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INDICE CAPÍTULO I: HIPERTENSIÓN Presión Arterial..................................................................... 4 Presión arterial normal Presión arterial diferencial Presión arterial: definición Control de la presión arterial ................................................ 5 Reflejo baroreceptor Reflejo quimioceptor Control humoral de la presión arterial Mecanismo medular suprarrenal Hormona antidiurética Factor natriurético auricular Prostaglandinas Bradiquininas Angiotensina II..................................................................... 9 SRAA. Otras vías de producción para la Angiotensina II. Los dos principales tejidos blancos de la Angiotensina II. Efectos adicionales de la Angiotensina II Mecanismos de Acción de la Angiotensina II Definición de Hipertensión .................................................. 13 Hipertensión esencial Hipertensión secundaria Prevalencia de la hipertensión Factores que influyen sobre el desarrollo de la hipertensión Edad, sexo y raza Factores genéticos Complicaciones de la Hipertensión ..................................... 15 Complicaciones vasculares Complicaciones Cardíacas Complicaciones del Sistema Nervioso Central Complicaciones renales Tratamiento de la Hipertensión .......................................... 18 ¿Quién debe ser tratado? ¿Cuál es la presión arterial blanco? ¿Cuál es el tratamiento más apropiado? Tratamiento farmacológico de la hipertensión. Diuréticos B bloquentes Bloqueantes de los canales de calcio inhibidores de la ECA Bloqueadores de receptores AT1 1 CAPITULO II: INSUFICIENCIA CARDIACA CONGETIVA Fisiopatología...................................................................25 Mecanismos de adapatación Relación de frank starling Contractilidad Postcarga Frecuencia cardíaca Hipertrofia y dilatación Mecanismos periféricos Factor natriurético auricular Cambios en los valores hemodinámicos ventriculares Fracción de expulsión Presión y volumen final de diástole Relación entre presión y volumen Gasto cardíaco Causas de ICC.....................................................................33 Manifestaciones clínicas de ICC izquierda...........................35 Síntomas Signos físicos Datos electrocardiográficos Datos radiológicos Manifestaciones clínicas de ICC derecha............................42 Congestión venosa sistémica Complicaciones en otros órganos Edema Síndrome de bajo gasto cardíaco........................................44 Tratamiento de la ICC.........................................................45 Principios generales Digitálicos Intoxicación por digitálicos Otros agentes inotrópicos positivos Agonistas beta adrenérgicos Inhibidores de la fosfodiesterasa Diuréticos Inhibidores de la anhidrasa carbónica Tiacidas Diuréticos mercuriales Diuréticos de asa Agentes ahorradores de potasio Tratamiento combinado Vasodilatadores Tipo de IC y selección de medicamentos Tratamiento del edema agudo del pulmón 2 CAPÍTULO III: CARVEDILOL Resumen............................................................................60 Química..............................................................................62 Farmacocinética de Carvedilol............................................62 Biodisponibilidad Metabolismo Mecanismos de acción de Carvedilol...................................64 Acción vasodilatadora de Carvedilol Acción betabloqueadora Efecto hemodinámico Carvedilol sobre el flujo sanguíneo en varios órganos Efecto de Carvedilol sobre la hipertensión esencial.............71 La reducción de la PA Duración de acción de Carvedilol Perfil circadiano de la presión sanguínea Efecto antihipertensivo de Carvedilol bajo ejercicio Efecto antihipertensivo crónico de Carvedilol Elevados índices de respuesta con Carvedilol Efecto de Carvedilol sobre los parámetros de laboratorio Efecto de Carvedilol sobre los parámetros hemorreológicos Carvedilol en enfermedades concomitantes..........................77 Cardiopatía coronaria(cc) Carvedilol en insuficiencia cardíaca Empleo de Carvedilol en insuficiencia renal Carvedilol y el metabolismo lipídico.....................................83 Carvedilol y la circulación periférico y cerebral....................84 Dosificación..........................................................................86 Tolerabilidad clínica..............................................................87 Monografía Carvedilol ..........................................................89 Composición Propiedades farmacológicas farmacodinamia Farmacocinética Indicaciones Contraindicaciones Uso en embarazo y lactancia Reacciones adversas Interacciones farmacológicas Precauciones Dosificación En hipertensión En coronariopatías En falla cardíaca 3 CAPÍTULO IV : PROMOCIÓN Perfil de Blocar........................................................................98 Posicionamiento de Blocar......................................................99 Argumentos Promocionales.....................................................99 Informe de precios y ventas....................................................100 Análisis competitivo...............................................................101 Necesidades..........................................................................102 Sondeos................................................................................103 Manejo de la Indiferencia......................................................104 Manejo del Escepticismo........................................................105 Manejo de las Objeciones...................................................... 105 4 CAPÍTULO I HIPERTENSIÓN Presión arterial La presión arterial es la fuerza que la sangre ejerce contra las paredes de los vasos sanguíneos. La sangre es impulsada al interior de las arterias por el corazón durante la sístole y la presión máxima alcanzada en las arterias principales se conoce con el nombre de presión arterias sistólica- se trata de un parámetro de la presión en el interior del ventrículo izquierdo. Cuando el ventrículo se relaja, la presión en las arterias se reduce a un mínimo, lo que se conoce como presión arterial diastólica. Las presión arterial diastólica y sistólica se expresan en milímetros de mercurio (mmhg) Presión arterial normal La presión arterial varía entre los distintos individuos y se ve afectada por diversos factores, entre los que se cuentan las emociones, ejercicio y edad. Sin embargo, los valores normales para la presión arterial sistólica son 100 - 140 mmhg y para la presión diastólica 60 - 85 mmhg. Presión arterial diferencial (presión de pulso) La presión diferencial es la diferencia entre los valores de la presión arterias sistólica y la diastólica. Si el volumen sistólico aumenta, la presión arterial sistólica aumenta más que la presión arterial diastólica, con lo que también aumenta la presión diferencial. Si la sangre es propulsada desde el corazón al interior de una arteria menos elástica, como ocurre en las personas con arteriosclerosis, la arteria resiste el flujo de sangre. Por consiguiente, el corazón debe impulsar la sangre con más fuerza de la normal y la presión arterial sistólica aumenta, por tanto también la presión diferencial. DEFINA PRESION ARTERIAL, PAS Y PAD --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Presión arterial La presión arterias es la presión en el interior de una arteria durante un latido del corazón y depende tanto del gasto cardíaco como de la resistencia total al flujo de sangre en los vasos sanguíneos periféricos (resistencia periférico total): Presión Arterial = Gasto Cardíaco (Frecuencia Cardíaca x Volumen Sistólico) x Resistencia Periférica Total. Tanto las modificaciones de la frecuencia cardíaca como las del volumen sistólico y resistencia periférico afectan la presión arteria¡. Control de la presión arterial Como se requiere una presión arterial lo suficientemente constante para mantener el caudal sanguíneo a través de los vasos hasta los tejidos, el organismo utiliza una serie de mecanismos para regular la presión arterial. Los efectos de estos sistemas influyen sobre uno u otro de los componentes de la ecuación anterior: por ejemplo, la constricción de los vasos sanguíneos periféricos ocasiona una elevación de la resistencia periférico total y, por consiguiente, un aumento de la presión arterial. En general, los mecanismos de control a corto plazo de la presión arterial implican vasoconstricción o vasodilatación para ajustar la resistencia periférico y por consiguiente la presión arterial, mientras que cambios de la volemia y de su composición, que afectan el retorno venoso y el gasto cardíaco, son importantes en la regulación a más largo plazo de la presión arterial. Control nervioso de la presión arterial La regulación de la presión arterial por el sistema nervioso depende de diversos receptores localizados en la periferia que monitorizan la presión arterial (baroceptores) y la química hemática (quimioceptores) y que a su vez remiten información al centro cardiovascular localizado en un área de la médula espinal. Este centro aporta luego información a las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso simpático juega el papel más importante en el control de la función circulatoria. Los impulsos simpáticos llegan al corazón a través de los nervios aceleradores cardíacos para aumentar la frecuencia cardíaca y la contractilidad y también al músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos a través de los nervios vasomotores para producir vasodilatación en algunos tejidos y vasoconstricción en otros. 6 Por otra parte, el centro vasomotor localizado en el centro cardiovascular transmite continuamente impulsos nerviosos de baja frecuencia a través de fibras simpáticas que se dirigen a arteriolas de todo el organismo, especialmente las localizadas en la piel y vísceras abdominales, para originar una situación moderada de vasoconstricción que se conoce como tono vasomotor. El tono vasomotor establece el nivel en reposo de la resistencia vascular sistémica. Un aumento del tono vasomotor eleva la presión arterial y una disminución la reduce. En el músculo liso de la mayoría de pequeñas arterias y arteriolas, la estimulación simpática tiene como consecuencia una vasoconstricción, que determina una elevación de la presión arterial y restringe el caudal sanguíneo a un tejido. Ello se debe a la activación por la noradrenalina y adrenalina de los receptores adrenérgicos alfa del músculo liso vascular. En el músculo estriado y en el corazón, el músculo liso de sus vasos sanguíneos presenta receptores adrenérgicos beta cuya estimulación simpática produce una vasodilatación en lugar de vasoconstricción. Además, algunas de las fibras simpáticas que se dirigen a los vasos sanguíneos del músculo esquelético son colinérgicas, es decir, son estimuladas por la acetilcolina para producir vasodilatación. Si bien el sistema nervioso parasimpático sólo juega un papel secundario en el control de la presión arterial, ejerce una importante influencia sobre la frecuencia cardíaca; la estimulación parasimpática a través del nervio vago determina una disminución de la frecuencia cardíaca por activación de receptores colinérgicos vía acetilcolina. Reflejo baroceptor Se conoce con el nombre de baroceptores a las células nerviosas que responden a la presión o estado de tensión. El reflejo baroceptor permite al organismo compensar alteraciones a corto plazo de la presión arterias, tales como las que se producen cuando una persona se levanta por la mañana. En las paredes de las grandes arterias se encuentran baroceptores, pero éstos se concentran especialmente en las paredes del seno carotídeo situado en la base de la arteria carótida interna y en el cayado de la aorta. Los baroceptores detectan distensiones de las paredes arteriales y emiten impulsos eléctricos a los centros cardiorregulador y vasomotor que se encuentran en el cerebro. La frecuencia con que se remiten impulsos al cerebro depende de la distensión de las paredes arteriales. Un descenso súbito de la presión, por ejemplo cuando un individuo se pone de pie rápidamente, provoca una relajación de los vasos sanguíneos y se produce una reducción de la velocidad con que los impulsos son remitidos al cerebro. 7 Como respuesta, el tono vasomotor aumenta y la estimulación simpática del corazón está también aumentada para elevar la frecuencia cardíaca. Si la presión arterial aumenta rápidamente, se produce una reducción de la actividad simpática y del tono vasomotor y paralelamente aumenta la estimulación parasimpática del corazón ocasionando una reducción de la frecuencia cardíaca. Reflejo quimioceptor Los receptores sensibles a las sustancias químicas se conocen con el nombre de quimioceptores. Alteraciones del flujo sanguíneo afectan también a los niveles de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre. Si se reduce el flujo de sangre, los niveles de oxígeno en la sangre descienden, se forma dióxido de carbono y el pH disminuye. Estas alteraciones son detectadas por quimioceptores localizados en la carótida y cuerpos aórticos, así como en la médula espinal. Como ocurre con los baroceptores, los quimioceptores emiten impulsos a los centros cardiorregulador y vasomotor, que alteran el tono vasomotor y la frecuencia cardíaca. Si bien los quimioceptores no juegan un papel de importancia en la regulación de la presión arterial, sí son importantes en situaciones de emergencia tales como el shock circulatorio, cuando el flujo de sangre y los niveles de oxígeno experimentan un descenso espectacular. La frecuencia con que se emiten impulsos al cerebro está aumentada y como respuesta la frecuencia cardíaca y el tono vasomotor aumentan a fin de elevar la presión y el flujo de sangre. Cuando aumenta el flujo de sangre a través de los pulmones, los niveles de oxígeno en la sangre ascienden y los niveles de dióxido de carbono descienden. Control humoral de la presión arterial Además del control nervioso de la presión arterial, el organismo dispone de una serie de mecanismos de control en los que intervienen hormonas, neurohormonas y otros mediadores. Mecanismo medular suprarrenal La actividad simpática despliega también los siguientes efectos en relación con el control de la presión arterial: · Estimulación del aparato yuxtaglomerular del riñón, vía noradrenalina, para desencadenar la liberación de renina. · Estimulación de la médula suprarrenal, lo que ocasiona la producción de adrenalina y, en menor grado, de noradrenalina. 8 La adrenalina y noradrenalina circulantes poseen un efecto similar al de la noradrenalina producida por terminaciones nerviosas simpáticas, pero la respuesta tiene una duración aproximadamente 10 veces mayor. En conjunto, ambas sustancias: · · · Aumentan el gasto cardíaco (aumento de la frecuencia y fuerza de las contracciones cardíacas). Determinan una constricción de los vasos sanguíneos en la piel y vísceras. Dilatan los vasos sanguíneos del miocardio y del músculo estriado. Hormona antidiurética La hormona antidiurética (HAD) se produce por el hipotálamo y se segrega por la hipófisis como respuesta a la deshidratación o pérdida de volumen de líquidos. Estas condiciones estimulan los osmoceptores hipotalámicos (que monitorizan la presión osmótica de la sangre) para liberar HAD. La hormona evita la pérdida de agua aumentando la cantidad que retienen los riñones, lo que a su vez reduce el débito urinario y aumenta la volemia y la presión arterial. Si se produce en grandes cantidades, como ocurre por ejemplo como respuesta a la hemorragia cuando la pérdida de sangre es elevada, HAD actúa también como un enérgico vasoconstrictor, más poderoso que la angiotensina II, de ahí el nombre de vasopresina. Factor natriurético auricular El factor natriurético auricular (FNA) es segregado por células localizadas en la aurícula derecha del corazón, como respuesta a una volemia aumentada que distiende la aurícula. Ejerce un efecto diurético y aumenta la eliminación de sodio y agua a través de los riñones, lo que provoca una reducción de la volemia y por tanto de la presión arterial. Este péptido antagoniza asimismo los efectos producidos por la angiotensina II, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona y HAD. La contribución general del FNA a la regulación de la presión arterial es pequeña si se compara con el papel en la regulación del equilibrio de sodio. Se han encontrado otros factores natriuréticos, tales como el factor natriurético cerebral, que parecen ejercer un efecto similar a FNA. 9 Prostaglandinas Las Prostaglandinas son hormonas lipídicas que se encuentran en la mayoría de tejidos y ejercen una serie de efectos locales, según el tejido. La prostaglandina (PG) E2 se produce en la médula renal, además de en otros órganos y contrarresta determinados efectos de la angiotensina II. La angiotensina II determina una constricción de los vasos de resistencia; PGE2 es un vasodilatador. La angiotensina II estimula la reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales, mientras que PGE2 reduce la reabsorción. · PGE2 antagoniza el efecto dipsogénico (productor de sed) de la angiotensina II. PGE2 antagoniza la liberación de HAD mediada por angiotensina II. Bradiquininas La bradiquinina es un péptido vasoactivo con enérgicas propiedades vasodilatadoras y al parecer interviene en la regulación del flujo hemático renal. Además, aumenta la permeabilidad capilar e influye sobre la excreción de sodio y agua. La bradiquinina es degradada por ECA y la inhibición de esta última provoca una elevación de los niveles del vasodilatador, lo que puede potenciar los efectos de la inhibición de la producción de angiotensina II por ECA. Sin embargo, niveles aumentados de bradiquinina se asocian con tos, un efecto secundario de relativa frecuencia del tratamiento con inhibidores de ECA. Angiotensina II La angiotensina II juega un importante papel en la regulación de la presión arterial, actuando como poderoso vasoconstrictor y aumentando al mismo tiempo el volumen de sangre. La principal fuente de angiotensina II es el SRA (Sistema Renina Angiotensina). 10 El sistema renina - angiotensina La etapa limitante de la actividad del SRA es la secreción de renina, que es la forma activa de una molécula, prorrenina, producida principalmente en las células yuxtaglomerulares del riñón en respuesta a: Reducción de la perfusión renal, debida a un descenso de la presión arterial sistémica, o reducción del gasto cardíaco, resistencia periférica o volemia. Depleción de sodio detectada en el riñón ocasionada por déficit de sodio o por volemia reducida a causa de, por ejemplo, una hemorragia. La renina desdobla el angiotensinógeno circulante, producido principalmente en el hígado, en angiotensina I más un fragmento inactivo. La angiotensina I muestra propiedades similares a la de la angiotensina II, pero su potencia es menor al 1 % de esta última. La síntesis de angiotensinógeno es estimulada por el cortisol, la hormona tiroidea y la angiotensina II. La etapa siguiente en el SRA es la conversión de angiotensina I en angiotensina II, que es catalizada por la ECA (Enzima Convertidora de Angiotensina). Esta enzima inespecífica, que se conoce también como quininasa II ya que degrada e inactiva el potente vasodilatador bradiquinina, se encuentra ampliamente distribuida por todo el organismo en dos formas: - Circulando en el plasma - Unida al tejido en los vasos sanguíneos, cerebro, pulmón, hígado, riñón, testículos, ovarios y tracto gastrointestinal, entre otros. El principal lugar de acción de la ECA es el endotelio vascular, donde transforma rápidamente la angiotensina I en angiotensina II. Esta última es inactivada por la angiotensinasa alrededor de un minuto después de su producción. Otras vías de producción para angiotensina II La angiotensina II puede ser producida también a través de otras vías distintas que utilizan catalizadores diferentes a la ECA o renina, algunas de las cuales producen angiotensina II directamente a partir de angiotensinógeno incluso en presencia de inhibidores de la ECA. ¿QUE ENTIENDE POR SRAA? ---------------------------------------------------------------------------- 11 Angiotensina II en la regulación de la presión arterial La angiotensina II se produce en diferentes tejidos del organismo donde produce distintos efectos. Sin embargo, su función principal es restablecer la normalidad de los niveles de la presión arteria¡ aumentando la resistencia periférico y también la volemia. Los dos principales tejidos blanco de la angiotensina II son: El músculo liso vasoconstricción. de las paredes de las arteriolas, donde produce La corteza suprarrenal, donde estimula la liberación de aldosterona, lo que da a un aumento de la reabsorción de sodio y agua por los riñones que se traduce en un aumento de la volemia y de la presión arterial. La angiotensina II es el vasoconstrictor más potente del organismo. Actúa directamente sobre el músculo liso vascular, principalmente en las arteriolas precapilares, y también en las vénulas. El sistema nervioso simpático, a través del neurotransmisor noradrenalina, contribuye a los efectos de la angiotensina II. La angiotensina II aumenta la volemia a través de diversas vías: · · · Estimulación de la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales Estimulación de la secreción de HAD (Hormona Antidiurética) por la hipófisis posterior Estimulación del centro de la sed en el hipotálamo. RESUMA LOS MECANISMOS DE REGULACION DE LA PRESION ARTERIAL ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 Efectos adicionales de la Angiotensina II La angiotensina II estimula directamente la hipertrofia e hiperplasia vasculares y ventriculares, dando lugar a un engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos y del corazón. Ello ocasiona una reducción de la luz de los vasos y de los ventrículos, con el resultado de una elevación de la presión, que origina un nuevo engrosamiento. Los efectos estimulantes de¡ crecimiento de la angiotensina II pueden dar lugar a un aumento de¡ tamaño de¡ miocito, alteraciones de¡ retículo de colágeno de¡ músculo cardíaco y un aumento de¡ número de fibroblastos. Estas alteraciones de la estructura de¡ corazón pueden reducir la función cardíaca y pueden conducir también eventualmente a disfunción ventricular o insuficiencia cardíaca. Mecanismo de acción de la angiotensina II Los efectos de la angiotensina II son mediados por dos subtipos de receptor principales: · · AT1 AT2 Para los receptores AT2 se ha sugerido un papel en el desarrollo, ya que éstos son predominantes en el tejido embrionario, fetal y neonatal Cuando la angiotensina II se une al receptor AT1 se inicia una cascada de acontecimientos, vía mediadores intracelulares (segundos mensajeros), enzimas unidas a la membranas, proteínas y canales iónicos, lo que finalmente determina una modificación celular, como por ejemplo contracción de una célula del músculo liso. La angiotensina II se une al receptor AT1 que se asocia con un mediador proteínico G. El complejo receptor - proteína se asocia asimismo con enzimas (adenilato-ciclasa y fosfolipasa C) que producen segundos mensajeros que movilizan a su vez calcio en el interior de la célula. El calcio intracelular en combinación con el calcio extracelular induce la contracción de la célula.