denominada Terapia de
Reemplazo Enzimático (TRE). Se ha demostrado que las enzimas disfuncionales en
cuestión pueden ser reemplazadas efectivamente con la forma recombinante de la enzima
nativa en la Mucopolisacaridosis I, II y VI, Gaucher, Fabry y Pompe.
Estas enzimas son producidas por ingeniería genética en un proceso de cultivo en células de
mamíferos, donde se promueve su secreción y luego son modificadas químicamente para
facilitar la captación eficiente por parte de las células afectadas.
Están en desarrollo la obtención de otras enzimas para cubrir el vasto espectro de las
enfermedades lisosomales.
Pero también se deben mencionar las tecnologías emergentes que cambiarían también el
rumbo de estas afecciones.
En tal sentido la Terapia Génica podrá permitir modificar directamente la porción alterada
del ADN del gen responsable de la enfermedad.
En las Enfermedades por Almacenamiento Lisosomal la terapia génica permitiría a los
pacientes recibir un sólo tratamiento o un número limitado de ellos, luego de los cuales sus
propias células continuarían produciendo la enzima requerida por años, o quizás toda una
vida.
La ingeniería transgénica haría posible que las proteínas humanas sean “fabricadas” en un
animal doméstico o en una planta cultivada. Las proteínas así producidas se expresan en
concentraciones mucho mayores que en los tradicionales sistemas de cultivo de células.
Otras líneas de investigación incluyen a las chaperonas cuyo mecanismo de acción
consistiría en actuar sobre la poca enzima residual o ya alterada en su configuración
estructural o espacial, introduciendo cambios o “llaves” que permitan su entrada a la célula
y al lisosoma donde ejercerá la función específica de degradación de sustratos.
En la inhibición de sustratos la propuesta es evitar el desarrollo o producción excesiva de
las macromoléculas que no pueden ser degradas por la deficiencia de la enzima
correspondiente.
A continuación se exponen las características principales de aquellas afecciones
lisosomales para las cuales existen actualmente terapias de reemplazo enzimático.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I (MPS I) – Enfermedad de Hurler.
Es un trastorno de depósito lisosomal en varios tejidos y órganos principales causado por la
deficiencia de la enzima alfa-L-Iduronidasa.
Esta deficiencia resulta en la acumulación progresiva de los glucosaminoglucanos (GAGs),
dermatán y heparán sulfato.
Es un trastorno que ya se presenta en el momento del nacimiento con compromiso
progresivo de múltiples órganos y tejidos.
Entre las características principales se destacan: las fascies toscas; rigidez de las
articulaciones y deformidades esqueléticas; manifestaciones oftalmológicas con opacidad
corneal y pérdida de la visión; trastornos de la audición; hígado y bazo aumentados de
tamaño. Existe un deterioro mental progresivo. Es frecuente la enfermedad obstructiva de la
vía aérea de donde deriva que la infección respiratoria y las complicaciones cardíacas son
las causas directas de muerte más comunes.
La herencia es autosómica recesiva y la frecuencia estimada de los distintos tipos de
mucopolisacaridosis es de 1 en 50.000.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II (MPS II) – Enfermedad de Hunter.
A diferencia de la anterior está ligada al cromosoma X, es una enfermedad metabólica
recesiva causada por el déficit o la ausencia de la enzima lisosomal iduronato 2-sulfatasa
(I2S). Se produce una acumulación de GAGs como dermatán y heparán sulfato en las
células de todo el cuerpo. Generalmente los síntomas no son evidentes al nacer y luego del
primer año de vida se incluyen la otitis, rinitis crónica y hernias inguinales. Cuando los
GAGs se acumulan durante varios años aparecen síntomas más específicos.
Los signos y síntomas iniciales incluyen además encéfalo grande, rasgos faciales toscos
(narinas y labios gruesos, macroglosia), dificultades en las vías respiratorias, abdomen
agrandado debido a la hepatoesplenomegalia, retardo en el desarrollo (por ejemplo, para
hablar, movilizarse), rigidez progresiva de las articulaciones con contracturas articulares
(manos en garra). En la evolución se observa baja estatura, pérdida de la audición
conductiva y sensorioneural, obstrucción de vías respiratorias superiores (apnea del sueño y
capacidad pulmonar reducida), neumonías frecuentes, insuficiencia de las válvulas
cardíacas, osteodisplasia progresiva con limitación de movimiento de articulaciones,
disostosis múltiple, síndrome del túnel carpiano.
