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ADALIMUMAB en espondiloartritis Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H.U. A Coruña Noviembre de 2008 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Adalimumab. Indicación clínica solicitada: Espondiloartritis (Espondilitis anquilosante, Artritis psoriásica y espondiloartritis indiferenciada) Autores / Revisores: E. Fernández Gabriel / A. Porta Sánchez. Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Servicio: Reumatología. Justificación de la solicitud: Alternativa terapéutica en pacientes no respondedores a los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la espondiloartitis. Además, no se ha podido demostrar la superioridad de estos fármacos sobre el adalimumab, y tanto adalimumab como infliximab presentan un cierto valor añadido en el tratamiento de espondiloartritis con manifestaciones extraarticulares. Fecha recepción de la solicitud: Marzo 2008. Petición a título: Consenso del Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Adalimumab. Nombre comercial: HUMIRA® Laboratorio: Abbott. Grupo terapéutico. Agentes inmunosupresores selectivos Vía de administración: Subcutánea. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: centralizado por la EMEA Código ATC: L04AB04. Presentaciones y precio Código Nacional Coste unitario (unidades) PVP + IVA PVL Humira® 40 mg jeringa precargada 2 jeringas 954065 558,06 € 524,64 € Humira® 40 mg pluma precargada 2 plumas 658151 558,06 € 524,64 € Forma farmacéutica y dosis Envase Coste unitario * La presentación de Humira® en pluma precargada es la disponible actualmente en el hospital. 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino. Se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF de la superficie celular. Además, también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M). 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas: 1 a) Enfermedad de Crohn (indicación aprobada en el Hospital) Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en pacientes no respondedores a una terapia completa y adecuada con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o intolerantes o que presenten contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. Al inicio del tratamiento, se debe administrar en combinación con corticoesteroides. Sin embargo, puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a los corticoesteroides o cuando el tratamiento continuado con éstos sea inapropiado. . b) Espondilitis anquilosante (indicación solicitada por el Servicio de Reumatología) Tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa grave con respuesta insuficiente a la terapia convencional. c) Artritis psoriásica Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) haya sido insuficiente. Se ha demostrado que Adalimumab reduce la progresión del daño en las articulaciones periféricas (medido por rayos X) en pacientes con patrón poliarticular simétrico de la enfermedad y que mejora la función física de los pacientes. d) Psoriasis Tratamiento de la psoriasis crónica en placas de moderada a grave en pacientes adultos no respondedores, con contraindicaciones o intolerantes a otras terapias sistémicas (incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA) e) Artritis reumatoide (indicación aprobada en el hospital para el Humira®) Adalimumab, en combinación con metotrexato, está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a los FAME (incluyendo metotrexato) haya sido insuficiente y en el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato. Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato. Aún así, puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible. f) Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Niños y adolescentes (edades entre 13 y 17 años) La dosis de Humira recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, mayores de 13 años es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutanea. 4.4 Posología, forma de preparación y administración. 1.- Enfermedad de Crohn: Dosis inicial: 80 mg SC (semana 0) + 40 mg SC (semana 2) Alternativa: 160 mg SC (semana 0) + 80 mg SC (semana 2) Mayor rapidez de acción, pero también mayor riesgo de reacciones adversas. Dosis de mantenimiento: 40 mg SC cada 2 semanas. En caso de disminución en la respuesta puede aumentarse a 40 mg SC/semana. Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica. La terapia continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido tras 12 semanas de tratamiento. 2.- Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: 40 mg SC cada 2 semanas. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido a las 12 semanas de tratamiento. 3.- Psoriasis: Dosis de inicio: 80 mg SC (semana 0) Dosis de mantenimiento: 40 mg SC cada 2 semanas (a partir de semana 1) La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo. 4.- Artritis reumatoide: 40 mg SC cada 2 semanas. 2 En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta pueden beneficiarse con un aumento de la dosis a 40 mg SC semanales. 5) Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: (edades entre 13 y 17 años): 40 mg SC en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutanea. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo. 4.6 Características comparadas con otros medicamentos autorizados en el tratamiento de la esponditlitis anquilosante (EA) disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentación Indicación Posología Premedicación Características diferenciales Infliximab (Remicade®) Vial de 100 mg, polvo liofilizado Adalimumab (Humira®)I 40 mg jeringa / pluma precargada Etanercept (Enbrel®) 50 mg jeringa / 25 mg jeringa Tratamiento de la EA activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional. Inicio: 5 mg/Kg (semanas 0, 2 y 6) en 40 mg/2 semanas 25 mg, dos veces/semana perfusión IV ó 50 mg una vez/semana. Mantenimiento: 5 mg/Kg cada 6-8 semanas Para reducir reacciones relacionadas con la perfusión IV (hidrocortisona y/o paracetamol) NO NO Anticuerpo monoclonal IgG1 anti- Proteína de fusión del dominio Anticuerpo monoclonal IgG1 extracelular soluble del receptorTNF 100% humano anti-TNF quimérico (25% de 2 del TNF-α humano proteinas murinas) (TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Vía intravenosa (Perf IV 2 h) Vía subcutánea Vía subcutánea 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Las espondiloartropatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de difícil clasificación, que comparten numerosas características clínicas, radiológicas y etiopatogénicas. Se caracterizan por la inflamación del esqueleto axial, de las articulaciones periféricas y de las estructuras periarticulares asociadas con frecuencia a manifestaciones extra-articulares, como la uveitis anterior, las lesiones mucocutáneas o la fibrosis pulmonar. Se caracterizan además por la ausencia de Factor Reumatoide sérico. Los pacientes suelen presentar oligoartritis seronegativa de predominio en extremidades inferiores con o sin sintomatología pelvirraquídea asociada. Los pacientes incluidos en este grupo de enfermedades pueden presentar cuadros clínicos que van desde oligo-poliartritis periférica hasta cuadros exclusivamente axiales. Las entidades patológicas que se incluyen dentro del término de espondiloartropatía (SpA) seronegativa comprenden: Espondilitis anquilosante (EA) Artritis psoriásica (AP) Artritis reactiva Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal Espondilitis indiferenciadas Espondilitis juvenil FACTORES DE MAL PRONÓSTICO - Historia familiar de espondiloartropatía - Presencia de HLA-B27 positivo - Sexo masculino - Inicio de la enfermedad en la edad juvenil - Presencia de coxitis 3 5.1 ENSAYOS CLÍNICOS DISPONIBLES PARA LA INDICACIÓN DE ESPONDILOATRITIS. A) ESPONDILITIS ANQUILOSANTE En la base de datos Medline y en el informe de la EMEA se recogen 2 estudios publicados que han evaluado adalimumab en pacientes con espondilitis anquilosante (términos de búsqueda: adalimumab and ankylosing AND spondylitis Limits: Clinical Trial). Se evaluó el tratamiento con adalimumab SC 40 mg/2 semanas mediante 2 ensayos (M03-607 y M03-606) aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Se incluyeron pacientes con edad >18 años, con diagnóstico de espondilitis anquilosante (EA) activa definida por los criterios de New York modificados (debe cumplir al menos 2 de los siguientes criterios: BASDAI ≥4, VAS para el dolor de espalda ≥40 mm y/o rigidez matutina ≥ 1 hora). En el estudio M03-067 se permitió la inclusión de pacientes con anquilosis espinal completa (no excedían el 10% de los pacientes incluidos). 