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PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE
FÁRMACOS (FASE I)
Metabolismo de fármacos: eliminación (detoxificación) de moléculas
pequeñas (xenobióticos).
Para favorecer la eliminación hay que incrementar la hidrofilia . Hay
dos tipos de reacciones metabólicas:
Reacciones "de fase I" son reacciones de oxidación,
reducción o hidrólisis en las que se crean grupos altamente hidrófilos
(-COOH, OH, NH2).
Reacciones
"de
fase
II",
los
grupos
creados
son
aprovechados para conjugación con biomoléculas hidrófilas (azúcares,
aminoácidos,etc).
FASE I: reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.
-Hidroxilación sobre C
-Epoxidación
Microsomales
-Oxidación en N y S
(cit. P-450)
-Desulfuración
-Desaminación
Oxidaciones
-Oxidac. de alcoholes y aldehidos
No microsomales -Aromatización de ciclos
-Desaminación por la MAO
-Nitroderivados
Reducciones
-Azoderivados
-Deshalogenación
-Aldehidos y cetonas
Hidrólisis:
-Ésteres y amidas
FASE II: reacciones de conjugación:
Con ácido glucurónico
Con sulfato
Con acetato
Con aminoácidos y péptidos (Glicina, glutation)
Metilaciones
A.- REACIONES DE OXIDACIÓN
1.- Mecanismos generales
a) La mayor parte de ellas son llevadas a cabo en el hígado. El
sistema enzimático que las lleva a cabo se llama "citocromo P-450",
y es una familia de enzimas relacionadas presentes en la llamada
"fracción
microsomal"
del
hígado
(membranas
del
retículo
endoplasmático liso de los hepatocitos). Por ello suele hablarse de
"oxidaciones microsomales".
El citocromo P-450 utiliza oxígeno molecular como agente
oxidante, pero sólo uno de los dos átomos de oxígeno se incorpora al
sustrato (‹ monooxigenasa), mientras que el otro átomo forma una
molécula de agua.
La mayor parte de estas oxidaciones son hidroxilaciones. Su
mecanismo es complejo, y depende de la coordinación del oxígeno
molecular al átomo de hierro del grupo hemo, presente como grupo
prostético.
b) El otro mecanismo importante de oxidación el debido a flavinamonooxigenasas, que también incorporan una molécula de O2.
Las flavina-monooxigenas se destinan, fundamentalmente, a
reacciones de N-oxidación y de S-oxidación.
2.- Hidroxilación de carbonos sp3
La lleva a cabo el citocromo P-450.
a) CADENAS: se hidroxilan en el último carbono () o en el
penúltimo (-1).
Reactividad: C terciario > C secundario > C primario
Posiciones donde la hidroxilación es especialmente favorable:
• Posiciones vecinas a un doble enlace (ALÍLICAS)
•
Posiciones
vecinas
a
un
anillo
aromático
(BENCÍLICAS)
• Posiciones vecinas a un grupo carbonilo
Esta mayor reactividad puede atribuirse a la estabilización del
radical
intermedio.
Pentobarbital
(hipnótico)
y
tolbutamida
(hipoglucemiante).
b) CICLOS: suelen hidroxilarse en 3 o 4 respecto al grupo que lleve
unido el ciclo: Bromexina y Ambroxol (expectorantes). Perhexilina
(vasodilatador coronario)
3.- Oxidación de alquenos
El alqueno pasa a epóxido y éste se hidroliza a -diol o reacciona
con
alguna
macromolécula
del
organismo:
Carbamazepina
(antiepiléptico):
4.- Oxidación de hidrocarburos aromáticos
a) Hidroxilación
- Va a las posiciones más favorecidas en la sustitución electrófila.
- En sistemas con un solo sustituyente, la reacción va a p- respecto a
éste.
- En sistemas con metilos o halógenos en p- respecto a un grupo se
dan transposiciones:
Mecanismo: la reacción inicial es una epoxidación (ver mecanismo
en página anterior). La transformación del epóxido en fenol sigue el
siguiente mecanismo ("transposición NIH"):
Pueden producirse también transposiciones de halógenos o metilos
que se encuentren en posición p-. Ejemplo: metabolismo de la pcloroanfetamina:
La naturaleza de los grupos situados sobre el anillo aromático
influye en la reacción de hidroxilación. Así, los grupos donadores la
favorecen (estabilizan el catión intermedio) y los aceptores la
dificultan.
Ejemplos de sistemas aromáticos no hidroxilables debido a la
existencia de grupos aceptores electrónicos:
Probenecida
Tetraclorodibenzodioxano
(TCDD, "dioxina")
b) Reacciones que pueden acompañar a la hidroxilación
La función de estos enzimas es inactivar los epóxidos y evitar la
reacción de éstos con macromóleculas (‹ toxicidad). Se verán algunos
casos de carcinogénesis debidos al fallo de estos mecanismmos de
detoxificación.