Afecta a uno cada 162.000 personas a nivel mundial.
ENFERMEDAD DE GAUCHER.
Esta afección es producto de la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa por lo que se
asiste a una ineficiente transformación de los glucocerebrósidos a ceramida y glucosa.
La acumulación de glucocerebrósidos (constituyente de la membrana lipídica de glóbulos
rojos y blancos) dentro de los lisosomas de monocitos y macrófagos produce
complicaciones orgánicas y esqueléticas múltiples. La aparición de los síntomas clínicos se
deben al desplazamiento de células normales por células de Gaucher que así se denominan
a los macrófagos distendidos por las inclusiones lipídicas.
Las manifestaciones clínicas y la edad en la cual comienzan los síntomas son variables e
incluyen: anormalidades hematológicas (anemia, trombocitopenia, sangrados o
hemorragias, esplenomegalia, hepatomegalia); complicaciones esqueléticas (dolor óseo,
necrosis avascular, fracturas patológicas); retraso del crecimiento y de la pubertad.
La enfermedad a su vez ha sido clasificada en tres tipos de acuerdo a la ausencia o
presencia de compromiso neurológico. El tipo I carece de esta complicación, en tanto que
los tipos II y III sí la presentan.
Es un trastorno autonómico recesivo. En el tipo I, el más frecuente, se da un caso en 40.000
a 60.000. En la comunidad judía ashkenazi 1 en 500 a 1 en 1.000
ENFERMEDAD DE FABRY.
Se trata de un depósito lisosomal causado por la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa
A, que metaboliza el Globotriaosilceramida (GL-3) en Lactosilceramida + Galactosa.
Esta deficiencia resulta en un acúmulo de sustratos como el Globotriaosilceramida.
Ocurre principalmente en las células que cubren las paredes de los vasos sanguíneos en los
tejidos de todo el cuerpo.
Existe una acumulación progresiva de glucolípidos almacenados en los lisosomas.
Los conductos de los vasos sanguíneos se vuelven angostos produciendo una disminución
del flujo sanguíneo en todo el cuerpo.
Compromete principalmente los órganos de la piel, los riñones, el corazón y el sistema
nervioso.
Típicamente comienza durante la niñez con episodios de dolor y molestia en manos y pies.
La disfunción de los riñones es frecuentemente la primera manifestación de la enfermedad.
De manera que la sintomatología se puede resumir en: dolor en manos y pies
(acroparestesias); angioqueratomas; disminución de la capacidad de perspirar; disfunción
renal; una opacidad característica en la córnea del ojo que no afecta la visión; prolapso de la
válvula mitral; trastornos de la conducción del estímulo cardíaco.
La herencia es recesiva, ligada al sexo o cromosoma X. Afecta a 1 en 40.000.
No obstante en los últimos años se han descrito las variantes renales y cardíacas, donde la
mayor expresividad del almacenamiento y la consecuente disfunción orgánica se daría
precisamente en esas estructuras.
Asimismo la mujer con la alteración genética en el cromosoma X ha dejado de ser una
simple “portadora”. En tanto los niveles de enzima en sangre están disminuídos, puede
desarrollar los signos y síntomas de la enfermedad y es pasible de tratamiento de
sustitución enzimática.
ENFERMEDAD DE POMPE
Se trata de una miopatía autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima alfa –
glucosidasa ácida. Esta enzima es responsable de degradar el exceso de glucógeno, una
molécula compleja formada por muchas unidades de glucosa, en compartimientos de las
células llamadas lisosomas. En la enfermedad de Pompe este proceso es deficiente y el
glucógeno acumulado afecta la función muscular.
La diferencia en la edad de comienzo y la variabilidad en la progresión de la enfermedad
hacen distinguir formas infantiles y tardías.