79 pacientes (20,1 %) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME), y 37 pacientes (9,4 %) con glucocorticoides. Tras el periodo doble-ciego se continuó con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron adalimumab SC 40 mg/2 semanas durante un periodo de 5 años. Los pacientes (n=215; 54,7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 ó 20 recibieron prematuramente terapia de rescate con adalimumab 40 mg subcutáneo en semanas alternas y, posteriormente fueron considerados como no-respondedores en los análisis estadísticos doble ciego. La variable principal de eficacia fue la reducción de los signos y síntomas determinada mendiante la respuesta ASAS 20, a la semana 12, y la inhibición de la progresión del daño estructural en la columna vertebral mediante la escala mSASSS desde el basal a la semana 104. Respuesta ASAS 20: Mejoría porcentual ≥ 20 y una mejora neta ≥ 10 unidades en una escala VAS (0-100) en al menos 3 de las 4 variables: - Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente - Evaluación del Dolor (de espalda) - Función (mediante el indice funcional BASFI) - Inflamación (rigidez matutina) Con ausencia de empeoramiento de la variable potencial restante, donde el empeoramiento se define como un deterioro porcentual ≥ 20% y un deterioro neto ≥ 10 unidades en una escala de 0-100. En el ensayo de espondilitis anquilosante más amplio (M03-607, estudio ATLAS,. Van der Heijde, 2006), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes tratados con adalimumab comparado con placebo. La primera respuesta significativa fue observada en la segunda semana y se mantuvo durante 24 semanas. Tabla: Respuesta de eficacia en el ensayo M03-607 de Espondilitis Anquilosante controlado con placebo. Respuesta ASAS 20 Semana 2 Semana 12 Semana 24 2 años Placebo N=107 ADA N=208 RAR (IC95%); Valor de P Semana 12 y 24 NNT 16% 21% 19% 42%*** 58%*** 51%*** 37,6 (27.4, 47.8); p< 0,001 31,8 (21.8, 41.8); P< 0,001 2,6 (3,6-2.09) 3.14 (4.58, 2,39) 4 Respuesta ASAS 50 Semana 2 Semana 12 Semana 24 ASAS 70 Semana 2 Semana 12 Semana 24 BASDAIb 50 Semana 2 Semana 12 Semana 24 Placebo N=107 ADA N=208 RAR (IC95%) NNT 3% 10% 11% 16%*** 38%*** 51%*** 13% 28% 40% 6.25 3.57 2.5 0% 5% 8% 7%** 23%*** 24%*** 7% 18% 16% 14 5,5 6,25 4% 16% 15% 20%*** 45%*** 42%*** 16% 29% 27% 6,25 3,44 3,7 ***, ** Estadíasticamente significativo p< 0.001, p< 0.01 para todas las comparaciones entre adalimumab y placeboa las semanas 2, 12 y 24. b Indide de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante Un total de 155 pacientes incluidos en el estudio (74 del grupo placebo y 78 del grupo de adalimumab) entraron en la fase abierta a las 12 semanas y alcanzarón respuesta ASAS20 a las 16 semanas el 55% de los pacientes del grupo placebo y el 31% de los pacientes del grupo de adalimumab. En el estudio M03-606 (Lambert, RG et al, Artritis Rheum, 2007) con un menor número de pacientes (82 adultos con espondilitis anquilosante activa) se observó una tendencia similar al estudio anterior, aunque adalimumab no alcanzó diferencias significativas frente a placebo. El 47% de los pacientes tratados con adalimumab alcanzaron una respuesta ASAS 20 a la semana 12, frente a un 27% con placebo (p=0,06). La misma tendencia se observó en la respuesta a la semana 24. Respuesta ASAS 20 Semana 12 Semana 24 Placebo N=44 ADA N=38 RAR (IC95%) Semana 12 y 24 NNT 27,3% 15,9% 47,4% 34,2% 20.1 (-0.5, 40.7); p< 0,06 18.3 (-0.3, 36.9); P< 0,054 - En la siguiente tabla se recogen de forma comparativa los resultados de los estudios pivotales que han evaluado las terapias anti-TNF en el tratamiento de la espondilitis anquilosante: Estudio Davis et al (2003) Van der Heijide et al 2005 Van der Heijide et al 2006 Nº pacientes (Duración de enferm) Etanercept 138 Placebo 139 (10 años) Infliximab 201 (8 años) Placebo 78 (13 años) Adalimumab 208 (11 años) Placebo 107 (10 años) Variable principal eficacia Anti-TNF Respuesta ASAS 20 a la semana 12 Placebo RAR (NNT) Variables secundarias Anti-TNF Placebo 28% 31% (3,22) BASDAI ASAS 50 CRP -40,6% 43% -68,4% -7,6% 8% -5% ASAS 40 ASAS remisión parcial ASAS 5/6 BASDAI BASFI ASAS 40 ASAS remisión parcial ASAS 5/6 BASDAI BASFI 47% 22,4% 12% 1,3% 49% -43,9% -29,8% 39,9% 20.7% 8% - 6,2% 0% 13.1% 3.7% 48.6% -41.3% -68.8% 13.1% -12.7% -14.3% 59% Respuesta ASAS 20 a la semana 24 61,2% Respuesta ASAS 20 a la semana 12 58,2% 19,2% 20,6% 42% (2,38) 37,6% (2,6) 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. -Consensos y Guías de Práctica clínica a) Collantes et al. Actualización