(Sobre este tema volveremos más adelante) DIGA LOS EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 13 Definición de hipertensión La presión arteria¡ se ve afectada por diversos factores entre los que se cuentan edad, raza y sexo. La presión arteria¡ normal (individuos normotensos) se expresa dentro de los siguientes límites: 100 - 140 / 60 - 90 mmhg. La presión arteria¡ elevada (hipertensión) se describe también dentro de límites determinados, si bien puede expresarse en términos de gravedad. Hipertensión esencial La hipertensión esencial es aquella sin ninguna causa aparente y recibe también el nombre de hipertensión esencial primaria o idiopática. La mayoría de pacientes (más de¡ 95%) presenta hipertensión esencial. Hipertensión secundaria Se da el nombre de hipertensión secundaria a la hipertensión provocada por una enfermedad subyacente, como por ejemplo enfermedad renal. Sin embargo, con la profundización de los conocimientos médicos la distinción entre hipertensión esencial y hipertensión secundaria se ha hecho menos clara: por ejemplo la hipertensión en un paciente obeso se clasifica como hipertensión esencial, y si no existe otra causa posible, como por ejemplo enfermedad renal, la hipertensión debe considerarse secundaria a la obesidad. Entre las causas potenciales de hipertensión secundaria se cuentan: Enfermedad renal Tumores que segregan renina Adenoma de la corteza suprarrenal Feocromocitoma Uso de contraceptivos orales Embarazo Coartación de la aorta Enfermedad de Cushing Hiperparatiroidismo Acromegalia Diabetes mellitus Cirugía a corazón abierto Presión intracraneal aumentada DEFINA HIPERTENSION -------------------------------------------------------------------- 14 Prevalecencía de la hipertensión Las curvas de distribución correspondientes a la presión arteria¡ tienen aproximadamente la forma de campana y las estimaciones de la prevalencia de hipertensión difieren según los niveles de la presión arteria¡ que se aplican para definirla: por ejemplo, si se define hipertensión como una presión arteria¡ diastólica de 90 mmhg o superior, aproximadamente el 25% de la población de más de 30 años sería catalogada como hipertensa, pero si esta cota se eleva a 95 mmhg la proporción de individuos hipertensos desciende al 15%. Factores que influyen sobre el desarrollo de hipertensión Los mecanismos autónomo y humoral de control de la presión arterial dentro del organismo compensan elevaciones de la presión arteria¡ a corto plazo. Sin embargo, si los aumentos de la presión arteria¡ son sostenidos, los niveles en los que los mecanismos de control reducen la presión se desplazan en sentido ascendente: por ejemplo, los límites de presiones arteriales por encima de los cuales se produce una respuesta de los baroceptores están aumentados en pacientes con hipertensión. Como la hipertensión se desarrolla durante un prolongado período de tiempo, es difícil identificar el fracaso de un mecanismo de control específico como causa inicial de la enfermedad. En realidad, el motivo más probable de desarrollo de hipertensión es el desajuste de diversos mecanismos compensadores con el tiempo. Son diversos los factores que influyen sobre el desarrollo de la hipertensión y cuanto mayor es el número de factores de riesgo que adquiere el individuo, tanto mayor es la probabilidad de que desarrolle hipertensión. Entre los factores que influyen sobre el desarrollo de la enfermedad se cuentan la edad, sexo, raza, dieta y peso corporal, entre otros; a continuación se discuten estos factores. Edad, sexo y raza La presión arterial en la mayoría de sociedades occidentales aumenta con la edad. Por otra parte, individuos de áreas asociadas con una presión arterial baja y que se desplazan a regiones más occidentales comienzan pronto a presentar el perfil de presión arteria¡ propio de sus nuevos vecinos. Se desconoce el motivo exacto de este cambio, si bien se han implicado cambios dietéticos y niveles de estrés. En las mujeres, la presión arteria¡ tiende a aumentar con mayor lentitud que en los hombres y, hacia la edad de 18 años la presión arterial en estos últimos es 5 - 10 mmhg superior a la del sexo femenino. 15 Los niveles siguen aumentando constantemente después de los 18 años de edad y finalmente pasados los 70 años de edad, la presión arterial en las mujeres alcanza el mismo nivel que la de los hombres. La presión arterial se ve afectada también por la raza y la diferencia mejor conocida es la que existe entre negros y blancos. En los negros la presión arterial tiende a ser más elevada que entre los blancos y las diferencias aumentan con la edad. Se desconoce el motivo de esta diferencia, si bien se han sugerido factores genéticos y socioeconómicos. Factores genéticos La herencia representa un factor importante en la determinación de la presión arterial de un individuo y se calcula que el 30 - 60% de la variabilidad de la presión arterial corresponde a factores genéticos. Los estudios genéticos se ven complicados por el hecho que un determinado número de genes contribuye a la hipertensión, tales como el gen angiotensinógeno y el gen receptor glucocorticoide; sus efectos pueden ser modificados por factores ambientales tales como estrés y dieta y por otros factores genéticos como hipercolesterolemia. Complicaciones de la hipertensión La hipertensión puede pasar desapercibida durante varios años y si no se trata reduce las expectativas de vida en 10 - 20 años. A menudo, la hipertensión no se reconoce hasta que se ponen de manifiesto las complicaciones graves de la enfermedad, tales como arteriopatía coronaría, hipertrofia cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, ictus, enfermedad renal y retinopatía. Las complicaciones de la hipertensión reflejan los mecanismos compensadores existentes en el organismo para mantener el flujo de sangre y proteger los órganos y tejidos de los efectos perjudiciales de la enfermedad y varían según cada paciente individual y la gravedad de la hipertensión Complicaciones vasculares La hipertensión acelera los cambios normales que se producen en las arterias con la edad y que reducen su distensibilidad y aumentan la relación pared / luz. El proceso, que supone una remodelación de las arterias, seguida de hipertrofia, se conoce con el nombre de arteriosclerosis. Esta última, que se asocia con factores de riesgo tales como dislipidemia y resistencia a la insulina, es causa de estrechamiento de la luz arteria¡ y presión aumentada en las paredes arteriales. 16 Complicaciones Cardíacas Las dos complicaciones cardíacas principales asociadas con hipertensión son: · Hipertrofia ventricular izquierda (HVI). · Enfermedad coronaría. Ambos cuadros se asocian con arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca. La hipertrofia ventricular izquierda se produce como respuesta a la presión aumentada en el ventrículo izquierdo ocasionada por la hipertensión. Inicialmente, este mecanismo protege la función de bombeo del corazón pero, si persiste, da lugar a disfunción cardíaca. En la HVI ocasionada por la hipertensión y el aumento de la post-carga, la pared ventricular se engrosa para aumentar la fuerza con que impulsa el corazón hacia la aorta y superar la elevación de la presión arteria¡ sistémica. La luz de¡ ventrículo se mantiene inalterada en este tipo de HVI. A la inversa, en la HVI ocasionada por aumento de la volemia y pre-carga, la luz del ventrículo aumenta de tamaño hasta adaptarse al volumen extra (dilatación) y la expansibilidad del miocardio está reducida. A medida que la HVI avanza, la función de¡ ventrículo se deteriora, el gasto cardíaco disminuye y se desarrolla eventualmente insuficiencia cardíaca. El riesgo de arritmias cardíacas experimenta un aumento del orden de 4 - 10 en pacientes con HVI y el riesgo de muerte súbita a consecuencia de las arritmias es de dos a tres veces superior. El mecanismo exacto responsable de estos aumentos no está claro, pero puede involucrar la fibrosis y formación de cicatrices en el miocardio. La presencia y extensión de HVI son también excelentes indicadores del riesgo de arteriopatía coronaría e ictus procesos ambos que son enfermedades isquémicas asociadas con aterosclerosis. La aterosclerosis en las arterias coronarías (arteriopatía coronaría) reduce el flujo de sangre y el suministro de oxígeno al miocardio, cuya demanda de oxígeno está aumentada en presencia de HVI. Pacientes con arteriopatía coronaría pueden sufrir un dolor grave y súbito, a menudo cuando la demanda de oxígeno aumenta súbitamente, como ocurre durante el ejercicio (angina de pecho) o durante el infarto de miocardio. Sin embargo, los pacientes con arterias coronarías normales también pueden sufrir angina durante el ejercicio; ello es resultado de los cambios en la microcirculación del corazón. DIGA FACTORES QUE INFLUYEN EN LA HIPERTENSION --------------------------------------------------------------------------... --------------------------------------------------------------------------- 17 Complicaciones del sistema nervioso central En los vasos sanguíneos de resistencia del cerebro se produce remodelación e hipertrofia vascular como respuesta a la hipertensión. A pesar de los mecanismos compensadores, la hipertensión se asocia claramente con un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular, que puede adoptar la forma de: - Encefalopatía hipertensiva, ocasionada por elevaciones súbitas de la presión arterias, lo que conduce a edema cerebral y anomalías neurológicas y de la retina. - Hemorragia cerebral, que muy probablemente está ocasionada por ruptura de aneurismas. Las posibilidades de aparición de estos episodios parecen ser mayores en los ancianos y en pacientes con hipertensión. - lctus isquémico, ocasionado por una arteria bloqueada por aterosclerosis, que bloquea el suministro de sangre y oxígeno al tejido cerebral. - Ataques isquémico transitorios, que son crisis breves de disfunción cerebral ocasionadas por una circulación bloqueada. Complicaciones renales A fin de preservar la filtración glomerular en presencia de una presión arterial sistémica aumentada, la resistencia vascular renal aferente aumenta para reducir el flujo sanguíneo renal y proteger los capilares glomerulares. De forma similar a otros mecanismos compensadores, este mecanismo se hace patológico si la presión aumentada persiste durante un determinado período de tiempo. También el flujo sanguíneo renal disminuye con la edad, pero en pacientes con hipertensión este declive es más rápido que en condiciones de normalidad. Como el flujo sanguíneo renal desciende, las arteriolas eferentes experimentan también una constricción a fin de mantener la presión de filtración en el glomérulo. Transcurrido un tiempo, se producen cambios estructurales en las arteriolas para sustituir la constricción y el diámetro luminal experimenta una reducción permanente (nefrosclerosis) que puede ser el preludio de una insuficiencia renal. ... ENUNCIE LAS COMPLICACIONES DE LA HIPERTENSION ---------------------------------------------------------------------------...-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 18 Tratamiento de la hipertensión ¿Quién debe ser tratado? Todas las normas terapéuticas coinciden en que los pacientes con hipertensión grave deben recibir tratamiento y que aquéllos con hipertensión diastólica entre ligera y moderada deben ser objeto de monitorización durante un determinado período de tiempo antes del tratamiento. La presión arteria¡ de los pacientes tiende a aumentar cuando consultan a sus médicos, hecho que se conoce como el efecto "bata blanca" y un período de monitorización contribuye a establecer el verdadero valor de la presión arterial del paciente y reduce el mencionado fenómeno. La definición precisa de hipertensión diastólica ligera o moderada varía, pero habitualmente se sitúa dentro de¡ margen de 90 - 100 mmhg. Si bien históricamente la presión arterial diastólica ha sido utilizada en el diagnóstico de la hipertensión, lo cierto es que la atención se centra cada vez más en la hipertensión sistólica y las normas sugieren la conveniencia de someter a los pacientes a tratamiento antihipertensivo si su presión arterial sistólica se encuentra elevada. ¿Cuál es la presión arterial diana? Las normas actuales sugieren que la presión arterial diastólica debe disminuir a menos de 90 mmhg. Algunos pacientes, como por ejemplo los que presentan una cardiopatía isquémica establecida, pueden no beneficiarse con niveles de su presión arteria¡ reducidos a menos de 85 - 90 mmhg si bien, por lo general, cuanto más baja es la presión arteria¡ tanto menor es el riesgo cardiovascular. Las presiones arteriales sistólicas diana varían y en las normas dictadas al respecto se hace mención de valores de entre 130 mmhg y menos de 160 mmhg. El Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) comprobó que después de cinco años la incidencia de ictus era de 5,2% en pacientes que habían recibido tratamiento antihipertensivo activo (presión arterial media 143 / 68 mmhg) en comparación con 8,2% en el grupo placebo (presión arteria¡ media 155 / 72 mmhg). ¿Cuál es el tratamiento más apropiado? El tratamiento antihipertensivo adopta dos aspectos: Tratamiento no farmacológico (modificaciones del régimen de vida) Tratamiento farmacológico. A todos los pacientes con hipertensión se les debe aconsejar una modificación de su régimen de vida a fin de reducir su presión arteria¡: así, por ejemplo, los pacientes deben perder peso si éste es excesivo, abandonar el tabaco, suspender la ingesta de alcohol y aumentar su actividad física. 19 Entre otras medidas se incluyen la reducción de la ingesta de sal y grasas y una ingesta aumentada de potasio. En pacientes con hipertensión ligera, simples cambios de¡ régimen de vida pueden suponer la única medida necesaria para reducir la presión arterial hasta sus niveles normales. Sin embargo, en pacientes con hipertensión más grave suele estar indicada la farmacoterapia. En la actualidad se dispone de diversas clases de fármacos para el tratamiento de la hipertensión, entre los que se cuentan agentes diuréticos, bloqueantes P, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II (antagonistas del receptor AT1) Tratamiento farmacológico de la hipertensión La reducción de la presión arteria¡ supone ventajas significativas en términos de mejoría del perfil de riesgo cardiovascular y mortalidad reducida. En un meta-análisis de ensayos de fármacos antihipertensivos se comprobó, que reducciones de la presión arteria¡ diastólica de 5; 7,5 y 10 mmhg se acompañaban de reducciones del 34%, 46% y 56% de ictus y del 21%, 29% y 37% de cardiopatía coronaría respectivamente. En consecuencia, el objetivo del tratamiento antihipertensivo es reducir la presión arterial a niveles próximos a la normalidad y mejorar el resultado para pacientes con hipertensión. No obstante, el arsenal de fármacos antihipertensivos puestos a disposición del médico es muy variado e incluye: Diuréticos Bloqueantes beta Bloqueantes de los canales del calcio inhibidores de la ECA. antagonistas de la angiotensina II (antagonistas del receptor AT1) Bloqueantes alfa Bloqueantes alfa y beta mixtos.. Fármacos de acción central. Vasodilatadores Uno de los problemas que entraña el tratamiento farmacológico en la hipertensión es que muchos pacientes se encuentran bien y son asintomáticos cuando son diagnosticados y es preciso persuadirlos de las ventajas del tratamiento. Por otra parte, si el fármaco que ha sido prescrito hace que el paciente no se encuentre bien o le resulte incómoda su administración, su calidad de vida disminuye y entonces es poco probable que prosiga el tratamiento. 20 Diuréticos Los fármacos diuréticos se han utilizado para el tratamiento de la hipertensión desde los años cincuenta, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos. Por consiguiente, han sido incluidos en una serie de ensayos clínicos que han demostrado los beneficios de¡ tratamiento antihipertensivo en términos de reducción de¡ ictus y de la cardiopatía coronaría. Sin embargo, según el British National Formulary, la prescripción de diuréticos es excesiva en pacientes de edad, que son especialmente susceptibles a los efectos secundarios de estos fármacos. Indicaciones · · · Hipertensión Insuficiencia cardíaca Edema Si bien los diuréticos se asocian con diversos efectos adversos, por lo general éstos no aparecen con dosis bajas. Sin embargo, los diuréticos ocasionan alteraciones metabólicas que pueden afectar desfavorablemente el perfil de riesgo cardiovascular y contrarrestar en parte los beneficios de una reducción de la presión arteria¡. Los principales efectos adversos de los diuréticos son: * * * Hipopotasemia Intolerancia a la glucosa Hiperlipidemia Otros efectos secundarios asociados con el uso de diuréticos incluyen gota, confusión e impotencia. Bloqueadores beta Los Bloqueantes beta se siguen utilizando profusamente como tratamiento de primera línea y pueden ser especialmente útiles en pacientes jóvenes. Estos Bloqueantes son aceptados asimismo como tratamiento de primera línea después de infarto de miocardio, ya que reducen el riego de infarto secundario. 21 Indicaciones Los Bloqueantes beta están indicados en diversos cuadros, tales como migraña y ansiedad. Las indicaciones cardiovasculares son: · Hipertensión · Angina · Arritmias Los Bloqueantes beta varían en su selectividad para las dos clases de receptores y algunos, tales como el propranolol, no son selectivos; algunos son beta 1 selectivos (cardioselectivos), tales como atenolol y metoprolol, y algunos poseen actividad beta bloqueante y al mismo tiempo actividad bloqueadora de los adrenoceptores alfa, tales como carvedilol, y actúan también como vasodilatadores. Tolerabilidad El bloqueo beta se asocia con diversos efectos secundarios, pero éstos varían según la selectividad y la capacidad de los fármacos de atravesar la barrera hematoencefálica. Los Bloqueantes beta están contraindicados en pacientes con enfermedad obstructiva de las vías respiratorias o insuficiencia cardíaca debido a sus efectos sobre la frecuencia cardíaca y las vías respiratorias. La interrupción súbita de un tratamiento con un bloqueador beta puede exacerbar también la arteriopatía coronaría y por consiguiente debe procederse a su supresión con sumo cuidado y bajo supervisión médica. Los efectos secundarios más frecuentes asociados con los Bloqueantes son: Fatiga (especialmente con Bloqueantes beta no selectivos). Extremidades frías Entre los efectos secundarios menos habituales se cuentan: Efectos sobre el sistema nervioso central. Mareo. Trastornos de¡ sueño especialmente con Bloqueantes que atraviesan la barrera hematoencefálica, tales como propranolol. Broncoconstricción. Astenia Disnea Efectos gastrointestinales. Disfunción sexual. Sequedad de los ojos (xeroftalmía) Fenómeno rebote. 22 Como ocurre con los diuréticos, los Bloqueantes presentan diversos efectos metabólicos: Elevación de los niveles de potasio en suero. Alteración de la tolerancia a la glucosa. Prolongación de la hipoglucemia inducida por insulina debido a alteración de la liberación de la glucosa. Elevación de los niveles de triglicéridos y colesterol plasmático. Bloqueantes de los canales de calcio Los bloqueantes de los canales de¡ calcio se han utilizado desde los años sesenta, cuando se administraban en la angina. En la actualidad se utilizan profusamente para el tratamiento tanto de la angina estable como la hipertensión. Indicaciones * Hipertensión · Angina · Arritmias Acción antihipertensiva La acción vasodilatadora de las dihidropiridinas reduce la resistencia vascular periférico y provoca la consiguiente reducción de la presión arteria¡. Diltiazem y verapamilo reducen asimismo la resistencia periférico, pero su efecto principal tiene lugar a través de una reducción de¡ gasto cardíaco. Tolerabilidad Por lo general, los Bloqueantes de los canales del calcio se toleran bien y no provocan los efectos adversos metabólicos propios de los diuréticos y bloqueantes beta. Los efectos secundarios habitualmente asociados con las dihidropiridinas se deben a vasodilatación y activación del sistema nervioso simpático: · Cefalea. · Edema. · Palpitaciones. Taquicardia refleja Sudoración. · Temblor Sofocación Mareo. 23 Inhibidores de la ECA Los inhibidores de la ECA fueron diseñados específicamente en los años setenta para bloquear el SRA. Si bien la HTA constituye una indicación por excelencia, están además indicados en pacientes con nefropatía asociada con diabetes insulino-dependiente y posiblemente en todos los pacientes hipertensos con diabetes simultánea. El efecto de los inhibidores de la ECA en la nefropatía diabética es independiente de la acción antihipertensiva del fármaco. Por otra parte, los inhibidores de la ECA mejoran la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y en pacientes que han padecido infarto de miocardio. Las diferencias estructurales en el grupo que se une a ECA explica ligeras diferencias en su eficacia antihipertensiva. Indicaciones · · · Hipertensión Insuficiencia cardíaca. Después de infarto de miocardio. Nefropatía diabética en pacientes diabéticos insulino-dependientes. Mecanismos de acción Los inhibidores de la ECA bloquean la producción de la angiotensina II vasoconstrictora, al unirse a la ECA en el endotelio luminal. Dado que la ECA es lo mismo que la quininasa II, los inhibidores de la ECA bloquean también la degradación de bradiquininas, que posee propiedades vasodilatadoras. La formación de bradiquininas puede contribuir a la acción vasodilatadora de los inhibidores de la ECA. Sin embargo, se cree que la bradiquinina es también responsable de¡ efecto secundario más frecuentemente comunicado por pacientes tratados con inhibidores de la ECA, es decir tos seca persistente. Acción antihipertensiva El efecto de los inhibidores de la ECA para reducir la presión arteria¡ se consigue fundamentalmente a través de una reducción de la resistencia vascular periférico. Los fármacos no afectan significativamente: * * * Frecuencia cardíaca. Gasto cardíaco. Volumen de plasma. 24 Los inhibidores de la ECA mejoran asimismo los síntomas de insuficiencia cardíaca al reducir la post-carga, lo que ocasiona un aumento del gasto cardíaco y una reducción de la frecuencia del corazón. El flujo sanguíneo renal mejora y el volumen de líquido orgánico desciende, por lo que se produce una reducción del retorno venoso o pre-carga cardíaca. Como la angiotensina II puede jugar también un papel de importancia en el desarrollo de hipertrofia ventricular, es posible que los inhibidores de la ECA reduzcan al grosor de la pared ventricular. Tolerabilidad Los inhibidores de la ECA se toleran bien y no alteran los niveles de lípidos ni afectan la tolerancia a la glucosa. Tampoco afectan el sistema nervioso central. No obstante, alrededor de un 15% de los pacientes presenta tos seca persistente, que se cree obedece a la formación de bradiquininas; esta tos no desaparece al proseguir el tratamiento y puede ser motivo de una escasa colaboración del paciente con el tratamiento. Antagonista de los Receptores AT1 Los antagonistas no peptídicos de los receptores de angiotensina II se dividen en tres grupos farmacológicos: aquellos que bloquean de modo selectivo a los receptores AT1 , los que antagonizan de manera selectiva a los receptores AT2 , y aquellos que muestran antagonismo equilibrado de ambos subtipos del receptor de angiotensina II. (ver manual de Samertan) DEFINA QUE PACIENTES DEBEN SER TRATADOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DIGA CUALES SON LOS FÁRMACOS MÁS UTILIZADOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------VENTAJAS DE LOS DOBLE BLOQUEADORES BETA Y ALFA 1 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 25 CAPÍTULO II INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA FISIOPATOLOGIA Con frecuencia se define a la insuficiencia cardiaca como la incapacidad del corazón para suministrar sangre oxigenada en cantidad suficiente para satisfacer las demandas metabólicas de los tejidos periféricos, en reposo y durante el ejercicio. Sin embargo, en la práctica la definición de insuficiencia cardiaca se limita a la incompetencia del miocardio; las alteraciones valvulares o cortocircuitos se incluyen en la medida que ocasionan sobrecarga del ventrículo derecho o izquierdo. De esta manera, se distingue a la insuficiencia cardiaca de otras causas de aporte insuficiente de oxigeno como: 1) colapso circulatorio secundario a hemorragia y otras causa de pérdida grave de volumen, 2) congestión causada por sobrecarga de líquidos, y 3) insuficiencia cardiaca de alto gasto producida por aumento de las demandas periféricas, que resultan de enfermedades como la tirotoxicosis, las fístulas arteriovenosas, la enfermedad de Paget y la anemia. Un corazón con válvulas funcionantes puede manejar en forma adecuada el volumen sanguíneo de retorno (precarga), y es capaz de expulsarlo con energía contra una resistencia arteriolar periférico (uno de los determinantes de la postcarga). El corazón puede sobrecargarse por un incremento en el volumen sanguíneo que debe expulsar, como en los cortocircuitos de izquierda a derecha, y en la regurgitación mitral o aórtica; o por un aumento en la resistencia contra la que debe expulsarlo, como ocurre en la hipertensión sistémica o en la estenosis aórtica. El ventrículo está constituido por una cavidad muscular cónica cuyas dimensiones internas, espesor de pared, y estado de contractilidad, son determinantes para que funcione adecuadamente. En condiciones normales, las arterias coronarías proveen una nutrición suficiente para cubrir las demandas del miocardio, en reposo y durante el ejercicio (Fig. 1). DEFINA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA ------------------------------------------------------------------------------- 26 Figura 1 Mecanismos de adaptación Varios mecanismos fisiológicos de adaptación influyen el funcionamiento cardiaco, permitiendo que el corazón maneje las cargas variables normales, al igual que las demandas extraordinarias impuestas por situaciones como las enfermedades valvulares o el funcionamiento inadecuado del miocardio. Entre estos mecanismos, los más importantes son: - relación de Frank-Starling (relacionada con la precarga) - estado de contractilidad (inotropismo) - tensión desarrollada por el ventrículo durante la contracción (postcarga) - frecuencia cardiaca. Otros mecanismos de adaptación representan los intentos del corazón para compensar algunos de los cambios fisiopatológicos que ocurren en la insuficiencia cardiaca congestiva. Estas adaptaciones incluyen cambios en: - el músculo cardiaco: - - hipertrofia dilatación mecanismos periféricos: - constricción arteriolar - constricción venosa - disminución de la perfusión renal - alteraciones en el volumen liquido. 