5.- Oxidación de compuestos nitrogenados
a) Oxidación en el nitrógeno
• Aminas primarias ‹ Se pueden formar nitrosoderivados y
N-hidroxiderivados:
H2O
R-NH2
R-NH-OH
• Aminas secundarias
amidas):
‹
R-N=O
N-hidroxiderivados (también
• Aminas terciarias ‹ N-óxidos:
Mecanismo: estas reacciones las realizan las flavin-monooxigenasas
(ya visto), aunque también existen ejemplos de oxidación por
citocromo P-450, especialmente sobre átomos de nitrógeno no básicos
(amidas) o de poca basicidad (aminas aromáticas).
b) Desaminación oxidativa
- Se da en aminas primarias o secundarias que tengan hidrógenos en
.
- Consiste en la pérdida del nitrógeno, oxidándose el C a aldehido
o cetona.
Mecanismo: Hay dos posibilidades:
1) Reacción microsomial (P-450) o catalizada por flavinmonooxiganasas.
Oximas y cetonas son "productos laterales" de la ruta de
desaminación oxidativa,
que
se
aíslan
también
como
metabolitos de aminas primarias. (Silverman, p. 303).
2) Monoamino-oxidasa (MAO).
Es también una flavoenzima, responsable de la desaminación
oxidativa de los
neurotransmisores (adrenalina, dopamina, etc.).
Su mecanismo de actuación
supone dos etapas de transferencia
de un electrón ‹ radicales intermedios.
c) Desalquilación.
- Suele eliminarse el grupo de menor tamaño. Ejemplo:
* Mecanismo: hidroxilación en el grupo que se va a eliminar,
seguida de deshidratación e hidrólisis:
- Si no hay hidrógenos en el carbono vecino, no es posible la
hidroxilación. Un ejemplo: eliminación del tBu.
6.- Oxidación de compuestos oxigenados
a) O-Desalquilación
Se da cuando el oxígeno está unido a cadenas alifáticas cortas (CH3,
CH2-CH3); para cadenas largas, predomina la hidroxilación -1 en la
cadena:
-O- CH3
-OH
-O- CH2-CH2-CH2-CH3
-1
-O-
CH2-CH2-CH-
CH3
OH
Ejemplos:
*
*
Fenacetina
Paracetamol
Codeina
Morfina
* Mecanismo: similar a la N-desalquilación:
b) Oxidación de alcoholes y aldehidos
R-CH2OH Alcohol-deshidrogenasa R-CHO Aldehido-
deshidrogenasa
R-COOH
Son enzimas no microsomiales, presentes en el hígado pero también
en otros orgános. Utilizan NAD(P)+ como cofactor.
7.- Oxidación de compuestos con azufre
a) S-Desalquilación
b) Oxidación directa del S
SULFÓXIDO
SULFONA
* Mecanismo: estas reacciones dependen del citocromo P-450:
c) Desulfuración
Mecanismo desconocido.
B.- REACIONES DE REDUCCIÓN
1.- Grupos carbonilo
La reducción de aldehidos es poco frecuente, porque es más rápida
la oxidación a ácido. Las cetonas son reducidas también por alcohol
deshidrogena, con NADH o NADPH como coenzima:
¡CUIDADO! Un derivado de ácido nunca se reduce de esta forma
(ésteres, amidas, ácidos):
2.- Grupos nitro
Se pueden aislar varios metabolitos derivados de la reducción de
grupos -NO2, nitrosoderivados, hidroxilaminas y aminas.
R-NO2
R-NO
R-NH-OH
RNH2
Si R = aromático, la amina resultante suele acetilarse (conjugación).
* Mecanismo: esta reacción la lleva a cabo el citocromo P-450 (en
condiciones anaerobias, ya que el O2 inhibe la reacción; ver más
adelante) en presencia de NADPH. También otras enzimas lo hacen:
nitroreductasas de bacterias en el tracto gastrointestinal, xantina
oxidasa, aldehido oxidasa, etc.
3.- Grupos azo
Se reducen como sigue: R-N=N-R'
R-NH2 +
R'-NH2
Enzimas: también el citocromo P-450 (inhibida por oxígeno), y
otras "azorreductasas" no sensibles al O2.
* Mecanismo:
C.- REACCIONES DE HIDRÓLISIS.
Ésteres
Amidas
Es mas fácil la hidrólisis de ésteres, que la de amidas. La formación
de ésteres quede servir para incrementar la absorción de ácidos o
alcoholes que sean demasiado hidrófilos; una vez absorbido, el éster
se metaboliza a la forma activa. (Ver profármacos).
Las esterasas y amidasas son enzimas inespecíficas, presentes en el
plasma, hígado, riñón e intestino.
5.2.- PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE
FÁRMACOS:
REACCIONES DE CONJUGACIÓN (FASE II)
Son reacciones con moléculas endógenas pequeñas y polares, que
ocurren directamente sobre el fármaco, o bien sobre metabolitos de la
fase I (más habitual). Tienen dos finalidades:
1) Incrementar aún más la polaridad (‹ eliminación)
2) En el caso de la conjugación con glutation, atrapar
metabolitos altamente reactivos y evitar toxicidad.