del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNFα en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2007;3 Supl 2:S61-71 5 El tratamiento de la EA se basa fundamentalmente en el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y terapia física, con una eficacia demostrada sobre todo en el control de los síntomas vertebrales. Hay poca evidencia científica de que los denominados fármacos modificadores de enfermedad (FAME), como el metotrexato, la sulfasalazina, la leflunomida, las sales de oro, los antimaláricos, etc., sean eficaces en la EA. La sulfasalazina se ha demostrado efectiva en estudios controlados, aunque de forma modesta, en las manifestaciones periféricas de la EA y su utilidad en las formas axiales es controvertida. Los tres agentes biológicos son efectivos en la EA, pero no hay datos que avalen la superioridad de un antagonista del TNFα sobre otro, por lo que la elección concreta dependerá del criterio médico y las circunstancias particulares de cada paciente. Sin embargo, hay evidencia de efectos diferenciados en manifestaciones extraarticulares de las espondiloartropatías como la uveítis o la enfermedad de Crohn, en las que los anticuerpos monoclonales parecen tener una mayor eficacia. Indicaciones de terapia biológica: - En las formas axiales de espondilitis anquilosante. Están indicados los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) si, tras el uso de al menos 2 antiinflamatorios no esteroideos (AINE) por un período de al menos 3 meses, persiste un BASDAI ≥ 4 junto con al menos uno de los siguientes: a) valoración general por el paciente (VGP) ≥ 4 cm; b) dolor nocturno (DN) ≥ 4 cm; c) elevación de los reactantes de fase aguda (RFA). - En las formas periféricas: de la EA, están indicados antagonistas del TNF si, a pesar de tratamiento con al menos 2 AINE, sulfasalazina y tratamientos locales, persisten durante más de 3 meses artritis, o entesitis, además de una VGP < 4 y/o una VSG/PCR elevados. Valoración de la respuesta terapéutica a agentes antagonistas del TNF Se considerará que un paciente responde a terapias biológicas si tras 3 meses de tratamiento cumple el objetivo terapéutico o se produce una disminución del BASDAI del 50% (o una disminución de 2 puntos respecto a los valores previos al tratamiento) y una disminución del 50% (o de 2 puntos en las escalas analógicas) en al menos uno de los siguientes: valoración general de la enfermedad por el paciente (si previamente al tratamiento era > 4 cm), dolor axial nocturno (si previamente al tratamiento era > 4 cm) reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva) (si antes del tratamiento estaban elevados). Una vez iniciado el tratamiento con antagonistas del TNFα se evaluará la respuesta terapéutica a los 3-4 meses. Si con el agente utilizado se obtiene la respuesta clínica previamente reseñada, se continuará el tratamiento de forma indefinida realizando cada 3-4 meses las evaluaciones indicadas. Si a los 4 meses no hay respuesta según los criterios señalados o el paciente deja de responder después, se puede cambiar a otro antagonista del TNFα. En el caso de infliximab podría valorarse la posibilidad de aplicar las infusiones cada 6 semanas, si es que se había comenzado con un régimen de cada 8. Si no se ha alcanzado respuesta pero se observa una mejoría superior al 20% en el BASDAI y del 20% en la valoración de la enfermedad por el paciente (EVA), y dado que ya se habría utilizado las opciones terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, el panel considera que se debe mantener el tratamiento con el agente biológico que el clínico considere de elección, salvo que alguno de los tratamientos no biológicos previamente utilizados hubiera sido más efectivo, en cuyo caso se recomienda valorar su reinstauración b) El Grupo de Trabajo ASAS estableció un Consenso Internacional para la utilización de anti-TNF en pacientes con espondilitis anquilosante (Zochling et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:442-452). En base a las evidencias disponibles y las recomendaciones de un grupo de expertos han establecido una Guía para el tratamiento con anti-TNF, en la cual establecen recomendaciones en cuanto al diagnóstico, establecimiento de fallo al tratamiento estándar, actividad de la enfermedad, criterios de exclusión y sobre la monitorización y retirada de estas terapias. 