27 Muchas de las adaptaciones cardíacas y periféricas son controladas a través de reflejos nerviosos y agentes humorales como el factor natriurético auricular. Relación de Frank-Starling La relación de Frank-Starling se refiere al hecho de que la tensión desarrollada por un músculo en contracción se refuerza, dentro de límites definidos, al aumentar la longitud del músculo en reposo. En el corazón intacto, la longitud muscular en reposo, o diastólica se encuentra determinada por el volumen diastólico final (VDF) que, a su vez, se relaciona estrechamente con la presión diastólica final o de llenado (PDF). La tensión generada por el músculo en contracción durante la sístole, se refleja en el volumen por latido o en el gasto cardíaco. De esta manera, un incremento en el volumen o en la presión diastólica final del ventrículo, incrementa el trabajo o el volumen por latido (Fig. 2). Figura 2 Contractilidad incrementada Función normal Contractilidad reducida Presión diastólica final del ventrículo izquierdo Contractilidad La velocidad con la que se contrae el miocardio, o sea, su estado inotrópico, o estado de contractilidad, refleja también la tensión desarrollada por este músculo. El concepto de utilizar la velocidad de contracción como un indicador de la contractilidad, se basa en la relación fuerza - velocidad del músculo esquelético, creada por el biofísico inglés A. V. Hill, quien encontró que un incremento en la carga produce una disminución en la velocidad de contracción muscular. Observaciones realizadas a diversas cargas, a cualquier masa muscular, permiten establecer una curva de fuerza velocidad para ese músculo. A mayor estado inotrópico (contractilidad incrementada), el músculo se contrae a mayor rapidez a cualquier carga determinada y desarrolla una tensión mayor. 28 La extrapolación de la curva a un punto "sin carga", informa acerca de la velocidad potencial máxima para ese músculo (V. máx.). Ha sido motivo de controversia la aplicación de la relación fuerza - velocidad al músculo cardiaco, pero el principio de velocidad de contracción ha contribuido mucho a que entendamos los factores que determinan la fuerza generada por el corazón en contracción. En la práctica, la tasa de incremento de la presión intraventricular (pd/td) se mide para proporcionar una indicación aproximada de la relación fuerza velocidad y por lo tanto del estado inotrópico. El valor de pd/td se determina electrónicamente, utilizando la primera derivada de la presión ventricular. La actividad nerviosa simpática, las catecolaminas circulantes y la digital, incrementan la contractilidad. Por el contrario las cardiomiopatías, la hipertrofia o la isquemia, reducen la contractilidad. De este modo, un corazón insuficiente con un estado inotrópico deprimido, realiza menos trabajo a cualquier volumen dado, que un corazón normal, mientras que el corazón con un estado inotrópico aumentado puede realizar más trabajo a cualquier volumen determinado, que el corazón normal. Los cambios en el volumen diastólico final y en el inotropismo, interactúan para alterar el gasto cardiaco. Postcarga (tensión sistólica ventricular) La postcarga contra la cual el músculo ventricular debe. contraerse puede definirse como la tensión que el ventrículo debe desarrollar para abrir la válvula aórtica o pulmonar. La ley de Laplace establece que la tensión en la pared de un cilindro (el ventrículo) es directamente proporcional a la presión a que se somete (presión sistólica ventricular izquierda) y al radio del cilindro (radio ventricular). Si no existe estenosis aórtica, la presión aórtica es un reflejo de la presión sistólica del ventrículo izquierdo. De este modo la postcarga a vencer por el ventrículo es mayor a una presión aórtica más elevada, y a cualquier presión aórtica determinada, la postcarga es mayor cuando existe hipertrofia del ventrículo izquierdo que cuando el ventrículo izquierdo es de tamaño normal. MENCIONE LOS MECANISMOS DE ADAPTACIÓN FISIOLÓGICOS ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------MENCIONE LOS MECANISMOS DE ADAPTACIÓN EN ICC ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 29 Frecuencia cardíaca El control de la frecuencia cardíaca es otro mecanismo básico para modificar el gasto cardíaco. Las variaciones en la frecuencia cardíaca no afectan significativamente el gasto del corazón normal, ya que se producen cambios compensadores en el volumen por latido para superar estos cambios en la frecuencia. A frecuencias bajas se incrementa el volumen por latido, en vista de que el tiempo de llenado ventricular izquierdo se prolonga; a frecuencias altas, el tiempo de llenado ventricular disminuye y se reduce el volumen por latido. Sin embargo en pacientes con insuficiencia cardíaca y gasto cardíaco en niveles basales bajos, el volumen por latido se mantiene relativamente fijo, por lo que el aumento de una frecuencia baja a una normal alta a menudo produce aumento significativo en el gasto cardíaco. El gasto aumenta no solo porque aumenta la frecuencia de la contracción sino también porque un incremento en la frecuencia cardíaca se relaciona con un incremento en el estado inotrópico (el fenómeno treppe o de escalera). De esta manera, una frecuencia cardiaca baja puede ser bien tolerada por una persona con un corazón normal, pero en el individuo con insuficiencia cardíaca puede producir limitación notable. Hipertrofia y dilatación Al cabo del tiempo se desarrollan otros dos mecanismos en respuesta a la sobrecarga crónica del corazón: la hipertrofia y dilatación. La sobrecarga crónica de presión, produce hipertrofia del músculo cardiaco, como ocurre en la hipertensión arterial sistémica o en la estenosis aórtica. La hipertrofia implica un aumento en el tamaño individual de las células musculares, y en la masa muscular total. Esta respuesta ayuda al corazón a vencer la carga de presión, pero tiene sus limitaciones, pues el músculo hipertrofiado trabaja en un estado inotrápico inferior al que posee el músculo normal. El ventriculo izquierdo se dilata en respuesta a una sobrecarga de volumen, como ocurre en la regurgitación aórtica o mitral. Dentro de ciertos limites, esta respuesta produce un aumento compensatorio en el gasto cardiaco, gracias al mecanismo de Frank-Starling. La dilatación en ausencia de sobrecarga de volumen indica insuficiencia ventricular (Fig. 3). EXPLIQUE EN QUE CONSISTE LA RELACIÓN DE FRANK-STARLING ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DEFINA HIPERTROFIA Y DILATACÍON VENTRICULAR ------------------------------------------------------------------------------- 30 Figura 3 Mecanismos periféricos En la insuficiencia cardiaca congestivo, se produce constricción arteriolar y venosa. La constricción arteriolar sirve para mantener la presión arterial, a pesar de la reducción en el gasto cardiaco. Es probable que diversos mecanismos contribuyan al aumento del tono vascular en la insuficiencia cardiaca congestivo. El aumento en la actividad del sistema nervioso simpático es uno de los principales factores responsables de la constricción arteriolar; esta última produce redistribución del flujo sanguíneo, de manera que se reduce su aporte a los riñones, piel, vísceras y músculo esquelético. Estas estructuras poseen abundantes receptores simpáticos del tipo alfa, bajos índices metabólicos y no producen cantidades apreciables de metabolitos vasodilatadores. En contraste, el cerebro y el corazón tienen pocos receptores alfa, índices metabólicos elevados y producen una mayor cantidad de metabolitos vasodilatadores. Es así como se mantiene el flujo sanguíneo en estos órganos vitales, a expensas de los riñones, piel, vísceras y músculo esquelético. La activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona también, aumenta la resistencia vascular sistémica en la insuficiencia cardíaca. Asimismo, el aumento en la rigidez del músculo liso vascular producida por un aumento del contenido de sodio en la pared del vaso, contribuye a aumentar el tono vascular. El aumento en el tono venoso tiende a desviar la sangre del caudal periférico hacia la circulación central, reforzando el llenado ventricular y ayudando a mantener el gasto cardiaco por el mecanismo de Frank-Starling. La combinación de un gasto cardiaco bajo y de vasoconstricción renal, reduce el flujo sanguíneo de los riñones. En consecuencia, se refuerza la reabsorción de sodio y agua en los túbulos proximales, incrementándose el volumen intravascular y el gasto cardiaco (por el mecanismo de Frank-Starling). 31 Existen otros factores que contribuyen al aumento en la retención de sodio y agua por los riñones, el aumento en la activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona, eleva el nivel de aldosterona que desempeña una función importante en la retención de sodio y agua. Todos los mecanismos periféricos antes mencionados son muy eficaces para compensar los estados hipovolémicos como la pérdida aguda de sangre, pero estas respuestas pueden contribuir a un círculo vicioso en la insuficiencia. cardíaca crónica. La retención de líquidos, el aumento en el retorno de volumen al corazón por el aumento en el tono venoso y el aumento en la postcarga imponen más trabajo al miocardio insuficiente, con disminución adicional del gasto cardíaco. La interrupción de este círculo vicioso es la base que apoya el uso de vasodilatadores y de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo. Factor natriurético auricular El factor natriurético auricular (FNA) es una hormona peptídica almacenada en el músculo auricular que posee efectos potentes y rápidos sobre el balance hidroelectrolítico y sobre la presión arterial. El nivel plasmático de la auriculo peptina (que en condiciones normales es de 10 a 70 pg/ml) se eleva en respuesta a la expansión de volumen y la taquicardia auricular, los cuales aumentan la presión auricular. El FNA afecta en forma d¡recta los riñones, aumentando la velocidad de filtración glomerular para producir natriuresis y diuresis notables; suprime la secreción de aldosterona, la liberación de vasopresina y los niveles elevados de renina plasmática. En vista de que el FNA relaja directamente los vasos sanguíneos, reduce la resistencia vascular y al parecer produce dilatación selectiva de las arterias renales en dosis bajas. Todo parece indicar que el FNA es una hormona principal que interviene en la respuesta del organismo a las alteraciones en la presión auricular y podría, finalmente, tener alguna aplicación en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Cambios en los valores hemodinámicos de la función ventricular FRACCIÓN DE EXPULSIÓN En condiciones normales, el corazón .,vacía entre 56 al 78% de su volumen durante la sístole, o sea, que el volumen por latido es del 56 al 78% del volumen diastólico final. El término fracción de expulsión expresa esta relación existente entre el volumen por latido y el volumen diastólico final (VL:VDF). Clínicamente, la fracción de expulsión puede reducirse a consecuencia de una contractilidad disminuida (como en la isquemia o en las cardiomiopatías), por un aumento en la postcarga (como en la estenosis aórtica y en la hipertensión), o bien, por asinergia en la contracción del ventrículo izquierdo (como en el aneurisma ventricular). 32 Una reducción proporcionalmente mayor en el volumen diastólico final, en relación con el volumen sistólico final, a medida que se incremento la frecuencia cardiaca, también puede producir una disminución en la fracción de expulsión. Es probable que este fenómeno se relacione con la reducción en el tiempo de relajación diastólica a frecuencias cardiacas elevadas, y por lo tanto, con un menor llenado durante la diástole. La fracción de expulsión puede medirse por técnicas angiográficas, imágenes por radioisótopos, o por ecocardiografía. PRESION Y VOLUMEN AL FINAL DE LA DIASTOLE El volumen diastólico final, normalmente de 70 ml/m2 de superficie corporal, se encuentra elevado en el corazón insuficiente. Este incremento refleja, en parte, la incapacidad del corazón para vaciarse durante la sístole y en parte, la operación del mecanismo de Frank-Starling. En vista de que un aumento en el VDF a menudo se relaciona con un aumento en la presión diastólica final, esta última puede utilizarse como un indicador de la función ventricular. La PDF normal es de 12 mm de Hg, o menos, para el ventrículo izquierdo (PDFVI); y de 5 mm de Hg, o menos, para el ventrículo derecho (PDFVD). Sin embargo, la presión diastólica final no sólo se modifica por el volumen ventricular izquierdo, sino también por el grado de elasticidad o rigidez de la pared muscular. De esta manera, una PDFVI elevada puede ser el resultado de un aumento del volumen del ventrículo izquierdo, de una disminución en la elasticidad del ventrículo izquierdo, o de ambos mecanismos. La elevación de la PDFVI produce una elevación de la presión media auricular izquierda, por lo que, en ausencia de enfermedad de la válvula mitral, esta presión auricular media es un reflejo de la PDFVI. En ausencia de un aumento en la resistencia vascular pulmonar o de enfermedad de la válvula mitral, la presión capilar pulmonar media enclavada y la presión diastólica pulmonar reflejan la PDFVI. RELACION ENTRE PRESION Y VOLUMEN La relación entre la presión ventricular izquierda y el volumen en diversas etapas de la contracción y relajación del corazón normal puede expresarse en curvas de presión y volumen. El aumento en la presión sanguínea sin haber cambios en el volumen aumenta la tensión sistólica. De igual manera, un aumento en el volumen ventricular que no se acompañe de elevación en la presión arterial también producirá mayor tensión asistólica; este fenómeno representa la incapacidad del ventrículo izquierdo, que se contrae en forma inadecuada, para expulsar su volumen y se denomina disyunción o insuficiencia sistólica. El aumento en la presión diastólica final que no se acompaña de un aumento en el volumen diastólico final indica la presencia de una elasticidad pobre, o rigidez, del ventrículo izquierdo con relajación diastólica deprimida, esta situación se denomina disyunción o falla diastólica. 33 GASTO CARDIACO El gasto cardiaco es el producto del volumen por latido multiplicado por la frecuencia cardíaca (GC = VL X FC). A su vez, el volumen por latido está determinado por la postcarga, el volumen diastólico final (precarga), el estado de inotropismo, y el grado relativo de contracción sincrónica de todas las regiones del ventrículo. Ya se ha discutido la función que desempeña la frecuencia cardiaca. En condiciones normales, el gasto cardíaco es de 2.5 a 3.6 L/min/m2 de superficie corporal. En individuos con corazón sano, el gasto cardiaco puede aumentar durante el ejercicio a razón de 6 dl/min, por cada decilitro de aumento en el consumo de oxígeno. Un paciente con disfunción moderada del ventrículo izquierdo puede tener un gasto cardiaco normal en reposo, pero es posible que sea incapaz de incrementar adecuadamente este gasto en respuesta al ejercicio (gasto cardiaco fijo). Una insuficiencia cardiaca más severa se asocia con gasto bajo aún en reposo. En pacientes con gasto cardiaco bajo, el aumento en el consumo de oxígeno por los tejidos periféricos, disminuye el contenido de oxígeno en la sangre venosa; por ello, esta situación produce un aumento en la diferencia entre el contenido de oxígeno de la sangre arterial y venosa. Causas de insuficiencia cardiaca congestiva Los clínicos, encuentran de utilidad describir ICC como insuficiencia de cavidades izquierdas, de cavidades derechas, o biventricular dependiendo de que se encuentre elevada la presión auricular izquierda, la derecha, o ambas. La elevación de la presión auricular izquierda produce síntomas y signos de congestión pulmonar, mientras que la elevación de la presión de la aurícula derecha producirá síntomas y signos de hipertensión venosa y congestión sistémica. Muchas alteraciones clínicas diferentes pueden, finalmente incrementar la presión auricular y precipitar así la ICC izquierda o derecha (Fig. 4). Diversas enfermedades elevan la presión auricular por más de un solo mecanismo. Por ejemplo la estenosis aórtica somete al ventrículo izquierdo a una sobrecarga de presión que, inicialmente, produce disminución de la elasticidad ventricular a medida que ocurre hipertrofia miocárdica. Más tarde, a medida que falla el miocardio, se deprime el inotropismo. La afección de las arterias coronarías puede deteriorar la contractilidad o inotropismo y también reducir la elasticidad, si ello conduce a disfunción de los músculos papilares, con la consiguiente regurgitación mitral, también puede producir sobrecarga de volumen. En condiciones clínicas, la causa más común de insuficiencia cardiaca derecha es la insuficiencia ventricular izquierda. 34 Figura 4 ICC IZQUIERDA ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA CARDIOMIOPATIA MIOCARDITIS OTROS: DROGAS, ACIDOSIS, ETC CONTRACTILIDAD REDUCIDA ESTENOSIS AÓRTICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL TRATAMIENTO CARDIACO MÚSCULO HIPERTRÓFICO PERICARDITIS CONTRICTIVA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA REGURGITACIÓN AÓRTICA REGURGITACIÓN MITRAL ESTENOSIS SUBAÓRTICA HIPERTRÓFICA HIDIOPÁTICA (HIPERTROFIA SEPTAL ASIMÉTRICA) COARTACIÓN AÓRTICA SOBRECARGA DE PRESIÓN CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA CORTOCIRCUITO DE IZQUIERDA A DERECHA SOBRECARGA DE VOLUMEN ELEVACIÓN DE RELAJACIÓN DIASTÓLICA REDUCIDA MIXIOMA DE LA AURÍCULA IZQUIERDA ESTENOSIS MITRAL OBSTRUCCIÓN AL VACIAMIENTO DE LA AURÍCULA IZQUIERDA AUMENTO DE PRESIÓN AURICULAR IZQUIERDA PDFVI (>12 mm Hg ) ENFERMEDAD CONSTRICTIVA ELASTICIDAD POBRE TROMBO EN LA AURÍCULA IZQUIERDA COR TRIATRITUM INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA IZQUIERDA AUMENTO PRESIÓN AURICULAR IZQ. CAUSA MÁS COMÚN DE HAP EMBOLÍA PULMONAR ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA HAP SECUNDARIA AUMENTO DE VOLUMEN, POR CORTOCIRCUITOS DE IZQUIERDA A DERECHA ICC DERECHA CARDIOMIOPATÍA MIOCARDITIS CORONARIOPATÍA (CON AFECCIÓN DE LA ARTERIA CORONARIA DERECHA) ESTENOSIS TRICUSPIDEA MIXOMA DE LA AURÍCULA DERECHA OBSTRUCCIÓN AL VACIAMIENTO DE LA AURÍCULA DERECHA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP) TROMBO EN LA AURÍCULA DERECHA OBSTRUCCIÓN DE LA VÍA DE SALIDA DE LA PULMONAR CONTRACTILIDAD REDUCIDA AUMENTO PRESIÓN AURÍCULA DERECHA CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA MÚSCULO HIPERTRÓFICO CARDIOPATÍA ISQUÉMICA (CON AFECCIÓN DE ARTERIA CORONARIA DERECHA) REGURGITACIÓN PULMONAR REGURGITACIÓN TRICUSPIDEA CORTOCIRCUITO DE IZQUIERDA A DERECHA A NIVEL AURICULAR O VENTRICULAR SOBRECARGA DE PRESIÓN ELASTICIDAD POBRE SOBRECARGA DE VOLUMEN TAPONAMIENTO PERICARDITIS CONTRICTIVA CARDIOMIOPATÍA RESTRICTIVA ENFERMEDAD CORONARIA RELACIÓN DIASTÓLICA REDUCIDA ELEVACIÓN DE LA PDFVD (> 5 mmHg) INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA DERECHA 35 Manifestaciones izquierda clínicas de la insuficiencia cardiaca congestivo SINTOMAS Disnea Uno de los síntomas iniciales de la insuficiencia cardiaca congestivo izquierda es la disnea, es decir, una sensación de mayor esfuerzo para respirar, o falta de aliento. La disnea se relaciona íntimamente con edema pulmonar intersticial, el cual produce un aumento en la rigidez pulmonar y, en consecuencia, a un aumento del trabajo respiratorio. Inicialmente, la disnea ocurre durante el ejercicio; el médico puede cuantificar su severidad preguntando al paciente cuántos escalones puede subir, o cuántas calles puede caminar, antes de que aparezca este síntoma. Cuando un paciente presenta disnea, muchos médicos deducen prematuramente que ésta es secundaria a congestión pulmonar, y realizan un diagnóstico erróneo. Es frecuente que los pacientes con angina de pecho interpreten como disnea el dolor retroesternal, describiéndolo así al interrogatorio. Si se les pregunta específicamente si su síntoma es una sensación de pesante, o de opresión en el pecho que "le impide respirar profundamente" (posible angina), los pacientes a menudo pueden diferenciar entre la sensación de opresión y la sensación de falta de aire, similar a la que ocurre después de correr grandes distancias (probable disnea). Es crucial aclarar la diferencia entre estos síntomas, para el diagnóstico correcto (angina contra congestión pulmonar), y para el tratamiento (betabloqueadores contra digital). Una vez que se ha establecido que el paciente en realidad presenta disnea y no un equivalente de angina, debe considerarse el diagnóstico diferencial de este síntoma. La disnea puede resultar de un gasto cardiaco bajo, y puede relacionarse con debilidad, fatiga fácil, y pérdida de peso, así como las manifestaciones del síndrome de bajo gasto cardiaco. Por ejemplo, una mujer joven con hipertensión arterial pulmonar primaria, puede tener disnea severa sin congestión pulmonar. La disnea puede también ser el resultado de obesidad excesiva, y de falta de condición física; ambas situaciones suelen detectarse sin dificultad. En ocasiones, es más difícil descartar las enfermedades pulmonares crónicas como causa de disnea, sobre todo porque dichas enfermedades a menudo coexisten con insuficiencia cardiaca congestiva. Cuando la disnea se relaciona con mareo, parestesias en dedos o labios, y manifestaciones de ansiedad, debe sospecharse síndrome de hiperventilación. MENCIONE CAUSAS DE ICC IZQUIERDA ------------------------------------------------------------------------------ 36 Ortopnea La ortopnea se refiere a la disnea que aparece cuando el paciente está en decúbito. Los pacientes con este síntoma deben dormir con la cabeza y el tórax elevados, para evitar la aparición de disnea. La base fisiológica de la ortopnea en la insuficiencia cardiaca congestivo, es el aumento del retorno venoso hacia el corazón en la posición de decúbito, que no puede ser compensado por el ventriculo izquierdo insuficiente. La ortopnea no es específica de insuficiencia cardiaca congestiva. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica también respiran con mayor facilidad con la cabeza y el tórax elevados; de esta manera la posición de los órganos abdominales es más baja e interfieren menos con los movimientos del diafragma. Por la misma razón, los pacientes obesos y los que se encuentran en diálisis peritoneal, a menudo respiran mejor cuando duermen en posición de Trendelenburg invertida. La colocación de almohadas adicionales no es tan útil en vista de que este método a menudo produce flexión del tronco y compresión de la cavidad abdominal. En algunos casos, los pacientes no refieren sus síntomas como disnea, sino como tos no productiva que aparece en decúbito y cede al sentarse. Esta tos en decúbito, que ocurre con frecuencia varias horas después de que el paciente se ha acostado, es un dato útil para sospechar la presencia de congestión pulmonar; difiere de la tos 'matutina de los pacientes con bronquitis crónica, en que esta última produce más expectoración. Disnea paroxística nocturna La disnea paroxística nocturna, es un síntoma muy molesto y alarmante; el paciente despierta, a menudo después de pocas horas de sueño, con un ataque súbito de disnea que cede al sentarse, al abrir la ventana para respirar mejor, o al caminar un poco. La disnea paroxística nocturna secundaria o congestión pulmonar, debe diferenciarse de la hiperventilación que aparece en un sujeto ansioso despertado por un mal sueño. También debe distinguirse de la disnea en decúbito por acumulación de secreciones bronquiales, en pacientes con bronquitis crónica. Algunos pacientes sufren broncoespasmo a consecuencia de congestión pulmonar y pueden manifestar asma cardiaca con sibilancias. El asma cardíaca puede ocurrir sólo durante el ejercicio, en forma paroxística durante la noche, o bien como manifestación temprana de edema pulmonar. En general, la aparición de sibilancias en reposo y secundarias a congestión pulmonar, se relacionan con datos francos de congestión si se toma una radiografía en el momento de las sibilancias, lo que representa un dato útil en el diagnóstico diferencial. MENCIONE CAUSAS DE ICC DERECHA -------------------------------------------------------------------------------- 37 Angor nocturno La aparición de angor nocturno puede constituir un síntoma temprano de la insuficiencia cardiaca congestiva del lado izquierdo. El ventrículo izquierdo insuficiente responde con un incremento en la PDFVI, causando un aumento en el consumo de oxigeno y angina de pecho. Respiración de Cheyne-Stokes La respiración de Cheyne-Stokes, caracterizada por fases alternativas de apnea e hiperventilación, puede aparecer en la insuficiencia cardíaca congestiva. Es más común en personas de edad avanzada, y es más probable cuando existen alteraciones del sistema nervioso central. Parece ser que el mecanismo de la respiración de Cheyne-Stokes está relacionado con la prolongación del tiempo circulatorio entre los pulmones y los centros respiratorios del encéfalo. Este retardo circulatorio interfiere, a su vez, con los mecanismos de retroalimentación que controlan la respiración. Edema agudo pulmonar El síntoma final de la insuficiencia cardiaca izquierda, y el más alarmante para el paciente, es el edema agudo pulmonar, que resulta del movimiento de líquidos hacia los espacios intersticial y alveolar. El edema pulmonar puede aparecer súbitamente después de una lesión cardiaca grave, como el infarto agudo del miocardio. En pacientes con congestión pulmonar limítrofe previa, puede aparecer después de una sobrecarga aparentemente moderada, como una comida rica en sal. Los síntomas iniciales pueden consistir en tos, disnea o sibilancias. El esfuerzo por mejorar la disnea produce ansiedad intensa y a medida que aparecen los estertores crepitantes y la expectoración espumosa, el temor de muerte inminente se apodera del paciente, pues tiene la sensación de ahogarse con su propia expectoración. En los casos típicos el paciente presenta piel pálida, fría y en ocasiones cianótica. Se encuentra taquipnea, tos, respiración silbante, o una combinación de estos síntomas y el paciente generalmente se sienta erguido para sentir alivio. El esputo puede ser espumoso o sanguinolento. La presión arterial a menudo se encuentra elevada, aunque en los casos más graves puede coexistir con hipotensión y choque cardiogénico. Pueden auscultarse estertores crepitantes en todo el tórax, solos o acompañados de sibilancias; en ocasiones sólo se auscultan sibilancias. DIGA SÍNTOMAS DE LA ICC ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 38 La vigilancia hemodinámica de la congestión pulmonar ha revelado que existe correlación entre la presión postcapilar en cuña o la presión auricular izquierda, y la etapa clínica de la congestión. Si la presión coloidosmótica del plasma es normal y está intacta la pared de los capilares alveolares una presión postcapilar en cuña de 18 a 20 mm de Hg se correlación con la aparición de congestión pulmonar, una presión de 20 a 25 mm de Hg se relaciona con congestión moderada y una presión de 25 a 30 mm de Hg con congestión severa. Una presión en cuña mayor de 30 mm de Hg se correlaciona con edema pulmonar. También puede ocurrir edema pulmonar sin que exista elevación de la presión en cuña. En tales casos, el edema puede resultar del daño directo al epitelio alveolar, a los capilares pulmonares, o ambos. Casi todos los tipos de edema pulmonar no cardiogénico corresponden a esta categoría. Con frecuencia es difícil diferenciar clínicamente entre las causas cardiacas y no cardiacas del edema pulmonar. Los datos de hipertensión venosa pulmonar en la radiografía del tórax, indican una causa cardiaca; sin embargo, este signo no es constante en todos los casos de edema pulmonar cardiogénico. En algunos casos, es indispensable conocer la presión en cuña (que se obtiene por medio de un catéter de Swan-Ganz) para establecer este importante diagnóstico diferencial. Una diferencia principal entre el edema pulmonar hemodinámico secundar¡o a insuficiencia cardíaca congestiva y el edema por permeabilidad producido por defectos en la membrana alveolo-capilar es el contenido de proteínas en el líquido del edema. La presión coloidosmótica refleja el contenido de proteínas y, en términos generales, la relación entre la presión coloidosmótica en el líquido de edema y el plasma es menor de 0.6 en la insuficiencia del ventrículo izquierdo. Una relación mayor, sobre todo si se aproxima a 1.0, es muy sugestiva de daño en la membrana alveolo-capilar. Los pacientes con índices elevados generalmente producen líquido de edema por periodos prolongados; su condición clínica puede sufrir deterioro después de una infusión de líquidos cristaloides, pero pueden beneficiarse de la infusión de líquidos coloides si se necesita la restitución de volumen. MENCIONE SIGNOS FÍSICOS DE ICC ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUÉ ENTIENDE POR EDEMA AGUDO DE PULMÓN? ------------------------------------------------------------------------------ 39 Principales causas de edema pulmonar no cardiogénico Reacciones alérgicas a productos sanguíneos Reacciones de idiosincrasia a fármacos como nitrofurantoína, sulfonamidas, hidralacina, hexametonio, methotexate, busulfán y etclorvinol. Edema pulmonar de etiología infecciosa como en la neumonia bacteriana o viral. Inhalación de agentes tóxicos como fosgeno u óxido de nitrógeno (enfermedad de los llenadores de silos) Toxinas circulantes como veneno de serpiente o sustancias vasoactivas, como histamina, quinina y prostaglandinas. Coagulación intravascular diseminada Neumonia por radiación Uremia Ahogamiento o casi-ahogamiento Inhalación de humo Pulmón de choque Hipoalbuminemia severa Edema pulmonar de las grandes alturas (presión elevada de oxígeno) SIGNOS FISICOS Los estertores pulmonares húmedos son el signo más notable en la insuficiencia cardiaca congestivo de cavidades izquierdas; éstos pueden limitarse a las bases pulmonares en las formas moderadas, o pueden auscultarse en todos los campos pulmonares en caso de edema agudo pulmonar. Pueden encontrarse sibilancias, solas o acompañadas de estertores. La taquipnea y el reforzamiento del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco, son indicaciones tempranas y sutiles de edema intersticial y congestión venosa pulmonar. El examen cardiológico puede indicar la presencia de alteración de la válvula aórtica o mitral. En pacientes sin enfermedad valvular, el galope y el desdoblamiento paradójico del segundo ruido cardiaco son los principales indicadores de disfunción del ventrículo izquierdo. Un galope presistólico, indica una disminución de la elasticidad del ventrículo izquierdo, aunque no necesariamente insuficiencia ventricular. El crecimiento del ventrículo izquierdo puede detectarse por palpación y percusión. El pulso alterno, caracterizado por pulsaciones alternativamente débiles e intensas en las arterias periféricas, es un indicador de enfermedad y falla del ventrículo izquierdo. AVERIGUE QUE ES SIBILANCIA, TAQUIPNEA Y GALOPE -------------------------------------------------------------------------------- 40 DATOS ELECTROCARDIOGRAFICOS Suele afirmarse que los datos electrocardiográficos reflejan los cambios inducidos por la cardiopatía de fondo o por la acción de los agentes terapéuticos, como los digitálicos, más que los cambios atribuibles directamente a la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, las manifestaciones electrocardiográficas de crecimiento de la aurícula izquierda se correlacionan muy bien con la elevación de la presión auricular izquierda, aún en la fase aguda. Los datos de crecimiento auricular izquierdo se observan electrocardiográficamente en la derivación II por una onda P que dura más de 0.1 segundos y que a menudo presenta una configuración bimodal o en "M". En la derivación V1, el crecimiento de aurícula izquierda se manifiesta como una deflexión negativa terminal de la onda P, que mide cuando menos 1 mm y dura más de 0.04 de segundo. DATOS RADIOLÓGICOS El signo radiológico más temprano de la congestión pulmonar es la hipertensión venosa pulmonar, que se manifiesta como distensión de las venas pulmonares del lóbulo superior, en una radiografía .de tórax tomada en posición de pie. Este hallazgo se observa con mayor facilidad en el lado derecho del hilio superior, y ayuda a diferenciar entre edema cardiogénico y no cardiogénico. El edema pulmonar intersticial aparece en la radiografía como edema septal, edema perivascular o edema subpleural. Kerley describió el aspecto radiológico del edema septal como líneas A, B y C. Las líneas A de Kerley representan tabiques interlobulares edematosos en la parte superior de los campos pulmonares, y aparecen como líneas rectas, no ramificadas, que siguen un trayecto diagonal hacia las regiones hiliares; estas líneas se observan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo. Las líneas B de Kerley también representan tabiques interlobulares dilatados, pero se manifiestan como líneas horizontales, no ramificadas, en la periferia de la región inferior de los campos pulmonares; éstas pueden detectarse con mayor facilidad en el lado derecho del tórax ya que en esa posición no son cubiertas por la silueta cardíaca. El edema subpleural indica que el edema intersticial se ha extendido a la periferia del pulmón, adyacente a una cisura pleural. Se manifiesta como una densidad alargada, de apariencia similar a la de una cisura interlobar engrosada. El borde pleural puede estar bien delimitado, pero el borde pulmonar no está bien definido, lo que ayuda a distinguir el edema subpleural del edema interlobular (Fig. 5). 41 Figura 5 El edema alveolar generalmente produce grandes densidades homogéneas en los campos pulmonares pero también puede producir pequeñas densidades en zonas, en un patrón radiográfico similar al observado en la bronconeumonía. El edema con frecuencia muestra un patrón de distribución central y la radiografía muestra una imagen en alas de murciélago o de mariposa. El patrón de distribución puede ser simétrico, bilateral o unilateral. Aunque la presión en cuña se correlaciona con los datos radiológicos de congestión pulmonar venosa, intersticial y alveolar en pacientes con congestión pulmonar crónica, la correlación no es tan segura en pacientes que desarrollan congestión aguda después de infarto del miocardio. Por ejemplo, la presión en cuña puede estar muy elevada después del infarto del miocardio, sin que existan datos de congestión en la radiografía de tórax. Por el contrario, el aspecto radiográfico de congestión pulmonar puede persistir por uno o cuatro días después de que se ha normalizado la presión en cuña por inducción de diuresis intensa. Los pacientes con enfermedad pulmonar crónica y fibrosis intersticial, pueden presentar datos mínimos de congestión pulmonar en la radiografía del tórax, a pesar de que la presión en cuña haya estado elevada, en forma prolongada. La insuficiencia cardíaca crónica del ventrículo izquierdo puede acompañarse de derrame pleural, aunque es más probable que ocurra en la insuficiencia cardíaca biventricular. El derrame pericárdico no es raro en la insuficiencia cardíaca crónica, por lo general de origen biventricular, y puede contribuir a que el corazón parezca aumentado de tamaño en la radiografía torácica (Fig. 6). ¿QUÉ SON LAS LINEAS DE KERLEY? ¿Y EL DERRAME PERICÁRDICO? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 42 Figura 6 Manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca congestivo derecha CONGESTION VENOSA SISTEMICA La característica de la insuficiencia ventricular derecha es la congestión venosa sistémica, que se aprecia mejor por el examen de las venas del cuello, un arte que a menudo no se aprende. El examen correcto de las venas del cuello exige que el paciente esté cómodamente acostado. La cabecera de la cama deberá subirse o bajarse hasta que pueda observarse con claridad la parte superior de la columna del pulso venoso. Con frecuencia, el limite superior de la columna liquida se observa mejor en las venas superficiales del cuello, pero el grado de elevación se representa con más exactitud en las venas Yugulares internas, sobre todo la derecha. El pulso venoso, posee una ondulación relativamente lenta, por comparación con el latido intenso característico del pulso carotideo. La oclusión suave de la vena (oprimiendo un dedo contra el cuello del paciente) elimina el pulso venoso, pero no el arterial. La presión venosa yugular se describe con más precisión como la altura en centímetros que la columna venosa se eleva sobre el nivel de la aurícula derecha. Un punto de referencia útil es el ángulo esternal de Louis, que se encuentra a 5 cm por arriba de la aurícula derecha en la mayoría de las personas, en posición de pie, o de decúbito. De esta manera, la presión venosa yugular puede calcularse midiendo la altura de la columna del pulso venoso por arriba del ángulo de Louis y agregando 5 cm. El valor normal de la presión venosa yugular oscila entre 5 y 8 cm. ¿QUÉ ENTIENDE POR CONGESTIÓN VENOSA SISTÉMICA? ------------------------------------------------------------------------------- 43 Con la inspiración, se incremento la presión negativa intratorácica, aumenta el retorno venoso al tórax, y disminuye la presión venosa yugular si el ventrículo derecho es capaz de impulsar el retorno venoso aumentado a los pulmones. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia del ventrículo derecho, pericarditis constrictiva, o estenosis tricuspidea, el aumento del retorno venoso se refuerza y produce una elevación de la presión venosa yugular durante la inspiración (al contrario de lo que ocurre normalmente); este dato se conoce como signo de Kussmaut, es un indicador muy sutil de falla ventricular derecha y puede observarse aun en pacientes con presión venosa yugular normal. La compresión del área hepática mientras el paciente respira normalmente (y sin hacer esfuerzo) también puede mostrar datos incipientes de alteraciones en el ventrículo derecho: la distensión de las venas del cuello (reflujo hepatoyugular), causada por el aumento del retorno venoso hacia el tórax, indica falla ventricular derecha. COMPLICACIONES EN OTROS ÓRGANOS El hígado suele ser el primer órgano que se congestiona como consecuencia de la insuficiencia cardíaca derecha. Si la congestión es relativamente rápida, puede ocurrir dolor espontáneo y a la palpación del cuadrante superior derecho a medida que el hígado se distiende contra su cápsula. Cuando la congestión es moderada, pueden alterarse las pruebas de funcionamiento hepático: puede encontrarse una elevación moderada de aspartato aminotransferasa (TGO), fosfatasa alcalina y bilirrubinas. En pacientes con congestión venosa sistémica más severa y crónica, puede encontrarse prolongación del tiempo de protrombina. En raros casos puede ocurrir insuficiencia hepática aguda, con manifestaciones francas de coma hepático. Para, que se produzca esta complicación tan rara, se requiere la concurrencia de congestión pasiva, hipoxia arterial, e hipoperfusión arterial hepática, como sucede en el edema pulmonar severo, con hipoxia e hipotensión. También puede encontrarse esplenomegalia palpable, aunque esta manifestación es mucho menos frecuente que la hepatomegalia, y casi siempre se asocia con esta última. La congestión esplácnica puede ocasionar náuseas, diarrea y malabsorción (no sólo de alimentos, sino también de fármacos como los digitálicos). En raras ocasiones, puede ocurrir una enteropatía perdedora de proteínas. Esta alteración es más común en pacientes que desarrollan congestión venosa sistémica severa por estenosis tricuspidea o pericarditis constrictiva, que en los enfermos con congestión grave ocasionada por otras lesiones. La ascitis es una manifestación tardia de la insuficiencia cardiaca, y al parecer también es más frecuente en pacientes con congestión secundaria a estenosis tricuspidea o pericarditis constrictiva. 44 EDEMA El edema en regiones declive es muy común y es una manifestación temprana de insuficiencia cardiaca derecha, como la distensión de las venas del cuello. El edema aparece en las regiones bajas del cuerpo; se produce por una combinación de congestión venosa pasiva y retención de sal y agua. Esta última se relaciona con niveles elevados de aldosterona y baja excreción renal de sodio. El edema maleolar de la insuficiencia cardíaca derecha debe diferenciarse del secundario a obstrucción local venosa o linfática, cirrosis o hipoalbuminemia. La distensión venosa yugular no es una manifestación de las tres últimas causas de edema, por lo que permite diferenciar fácilmente de la insuficiencia cardiaca derecha. Síndrome de bajo gasto. cardiaco El síndrome clínico de bajo gasto cardiaco a menudo se relaciona con insuficiencia cardiaca congestivo, derecha o izquierda. Los datos característicos de este síndrome son la fatiga y la pérdida de masa muscular magra, que a menudo producen un cuadro de caquexia cardiogénica. La disnea puede ocurrir por una reducción severa del gasto cardiaco, sin que exista congestión pulmonar, como sucede en los pacientes con taponamiento cardiaco o hipertensión arterial pulmonar. La disminución del flujo sanguíneo cerebral puede producir somnolencia, marcos y confusión. La reducción de la perfusión renal puede ocasionar azohemia prerrenal, caracterizada por un aumento desproporcionado del nitrógeno de urea sanguíneo, en relación con la creatinina sérica. La disminución cada vez mayor en el gasto cardiaco puede ocasionar oliguria. ¿QUÉ COMPLICACIONES DA EN OTROS ÓRGANOS LA ICC DERECHA? ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EXPLIQUE EN QUE CONSISTE EL EDEMA EN LA ICC DERECHA ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUÉ ES EL SÍNDROME DE BAJO GASTO CARDÍACO? ------------------------------------------------------------------------------ 45 Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva PRINCIPIOS GENERALES Un principio elemental en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestivo consiste en la eliminación de cualquier factor causal reversible. De este modo, el tratamiento apropiado de bradiarritmias como la bradicardia sinusal severa o el bloqueo auriculoventricular, puede ser la única terapéutica necesaria en algunos pacientes. Con frecuencia se necesita la colocación de un marcapaso artificial en pacientes bradiarrítmicos. Si la función cardiaca es satisfactoria, suele bastar con: la colocación de un marcapaso ventricular para obtener una frecuencia de 70 latidos/min. En pacientes con hipertensión arterial limítrofe o insuficiencia cardiaca congestivo, se recomienda conservar la contracción auricular pues de esta manera se produce un aumento del 15 al 20% en el gasto cardiaco; por lo tanto, en estos pacientes se prefiere la colocación de marcapasos auriculares o auriculoventriculares. Si se encuentra una taquicardia supraventricular rápida como la fibrilación auricular, la insuficiencia cardiaca congestiva puede resolverse realizando cardioversión al ritmo sinusal normal o por lo menos, disminuyendo la respuesta ventricular con un fármaco apropiado, como los digitálicos. Debe administrarse tratamiento específico en casos de anemia, tirotoxicosis, y otras causas de insuficiencia cardiaca de gasto alto. La hipertensión arterial deberá ser tratada, y deberá sopesarse la necesidad de corregir quirúrgicamente las lesiones valvulares graves o las cardiopatías congénitas. También deberá considerarse la suspensión del tratamiento con depresores cardiacos, como los betabloqueadores o la disopiramida. Cuando la insuficiencia cardiaca persiste a pesar de haber corregido las causas reversibles, el mejor tratamiento será basándose en restricción de sal, diuréticos, agentes inotrópicos positivos, vasodilatadores, o combinaciones de esta medidas. El objetivo del tratamiento consiste en establecer un equilibrio funcional para el paciente, con un programa que pueda, razonablemente, llevarse a cabo en casa y en el trabajo. La restricción de sal es importante, pero desde que se cuenta con diuréticos potentes como la furosemida y el ácido etacrínico, la restricción estricta de sodio sólo se requiere en los casos más severos de insuficiencia cardiaca congestivo. En la mayoría de los pacientes resulta muy difícil limitar el consumo de sal en casa, a una cantidad inferior a 4 ó 5 g por día (una dieta sin sal adicional). Por lo tanto, suele ser mejor iniciar la dieta en el hospital y ajustar los diuréticos hasta alcanzar el control terapéutico del edema, que enviar al paciente a su casa con una dieta limitada a 2 g diarios de sal, con pocas expectativas de que la lleve a cabo. 46 En pacientes con insuficiencia cardiaca complicada con hipoperfusión renal por bajo gasto cardiaco, se debe establecer un equilibrio entre la eliminación de líquidos y la provisión de un volumen intravascular suficiente para mantener la adecuada perfusión de los riñones. La elevación notable en el nivel de nitrógeno de urea sanguíneo es un indicador útil y sensible de que el paciente ha perdido demasiado volumen. Añadir un vasodilatador al tratamiento del paciente con hipoperfusión renal, a menudo es más benéfico que la administración de diuréticos. En ocasiones debe tolerarse que exista edema moderado para evitar que se eleve demasiado el nivel del nitrógeno de urea sanguíneo. El reposo en cama moviliza líquidos de la periferia y aumenta el retorno venoso. El aumento resultante en el gasto cardiaco (gracias al mecanismo de Frank Starling), refuerza la perfusión renal e induce a menudo una diuresis eficaz. Además, el reposo en cama reduce las necesidades metabólicas y disminuye la demanda circulatoria de la mitad a dos terceras partes de¡ gasto diario promedio. Cuando se indique reposo en cama en pacientes con insuficiencia cardiaca, deberán proporcionarse instrucciones Para evitar los efectos nocivos del reposo en cama. Deberán realizarse movimientos pasivos con las piernas varias veces al día para prevenir la estasis venosa, que predispone a la formación de trombos venosos y embolismo pulmonar. Cuando no esté contraindicado, deberá administrarse tratamiento anticoagulante. El concepto de reposo también es importante en pacientes ambulatorios. En los pacientes que trabajan, un periodo de una hora de descanso en un sofá durante la jornada, puede proporcionar un beneficio terapéutico importante. En esta época en que la educación pública insiste que el ejercicio es benéfico para el corazón, deberá instruirse específicamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca congestivo en que, para ellos, el reposo es bueno para el corazón. DIGITALICOS Desde que William Whithering describió por primera vez el uso de la digital en 1785, los digitálicos se han mantenido como fármacos importantes en el tratamiento a largo plazo para incrementar la contractilidad y el gasto cardiaco de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestivo. Es probable que a nivel celular los digitálicos actúen inhibiendo la actividad de la ATPasa de Na-K limitando de esta manera el transporte de sodio y potasio a través de la membrana plasmática. Este efecto inhibidor enzimático produce un aumento del sodio intracelular y salida del potasio celular. Aparentemente acoplado a la entrada de sodio, se produce un aumento en la entrada del calcio, que a partir de ese momento está disponible para los elementos contráctiles de la miofibrilla. 47 En las personas con función cardiaca normal, los digitálicos incrementan la contractilidad del miocardio, aunque también causan vasoconstricción periférico. Como resultado, no ocurre un cambio significativo en el gasto cardiaco. Puesto que el tamaño del corazón no se reduce de manera importante, aumenta el consumo de oxígeno por el miocardio. Por el contrario, en el paciente que padece insuficiencia cardíaca congestivo con cardiomegalia, en quien además se encuentra elevada la resistencia vascular periférico por el incremento del tono simpático, los digitálicos incrementan la contractilidad, reducen el tamaño del corazón y aumentan el gasto cardiaco. De esta forma, el corazón se vuelve una bomba más eficaz y disminuye el consumo de oxígeno. Al aumentar el gasto cardiaco disminuye la vasoconstricción refleja y en consecuencia la resistencia periférico. Aunque todavía es motivo de controversia la utilidad de los digitálicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestivo crónica, dos estudios bien realizados indican que los digitálicos brindan beneficios a estos pacientes. La digoxina intravenosa mejora la respuesta hemodinámica de individuos con insuficiencia cardiaca grave refractaria al tratamiento a base de diuréticos y vasodilatadores. Los digitálicos y otros medicamentos isotópicos positivos pueden tener algún papel en el tratamiento de la insuficiencia asistólica pero no en la insuficiencia diabólica pura. En términos generales, el médico sólo necesita estar familiarizado con dos o tres preparaciones de digitalices. En la mayoría de los casos, basta con conocer en detalle un agente de acción intermedia, como la disocian. La disocian se absorbe en el intestino delgado próxima, requiriéndose una pequeña porción de duodeno y de yeyuno proximal funcionante. Puesto que los glucósidos pueden absorberse también por las porciones distases del intestino delgado, casi todos los pacientes con esprue absorberán la digoxina en forma normal si cuentan con yeyuno o íleon distales funcionalmente intactos. La absorción de digoxina puede alterarse en los pacientes que han sido sometidos a grandes resecciones de yeyuno y de íleon, o a anastomosis yeyunoileales. Es probable que la congestión esplácnica altere también la absorción de digoxina. La disminución en la absorción intestinal se ha relacionado con la administración de antiácidos, caolín-pectina, y colestiramina. En aproximadamente 10% de los pacientes, las bacterias gastrointestinales inactivan a la digoxina y reducen su biodisponibilidad; el tratamiento con eritromicina o tetraciclina durante cinco días, puede aumentar las concentraciones séricas de digoxina en estos pacientes. La administración intramuscular de digoxina posee una absorción variable sobre todo en pacientes con edema; por lo tanto, es preferible el uso de la vía oral o intravenosa. 