Las principales reacciones de conjugación son:
5.2.1.- Con ácido glucurónico
5.2.2.- Con sulfato
5.2.3.- Con aminoácidos
5.2.4.- Con glutation
5.2.5.- Acetilaciones
5.2.6.- Metilaciones
5.2.1.- Conjugación con ácido glucurónico
Ácidos urónicos: los que vienen de la oxidación de las aldosas en C-6.
(Glucosa-Ác. Glucurónico)
La "forma activada" del glucurónico es el UDPG (ácido uridina-5difosfato-D-glucurónico). Reaccionan con moléculas que contengan
grupos
-OH, -SH, -NH2
5.2.2.- Conjugación con sulfato
La forma activa del anión sulfato es la 3'-fosfoadenosina-5fosfosulfato (PAPS). Reacciona con alcoholes, fenoles y arilaminas.
5.2.3.- Conjugación con aminoácidos
Afecta a los ácidos carboxílicos. Deben ser previamente activados
por transformación en sus tioésteres.
Principales aminoácidos implicados: glicina y glutamina .
5.2.4.- Conjugación con glutation
Glutation: tripéptido Glutamico-Cisteina-Glicina.
Su grupo mercapto reacciona como nucleófilo frente a especies
altamente electrófilas (tóxicas), como epóxidos, lactonas, haluros de
alquilo, sulfatos, compuestos carbonílicos -insaturados. La enzima
se llama Glutation-S-transferasa.
Apertura de epóxidos: Pueden ocurrir transposiciones. Un caso es el
de los epóxidos procedentes de naftaleno.
Los productos de conjugación con glutation no suelen eliminarse
como tales por orina, sino que continúan su metabolismo, por
hidrólisis de los dos enlaces peptídicos y dan derivados de Nacetilcisteina ("ácido mercaptúrico"). Estas reacciones se consideran a
veces como la "fase III" del metabolismo.
5.2.5.- Acetilaciones
Se dan sobre aminas primarias. El agente acetilante es el acetil-CoA:
Ejemplos: aminoácidos, aminas primarias aromáticas, sulfamidas,
hidracinas, etc.
5.2.6.- Metilaciones
Es una reacción poco importante en el metabolismo de fármacos,
pero muy importante en la biosíntesis de neurotransmisores (ej:
adrenalina) y en su degradación.
La principal enzima es la catecol O-metil transferasa (COMT).
El donador del metilo es la S-adenosilmetionina.
5.3.- TOXICIDAD DE FÁRMACOS DEBIDA A SU
METABOLISMO
1) TOXICIDAD DEBIDA A EPOXIDACIONES.
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (por ejemplo, el
benzo[a]pireno) son cancerigenos. Están presentes en el carbón y el
hollín y también en los productos de combustión (incluido el humo del
tabaco).
Estos hidrocarburos se unen covalentemente a ácidos nucleicos,
causando mutaciones.
El primer epóxido que se forma se hidroliza sin toxicidad, pero una
vez abierto, el otro doble enlace se epoxida a su vez y éste es el
carcinógeno. Afecta fundamentalmente al higado por ser el citocromo
el que forma el epóxido.
Un mecanismo similar es el responsable de la hepatotoxicidad de las
aflatoxinas (carcinógenos hepáticos presentes en los frutos secos
almacenados largo tiempo, como por ejemplo, los cacahuetes en mal
estado).
2) TOXICIDAD DE AMINAS AROMÁTICAS.
a) Las aminas aromáticas son metahemoglobinizantes. Esto se debe a
su oxidación a nitrosoderivados, siendo uno de los oxidantes que
produce este paso la hemoglobina, que al reducir el átomo central de
hierro no es capaz de combinarse con el oxígeno.
b) Las aminas aromáticas también forman enlaces covalentes con
grupos nucleófilos de biomoléculas (por ejemplo, proteínas).
3) TOXICIDAD DE AMIDAS AROMÁTICAS.
La N-oxidación de amidas origina también especies electrófilas,
que
se
unen
covalentemente
a
ácidos
nucleicos
y
otras
macromoléculas. Una enzima que participa en estos procesos es la
N,O-aciltransferasa hepática.
Un caso especial es el de la toxicidad del paracetamol
(acetaminofenol). Las dosis terapéuticas son inofensivas, pero dosis
altas causan necrosis hepáticas graves, como consecuencia de la
deplección del glutation hepático (mecanismo de protección) por
reacción con una especie electrófila que genera el paracetamol.
Cuando
ya
no
macromoléculas.
hay
glutation
esta
especie
reacciona
con
El mecanismo por el que se forma es discutido, sin embargo,
actualmente se cree que intervienen transferencias monoelectrónicas
(radicales libres).