1) SELECCIÓN DE LOS PACIENTES 1.1) DIAGNÓSTICO - Los pacientes deben cumplir criterio diagnósotico de espondilitis anquilosantes según los criterios “Modified New York Criteria” (van der Linden et al, 1984): o Criterios radiológicos o Sacroilitis: 6 o Grado > o = II bilateral Grado III - IV unilateral Criterios clínicos (debe cumplir al menos 2 de los siguientes 3 criterios): Dolor lumbar y rigidez durante más de 3 meses que mejora con el ejercicio, pero no cede con el reposo Limitación de la movilidad de la columna lumbar en planos frontal y sagital Limitación en la expansión torácica (en relación a valores normales y corregido) 1.2) ENFERMEDAD ACTIVA - Para el establecimiento de “enfermedad activa” se requiere: o Duración de, al menos, cuatro semanas o BASDAI ≥ 4 (0-10) y opinión de un experto 1.3) FALLO DEL TRATAMIENTO ESTÁNDAR - Todos los pacientes deben haber recibido tratamiento con al menos 2 AINEs. Considerando como un cliclo adecuado: o Tratamiento durante al menos 3 meses con la máxima dosis de AINE recomendada o tolerada, a menos que esta dosis estuviese contraindicada o Tratamiento de menos de 3 meses cuando, éste, hubiese tenido que ser suspendido por intolerancia, toxicidad o contraindicaciones - Pacientes con formas axiales puras no se requiere terapia con FAME antes del inicio con anti-TNF. - Pacientes con artritis periférica sintomática se requiere fallo al tratamiento intra-articular con corticoides (al menos a 1 inyección). - Pacientes con artritis periférica persistente deben recibir un ciclo adecuado de sulfasalazina. - Pacientes con entesitis sintomática con fallo al tratamiento local apropiado 1.4) CONTRAINDICACIONES - Embarazo o lactancia. Se deben instaurar medidas anticonceptivas - Infección activa - Pacientes con alto riesgo de infección, incluyendo: o Úlcera crónica en miembros inferiores o Tuberculosis previa o Artritis séptica en los últimos 12 meses o Sépsis en una articulación con prótesis en los últimos 12 meses o indefinidamente si no se retira la prótesis o Infecciones pulmonares persistentes o recurrentes o Pacientes con catéter urinario - Historia de lupus o esclerosis múltiple - Estados malignos y premalignos, excluyendo: o Carcinoma celular basal o Enfermedades diagnosticadas y tratadas al menos 10 años antes (cuando la probabilidad de la completa curación es alta) 2) EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD 2.1) PUNTUACIÓN ASAS (PRÁCTICA DIARIA) - Función física (BASFI o Dougados functional Index) - Dolor (VAS, dolor espinal nocturno en la última semana) - Movilidad espinal - Valoración global del paciente (VAS, en la última semana) - Rigidez (duración de la rigidez espinal matinal en la última semana) - Número de articulaciones inflamada - Articulaciones periféricas y entesitis. - Reactantes de fase aguda (Velocidad de sedimentación eritrocitaria o Proteína C reactiva) - Fatiga (VAS) 2.2) BASDAI - VAS en la última semana del nivel de: 7 o Fatiga/cansancio o Dolor por espondilitis anquilosante en cuello, espalda o cadera o Dolor/hinchazón en otras articulaciones o Molestia al hacer presión o tocar algunas áreas blandas o Rigidez al despertarse - Duración e intensidad (VAS) de la rigidez desde el momento en el que se despierta el paciente (hasta 120 minutos) 3) EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA 3.1) CRITERIOS DE RESPUESTA - BASDAI: un cambio relativo del 50% o un cambio absoluto de 2 (escala 0-10) - Opinión de un experto a favor de la continuación 3.2) TIEMPO DE EVALUACIÓN - Entre 6 y 12 semanas BASDAI= Índice de la Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath; BASFI= Índice de la Función física en pacientes con Espondilitis Anquilosante de Bath; VAS= escala análoga a la visual 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste anual. Para el cálculo económico de infliximab se considera un paciente de peso entre 60 – 80 Kg y se calcula el coste en el primer año de tratamiento (teniendo en cuenta las dosis de 5 mg/Kg las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente una dosis cada 6-8 semanas) y considerando el coste/mg de infliximab (5,36 €/mg). Coste de Remicade® considerando una pauta de mantenimiento de 5 Peso del paciente 60 Kg (300 mg) 70 Kg (350 mg) 80 Kg (400 mg) Coste /dosis 1.608€ 1.876 € 2.144 € Coste Primer año (9 dosis) 14.472 € 16.884 € 19.296 € Coste anual de años sucesivos (7 dosis) 11.256 € 13.132 € 15.008 € Coste de