48 La digoxina se excreta sobre todo por vía renal y su depuración coincide con la depuración de creatinina. Un paciente con función renal normal, excreta diariamente alrededor del 37% de la digoxina administrada y por lo tanto, el tratamiento de sostén deberá reponer esa cantidad todos los días. El nivel sanguíneo de la digoxina se estabilizará siete días (cuatro a cinco veces su vida media) después de la iniciación de dosis regulares de mantenimiento, sin cargas; por ello, este esquema es el apropiado para la digitalización gradual de los pacientes hospitalizados La evidencia de hipoperfusión renal, asociada con una elevación del nitrógeno de urea sanguineo, sugiere que los niveles de digoxina pueden encontrarse elevados en algún paciente que reciba la dosis común de mantenimiento. Algunas drogas, como la quinidina, el verapamilol, y la amiodarona aumentan el nivel sérico de digoxina. La quinidina produce este aumento en el 90% de los pacientes. Los niveles séricos de digoxina no se modifican de manera importante por la administración de diltiacem o nifedipina. La digitoxina es, entre los digitálicos de uso común, el glucósido de excreción más lenta; su metabolismo se realiza en el hígado, para eliminarse luego por la orina. Existe un ciclo enterohepático de digitoxina que puede interrumpirse por la administración de resinas que se ligan a esta droga en el intestino, como la colestiramina. El fenobarbital y la fenilbutazona, al estimular los sistemas enzimáticos del hígado, incrementan el metabolismo de la digitoxina. La digitalización gradual puede obtenerse, sin una dosis de carga, iniciando la administración diaria de la dosis de mantenimiento; sin embargo, debido a que se requiere un lapso de tiempo equivalente a cuatro o cinco veces la vida media para conseguir un estado estable en la concentración sanguínea de la droga, la digitalización completa con digitoxina se logrará en tres o cuatro semanas. Intoxicación por digitálicos La intoxicación por digitálicos ocurre cuando sobreviene una elevación excesiva de sus niveles séricos, producida por alguno de los factores ya mencionados. Otros factores que predisponen a la intoxicación por digitálicos son: niveles bajos de potasio extracelular (lo cual causa que los digitálicos entren más rápidamente al miocardio), hipomagnesemia, hipoxemia y alteraciones del equilibrio ácido-básico. Los síntomas extracardíacos más comunes de intoxicación son las alteraciones gastrointestinales, como anorexia, náusea, vómito o diarrea; así como síntomas relacionados al sistema nervioso central, como fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, o delirio. Las alteraciones en apreciación de los colores son síntomas menos frecuentes, aunque más específicos de intoxicación: los objetos pueden aparecer con tintes verdes o amarillos, o bien pueden observarse con halos de esos colores. En los hombres puede ocurrir, ocasionalmente, ginecomastia. 49 Esporádicamente se observan fenómenos alérgicos como urticaria, eosinofilia o trombocitopenia. Sin embargo, la manifestación más peligrosa de intoxicación por digitálicos es la alteración del ritmo cardiaco. Desafortunadamente, las arritmias cardiacas son frecuentemente el primer signo de toxicidad, especialmente en el caso de los glucósidos digitálicos puros. Las arritmias más comúnmente asociadas a intoxicación por digital comprenden: bloqueo auriculoventricular de segundo grado, tipo Wenckbach; bloqueo auriculo, ventricular de tercer grado, local¡zado en el nódulo AV; bloqueo en la salida del estímulo sinoauricular, o de la unión; taquicardia auricular paroxística con bloqueo, taquicardia no paroxística de la unión, extransístoles ventriculares, bigeminismo ventricular o taquicardia ventricular. La llamada "taquicardia doble" (caracterizada por taquicardias simultáneas, auriculares y de la unión, con disociación auriculoventricular), sugiere fuertemente intoxicación por digitálicos. En un paciente con fibrilación auricular, la toxicidad digitálica puede manifestarse por una respuesta ventricular regular y lenta, ocasionada por el bloqueo auriculoventricular, por una respuesta ventricular rápida causada por una taquicardia acelerada, no paroxística de la unión o por extrasístoles ventriculares. El tratamiento de la intoxicación digitálica incluye la suspensión del medicamento, corregir la hipocalemia si existe y ocasionalmente, la aplicación de un marcapaso temporal transvenoso para los bloqueos auriculoventriculares de alto grado que pongan en peligro la vida. La administración intravenosa de difenilhidantoina o de lidocaína es efectiva para suprimir las contracciones ventriculares prematuras asociadas a la intoxicación por digitálicos. Los agentes betabloqueadores son también de utilidad, aunque no pueden darse a muchos pacientes con insuficiencia cardíaca congestivo. Un paciente intoxicado por digital es particularmente sensible al estímulo de la cardioversión eléctrica, por lo que está propenso a presentar taquiarritmias ventriculares si se le aplica dicha medida. Si se requiere la aplicación de cardioversión, el estímulo eléctrico deberá iniciarse con descargas de baja energía; de esta manera se reducirá el riesgo de inducir taquiarritmias ventriculares. La diálisis no reduce significativamente los niveles séricos de los digitálicos. La intoxicación grave por digoxina o por digitoxina, puede corregirse mediante el tratamiento con fragmentos Fab purificados de anticuerpos específicos contra digoxina, este producto está a la venta en los Estados Unidos desde 1986. El glucósido unido al fragmento Fab se excreta en la orina. ¿CÓMO ACTÚAN LOS DIGITÁLICOS EN ICC? ------------------------------------------------------------------------------- 50 OTROS AGENTES INOTROPICOS POSITIVOS En la actualidad, la digital es el único agente inotrópico positivo en presentación oral. En años recientes, se han evaluado varios agentes inotrópicos positivos no glucósidos, los cuales parecen ser prometedores para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Al parecer la mayoría de los agentes inotrópicos positivos ejercen sus efectos a través de una vía final común: aumento del calcio intracelular durante la sístole. Los diferentes agentes que actúan a través de esta vía final común incluyen los fármacos que aumentan el AMPc por estimulación de la adenilciclasa (agonistas beta adrenérgicos), los inhibidores de la fosfodiesterasa que bloquea la degradación del AMPc (v.gr., .amrinona y milrinona), los inhibidores de la NaK-ATPasa (v.gr., digital) y los agonistas del calcio. Agonistas beta – adrenérgicos Todos los agonistas beta-adrenérgicos como la norepinefrina, la epinefrina y el isoproterenol estimulan intensamente los receptores beta-adrenérgicos cardíacos. Además, la norepinefrina muestra actividad alfa adrenérgica periférica manifestada por vasoconstricción, la epinefrina posee actividad mixta, alfa y beta2 periférico con vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente, y el isoproterenol posee actividad beta2 periférico con vasodilatación. La dopamina también estimula los receptores beta-adrenérgicos del corazón y produce efectos sobre los receptores periféricos, dependientes de la dosis. En dosis bajas, la dopamina estimula los receptores dopaminérgicos renales y aumenta la perfusión arterial renal, mientras que en dosis más altas estimula los receptores alfa periféricos y produce vasoconstricción. La dobutamina es una amina simpaticomimética con acción inotrópica positiva potente y escaso efecto sobre el tono vascular periférico. Todos estos agentes se administran por vía intravenosa. La administración de levodopa (L-dopa) por vía oral, que se convierte en dopamina, ha producido mejoría funcional en individuos con insuficiencia cardiaca importante. Los principales efectos adversos de la levodopa, como la náusea y el vómito, se pueden reducir al mínimo comenzando con dosis de 250 mg cuatro veces al día, que se aumentan hasta 1.5 a 2.0 g cuatro veces al día, durante una semana. Se han desarrollado aminas simpaticomiméticas activas por vía oral que probablemente llegarán a ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo. Debido a que la administración de agonistas de los receptores betaadrenérgicos a largo plazo puede disminuir el control sobre dichos receptores y reducir la eficacia de estos medicamentos; es probable que su administración intermitente resulte conveniente. 51 lnhibidores de la fosfodiesterasa Los inhibidores de la fosfodiesterasa constituyen una nueva clase de medicamentos que se han denominado agentes inotrópicos positivos no glucósidos ni simpaticomiméticos. Estos agentes muestran efectos inotrópicos positivos potentes y producen dilatación arterial y venosa. La amrinona, el más estudiado de los medicamentos de este grupo, se administra por vía intravenosa en el tratamiento a corto plazo de pacientes con insuficiencia cardiaca congestivo grave. La dosis intravenosa inicial suele ser de 0.75 mg/kg administrados en varios minutos, seguidos por una infusión de mantenimiento de 5 a 10 ug/kg/min. La dosis diaria total de amrinona no debe ser mayor de 10 mg/kg. Debido a que la amrinona posee efectos importantes, en los Estado Unidos se ha suspendido la investigación de esta preparación del medicamento. La milrinona tiene un efecto parecido a la amrinona, pero es 15 veces más potente y puede administrarse por vía oral o intravenosa. En vista de que produce menos efectos colaterales que la amrinona cuando administra por vía oral, quizá llegue a ser un agente útil por esta vía. Se están evaluando muchos otros inhibidores de la fosfodiesterasa, pero no se ha demostrado que ninguno de estos agentes prolonguen la vida y que sólo mejoran la función y alivian los síntomas. DIURETICOS Los diuréticos, aunados a la restricción de sal y a los digitálicos, constituyen otro elemento fundamental para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo. La tabla muestra información de los diuréticos usados más comúnmente en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo, concerniente a su sitio y mecanismo de acción, efecto sobre los electrólitos sanguíneos y urinarios, dosis, tiempo de inicio de su acción y efecto máximo, as! como costo relativo. lnhibidores de la anhidrasa carbónico Los inhibidores de la anhidrasa carbónico, como la acetazolamida, ejercen su acción en el túbulo contorneado proximal, reduciendo la tasa de absorción del sodio, bicarbonato, y cloro; pero no son lo suficientemente potentes para utilizarse como agentes únicos en el tratamiento. ¿CÓMO ACTÚAN LOS AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 52 Tiacidas Estos diuréticos fueron descubiertos durante la síntesis de inhibidores de la anhidrasa carbónico, análogos de la sulfanilamida. Si bien tienen cierta acción como inhibidores de la anhidrasa carbónico, las tiacidas ejercen su efecto diurético, fundamentalmente, inhibiendo la acción del sodio y cloro en los túbulos contorneados distales; además, incrementan la secreción de potasio en los túbulos contorneados distases, y en los colectores, lo que produce una pérdida de potasio. La diuresis obtenida por dosis máximas de tiacidas, es relativamente moderada, limitándose, aproximadamente, a un 10% de la carga filtrada de sodio. Sin embargo, se les prescribe ampliamente debido a que poseen excelente absorción gastrointestinal, fácil administración oral, e incidencia relativamente baja de efectos colaterales. Las tiacidas que se utilizan con mayor frecuencia son la clorotiacida y la hidroclorotiacida. Cuando se administran por periodos prolongados, las tiacidas inhiben la dilución urinaria, y por ello pueden reducir el volumen urinario en pacientes con diabetes insípida resistente a la vasopresina. Con la administración prolongada, también disminuye el calcio urinario, aunque no se conoce por completo el mecanismo de esta acción; por lo anterior, las tiacidas son de utilidad en individuos con hipercalciuria idiopática, pero pueden ser deletéreas en el paciente con hipercalcemia. El efecto secundario más común es la hipocalemia que, a su vez, conduce a actividad ventricular ectópica. La hipocalemia puede tratarse con suplementos orales de potasio, de preferencia en forma de cloruro de potasio. Los niveles de potasio deben vigilarse en forma periódico cuando se utilizan tiacidas, sobre todo si el paciente está recibiendo digitálicos o está propenso a desarrollar arritmias ectópicas ventriculares. Las tiacidas también pueden causar hipomagnesemia, que también se relaciona con mayor actividad ventricular ectópica. Los diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona, triamtereno o amilorida conservan potasio y magnesio. Asimismo, el uso de tiacidas se ha relacionado con fiebre por medicamentos o con dermatitis alérgica, pero es baja la incidencia de reacciones alérgicas serias como trombocitopenia, leucopenia o vasculitis. Las tiacidas pueden precipitar o exacerbar la hiperglucemia. Cuando se administran por vía intravenosa son uricosúricos, a pesar de ello, cuando se administran por vía oral por periodos prolongados, puede ocurrir hiperuricemia. Las tiacidas pueden afectar en forma adversa el metabolismo de los lípidos, produciendo elevación de cinco a seis veces mayor en los niveles de LDL colesterol y aumento del 15 al 20% en los valores de triglicéridos. La metolazona es un diurético de acción prolongada que se administra por vía oral; pertenece al grupo de las quinazolinas-sulfonamidas. Ejerce su efecto principal al inihibir la absorción del sodio en la región cortical de dilución, y en el túbulo contorneado proximal. 53 La acción prolongada de esta droga se atribuye a que se une a las proteínas y a sti circulación enterohepática. Por estas propiedades, la metolazona puede administrarse en una dosis única de 5 a 10 mg por día. Diuréticos mercuriales Los mercuriales orgánicos actúan en la rama ascendente del asa de Henle en donde inhiben el transporte activo de cloro y la reabsorción de sodio; también tienen acción sobre el túbulo contorneado distal. Los diuréticos mercuriales son más potentes que las tiacidas, pero requieren administración parenteral, por lo que han sido casi totalmente reemplazados por los diuréticos de asa mucho más potentes: furosemida, ácido etacrínico y bumetanida. Diuréticos de asa Los diuréticos de asa, ácido etacrínico y furosemida; y la bumetanida, son los diuréticos más potentes con que se cuenta. Para su uso clínico estos agentes pueden administrarse ya sea por vía oral o intravenosa, y han substituido por completo a los diuréticos mercuriales. Aunque estas drogas tienen una estructura química muy diferente, su acción diurética es tan similar, que permite hacer sólo una descripción. Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción tubular de cloruro de sodio en la rama ascendente del asa de Henle (región de dilución). Después de la administración intravenosa de furosemida, se excreta hasta el 20 a 30% de la carga filtrada de cloruro de sodio. También se incrementa la excreción de potasio. La administración prolongada de estas sustancia puede conducir a la contracción del volumen extracelular, hipotensión ortostática, azohemia, y alcalosis hipocalémica. Sin embargo, en contraste con los mercuriales, los diuréticos de asa son efectivos en presencia de alcalosis metabólica. Inhibe tanto el proceso de concentración urinaria, como la reabsorción de calcio en la región de dilución, lo que conduce a hipercalciuria; también deberán usarse con precaución en pacientes con hipercalciuria idiopática. Los efectos colaterales tóxicos comprenden: hiperuricemia, hiperglucemia, fiebre por drogas, dermatitis alérgica, y alteraciones pasajeras de la audición, De los diuréticos de asa, el ácido etacrínico posee mayor ototoxicidad y la bumetanida es el menos tóxico. Se ha informado sordera completa después de la administración intravenosa de ácido etacrínico, y deficiencia auditiva permanente después de su uso prolongado. La furosemida se ha asociado con trombocitopenia. Este tipo de agentes extraordinariamente potentes, deben utilizarse con gran precaución cuando se administran por primera ocasión en un paciente, ya que si éste tiene una función renal normal y no se encontraba en manejo con diuréticos, puede sobrevenir una diuresis intensa y peligrosa después de la dosis inicial de cualquiera de los diuréticos de asa. En general, debe utilizarse un diurético moderado, como las tiacidas, como medicamento de primera elección en dichos pacientes. 54 Si está indicada la administración de ácido etacrínico o furosemida, como ocurre en el edema agudo pulmonar, la dosis inicial deberá ser baja. Si el paciente no tiene una buena diuresis después de la dosis inicial de furosemida, esta dosis deberá duplicarse y repetirse en dos horas, si a pesar de ello la diuresis no ocurre, la dosis se duplicará nuevamente, aplicándose otras dos horas después. De esta manera, pudiera iniciarse con 40 mg por vía oral, si esta dosis no produce algún efecto, deberán aplicarse 80 mg dos horas después y si aún así no hay efecto, se darán 160 mg dos horas más tarde. Los pacientes con insuficiencia renal requieren frecuentemente dosis mayores para lograr la diuresis. Agentes ahorradores de potasio Los agentes ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno y amilorida) son diuréticos relativamente débiles. Sin embargo, son de gran utilidad cuando se les combina con otros diuréticos, ya que incrementan su acción y se contraponen al efecto caliurético de las tiacidas y de los diuréticos de asa; también conservan magnesio. Las espironolactonas son esteroides análogos a los mineralocorticoides, y su acción se efectúa por inhibición del efecto de la aldosterona en el túbulo distal. De esta manera, incrementan la pérdida urinaria de sodio, reduciendo a la vez la excreción de potasio. La espironolactona produce excreción urinaria de solo 2% de la carga filtrada de sodio. El triamtereno tiene un sitio similar de acción y conduce a cambios urinarios semejantes a los de la espironolactona, si bien el primero posee un mecanismo de acción diferente ya que no requiere mineralocorticoides para ejercer su efecto. La amilorida actúa en los túbulos proximal y distal, probablemente inhibiendo la Na-K ATPasa. Los diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con cautela en la insuficiencia renal, puesto que pueden precipitar una hipercalemia peligrosa. Se ha asociado a la espironolactona con ginecomastia, a la amilorida con impotencia, y al triamtereno con cálculos renales. Los tres agentes pueden producir molestias gastrointestinales, exantema cutáneo, y fiebre por drogas. Tratamiento combinado Es una buena costumbre hacer combinaciones de diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio reducen el riesgo de hipocalemia asociada con los diuréticos de asa y las tiacidas, además de que potencian el efecto diurético de éstos. Las tiacidas pueden incrementar el efecto de los diuréticos de asa, ya que actúan en una región diferente de los túbulos renales. Una combinación de los tres tipos de agentes, por ejemplo; triamtereno, clorotiacida y furosemida es, frecuentemente, el mejor tratamiento para un paciente con edema considerable. 55 La metolazona potencia intensamente el efecto de la furosemida, por lo que una combinación de éstos ofrece una alternativa en casos de edema de importancia. Los pacientes tratados con diuréticos potentes, deben someterse a un seguimiento cuidadoso de sus niveles de sodio, potasio y nitrógeno de urea sanguíneo. Un incremento de este último, es uno de los indicadores más tempranos de hipoperfusión renal asociada a hipovolemia por pérdida excesiva de líquido. Si la concentración del NUS aumenta considerablemente, deberá interrumpirse el programa de tratamiento con diuréticos hasta encontrar un justo medio entre un régimen que permita las manifestaciones congestivas, y aquel que induzca signos de hipovolemia. VASODILATADORES Los vasodilatadores han adquirido un lugar destacado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. En la tabla se enlistan los principales vasodilatadores, así como sus dosis y mecanismos de acción. Los mecanismos de acción son múltiples e incluyen efectos directos homónimos sobre venas y arteriolas (nitroprusiato), efectos primarios directos sobre las venas (nitratos) o sobre las arteriolas (hidralacina), bloqueo alfaadrenérgico con efecto en venas y arteriolas (prazosin), inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (captopril, enalapril, lisinopril), y bloqueo de los canales de calcio (nifedipina, amlodipina). Los vasodilatadores con acción principal en las venas, reducen las presiones de llenado y los volúmenes intracardíacos, de ambos lados del corazón. Es por ello que los nitratos pueden reducir con eficacia la congestión pulmonar, mientras que tienen poco efecto sobre la presión arterial. Los agentes que dilatan sobre todo las arteriolas (con reducción consecuente de la postcarga), reducen la resistencia vascular sistémica y aumentan el gasto cardiaco; aunque producen pocos cambios en la presión de llenado ventricular. Sin embargo, si el aumento en el gasto cardiaco mejora la perfusión renal y aumenta así la diuresis, se reducirá en consecuencia la presión de llenado cardiaco. La administración de un vasodilatador arteriolar, como la hidralacina, en pacientes con ventrículo izquierdo pequeño, puede inducir taquicardia refleja. Sin embargo, si este fármaco se administra en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y cardiomegalia, la elevación en el gasto cardiaco a menudo reduce el tono del reflejo simpático. Por ello, no es común que ocurra un aumento excesivo en la frecuencia cardíaca. De manera similar a menudo se mantiene una presión arterial adecuada, ya que el aumento en el gasto cardiaco compensa la reducción de las resistencias periféricas. 56 Debe tenerse una gran precaución cuando se administren vasoditatadores a pacientes con hipotensión arterial. En base a la clínica, los pacientes con bajo gasto cardíaco manifestado primariamente por azohemia prerrenal, son candidatos a tratamiento con vasodilatadores arteriales; por otro lado, es de esperarse que aquellos que manifiestan básicamente insuficiencia cardiaca congestivo, respondan a los vasodilatadores venosos. Con frecuencia, el tratamiento óptimo resulta de la combinación de ambos tipos de vasoditatadores. Se ha demostrado que se desarrolla tolerancia en las fases tempranas del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo con nitratos. Es probable que suspender la administración de nitratos por un lapso de, ocho a 12 horas en la noche ayuda a evitar el desarrollo de este problema. También se produce tolerancia con rapidez en el 60% de los pacientes tratados con prazosin por tiempo prolongado. El sistema renina-angiotensina parece tener un papel principal en la insuficiencia cardiaca congestivo y en realidad puede empeorar el problema. La disminución del gasto cardiaco que ocurre en la insuficiencia cardiaca congestivo produce un aumento reflejo en el tono simpático y estimula el sistema renina-angiotensina. La respuesta de este sistema produce un incremento adicional en el tono simpático, vasoconstricción directa y aumento en la producción de aldosterona, lo que ocasiona retención de agua y sodio. Todos estos fenómenos aumentan la postcarga, creando un círculo vicioso. La interrupción del ciclo administrando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como captropil o enalapril, ha demostrado una eficacia muy elevada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo. Este tratamiento resulta particularmente benéfico en aquellos pacientes con hiponatremia, que parece relacionarse con un aumento notable en la actividad de la renina. En general, la mayor parte de los vasodilatadores alivian los síntomas en la insuficiencia cardiaca congestiva. Estudios realizados en forma aleatoria han demostrado que la supervivencia mejora con la combinación de hidralacina y dinitrato de isosorbide, y mediante enalapril. La revisión de 28 estudios aleatorios, controlados por placebo, encontró que sólo los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se han relacionado con un aumento en la supervivencia y mejoria en el estado funcional. No está completamente claro cuándo se deben utilizar los vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestivo. la mayor parte de los estudios han revisado la adición de los vasodilatadores a esquemas a base de diuréticos y digoxina. Sin embargo, un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo, comparó el captopril con la digoxina durante el tratamiento de mantenimiento con diuréticos en individuos con insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada. 57 En este estudio, el captopril aumentó de manera significativa el tiempo de ejercicio y la clase funcional, lo que no sucedió con la digoxina. Por consiguiente, es probable que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sean una alternativa al tratamiento con digoxina en estos pacientes. TIPO DE INSUFICIENCIA CARDIACA Y SELECCION DE MEDICAMENTOS La selección de los medicamentos dependerá del tipo de insuficiencia, sistólica o diastólica, y de la presencia, de otras complicaciones. La insuficiencia sistólica producida por insuficiencia contráctil del ventrículo izquierdo, se trata con restricción de sal, diuréticos, digitálicos y vasodilatadores. Al parecer los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina resultan de particular utilidad, sobre todo en pacientes con actividad de renina elevada e hiponatremia. Los fármacos inotrópicos positivos más recientes pueden ser de utilidad en los individuos que no responden a las medidas descritas. La insuficiencia diastólica producida por rigidez cardiaca no mejora con la administración de digitálicos y otros agentes inotrópicos positivos, pero puede responder satisfactoriamente a la restricción de sal y diuréticos. Los fármacos que aumentan la relajación díastólica, como los bloqueadores de los canales de¡ calcio, pueden ser útiles sobre todo en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda producida por hipertensión arterial o cardiomiopatia hipertrófica. Los vasodilatadores pueden ser útiles en individuos con insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial. ¿CÓMO ACTÚAN LOS INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿CÓMO ACTÚAN LOS DIURÉTICOS? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿CÓMO ACTUAN LOS VASODILATADORES? --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 58 TRATAMIENTO DEL EDEMA AGUDO PULMONAR El edema agudo pulmonar es una verdadera urgencia y requiere tratamiento. Se debe colocar al paciente en posición sentada, proporcionando un ambiente de oxigeno humidificado, a través de una mascarilla facial. Las puntas nasales son generalmente inadecuadas en esta situación. Deben determinarse rápidamente los gases en sangre arterial para evaluar la oxigenación, la acidosis, y la retención de bióxido de carbono. Es de utilidad la administración de 5 a 10 mg de morfina por vía intravenosa, para lograr la dilatación venosa, esta medida reducirá el retorno venoso al corazón, la resistencia vascular sistémica, y la ansiedad. La dosis puede repetirse a intervalos de 15 minutos según se requiera, si la presión arterial es adecuada. Debe evitarse la administración por vía intramuscular o subcutánea, ya que la absorción es impredecible en pacientes con vasoconstricción periférica. Está indicado también la administración de algún diurético de acción rápida, como la furosemida. Las dosis recomendadas para la furosemida son: de 10 a 20 mg para pacientes que no están en tratamiento con diuréticos, 40 mg para pacientes que están en tratamiento con diuréticos, y hasta 80 a 120 mg para pacientes cuyo edema es refractario a esta dosis inicial. Agregar 250 a 500 mg de clorotiacida por vía intravenosa, permite aumentar de manera importante la diuresis en los pacientes que no respondan en forma adecuadas la furosemida sola. Los digitálicos sólo tienen un papel secundario en el tratamiento del edema agudo pulmonar. De hecho, es probable que la única indicación para administrarlos por vía intravenosa sea para resolver las taquiarritmias auriculares. Los digitálicos pueden agregarse posteriormente por su efecto inotrópico en pacientes con cardiomegalia y galope. Además de la furosemida y la morfina, existen algunas otras medidas para reducir el retorno venoso al corazón. Las dosis adecuadas de nitroglicerina pueden causar venodilatación notable; es razonable iniciar con 0.3 mg por vía sublingual, seguidos por 0.6 mg cinco minutos más tarde y luego cada 10 minutos. Este tratamiento puede ser de utilidad si la presión arterial sistólica es mayor de 100 ó 110 mm Hg. La nitroglicerina intravenosa, administrada en dosis de 20 a 300 ug/min, puede tener una acción venodilatadora eficaz, pero es probable que no deba administrarse hasta que se cuente con un catéter arterial para conocer, cuando menos al mínimo, las condiciones hemodinámicas. En ocasiones, los torniquetes rotatorios pueden ayudar a reducir el retorno venoso. En pacientes resistentes al tratamiento puede ser útil la flebotomía de 100 a 500 ml de sangre. 59 La contractilidad del ventrículo izquierdo, puede aumentar por el goteo intravenoso de soluciones con agentes inotrópícos positivos como dopamina, dobutamina, norepinefrina, epinefrina o digital. Es probable que la dopamina sea el fármaco de elección inicial, ya que combina un efecto inotrópico positivo, manteniendo la resistencia vascular periférico, y con actividad dopaminérgica que refuerza el flujo sanguíneo renal. Sin embargo, en pacientes con resistencias periféricas elevadas, puede ser preferible el uso de dobutamina, que posee un efecto relativamente bajo sobre la resistencia periférico. Debe tenerse precaución cuando se utilicen agentes inotrópicos positivos en pacientes con edema agudo pulmonar secundario o cardiopatía isquémica, ya que estos fármacos pueden empeorar la isquemia. En pacientes con broncoespasmo importante, puede administrarse aminofilina por vía intravenosa si el ritmo cardiaco se vigila para que no ocurra taquicardia sinusal o ectopia grave. En pacientes que no hayan recibido aminofilina, puede aplicarse una dosis de 300 mg (aproximadamente 5 mg/kg), seguida por una infusión de 40 a 60 mg/hr, hasta que desaparezca el broncoespasmo. Los pacientes que ya estén recibiendo aminofilina no deben recibir esta dosis inicial. Es importante investigar y corregir cualquier causa reversible de edema pulmonar, sobre todo las arritmias. La vigilancia de la presión capilar en cuña y de la presión arterial, ayudan en el tratamiento del edema pulmonar resistente. DR. REYNALDO BECERRA B. DIRECTOR MÉDICO BAGÓ CHILE 60 CAPÍTULO III BLOCAR CARVEDILOL Carvedilol es un bloqueador de receptores adrenérgicos con acción betabloqueadora no selectiva y acción bloqueadora de los receptores adrenérgicos 1. Indicaciones Carvedilol se encuentra aprobado para el manejo de la hipertensión en varios países, incluyendo la aprobación de la FDA de USA. Recientemente (mayo/96) fue aprobado en Dinamarca como medicamento útil en el manejo de la falla cardíaca y se espera que esta nueva indicación gane rápidamente aceptación mundial, considerando que los estudios son concluyentes sobre el beneficio en la reducción de la mortalidad y mejoría en la hemodinamia en diferentes categorías de la NYHA. Mecanismos de acción Carvedilol ejerce acción antihipertensiva en parte por su acción vasodilatadora (mediante bloqueo 1) reduciendo la resistencia periférica y bloqueando los mecanismos compensatorios mediante bloqueo sobre receptores beta. Esta acción dual previene la aparición de efectos adversos asociados con los beta y alfabloqueadores tradicionales. Eficacia En los ensayos clínicos publicados se demuestra que la eficacia antihipertensiva de Carvedilol en monotoma al día es similar a la de antihipertensivos reconocidos como los betabloqueadores: Atenolol, Labetalol, Pindolol, Propanolol y Metoprolol; los calcioantagonistas: Nifedipina y Nitrendipina y los inhibidores de la ECA como Captopril y Enalapril. En otros ensayos clínicos se demostró la utilidad de la asociación de Carvedilol 25 mg con Hidroclorotiazida 25 mg, Nicardipina 60 mg, Nifedipina de liberación retardada de 20 mg; en estos ensayos se demostró efecto aditivo de las dos sustancias. También se demostró la utilidad de Carvedilol en pacientes que previamente no respondían a Hidroclorotiazida. Considerando su particular mecanismo de acción hemodinámica, Carvedilol es un producto con perfil interesante en hipertensos con deterioro de la función renal, diabéticos, pacientes coronarios y pacientes en falla cardíaca. 61 Farmacovigilancia En los estudios de farmacovigilancia con más de 2.000 pacientes se demostró que Carvedilol es un producto bien tolerado con una tasa de retiros del tratamiento de sólo un 7% por causa de los efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentemente reportados son: Vértigo, cefalea, broncoespasmo, fatiga y reacciones dermatológicas. Conclusión Los datos derivados de la investigación clínica confirman que Carvedilol es una valiosa herramienta para el manejo de enfermedades cardiovasculares, particularmente de la hipertensión esencial, la falla cardíaca y las coronariopatías. Resulta además interesante la perspectiva de un betabloqueador que, además de su impacto hemodinámico, tiene propiedades antiproliferativas y antioxidantes que ayudarán a prevenir la progresión de la ateroesclerosis. (McTavish, D. et aL A review of its pharmacodynamic and pharmaco-kinetics properties, and therapeutics efficacy. Drugs 45 (2): 232-258,1993). NUEVOS BETA-BLOQUEADORES EN H.A.S I. RACIONALIDAD - EFICACIA TERAPÉUTICA - EFECTOS ADVERSOS II. DESVENTAJAS DE LOS B-BLOQUEADORES CLÁSICOS (p.e. Propanolol) - COMPROMISO DEL FLUJO SANGUÍNEO REGIONAL - RPT (resistencia periférica total) - DETERIORO DEL PERFIL LIPÍDICO ¿CÓMO DEFINIRIA A CARVEDILOL? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 62 Química de Carvedilol Carvedilol es (R/S)-1 -[carbazolil-(4)-oxi]-3-[(2metoxifenoxietil)-amino]propanol-(2) (Fig. 1). Peso molecular: 406, 55 Carvedilol es un racemato de enantiómeros S(-)-Carvedilol y R(+)-Carvedilol. S-Carvedilol tiene propiedades bloqueadoras - y . R-Carvedilol tiene propiedades bloqueadoras - OH 0.-CH2-CH-CH2-NH-CH2-0 OCH3 N H RACEMATO CON 2 ENANTIOMEROS S (-) - CARVEDILOL R (+) - CARVEDILOL Fig. 1. Fórmula estructural del Carvedilol Farmacocinética de Carvedilol Carvedilol se absorbe rápidamente después de administración oral. biodisponibilidad absoluta es del 25%, debido a un efecto hepático primer paso que metaboliza el 60-75% después de administración oral. pacientes con insuficiencia hepática la biodisponibilidad se aumenta hasta 80%. La de En un 63 El enlace a las proteínas del plasma es del 95%, mientras que el volumen de distribución es de aproximadamente 2 L/kg. La Fig. 2 describe el curso de las concentraciones plasmáticas consecutivo a la administración oral de Carvedilol. Es poco probable la acumulación de Carvedilol durante el tratamiento a largo plazo, cuando se utiliza según las recomendaciones posológicas. Figura 2 Concentración en suero (ng/ml) Cinética de Carvedilol 80 60 40 20 0 50mg oral 25mg oral 1 3 5 7 9 11 Tiempo (H) Metabolismo de Carvedilol La desmetilación e hidroxilación en el anillo fenólico da origen en el hígado a tres metabolitos; la concentración de estos metabolitos es tan baja que no influye en el efecto terapéutico. La excreción del Carvedilol es principalmente biliar. El 60% de una dosis aparece en las heces, en forma de metabolitos. Se conjetura la existencia de una circulación enterohepática. El 16% de una dosis se excreta en forma de diversos metabolitos, por vía renal. Después de la administración oral de 2,5 mg de Carvedilol, la vida media de eliminación es de aproximadamente 7 horas. La depuración plasmática es de 590 mL/min. DESCRIBA QUIMICAMENTE A CARVEDILOL ------------------------------------------------------------------------------ 64 FARMACOCINÉTICA DE CARVEDILOL Parámetro Dosis oral 25 mg Biodisponibilidad (%) Cmax (ug/L) Tmax. (h) T 1/2(h) Tiempo de absorción promedio (h) Dosis oral 50 mg 22(10-49) 21(5-99) 1.47(0.68-3.10) 7.06(1.97-20.93) 24(12-46) 66(34-130) 1.20(0.65-2.25) 6.35(4.05-14.380 4.76(0.10-23. 99) 4.98(1.62-11.50) Tabla 1. Valores farmacocinéticos para Carvedilol en voluntarios sanos. Mecanismo de acción de carvedilol Carvedilol: vasodilatación y betabloqueo en una sola molécula (Fig.3) Carvedilol actúa en forma equilibrada en dos sitios diferentes del sistema de regulación de la presión sanguínea, por un lado produciendo vasodilatación arterial mediante bloqueo alfa y por el otro, un betabloqueo no selectivo. Figura 3 MECANISMO DE ACCIÓN 2 65 Acción vasodilatadora de Carvedilol En estudios con voluntarios sanos, se confirmó que Carvedilol posee propiedades de bloqueador -. Carvedilol reduce la presión sanguínea elevada inducida por la Fenilefrina (simpaticomimético sin modificar la presión sanguínea elevada, inducida por la angiotensina II (Cubeddu. 1987). La medición de los diámetros venosos de la mano en 8 sujetos sanos, revelaron que la vasoconstricción inducida, tanto por la noradrenalina como por el dinoprost, se redujo significativamente 13 y 5 h después de la administración oral de Carvedilol (Belz. 1988). Estos hallazgos indican que podrían existir otros mecanismos de vasodilatación (p.e. inhibición del efecto prostaglandínico), en adición al mecanismo principal de bloqueo - En un estudio realizado por Sundberg (1987) en voluntarios sanos, se comprobó un incremento en la circulación arterial de la pantorrilla, por acción vasodilatadora de Carvedilol. A partir de esta observación, los autores infirieron que la resistencia vascular se reduce. En contraste con el Carvedilol, el propranolol redujo marcadamente el flujo sanguíneo, mientras que el pindolol, betabloqueador no selectivo con ASI (Actividad Simpaticomimética Intrínseca) actuó de modo similar al Carvedilol. La propiedad vasodilatadora del Carvedilol también fue evaluada a través de mediciones de resistencia braquial en estudios clínicos, en pacientes con hipertensión esencial. (Eggertsen, 1984). En este estudio, 2x25 mg/día de Carvedilol no tuvo un efecto significativo sobre este parámetro (Morgan, 1987). Por otra parte, el betabloqueador puro, propranolol (2x8O mg/día) incremento significativamente la resistencia braquial inferior y, por consiguiente, redujo el flujo sanguíneo braquial inferior (Fig. 4). ¿CÓMO PRODUCE VASODILATACIÓN CARVEDILOL ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------COMPARE ESTE EFECTO CON EL DEL PROPANOLOL ------------------------------------------------------------------------------- 66 Figura 4 En resumen, estos estudios demuestran que la vasoconstricción periférica debida al bloqueo 2 es neutralizada por la acción del componente vasodilatador de Carvedilol. Acción betabloqueadora de Carvedilol El componente de acción betabloqueadora del Carvedilol se verificó en voluntarios sanos mediante la inhibición que hace el fármaco en los incrementos de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea (inducidos por isoprenalina y por el ejercicio) (Cubeddu, 1987). El estudio de Tomlinson (1987) reveló inhibición dosisdependiente de la taquicardia inducida por ejercicio. La curva dosis-respuesta presenta un trayecto plano, típico de los medicamentos betabloqueadores. ¿CÓMO SE VERIFICA EL EFECTO BETABLOQUEADOR DE CARVEDILOL? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 67 En este estudio doble ciego, aleatorizado, en voluntarios sanos y con dosis equivalentes en eficacia (referidas al efecto antihipertensivo), Carvedilol tuvo un menor efecto sobre la frecuencia cardíaca bajo ejercicio que propranolol y pindolol. El registro de 24 horas, en pacientes con hipertensión esencial, Heber (1987) demostró una reducción significativa de la frecuencia cardíaca en un promedio de 22 latidos por minutos (Lpm) (horario diurno) y 7 Lpm (horario nocturno), en comparación con el estado taquicárdico basal; esto confirma que Carvedilol no posee ASI. Efecto hemodinámico Agudo Postcarga (resistencia periférica) El balance entre el bloqueo alfa y beta por el Carvedilol, en el rango terapéutico, es tan equilibrado que la postcarga, en última instancia, no se altera. Carvedilol tampoco ejerce efecto adverso alguno sobre la reducción de la resistencia periférico inducida por el ejercicio. Precarga Las mediciones de la precarga incluyen la presión media arterial pulmonar (PAP) y la presión capilar pulmonar (PCP), por cuanto en todo el sistema venoso de presión baja existe una estrecha unidad funcional entre las modificaciones de la presión en las venas centrales, en la aurícula derecha, en la arteria pulmonar, en los capilares pulmonares y en la aurícula izquierda. Tanto la PAP como la PCP prácticamente no presentan modificaciones agudas después de la administración de Carvedilol en reposo (Wendt, 1986). Sin embargo, bajo el efecto del ejercicio se registró una reducción significativa de la PCP, en contraste con el tratamiento con Propranolol. Das Gupta demostró una reducción aguda significativa en la precarga en reposo. Carvedilol protege la función cardíaca Se ha establecido que al igual que su efecto favorable sobre la hemodinámica periférico, Carvedilol también es capaz de mantener el volumen minuto. Esta es una ventaja importante del Carvedilol en comparación con los betabloqueadores convencionales (Lund-Johansen, 1990). ¿QUÉ ES EL EFECTO ASI DE LOS BETABLOQUEADORES? -------------------------------------------------------------------------------- 68 Frecuencia cardíaca Carvedilol reduce ligeramente la frecuencia cardíaca. En una comparación con Metoprolol, betabloqueador selectivo beta1 convencional, en pacientes hipertensos, se demostró que Carvedilol reduce la frecuencia cardíaca en menor proporción que la desarrollada por metoprolol. Aun bajo ejercicio, Carvedilol reduce la frecuencia cardíaca sólo en forma moderada, Wendt (1986) informa una reducción no significativa después de 50 mg de Carvedilol, tanto con sobrecarga de 50 W como de 100 W. En forma similar, Kaski (1985) observa una reducción aguda no significativa de la frecuencia cardíaca, después de 25 mg y sobrecarga máxima de los pacientes. En un estudio, (Freedman, 1987), el nivel de significación en la reducción de la frecuencia cardíaca, bajo sobrecarga submáxima, fue alcanzado con 50 mg de Carvedilol. Efecto hemodinámico crónico Bajo tratamiento crónico, la frecuencia cardíaca se reduce ligeramente. Rittinghausen (1988) informó reducción de la frecuencia cardíaca entre 2 y 5 Lpm, por efecto del Carvedilol, sin diferencias significativas entre dosis diarias de 25, 50 y 100 mg de Carvedilol o 15 mg de pindolol. En el estudio de Eggertsen (1984), la frecuencia cardíaca en posición supina, después de un tratamiento de 4 semanas con Carvedilol 2x25 mg, se redujo aproximadamente en un 10% (de 67,2 a 60,3 Lpm). Esto contrasta con el propranolol, el cual, bajo tratamiento crónico, determina una reducción marcada de la frecuencia cardíaca (Fig. 5). Figura 5 Cambio pulso (%) CARVEDILOL: IMPACTO SOBRE LA FRECUENCIA CARDIACA 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 carvedilol pindolol propanolol 1 2 3 4 5 niveles de dosis 69 De Cesaris (1988) informa en un estudio con pacientes con hipertensión esencial (Carvedilol 1x5O mg), que la presión capilar pulmonar (PCP) no se eleva después de 6 meses de tratamiento. Este efecto y la reducción de la resistencia periférico total fue comparable a la acción del Atenolol (selectivo B1). La comparación de los efectos del Carvedilol y del Metoprolol (también selectivo -B1) sobre la circulación periférico local, reveló un efecto neutro, de ambos medicamentos, después de 4 semanas (Morgan, 1987). «EN EL TRATAMIENTO CRÓNICO CON CARVEDILOL, EL EFECTO VASOCONSTRICTOR OCASIONADO POR EL BETABLOQUEO PERIFERICO ES NEUTRALIZADO POR EL COMPONENTE VASODILATADOR DE CARVEDILOL"» Efecto de Carvedilol sobre el flujo sanguíneo en varios órganos. Los medicamentos vasoactivos y los que alteran el volumen minuto, pueden comprometer el flujo sanguíneo en órganos periféricos. Por ejemplo, el bloqueo de receptores -B1 cardíacos, desarrolla efecto inotrópico negativo y bradicárdico. Como resultado, se reduce el volumen minuto. El bloqueo de los receptores -b2 periféricos tiene una acción vasoconstrictora, mientras que el bloqueo de los receptores -alfa1, tiene un efecto vasodilatador. Dado que todos estos mecanismos participan en la acción del Carvedilol, es de gran interés el efecto del tratamiento con Carvedilol sobre el flujo sanguíneo, en particular, coronario y renal. ¿Reserva coronaria elevada con Carvedilol? En el curso de un estudio clínico en pacientes con cardiopatía coronaria, Kaski (1985) informa sobre pacientes en los cuales los parámetros de isquemia se redujeron bajo terapia con Carvedilol. Los autores concluyen que las reservas coronarias aumentan en estos pacientes, debido probablemente, a la propiedad vasodilatadora coronaria de Carvedilol. En otro estudio en pacientes con cardiopatía coronarla, también se verificó una clara reducción en el consumo miocárdico de oxígeno. Los autores correlacionaron la resistencia coronaria y el flujo sanguíneo coronario con el consumo de oxígeno y no evidenciaron compromiso de la adaptación fisiológica del flujo sanguíneo coronarlo al consumo miocárdico reducido de oxígeno tanto con Carvedilol como con propranolol. ¿QUÉ VENEFICIO TIENE LA VASODILATACIÓN CORONARIA? -------------------------------------------------------------------------------- 70 Flujo sanguíneo renal con Carvedilol Los betabloqueadores convencionales como propranolol, pueden reducir el flujo sanguíneo renal alrededor del 10-20%, en pacientes hipertensos, sea con el uso a corto plazo o bajo tratamiento crónico (Bauer, 1979). Se ha sugerido como posible explicación, la reducción en la capacidad cardíaca de eyección, los mecanismos compensatorios adrenérgicos y el bloqueo de los receptores B2 intrarrenales (Wilkinson, 1982). Carvedilol mantiene la hemodinámica y la función renal En pacientes con hipertensión esencial bajo tratamiento con Carvedilol se demostró un efecto favorable de la reducción en la presión sanguínea sobre la hemodinámica renal. Por ejemplo Dupont (1987), señala que tanto en tratamiento agudo, como después de tratamiento crónico con Carvedilol 1x5O mg/día, no hay reducción del flujo sanguíneo renal, a pesar del efecto antihipertensivo, por cuanto la vasodilatación reduce la resistencia vascular renal. La función renal (filtración glomerular) no se afecta con el tratamiento crónico (Fig. 6). Figura 6 CARVEDILOL Y LA FUNCION RENAL flujo sanguineo renal resistencia vascular renal filtracion glomerular modificacion (%) 5 0 -5 -10 -15 ¿QUÉ OCURRE CON LA FUNCIÓN RENAL AL USAR CARVEDILOL? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 71 Efectos de Carvedilol sobre la hipertensión esencial La reducción de la presión sanguínea se produce rápidamente con Carvedilol El efecto antihipertensivo de Carvedilol se inicia rápidamente después de la administración oral. El efecto agudo alcanza un nivel máximo después de 2 a 3 horas y persiste hasta 6 horas (Meyer-Sahellek, 1983). Este comienzo precoz del efecto antihipertensivo fue señalado luego de la administración oral en pacientes hipertensos (Me Phillips, 1988) (Fig. 7). El efecto agudo es, probablemente, un efecto del componente vasodilatador de Carvedilol (von Möllendorf, 1986). Esto contrasta con el efecto antihipertensivo de un betabloqueador puro como el propranolol que sólo se manifiesta después de 1 a 3 semanas (Riemstra, 1977 ). Figura 7 CARVEDILOL: ACCION ANTIHIPERTENSIVA DOSIS - DEPENDIENTE Tiempo (h) 0 Cambio de presión diastólica (mmHg) 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 -5 -10 -15 -20 -25 placebo carvedilol 25mg carvedilol 50mg -30 Duración de acción de Carvedilol Un factor decisivo en la aceptación, por parte del paciente, del tratamiento de la hipertensión, es que una sola dosis diaria proporcione una efectiva acción durante 24 horas (ver Fig. 9). Una dosis baja, bien tolerada debería ser suficiente para ello. Carvedilol satisface ambos requisitos. 72 Administración única En un estudio multicéntrico durante 13 meses, Rittinghausen (1988) describió un marcado efecto antihipertensivo con Carvedilol 1x25 mg/día. Las medidas se registraron cada 24 horas, después de la administración diaria de la tableta; esto evidencia una duración de acción de 24 horas. El índice de respuesta en este estudio fue del 83% con dosis diarias únicas de 25 mg. Elevado índice de respuesta Widmann (1990) también confirma el efecto antihipertensivo durante 24 horas de Carvedilol 1x25 mg. «EN EL TRATAMIENTO CON CARVEDILOL, DEBE CONSIDERARSE QUE EL EFECTO ANTIHIPERTENSIVO ES DOSIS DEPENDIENTE. POR ESTA RAZÓN, EL TRATAMIENTO SE INICIA CON UNA DOSIS BAJA» Meyer-Sabellek (1987) compara la duración de acción de Carvedilol con metoprolol, un betabloqueador cardioselectivo, recomendado para administración única diaria. La presión sanguínea se redujo notablemente con ambos medicamentos, metoprolol 1x2OO mg y Carvedilol 1x5O mg, pero a las 24 horas, los valores de presión sanguínea sistólica y diastólica se redujeron significativamente (tanto en reposo como en ejercicio) sólo con la dosis única diaria de Carvedilol. Perfil Circadiano de la presión sanguínea En la terapéutica antihipertensiva, existe un interés creciente en el perfil diario de variaciones en la presión sanguínea (ritmo circadiano). Durante el sueño, la presión sanguínea sistólica puede descender alrededor de 20 mm Hg, seguida por un marcado ascenso en la madrugada hasta alcanzar el nivel basal. Otros picos adicionales de presión sanguínea pueden presentarse, de acuerdo al estrés físico o psicológico (Ganten, 1985). Meyer-Sabellek (1987), demuestra que la administración única de Carvedilol 50 mg no sólo reduce la presión sistólica y diastólica a lo largo del día, sino que la presión también permanece en el rango normal durante el ascenso matinal, mientras se mantiene el ritmo circadiano natural. Bajo tratamiento con Carvedilol durante 12 meses, se constató un notorio efecto antihipertensivo durante 24 horas con conservación del ritmo circadiano, tanto con la administración dos veces al día como con la dosis diaria única (Meyer-Sabellek, 1988; Reber, 1987). 