Se calcula que aproximadamente un tercio de los pacientes con la enfermedad de Pompe
tienen la variante infantil, mientras que los dos tercios restantes tienen la variante tardía
juvenil o adulta y probablemente desarrollarán síntomas más tardíamente.
La forma clásica infantil tiene manifestaciones más severas y fatales. Los efectos de la
enfermedad aparecen a los pocos meses del nacimiento con una progresión agresiva de
signos y síntomas. Se manifiesta por disminución del tono muscular o debilidad muscular
generalizada, con dificultad para tragar, succionar o alimentarse, cardiomiopatía e
insuficiencia respiratoria. Tienen una vida media de 6 a 8 meses y usualmente mueren por
falla cardiorrespiratoria.
En el comienzo tardío los pacientes presentan una debilidad muscular progresiva,
especialmente en el tronco y extremidades inferiores. La dificultad y alteración en la
flexibilidad de la cintura es a menudo el principal signo, presentando incapacidad para
incorporarse o levantarse del suelo sin ayuda y subir escalones; pueden aparecer escoliosis.
La mayoría de los pacientes se vuelven dependientes de la silla de ruedas y requieren
ventilación artificial más tarde.
CONCLUSIÓN – Dada la rareza de estas afecciones el cuerpo médico en general carece
de conocimientos y/o experiencias previas con este tipo de enfermos.
No pocas veces esto determina que se llegue a un diagnóstico certero tardíamente,
retrasándose así el inicio de medidas terapéuticas o preventivas de las complicaciones a las
cuales están expuestos.
No menos importante es la angustia que experimenta tanto el paciente como el núcleo
familiar frente a la tardanza de un diagnóstico e implícitamente el pronóstico,
complicaciones a las cuales está expuesto y posibilidades de un tratamiento adecuado.
Teniendo en cuenta las características de las enfermedades reseñadas anteriormente, con
sus distintas formas de presentación y compromiso de órganos y sistemas, es ineludible el
encare médico multidisciplinario.
Es determinante entonces la comparecencia del pediatra, traumatólogo y ortopedista,
hematólogo, anestesista, cirujano infantil, otorrinolaringólogo, cardiólogo, neumólogo,
nefrólogo, neurólogo, psicomotricista, oftalmólogo, etc.
No debe omitirse el debido apoyo psicológico al paciente y familiares en lo que hace a la
convivencia con una enfermedad crónica de evolución imprevisible y muchas veces mortal
a edades tempranas de la vida, sujeta a complicaciones y limitaciones psico-físicas.
Es de capital importancia el genetista que actúa como verdadero coordinador desde el
momento que está capacitado para la confirmación diagnóstica, informar al equipo médico
actuante y establecer el asesoramiento genético para el paciente afectado, portadores y
familiares.
Es de destacar que frente a la posibilidad de una enfermedad por alteración de una enzima
lisosomal, se puede establecer el diagnóstico midiendo su actividad en cultivos de tejidos
de fibroblastos o leucocitos.
En esta línea se incluye también el diagnóstico prenatal por el análisis del líquido amniótico
y de las vellosidades placentarias.
En la actualidad todas las especialidades médicas deben ser conscientes de los síntomas
clínicos y de la presentación de estas enfermedades. Por medio de la colaboración y
comunicación entre todos los especialistas pueden ahorrarse sufrimientos innecesarios a
los pacientes y sus familiares, de manera que puedan vivir más tiempo, con mejor salud y
calidad de vida.
Es de prioridad inmediata establecer medios para la ampliación de estudios relacionados
con los defectos lisosomales con el fin de lograr la colaboración mutua entre universidades,
asociaciones y profesionales de las diversas áreas científicas para el desarrollo en la
materia.
Las autoridades sanitarias y los médicos deben ser sensibles de los costos psicosociales de
estas enfermedades raras y progresivas, con gran impacto en los pacientes y sus familias.
Muchos pacientes experimentan depresión clínica que puede terminar en suicidio.
También es común la negación, al igual que la culpa por haber transmitido –con o sin
conocimiento- el gen defectuoso a alguno de sus hijos.
El contacto con otros pacientes y familias que luchan con enfermedades similares junto con
la obtención de información respecto a la investigación científica puede ayudar a disminuir
los sentimientos de aislamiento, soledad y desesperación.