Remicade® considerando una pauta de mantenimiento de 5 Peso del paciente 60 Kg (300 mg) 70 Kg (350 mg) 80 Kg (400 mg) Coste /dosis 1.608€ 1.876 € 2.144 € Coste Primer año (11 dosis) 17.688 € 20.636 € 23.584 € mg/Kg/8 semanas mg/Kg/6 semanas Coste anual de años sucesivos (9 dosis) 14.472 € 16.884 € 19.296 € Coste de Humira® considerando una pauta de administración de 40 mg/2 semanas Medicamento Adalimumab 40 mg/2 semanas Nº de dosis/año Coste tratamiento/año 26 dosis (26 jeringas) 13.641 € Coste de Enbrel® considerando una pauta de administración de 50 mg/1 vez semana Medicamento Etanercept 50 mg/ semana Nº de dosis/año Coste tratamiento/año 52 dosis (52 jeringas) 12.314 € 8 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica. Adalimumab, infliximab y etanercept constituyen una opción terapéutica en aquellos pacientes con espondilitis anquilosante activa que no responden a terapia con AINEs, como recogen guías de referencia nacionales e internacionales. Actualmente, infliximab es el anti-TNF incluido en la Guía Farmacoterapéutica del hospital autorizado para el tratamiento de pacientes con EA, aunque hay pacientes a tratamiento con etanercept para continuar el tratamiento iniciado tras la inclusión de un en ensayo clínico en curso que evalúa diversas dosis de etanercept en esta patología. Los tres agentes biológicos son efectivos en la EA, pero no hay datos que avalen la superioridad de un antagonista del TNFα sobre otro (el valor del NNT es similar con los 3 medicamentos). Adalimumab presenta la ventaja frente a Infliximab de que puede administrarse de forma ambulatoria (es de administración subcutánea) y al igual que infliximab sería el anti-TNF recomendado en pacientes con uveitis (etanercept es ineficaz) y en pacientes con enfermedad de Crohn asociada a la EA. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. 2. 3. 4. 5. Informe EPAR de HUMIRA de la EMEA. En http: www.emea.europa.eu. Ficha Técnica Humira®. Ficha Técnica Remicade®. Ficha Técnica Enbrel®. Van der Heijde et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2136-46. 6. Lambert, RG et al, Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007 7. 8. Dec;56(12):4005-14. Collantes et al. Actualización del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNFα en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2007;3 Supl 2:S61-71 Zochling et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:442-452). 9 Tabla comparativa entre Remicade®, Humira® y Enbrel® ADALIMUMAB CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES INDICACIONES VÍA ADMINISTRACIÓN PAUTA ADMINISTRACIÓN en espondilitis anquilosante PRECAUCIONES ETANERCEPT Anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de ovario de hamster Anticuerpo monoclonal IgG 1 humanomurino quimérico. Proteína de fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del TNF-α humano (TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. -Enfermedad de Crohn en adultos. -Espondilitis anquilosante. -Artritis reumatoide -Artritis psoriásica -Psoriasis -Enfermedad de Crohn en adultos y en pediatría -Espondilitis anquilosante -Artritis reumatoide. -Colitis ulcerosa -Artritis psoriásica -Psoriasis Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular - Espondilitis anquilosante -Artritis reumatoide. -Artritis psoriásica - Psoriasis - Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Subcutánea Perfusión IV Subcutánea 40mg (semanas alternas) Inicio. 5mg/kg (semana 0,2,6) Mantenimiento: Perfusión cada 6-8 semanas 25 mg, dos veces/semana ó 50 mg una vez/semana. No Antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol; para ↓ riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. -Tuberculosis, infecciones graves como sepsis, abcesos e infecciones oportunistas. -Pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave (NYHA clases III-IV). -Pacientes con historia de hipersensibilidad a infliximab,proteínas murinas o alguno de sus excipientes. - Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad (shock anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad tardía) - Inmunogenicidad - Infecciones: sepsis, neumonías, infecciones fúngicas, y bacterianas. - Tuberculosis: evaluación previa de existencia de tuberculosis activa (no iniciar tto) o latente (estudiar balance beneficioriesgo) . En caso de factores de riesgo, considerar profilaxis. - Reactivación de hepatitis B: No