73 Efecto antihipertensivo de Carvedilol bajo ejercicio A partir de la primera administración de Carvedilol en pacientes con hipertensión esencial, la presión sanguínea se mantuvo significativamente reducida, aun bajo sobrecarga. Este efecto terapéutico fue observado inmediatamente después de la primera dosis de 25 mg de Carvedilol, y 12 horas después de la administración, bajo tratamiento prolongado. Meyer-Sablek (1987) registra una reducción significativamente mayor en la presión sistólica y diastólica, bajo sobrecarga su tratamiento prolongado con Carvedilol 1 x5O mg 24 horas después de su administración, comparado con metoprolol 1x2OO mg. «EN HIPERTENSOS, EL INCREMENTO DE LA PRESION SANGUINEA EN LA MADRUGADA PUEDE SER PARTICULARMENTE EXCESIVO Y PROVOCAR ACCIDENTES CARDIVASCULARES Y CEREBRALES. POR CONSIGUIENTE, EL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO EFECTIV0 DEBE TAMBIEN NORMALIZAR EL INCREMENTO DE LA PRESION SANGUINEA EN LA MADRUGADA» Efecto antihipertensivo crónico de Carvedilol El efecto antihipertensivo prolongado de Carvedilol fue demostrado en una serie de estudios, en pacientes con hipertensión de grado leve a moderado (OMS estadios I y II) (Tabla 2). Aunque, a diferencia de los betabloqueadores puros, Carvedilol tiene un efecto antihipertensivo de instauración rápida, su eficacia total se logra plenamente al cabo de 5 semanas de tratamiento (Rittinghausen, 1988). Este efecto de largo plazo corresponde al curso típico de acción de los betabloqueadores. El comportamiento bivalente es debido a la acción dual de vasodilatación y betabloqueo. De particular importancia es el hecho que hay un notorio y duradero efecto antihipertensivo, con una dosis baja de 25 mg de Carvedilol. (Rittinghausen, 1988: Staiger,1988; Kronig,1989 [Tabla]). Se comparó el efecto antihipertensivo del Carvedilol con la acción de atenolol, betabloqueador cardioselectivo (De Cesaris, 1988). Aunque la reducción en la presión sanguínea con Carvedilol 1x5O mg fue ligeramente mayor que con atenolol, no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento, en el curso del tratamiento prolongado durante 6 meses. Esto también se verificó en el curso diario, bajo monitoreo continuo de la presión sanguínea durante 24 horas. 74 ENSAYOS CLÍNICOS CON CARVEDILOL EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL Referencia Dosis (mg) Duración Aprox. trat. (semanas) Franz y col. (2984) 1x5O Dupont y col. (1987) 1x5O Eggersten y col. (1987) 2x25 Morgan y col. (1987) 1x5O Schnurr y col. (1987) 2x25 Meyer Sabellek (1987) 2x25 Meyer Sabellek (1987) 2x25-50 Rittinghausen (1988) 1x5O Rittinghausen (1988) 1x25 Straiger y col. (1990) 1 x25+ Krónig y col. (1990) 1 x25 Widmann y col. (1990) 1 x25 4 4 4 4 52 4 48 13 13 12 12 4 Presión arterial media Pre-trat. Trat. Agudo 122 126 121 121 127** 123 121 102D 103D 123 127 126 105 113 109(25mg) 118 92D 95D 123 - Trat. crónico 93* 112* 113* 106 108* 110* 103 840 870 106 103* 115* A (C.Vs. Trat. crónico). -24% -11% -7% -12% -15% -11% -15% -90% -80% -14% -19% -9% Tabla 2. Efecto de Carvedilol sobre la presión sanguínea, en pacientes con hipertensión arterial, bajo tratamiento prolongado. Cálculo de la presión sanguínea arterial media a partir de los datos publicados, (excepción: D presión sanguínea diastólica solamente). ** Después de un mes de tratamiento, previo a la administración matinal. * Al final del período de observación, previo a la última administración. +2x25 en 3 pacientes. No se observó taquifilaxia a corto plazo, ni desarrollo de tolerancia farmacológica con cualquiera de las dosis investigadas bajo el tratamiento crónico (Rittinghausen, 1988). Elevados índices de respuesta con Carvedilol Los estudios clínicos con Carvedilol señalan una reducción efectiva de la presión sanguínea en un elevado porcentaje de pacientes con hipertensión esencial. En el estudio de Rittinghausen (1988), los índices de respuesta con 1x25, bajo tratamiento crónico después de 13 semanas, fueron superiores al 80%. «POR LA COMBINACIÓN DE VASODILATACIÓN Y BETABLOQUEO EN UN SOLO FARMACO CARVEDILOL APORTA UNA MONOTERAPIA ADECUADA EN ANCIANOS O JOVENES CON INDICES ELEVADOS DE RESPUESTA» 75 Otros estudios sobre la eficacia antihipertensiva han determinado índices de respuesta en este orden de magnitud. La dosis investigada o el número de dosis diarias variaron en algunos casos (Schnurr, 1987; Ehmer, 1988: Krönig, 1990). Índices de respuesta elevados tanto en pacientes jóvenes como en ancianos. No existe evidencia sobre relación de la edad del paciente con los índices de respuesta al Carvedilol, en el tratamiento de la hipertensión. En el estudio de Rittinghausen, la edad promedio de los pacientes fue de 50 años, con un índice de respuesta del 84% después de 13 semanas, mientras que Krönig (1990), incluyó pacientes con edad promedio de 66 años con un índice de respuesta del 88%. Esto es destacable, por cuanto el efecto antihipertensivo de los betabloqueadores puros puede estar limitado en pacientes mayores (Bühler,1972; Cruishank,1987), de modo que generalmente se recomienda en pacientes mayores un diurético o un vasodilatador, en lugar de un betabloqueador solo. Combinación de Carvedilol con diuréticos Si en el curso de un tratamiento se verifica un efecto insuficiente, se recomienda inicialmente la combinación con un fármaco no vasoactivo; resulta especialmente favorable la combinación con un diurético. Rudorf (1988) demostró un efecto sinérgico sobre la presión sanguínea con la administración de 25 mg de Carvedilol combinado con 25 mg de hidroclorotiazida. Adicionando Carvedilol, Yasujima (1988) alcanza una reducción satisfactoria de la presión sanguínea en pacientes cuya hipertensión no había sido suficientemente controlada con diuréticos tiazídicos. Asociación de Carvedilol con calcioantagonistas Takabatake (1988), no lograba reducir la presión sanguínea diastólica media por debajo de 100 mmhg, bajo monoterapia con Nicardipina. La administración adicional de Carvedilol produjo una reducción significativa de la presión sanguínea con un índice de respuesta de 83%. Como hasta el presente no existe suficiente experiencia terapéutica con la combinación de Carvedilol y otros medicamentos vasoactivos (en particular con antagonistas cálcicos, inhibidores de la ECA y agonistas alfa-2), no puede recomendarse su asociación. 76 Carvedilol como terapia sustitutiva En algunos pacientes cuya presión sanguínea no pudo ser suficientemente controlada con otros antihipertensivos, la presión sanguínea fue normalizada por el tratamiento con Carvedilol (Franz, 1984). Efecto de Carvedilol sobre los parámetros de laboratorio Se investigó a través de estudios clínicos el efecto de Carvedilol sobre los parámetros de laboratorio. Electrolitos: En tratamiento prolongado, con Carvedilol no se evidencia efecto sobre los electrolitos séricos (en particular sodio, potasio. calcio y cloro), las concentraciones electrolíticas se mantienen dentro del rango normal (Schnurr, 1987; Higaki, 1988; Ogihara, 1988; Takabatake, 1988; Talceda, 1990). Renina, Aldosterona: La liberación de renina puede ser inhibida por los betabloqueadores clásicos, por cuanto se halla controlada por el sistema adrenérgico-B1. Como resultado de lo anterior las concentraciones de aldosterona plasmática también pueden disminuir. Con Carvedilol, igualmente se observa, como un fenómeno deseable, una ligera reducción en las concentraciones de renina y/o aldosterona (Meyer-Sabellek, 1985; Dupont, 1987; Leonetti, 1987). Noradrenalina: Los betabloqueadores convencionales pueden elevar los niveles de catecolaminas en reposo. El aumento en las concentraciones de catecolaminas inducida por ejercicio también puede intensificarse bajo el betabloqueo. Con Carvedilol y en condiciones de reposo, la concentración de Noradrenalina, en algunos estudios clínicos (tratamiento crónico), se mantiene inalterada o no se modifica significativamente (Higaki, 1988; Meyer- Sabellek, 1984). Acción de Carvedilol sobre la glucosa El sistema nervioso simpático puede afectar el metabolismo de los hidratos de carbono a través de diversos mecanismos. Los receptores alfa y beta desempeñan un rol importante, aunque no totalmente comprendido. Por ejemplo, el bloqueo de los receptores beta-2 inhibe la glucogenolisis hepática y la liberación de insulina. 77 En estudios clínicos con Carvedilol, no se observó efecto significativo alguno sobre la glicemia. En un estudio prospectivo sobre diabéticos no insulinodependientes con hipertensión leve a moderada, Carvedilol, después de 8 semanas, no ejerció efecto alguno sobre la glicemia en ayunas o postprandial. La Hemoglobina A, que refleja el perfil glicémico medio, permaneció inalterada. No obstante, debe recordarse que el betabloqueo puede enmascarar los signos de hipoglicemia. Efectos de Carvedilol sobre los parámetros hemorreológicos Nagakawa, (1990), verificó un incremento significativo en la plasticidad eritrocitaria, reducción en la agregación eritrocitaria, plaquetaria, y la viscosidad plaquetaria, parámetros que pueden afectar la presión sanguínea en pacientes hipertensos (Letcher, 1981). El hematocrito y los recuentos eritrocitario, leucocitario y plaquetario se mantuvieron constantes. Carvedilol en enfermedades concomitantes Cardiopatía Coronaria (CC) Los simpatolíticos beta han sido utilizados durante muchos años en el tratamiento de la cardiopatía coronaria. La acción anti-anginosa de estos medicamentos es debida a la reducción del volumen minuto y la descarga sistólica. Por consiguiente, el bloqueo de los receptores cardíacos beta 1 determinan una disminución del requerimiento cardíaco de 02. Los betabloquedores (sin ASI) pueden disminuir el índice de reinfarto, y posiblemente desarrollen un efecto cardioprotector en pacientes con CC sin infarto (Prichard, 1985). Carvedilol reduce el consumo cardíaco de oxígeno El componente de acción betabloqueadora de Carvedilol reduce el consumo de oxígeno. Se ha establecido que el Carvedilol tiene un efecto favorable sobre la agregación plaquetaria. La agregación y plasticidad eritrocitaria y la viscosidad plasmática (Nagakawa, 1990) son parámetros que también afectan la incidencia y progresión de aterosclerosis, trombosis y CC. 78 Efecto antiisquémico Kaski (1985), comunica un efecto anti-anginoso de Carvedilol, demostrado clínicamente. En este estudio se mejoró la reducción en la capacidad de ejercicio, inducida por isquemia y se redujo la depresión del segmento ST bajo máxima sobrecarga 90 minutos después de la administración de 25 mg de Carvedilol comparado con placebo. El 67% de los pacientes no acusaron dolor isquémico bajo máxima sobrecarga, con Carvedilol, y en el 33% de los pacientes la depresión del segmento ST fue menor de 1 mm. El efecto antiisquémico agudo de 50 mg de Carvedilol fue superior al de 25 mg, según un estudio de Jamal (1987). Disminución de la Isquemia Miocárdica Asintomática Rodrígues (1985) demuestra, en base al tratamiento con 2x25 ó 2x5O mg/día de Carvedilol, un efecto antiisquémico dosis-dependiente, que persiste después de 2 semanas de tratamiento. Tanto el número de signos de isquemia (depresión del segmento ST) en ECG de 24 horas, que se encuentra asociado con angina pectoris como los episodios indoloros (asintomáticos) se redujeron, comparados con placebo, con ambas dosis de Carvedilol. En un estudio en pacientes con cardiopatía coronaria, Mauser (1989), revela que la combinación de nifedipina y propranolol produjo un efecto hemodinámico comparable al del Carvedilol. En modo similar, Kelly (1989) comunica los resultados de un estudio multicéntrico en 165 pacientes, en quienes 2x25 mg/día de Carvedilol produjo una mayor mejoría en la capacidad de ejercicio que 2x2O mg de nifedipina de liberación sostenida, mientras que la eficacia anti-isquémica resultaba similar. ¿COMO EJERCE SU ACCIÓN ANTIHIPERTENSIVA CARVEDILOL? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUÉ ENTINDE POR ANTIHIPERTENSIVO CRÓNICO? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 79 Carvedilol en insuficiencia cardíaca "Hasta hace unos pocos años, el concepto de tratar la insuficiencia cardíaca, originada predominantemente en disfunción ventricular sistólica, con medicamentos con un efecto inotrópico negativo era inconcebible. La comprensión de los mecanismos neurohormonales presentes como respuesta a la disfunción ventricular y especialmente los de activación del sistema simpático, ha permitido que el empleo de los betabloqueadores para el tratamiento de esta disfunción sea una realidad». Vélez Pelaez, Sebastián. Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca con betabloqueadores. (Rev. Col Cardiol 1996; 5:25-28). Se ha considerado el interrogante acerca de cómo los pacientes con insuficiencia cardíaca podrían beneficiarse con los bloqueadores de los receptores –B, ya que esta clase de medicamentos contrarresta el estímulo continuo de los niveles elevados de catecolaminas sobre el corazón insuficiente y, por ello, atenúan el avance y modifican el pronóstico de la afección. El efecto favorable de la administración crónica del betabloqueador sobre el miocardio puede manifestarse a través de la regresión de la hipertrofia miocárdica en pacientes hipertensos (Franz, 1986). Por consiguiente, resulta interesante considerar el grado de alivio hemodinámico dispensado al corazón por Carvedilol a través del componente vasodilatador y a través del betabloqueo sobre el miocardio sin comprometer la función de bombeo (Julius, 1990) (Fig 8). ¿QUÉ EFECTO TIENE CARVEDILOL EN LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUÉ EFECTO TIENE CARVEDILOL EN LA ICC? ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 80 Figura 8 MECANISMO DE ACCIÓN DE CARVEDILOL EN INSUFICIENCIA CARDIACA CORAZÓN INSUFICIENTE INCREMENTO EN LA PRE Y POST CARGA VASOCONTRICCIÓN ARTERIAL Y VENOSA TRASTORNOS ELECTROLÍTICOS ARRITMIAS MUERTE SÚBITA LA REDUCCIÓN EN LA PERFUSIÓN AFECTA EL BALANCE DE OXÍGENO BLOQUEO BETA CARVEDILOL BLOQUEO ALFA 1 ACTIVACIÓN NEUROHORMONAL (CATECOLAMINAS, RENINA, ALDOSTERONA Das Gupta determinó que la administración de Carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca puede provocar un aumento significativo en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (el efecto inotrópico negativo se sobrecompensa por la reducción de la poscarga). En un estudio de corto. plazo en pacientes con ICC, Mauser (1989), observa que el efecto inotrópico negativo del betabloqueo fue menos acentuado con Carvedilol, en comparación con el de la administración combinada de propranolol y nifedipina. Carvedilol mantiene la función ventricular Bajo tratamiento crónico durante 6 meses con Carvedilol 1x5O mg (De Cesaris, 1988), en pacientes con hipertensión se mantuvo el volumen minuto inalterado a pesar de la reducción en la frecuencia cardíaca. Esto indica que Carvedilol produce una descarga sistólica elevada. 81 El mismo resultado se obtuvo en el estudio de Nagakawa (1990), en el cual, después de 4 a 8 semanas de tratamiento con Carvedilol en hipertensos geriátricos, se verificó un volumen minuto elevado, a pesar de la reducción significativa de la frecuencia cardíaca. En un estudio similar, Dupont (1987), la fracción ventricular izquierda se mantuvo inalterada después de 4 semanas, no obstante la reducción del volumen minuto (como resultado de la reducción de la frecuencia cardíaca). En un estudio en pacientes con hipertensión esencial, Heber (1987) informa disminución del volumen ventricular izquierdo sin reducción de la fracción de eyección (medición de la función ventricular), después de 4 semanas de tratamiento con 2x25 a 2x5O mg de Carvedilol. Esto refleja una mejor función ventricular. La fracción de eyección puede incrementarse con dosis superiores de Carvedilol. Lahiri (1987), constata un aumento en la fracción de eyección en reposo (pero no bajo sobrecarga) en pacientes con cardiopatía coronaria, con dosis diarias de 2x5O mg de Carvedilol comparada con un efecto neutro de 2x25 mg/día. En este estudio con Carvedilol, también hubo reducción dosis-dependiente del volumen ventricular izquierdo. Esto fue observado en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a CC, en un estudio realizado por Das Gupta (1990). Después de 8 semanas de tratamiento aumentaron la fracción de eyección y el índice sistólico; el índice cardíaco se mantuvo inalterado y la frecuencia cardíaca se redujo (Fig. 9). Estos datos indican que la función de bombeo se mejoró, a pesar de la reducción de la frecuencia cardíaca. Figura 9 40 CARVEDILOL MEJORA EL RENDIMIENTO CARDIACO 30 20 ANTES DEL TRATAMIENTO DESPUES DE 8 SEMANAS DE TRAT. 10 0 FE(%) IS(ml/min/m2) IC(l/min/m2) 82 Se informó sobre mejoría de la función cardíaca con Carvedilol, en pacientes con insuficiencia cardíaca y alteraciones de la contracción parietal. En un estudio en pacientes con fracción de eyección de 35% a 45% (Lahin, 1989), se registró mejoría significativa en la fracción de eyección (en promedio del 40% al 48%) luego de dos semanas con Carvedilol (2x5O mg/ día). En el 66% de los pacientes se observó reducción de las alteraciones contráctiles parietales (con normalización completa de las alteraciones en algunos casos). Empleo de Carvedilol en insuficiencia renal Carvedilol no posee un efecto negativo sobre la función renal normal. Más aun, surge el interrogante respecto a la utilidad de Carvedilol en pacientes con compromiso de la función renal. Reducción de la albuminuria con Carvedilol En un estudio experimental en ratas con insuficiencia renal, Nakamoto (1988) demuestra que Carvedilol aumenta notablemente el volumen urinario. Además, la albuminuria se reduce ostensiblemente. Carvedilol no afecta la natriuresis Se demostró en animales que Carvedilol no modifica la excreción sódica, comparada con la reducción de la natriuresis inducida por Propranolol (Tamaki, 1988). Los autores sugieren que la acción bloqueadora alfa de Carvedilol compensa el efecto natriurético del betabloqueo. El Labetalol, otro fármaco con propiedades bloqueadoras alfa y beta, también redujo la excreción sódica renal en experimentos animales, en comparación con Carvedilol (Ruffolo, 1990). Carvedilol en hipertensión renal En un estudio clínico en pacientes con hipertensión renal severa, la reducción efectiva de la presión sanguínea con Carvedilol no produjo efecto significativo sobre la creatinina, urea o ácido úrico séricos, después de tratamiento durante ocho semanas (Takeda, 1990), los autores concluyen que Carvedilol reduce satisfactoriamente la presión sanguínea en pacientes con hipertensión renal y es bien tolerado. La administración adicional de diuréticos aumentó el índice de respuesta. ¿QUÉ PARÁMETROS MEJORAN EN ICC CON CARVEDILOL? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 83 Carvedilol no requiere reducción posológica en la insuficiencia renal leve a moderada. Carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa, dado que no existe suficiente experiencia en esta área. Si la función renal está reducida en grado leve a moderado, la dosis de Carvedilol no requiere ser modificada, ya que la depuración renal es únicamente el 0,7% de la depuración total. Carvedilol y el metabolismo lipídico "Aunque la incidencia de enfermedades cerebrovasculares se redujeron significativamente con el tratamiento antihipertensivo en ocho estudios aleatorizados, de largo plazo, la prevención de las coronariopatías sólo se demostró en pequeño grado en los 11 principales estudios de intervención en hipertensión, en el período 1980-1989. Una razón para justificar el fracaso de los medicamentos antihipertensivos en prevenir las coronariopatías, es la frecuente coexistencia de hipercolesterolemia, que aunque fue determinada en los ocho estudios mencionados, no fue tratada. Tres estudios de intervención, a largo plazo, demostraron la eficacia de la dietoterapia simultánea, y la reducción farmacológica der colesterol y la presión sanguínea sobre la prevención del infarto". (Heyden, Terapiewoche 40, 19381943,1990). LOS BLOQUEADORES ALFA-1 ESTIMULAN LA ACTIVIDAD DE LA LIPOPROTEINLIPASA Y PROMUEVEN LA DEGRADACION DE LAS LIPOPROTEINAS VLDL RICAS EN TRIGLICERIDOS Los mecanismos adrenérgicos alfa y beta contribuyen a la regulación del metabolismo lipoproteico (Dzau, 1987). Esto explica las acciones de los bloqueadores alfa y beta sobre las concentraciones de lípidos sanguíneos. Por ejemplo, los niveles de triglicéridos plasmáticos pueden aumentar bajo la acción de betabloqueadores selectivos o no selectivos, pues se inhibe la actividad de la lipoproteinlipasa (enzima para la remoción de los triglicéridos plasmáticos). La actividad de la lecitin-colesterol-acetiltransferasa (para la captación del colesterol en forma de HDL) se reduce por los betabloqueadores, pero se incremento por el bloqueo alfa-1 (Goto, 1984). Otro efecto favorable del bloqueo alfa (demostrado, in vivo) es el aumento de los receptores de LDL (Leren, 1985). 84 Carvedilol es neutral sobre los lípidos o incluso puede mejorar el perfil lipídico en algunos casos. El efecto potencialmente negativo del betabloqueo sobre el metabolismo lipídico, es neutralizado por la inhibición de Carvedilol. Algunos estudios clínicos con Carvedilol no demostraron efecto sobre el colesterol total, LDL o HDL. Con excepción de unos pocos casos individuales, las concentraciones séricas de triglicéridos también permanecieron inalteradas. En un estudio realizado por Meyer-Sabellek (1988), se constató un ligero aumento en los valores medios de triglicéridos después de 2 años de tratamiento con Carvedilol; este incremento se correlacionó con la ganancia de peso de los pacientes inducida por la dieta, de modo que los factores dietéticos también pueden haber desempeñado un rol en la elevación de las concentraciones de triglicéridos. Sin embargo, tanto el colesterol HDL como el LDL se mantuvieron inalterados en este estudio. En un estudio efectuado por Seguchi (1990), los valores medios de los parámetros lipídicos no se modificaron, y en el subgrupo de pacientes y voluntarios en quienes los valores de triglicéridos se hallaban por encima de 150 mg/dL, se verificó una significativa reducción en las concentraciones de triglicéridos séricos. Carvedilol y la circulación periférica y cerebral Es de particular interés el estudio de Nagakawa (1990), en pacientes hipertensos geriátricos que presentaron una significativa mejoría del flujo sanguíneo en las extremidades (venosa, arterial) y en la arteria carótida común, después de 8 semanas de tratamiento con Carvedilol. Wendt (1986), analiza si Carvedilol ejerce una influencia positiva en alteraciones concomitantes de la circulación periférico o enfermedad de Raynaud. Aunque los resultados disponibles hasta el presente avalan esta hipótesis, deberán aguardarse estudios clínicos en pacientes con arteritis obliterante. Debido a falta de experiencia terapéutica, la arteriopatía periférica avanzada generalmente constituye una contraindicación para el Carvedilol. ACCIÓN DE CARVEDILOL EN LÍPIDOS Y CIRCULACIÓN PERISFÉRICA ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 85 Carvedilol no altera el flujo sanguíneo cerebral La observación sobre la mejoría del flujo sanguíneo carotídeo (Nagakawa, 1990), genera interrogantes respecto a la acción de Carvedilol sobre la circulación cerebral. En un estudio en pacientes hipertensos que sobrevivieron a un accidente cerebrovascular Kuriyama (1990), comunica que al cabo de una semana la reducción efectiva de la presión sanguínea no afectó el flujo sanguíneo cerebral. Tampoco se modificó el consumo cerebral de oxígeno. En general, los betabloqueadores convencionales no tienen efecto alguno sobre la circulación cerebral, no obstante la frecuente reducción en el flujo sanguíneo periférico (Prichard, 1985). Acción antioxidante del Carvedilol En 1992 un investigador (Yue, 1992) demostró que Carvedilol inhibe la peroxidación lipídica estimulada por radicales libres de oxígeno La acción antioxidante de Carvedilol fue mayor que la de otros betabloqueadores. En otro modelo experimental Carvedilol previno la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. Este mecanismo oxidativo es factor que contribuye al progreso de la aterosclerosis (Yue, 1992b). Es difícil precisar el significado clínico de estos hallazgos, pero es posible que este mecanismo antioxidante provea acción neuroprotectora y cardioprotectora adicional. Acción antiproliferativa de Carvedilol Carvedilol reduce la respuesta a una serie de sustancias mitogénicas como la angiotensina II, la trombina, el factor epidérmico de crecimiento y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (Sung, 1992). Es interesante señalar que esta acción antiproliferativa no se ha observado