NECESIDAD PREMEDICACIÓN CONTRAINDICACIONES INFLIXIMAB -Hipersensibilidad al p.a. y/o excipientes. -Tuberculosis activa u otras infecciones graves(sepsis, infecciones oportunistas) -Insuficiencia cardiaca moderada-grave( NYHA clases III-IV) -Infecciones: no iniciarse en pacientes con infecciones activas, crónicas y localizadas. Interrupción del tratamiento en caso del desarrollo de infección grave. -Tuberculosis: evaluación previa de existencia de tuberculosis activa (no iniciar tto) o latente (estudiar balance beneficio-riesgo). En caso de factores de riesgo, considerar profilaxis. -Reactivación de hepatitis B: monitorización de signos y síntomas de infección. Interrupción del tto en caso de reactivación. -Insuficiencia cardiaca congestiva: Riesgo de 10 -Hipersensibilidad al p.a. y/o excipientes. - Sepsis o riesgo de sepsis. - En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. -Infecciones: no iniciarse en pacientes con infecciones activas, crónicas y localizadas. Interrupción del tratamiento en caso del desarrollo de infección grave. -Tuberculosis: evaluación previa de existencia de tuberculosis activa (no iniciar tto) o latente (estudiar balance beneficioriesgo). En caso de factores de riesgo, considerar profilaxis. -Reactivación de hepatitis B: monitorización de signos y síntomas de infección. Interrupción del tto en caso de empeoramiento en IC leve (clases I-II) -Procesos autoinmunes: Interrupción del tto si aparecen síntomas parecidos al síndrome tipo lupus. -Cirugía: considerar la larga semivida de adalimumab (prevención de infecciones) -Obstrucción del intestino delgado: Fallo en respuesta puede indicar presencia de estenosis fibrótica. - No se recomienda la combinación de adalimumab y anakinra. EFECTOS ADVERSOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS - Infecciones e infestaciones del tracto respiratorio inferior y superior, infecciones virales, bacterianas y candidiasis. 1,56 por pac-año con adalimumab vs 1,32 con placebo/control activo Infecciones graves: 0,03 por pac-año vs 0,03 por pac-año placebo/control activo - Trastornos del sistema nervioso: mareo, dolor de cabeza y trastornos neurológicos sensoriales. -Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, dolor nasofaríngeo. - Trastornos gastrointestinales: diarrea, dolor abdominal, estomatitis y ulceración de la boca, náuseas. rash, prurito. - Dolor músculo esquelético. -Reacción en el lugar de inyección (dolor, hinchazón, enrojecimiento, prurito) 14% ADA vs 8% placebo o control activo - No hay datos que demuestren necesidad de ajuste por insuficiencia renal y/o hepática. 11 monitorización de signos y síntomas de infección. Interrupción del tto en caso de reactivación. - No se recomienda la combinación de infliximab y anakinra -Insuficiencia cardiaca: control estrecho con IC leve (NYHA clases I-II). Síntomas nuevos/empeoramiento finalización del tto. - Cirugía: considerar la larga semivida de adalimumab (prevención de infecciones) -Obstrucción del intestino delgado: Fallo en respuesta puede indicar presencia de estenosis fibrótica. -Infección viral. -Trastornos del sistema inmunológico: reacciones similares a la E. del suero. -Trastornos del sistema nervioso: cefalea, vértigo, mareo. -Infección del tracto respiratorio inferior. - Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, diarrea, nauseas y dispepsia. - Urticaria, erupción, prurito. - Enrojecimiento facial. - Aumento de sudoración y sequedad cutánea. - Reacciones relacionadas con la transfusión: dolor y fatiga. - Elevación de transaminasas hepáticas. reactivación. - Empeoramiento de la hepatitis C - Reacciones alérgicas. Interrumpir tto si se producen. - Reacciones hematológicas. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tto. - Insuficiencia cardiaca congestiva: Riesgo de empeoramiento en ICC. - No se recomienda la combinación de etanercept y anakinra o abatacept - No hay datos que demuestren necesidad de ajuste por insuficiencia renal y/o hepática. - No hay datos que demuestren necesidad de ajuste por insuficiencia renal y/o hepática. - Reacciones en el lugar de inyección (hemorragia, hematoma superficial, eritema, picor, dolor, edema). Fiebre. - Infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel. - Trastornos del sistema inmunológico. Reacciones alérgicas, formación de autoanticuerpos. - Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Prurito.