con otros betabloqueadores. Recientemente fue publicada una excelente revisión sobre este tema: Weglicki, William. The antioxidative and antiproliferative effects of Carvedilol. George Washington University, 1994. DESCRIBA ACCIÓN DE CARVEDILOL EN FLUJO CEREBRAL -----------------------------------------------------------------------------DESCRIBA LA ACCIÓN ANTIPROLIFERATIVA DE CARVEDILOL ------------------------------------------------------------------------------ 86 Dosificación En estudios clínicos, tanto en hipertensión como en falla cardíaca, Carvedilol fue utilizado en dosis orales diarias en el rango de 6,25 mg a 100 mg. Existe una relación dosis-respuesta plana en lo que respecta al efecto terapéutico en hipertensión, aunque existe un mayor riesgo de efectos adversos con dosis crecientes. En los pacientes con falla cardíaca el incremento de la dosis se relacionó con un mayor efecto protector. El estudio de Rittingbausen (1988) en 234 pacientes hipertensos, reveló que el efecto antihipertensivo con una administración diaria fue del mismo orden de magnitud, a pesar de las diferentes dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg. Con 25 mgldía, el índice de respuesta fue alrededor del 84% y el efecto antihipertensivo se mantuvo durante 24 horas. Krönig (1990), también confirmó que una sola dosis diaria de 25mg es suficiente en la mayoría de los pacientes. En su estudio la presión sanguínea fue suficientemente controlada en el 88% de los pacientes con 1x25 mg. Por consiguiente, las recomendaciones para el tratamiento antihipertensivo con Carvedflol indican que 25 mg por día son generalmente suficientes. Al igual que con otros medicamentos vasodilatadores, el tratamiento con Carvedilol debe iniciarse con dosis bajas: 12,5 mg en los primeros dos días. A partir de entonces, puede administrarse una tableta diaria de Carvedilol. Si el efecto es insuficiente, la dosis puede aumentarse no antes de 14 días a 2x25 mg/día, repartidos en el curso del día. No debe excederse de 25 mg como dosis individual, y de 50 mg como dosis diaria. Si el efecto continúa siendo insuficiente, se recomienda la combinación con un diurético, en lugar de dosis más elevadas. CARVEDILOL ¿TIENE ACCIÓN ANTIOXIDANTE? ----------------------------------------------------------------------------EN HIPERTENSIÓN ¿SE PUEDE ASOCIAR CON OTROS FÁRMACOS? ----------------------------------------------------------------------------EN ICC ¿SE PUEDE ASOCIAR CON OTROS FÁRMACOS? ---------------------------------------------------------------------------- 87 Tolerabilidad clínica Las medicamentos simpaticolíticos como los bloqueadores beta los vasodilatadores alfa producen efectos adversos característicos. El uso combinado de ambos principios terapéuticos, puede neutralizar, al menos parcialmente, estos fenómenos adversos, por interacción recíproca (Moser, 1990). Por ejemplo, la vasodilatación pura puede generar un incremento contrarregulador de la actividad simpática, que se manifiesta como taquicardia refleja. También estimula el sistema renina-angiotensinaaldosterona. Esto favorece la retención sódica, y el incremento en el volumen plasmático, generando edemas frecuentemente observados con nifedipina y nitrendipina; con estos medicamentos vasodilatadores también se observa elevación secundaria en la presión capilar hidrostática. Carvedilol compensa la vasodilatación con el betabloqueo Carvedilol produce bloqueo de los receptores-B, que neutraliza contrarregulación simpática desatada por la vasodilatación alfa. la A su vez, la vasodilatación previene las consecuencias no deseadas del betabloqueo, como son reducción del flujo sanguíneo en las extremidades, fenómeno de Raynaud, agotamiento y cansancio, efecto cardiodepresor y bradicardia. Fenómenos adversos durante los estudios clínicos La evaluación de los fenómenos adversos durante los estudios clínicos con Carvedilol en 4.900 pacientes en todo el mundo, evidenció una incidencia de 1,4% de reacciones adversas severas, posible o probablemente debidas a Carvedilol. Los fenómenos adversos más frecuentes fueron síncope (0,2%), hipotensión postural (0,16%), infarto de miocardio (0,14%) e hipotensión (0,12%). La hipotensión, los síntomas ortostáticos y los síncopes, se presentan frecuentemente después de la primera dosis, y generalmente con dosis elevadas. (Con la administración inicial de 12,5 mg de Carvedilol hubo sólo un reporte de hipotensión severa en forma de síncope). Otros fenómenos adversos registrados con el uso de Carvedilol incluyen mareo, cefalea, cansancio; vómito, disnea, bradicardia, síntomas gripales, náusea, dolor gastrointestinal y precordialgia (con angina pectoris). RESUMA LA TOLERANCIA A CARVEDILOL ---------------------------------------------------------------------------- 88 La evaluación de la frecuencia de reacciones adversas después de la primera dosis de Carvedilol reveló que son dosis-dependientes, por ej, con dosis de 50 mg fue mayor la incidencia de mareo, cefalea y náusea y una tendencia mayor de hipotensión postural. Se informaron efectos adversos en el 12% de los pacientes con placebo, 17% de los pacientes con 25 mg, y en el 22% de los pacientes con 50 mg. Modificaciones en los valores hematológicos: Se evidenciaron sólo en casos aislados y en dosis elevadas (> 50 mg/ día). El impacto sobre los valores de función hepática fueron leves e infrecuentes. La dosis estándar en tratamientos prolongados es de 25 mg/día. La Tabla 3 describe el riesgo de fenómenos adversos comparado con placebo. Curiosamente algunos efectos adversos fueron más frecuentes con placebo que con 25 mg de Carvedilol (ej.: cefaleas, cansancio, bradicardia). PERFIL DE SEGURIDAD DE CARVEDILOL Placebo (n= 437) Carvedilol 50 mg (n= 765) Fatiga 3,9% 4,3% Bradicardia 2,1% 0,2% Hipotensióm postural 1,8% Edema 1,7% 1,5% Dolor abdominal 1,3% 1,4% - Adaptado de Physicians Desk Reference, 1998. COMPARE LA TOLERANCIA CO0N OTROS FÁRMACOS -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 89 MONOGRAFIA COMPOSICIÓN Carvedilol 25 mg x tableta. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO Agente betabloqueador con propiedades vasodilatadoras. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Farmacodinamia Carvedilol es un agente cardiovascular de doble acción, que presenta propiedades betabloqueadoras no selectivas y vasodilatación mediada principalmente por antagonismo selectivo de los adrenoceptores alfa 1. El beta-bloqueo suprime el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. El Carvedilol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca (I.S.A) y al igual que el propranolol tiene propiedades estabilizantes de membrana. El Carvedilol es una mezcla racémica de dos esteroisómeros. El enantiómero S(-) ejerce acción betabloqueadora y los dos enantiómeros exhiben actividad bloqueante alfa 1. El balance de vasodilatación y bloqueo beta brindado por Carvedilol, permite los siguientes efectos deseables: en hipertensos, la presión sanguínea disminuye, sin aumento de la resistencia periférico total, como se observa con los agentes betabloqueadores clásicos puros. La frecuencia cardíaca disminuye levemente. El flujo sanguíneo renal y la función renal se mantienen. Se mantiene el flujo periférico, por lo tanto raramente se observa frialdad de las extremidades (observada a menudo con fármacos que poseen actividad bloqueadora). Carvedilol no altera el perfil lipídico ni electrolítico. VENTAJAS FARMACÓLOGICAS DE CARVEDILOL ----------------------------------------------------------------------------- 90 Farmacocinética Absorción y distribución: después de la administración oral, Carvedilol se absorbe rápidamente. La concentración sérica máxima se alcanza aproximadamente en una hora. Aproximadamente el 98% de Carvedilol se une a proteínas plasmáticas. Carvedilol es un compuesto lipofílico; el volumen de distribución es de aproximadamente 2 L/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática. Cuando se usa según las indicaciones, es poco probable que Carvedilol se acumule durante el tratamiento a largo plazo. Metabolismo: Carvedilol se metaboliza ampliamente originando varios metabolitos que se eliminan principalmente por la bilis. El efecto de primer paso después de administración oral se acerca al 60-75%. La demetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos con actividad bloqueante de receptores beta. Eliminación: después de administración oral, la vida media de Carvedilol es aproximadamente 7 horas. El aclaramiento plasmático es 590 mL/m. La eliminación es principalmente biliar. En los animales se ha visto circulación enterohepática del compuesto patrón. Una pequeña parte se elimina por vía renal en forma de metabolitos. Biodisponibilidad: la biodisponibilidad absoluta de Carvedilol es aproximadamente del 25%. Los alimentos no afectan el grado de biodisponibilidad, pero prolongan el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx). En pacientes con alteración de la función hepática, la biodisponibilidad aumenta hasta el 80%, debido a reducción en el efecto de primer paso. INDICACIONES hipertensión esencial, manejo de la I.C.C. y de la enfermedad arterial coronaria. ENUNCIE EL MECANISMO DE ACCIÓN DE CARVEDILOL ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 91 CONTRAINDICACIONES Carvedilol no se debe usar en: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bloqueo AV de segundo y tercer grado, bradicardia severa <45 - 50 Lpm), síndrome de seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular), shock cardiogénico, feocromocitoma (a menos que esté controlado adecuadamente), enfermedad hepática clínicamente manifiesta, hipersensiblidad al medicamento. Uso en el embarazo y lactancia Los estudios de reproducción en animales no mostraron efectos teratogénicos con Carvedilol. No hay adecuada experiencia con Carvedilol en embarazadas, pero se sabe que los betabloqueadores reducen la perfusión placentaria, que puede ocasionar muerte fetal in útero, parto prematuro e inmadurez. Además, pueden ocurrir efectos adversos (especialmente hipoglicemia y bradicardia), en el feto y el neonato. En el período neonatal y postnatal hay mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares. Carvedilol sólo se puede usar durante el embarazo, si los beneficios sobrepasan los riesgos potenciales para el feto. Carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la administración de Carvedilol durante la lactancia. REACCIONES ADVERSAS SNC: ocasionalmente se presenta mareo, cefalea y fatiga de intensidad moderada, esto sucede especialmente al comienzo del tratamiento. Menos frecuentemente se presenta depresión, trastornos del sueño y parestesias. Sistema cardiovascular: Ocasionalmente se presenta bradicardia, hipotensión postural y raramente síncope (especialmente al comienzo del tratamiento); ocasionalmente se pueden observar alteraciones de la circulación periférico (frialdad de las extremidades). Raramente se presenta edema periférico, angina de pecho, exacerbación de síntomas en los pacientes que presentan claudicación intermitente o fenómeno de Raynaud. En casos aislados, se ha presentado bloqueo AV y exacerbación de falla cardíaca. Aparato respiratorio: Ocasionalmente se ha reportado dificultad respiratoria en pacientes predispuestos con asma/ disnea. Raramente congestión nasal. 92 Tracto gastrointestinal: Ocasionalmente malestar gastrointestinal (náusea, dolor abdominal, diarrea, y en casos raros, constipación y vómito). Piel y anexos: Pueden ocurrir reacciones cutáneas (exantema alérgico, casos aislados de urticaria, prurito y reacciones semejantes al líquen plano). Se pueden presentar o exacerbar lesiones psoriásicas Química sanguínea: Se han presentado casos aislados de cambios en las transaminasas séricas, trombocitopenia y leucopenia. Otros: Ocasionalmente dolor de las extremidades; raramente boca seca, alteraciones de la micción, impotencia sexual, trastornos visuales e irritación ocular, disminución del lagrimeo. Debido a las propiedades betabloqueadoras, también es posible que se manifieste una diabetes mellitus latente, que se agrave una diabetes manifiesta o que se inhiba la contrarregulación de la glucosa sanguínea. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Cuando se usa Carvedilol al mismo tiempo con otros medicamentos se deben tener en cuenta que: Al igual que otros betabloqueadores, Carvedilol puede potenciar el efecto de otros antihipertensivos o de fármacos que causan hipotensión. Se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con antiarrítmicos o calcioantagonistas tales como verapamilo o diltiazem, por los efectos cardiodepresores aditivos. No se deben administrar intravenosamente calcioantagonistas, ni antiarrítmicos durante el tratamiento con Carvedilol. Cuando se suspende un tratamiento conjunto con Carvedilol y clonidina, se debe suspender Carvedilol varios días antes, y disminuir gradualmente la dosis de clonidina. Se debe tener precaución en pacientes que reciben inductores de las oxidasas de función mixta (como rifampicina), ya que se pueden reducir los niveles séricos de Carvedilol. Con inhibidores de oxidasas de función mixta como cimetidina, los niveles séricos de Carvedilol pueden aumentar. La administración concomitante de Carvedilol y digitálicos (p.e. Lanitop) puede prolongar el tiempo de conducción AV. 93 Después de administración concomitante de Carvedilol y digoxina, (p.e. Lanitop) se incrementan las concentraciones de digoxina en el estado de equilibrio en 16%. Se recomienda el monitoreo frecuente de los niveles digitálicos cuando se inicie, ajuste o suspenda Carvedilol. Durante anestesia, se debe poner mucha atención al efecto sinérgico (inotrópico negativo e hipotensión) del Carvedilol con algunos anestésicos. Los efectos de la insulina o los hipoglicemiantes orales (p.e. Euglucon) se pueden intensificar. Dado que los signos de hipoglicemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Se recomienda un monitoreo regular de la glicemia. PRECAUCIONES Coloque todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Las tabletas de Carvedilol no se deben usar después de la fecha de expiración especificada en el empaque. El Carvedilol debe ser usado con precaución en pacientes con hipertensión lábil o hipertensión secundaria, angina de pecho inestable, bloqueo completo de rama, estados terminales de enfermo, edad arterial periférico, infarto miocárdico reciente, tendencia a la hipotensión postural (ortostática) o tratamiento simultáneo con ciertos antihipertensivos (como antagonistas beta). En niños aún no se ha establecido la seguridad y la efectividad de Carvedilol. Pacientes con historia de psoriasis, pueden recibir betabloqueadores (como Carvedilol), únicamente después de analizar balance riesgo-beneficio. Carvedilol no se debe suspender abruptamente, especialmente en pacientes que presentan enfermedad cardíaca isquémica. La suspensión debe ser gradual, reduciendo la dosis a la mitad cada tres días. ENUNCIE LAS INTERACCIONES DE CARVEDILOL ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 94 Es posible que Carvedilol enmascare los síntomas de tirotoxicosis. Durante la terapia concomitante con calcioantagonistas, verapamilo o diltiazem y antiarrítmicos, es necesario vigilar la presión sanguínea y el electrocardiograma. Se debe tener cuidado con la administración de Carvedilol en diabéticos, ya que los signos tempranos de hipoglicemia pueden estar enmascarados o atenuados. Por lo tanto en pacientes diabéticos, se requiere un monitoreo regular de la glicemia. Puede ser necesario ajustar la dosis de hipoglicemiantes orales o de insulina. En pacientes con historia de reacciones severas de hipersensibilidad y en aquellos bajo terapia desensibilizante, se debe tener precaución, ya que los betabloqueadores pueden incrementar tanto la sensibilildad a los alérgenos como la severidad de las reacciones anafilácticas. En pacientes con tendencia a reacciones broncoespásticas, puede ocurrir alteración respiratoria como resultado de un incremento en la resistencia de las vías aéreas. Los pacientes que usan lentes de contacto deben tener en mente la posibilidad de disminución del lagrimeo. Efectos potenciales sobre el estado de alerta: los cambios en el estado de alerta (capacidad para conducir o manejar maquinaria), pueden variar en cada individuo. Esto es particularmente importante al iniciar o al cambiar el tratamiento o con la administración conjunta con alcohol. DOSIFICACIÓN EN HIPERTENSIÓN (DOSIS ÚNICA Y DIARIA) Adultos: La dosis de iniciación es 12,5 mg una vez al día, los primeros dos días, después se recomienda una dosis de 25 mg una vez al día. Si es necesario, posteriormente se puede aumentar la dosis, a intervalos de por lo menos dos semanas, hasta la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg administrados una vez al día o en dosis divididas. Ancianos: La dosis recomendada para iniciación de la terapia es 12,5 mg una vez al día (1/2 tableta). Si la respuesta es inadecuada, la dosis se puede titular a intervalos mínimos de dos semanas; basta una dosis diaria máxima recomendada de 50 mg, una vez al día o en dosis divididas. 95 Insuficiencia renal: Los datos disponibles en pacientes con grados variables de insuficiencia renal sugieren que no hay un efecto sobre la eliminación de Carvedilol, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis. Terapia a largo plazo de la coronariopatía. La terapia se inicia con 12,5 mg (1/2 tableta) dos veces al día durante los primeros dos días; luego se recomienda administrar 25 mg (1 tableta) de Carvedilol, 2 veces al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse con intervalo de dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg (repetidos en varias tomas). Este proceso de ajuste gradual se debe hacer bajo estricto control médico. Carvedilol en falla cardíaca Se debe iniciar un proceso de titulación de la dosis comenzando con 6,25 mg (1/4 de tableta) dos veces al día, luego 12,5 mg bid (1/2 Tableta), 25 mg (una tableta) bid, en pacientes con más de 85 kg se puede requerir hasta 50 mg bid. Duración del tratamiento: El tratamiento con Carvedilol generalmente es una terapia a largo plazo. El tratamiento debe ser suspendido gradualmente en varios días. Esto es particularmente importante en el caso de pacientes con enfermedad coronaria. Forma de administración Las tabletas deben ser deglutidas con suficiente líquido. tomar la dosis con las comidas. No es necesario INTOXICACIÓN CON CARVEDILOL En caso de sobredosis puede haber hipotensión severa, bradicardia, falla cardíaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También puede haber problemas respiratorios, broncoespasmo, vómito, trastornos de la conciencia y convulsiones generalizadas. Tratamiento de la intoxicación: Además de los procedimientos generales, se deben vigilar y corregir los signos vitales, si es necesario en unidades de cuidado intensivo. 96 Se pueden usar las siguientes terapias de soporte. Atropina: 0,5 a 2 mg ¡.v. (para bradicardia excesiva) Glucagón: al inicio, 1 a 10 mg i.v; continuar 2 a 2.5 mg/h en infusión prolongada (para mantener la función cardiovascular). Simpaticomiméticos: de acuerdo al peso y el efecto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o epinefrina. Si la vasodilatación periférico es el síntoma predominante de la intoxicación, entonces se debe administrar norepinefrina, monitorizando las condiciones circulatorias. En el caso de bradicardia resistente a medicamentos, se debe colocar un marcapaso. En caso de broncoespasmo, se deben administrar betasimpaticomiméticos (en aerosol o ¡.v.), o aminofilina ¡.v. Si hay convulsiones, se recomienda la inyección intravenosa lenta de diazepam o clonazepam. En el caso de intoxicación severa con síntomas de shock, el tratamiento de soporte se debe continuar por un período suficiente de tiempo, ya que la vida media de eliminación es prolongada y hay redistribución del Carvedilol desde los compartimentos profundos. PROPIEDADES FARMACÉUTICAS Condiciones especiales de almacenamiento Las tabletas se decoloran cuando se exponen a la luz, por lo tanto, se recomienda que sean mantenidas en cajas selladas. PRESENTACIÓN: caja x 20 comprimidos ranurados. DE UNA OPINIÓN FUNDAMENTADA SOBRE CARVEDILOL --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Bec/ 97 CAPÍTULO IV: PROMOCIÓN PERFIL DE BLOCAR BLOCAR es un antihipertensivo de doble efecto: bloquea receptores adrenérgicos alfa 1 en las arterias y receptores Beta 1 y Beta 2 en el corazón. Dado este mecanismo de acción su acción anthipertensiva es gradual, induce bradicardia leve, sin reducción del débito cardíaco y ejerce acción antiisquémica cardíaca. El bloqueo Beta 1 y alfa a nivel renal reduce la resistencia vascular renal, mejora el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular y disminuye significativamente la microalbuminuria en hipertensos y en diabéticos. A diferencia con los otros B-bloqueadores, BLOCAR no altera la glicemia, mejora la sensibilidad a la insulina y mejora el perfil lipídico en el hipertenso. BLOCAR tiene también propiedades antioxidantes que mantiene la producción de óxido nítrico endotelial, reduce la disfunción endotelial y la oxidación de colesterol LDL. En Insuficiencia Cardíaca Congestiva produce la más alta reducción de mortalidad por esta patología. Las reacciones adversas más comunes de BLOCAR son: mareos, cefalea, estado nauseoso, congestión nasal. Infrecuentemente: hipotensión postural, bradicardia, o reacciones alérgicas cutáneas. INDICACIONES DE BLOCAR El perfil descrito de BLOCAR permite las siguientes indicaciones: Hipertensión y tono adrenérgico aumentado. Mayor a 80 latidos por minuto. Hipertensión y taquiarritmias Hipertensión y cardiopatía coronaria: angina, post-infarto. Hipertensión asociada a otras indicaciones cardiovasculares y no cardiovasculares: Estenosis mitral Miocardiopatía hipertrófica Prolapso mitral hipertrófico Aneurisma disecante Hipertensión y climaterio Estado hiperadrenérgico 98 POSICIONAMIENTO Antihipertensivo de doble acción que facilita la terapia del paciente ARGUMENTOS PROMOCIONALES BLOCAR dado su doble mecanismo de acción -B-bloqueador y vasodilatador- es un producto que cuenta con beneficios muy particulares que permiten usarlo, tanto en el tratamiento de la hipertensión arterial como en la insuficiencia cardíaca, con éxito. BLOCAR como antihipertensivo: BLOCAR, dada su efectiva acción por 24 hrs., protege a su paciente hipertenso durante todo el día. BLOCAR con sólo una dosis de 25 mg diarios posee una mayor eficacia antihipertensiva que los betabloqueadores tradicionales. (83 % v/s 40 a 60 % con otros BB). BLOCAR puede ser usado como monoterapia en pacientes jóvenes y ancianos con una eficacia mayor a un 80%. BLOCAR a diferencia de los B-Bloqueadores tradicionales: Posee un balance equilibrado: el de un betabloqueador con acción vasodilatadora, por lo que se facilita la prescripción a mayor número de pacientes. Por su efecto vasodilatador, el inicio del efecto antihipertensivo es rápido protegiendo antes a su paciente que otros BB. Disminuye la resistencia periférica con menor incidencia de efectos secundarios, por lo que resulta bien tolerado por el paciente. No altera el perfil metabólico (glicemia y lípidos) lo que permite una mejor protección al paciente hipertenso. BLOCAR dado su efecto vasodilatador asegura la irrigación de sangre a las zonas periféricas, evitando la sensación de extremidades frías. BLOCAR interviene en el proceso aterosclerótico porque protege el proceso de oxidación de las lipoproteinas de baja densidad y suprime la proliferación celular de la musculatura vascular lisa por lo que se reduce el riesgo cardiovascular. BLOCAR ya que reduce la microalbuminuria protege la función renal del paciente hipertenso. 99 BLOCAR en Insuficiencia Cardiaca leve y moderada: BLOCAR reduce el trabajo cardíaco sin comprometer la función de bombeo por lo que otorga una mejor calidad de vida a este paciente. BLOCAR mejora la tolerancia al ejercicio, permitiendo que el paciente mantenga su actividad diaria normal. BLOCAR disminuye la morbilidad y mortalidad del paciente con ICC. BLOCAR fue diseñado especialmente para su paciente ya que tiene un comprimido que es fácil de fraccionar por su ranurado y fácil de manipular por su forma y tamaño, lo que facilita la terapia del paciente hipertenso. BLOCAR por su menor costo tiene mejor acceso a la terapia. INFORMACIÓN DE PRECIOS Y VENTAS ULTIMOS 12 MESES A MARZO DEL AÑO 2002 VENTA F. LANZ. Laboratorio Roche Pre. Público Uns US$ 5,710 13,460 76,621 Dilatrend 6.25 mg x 28 cpr Ene-99 Dilatrend 12.50 mg x 28 cpr Ene-99 8,075 21,126 166,929 Dilatrend 25 mg x 28 cpr Jul-92 11,415 68,522 763,790 DILATREND 103,108 1,007,34 0 Betaplex 6.25 mg x 30 cpr. Jul-01 Betaplex 12.50 mg x 30 cpr. Betaplex 25 mg x 30 cpr. Recalcine 4,280 1,360 5,613 Sep-99 6,150 13,189 78,314 May-99 11,250 16,696 180,553 31,245 264,480 BETAPLEX Lodipres 25 mg x 30 cpr. Feb-01 Chile 9,380 1,715 16,217 Betacar 50 mg x 20 cpr. Dic-88 Sanofi-synt. 5,290 79,418 415,038 Betacar 100 mg x 20 cpr. Mar-87 6,695 30,316 196,788 BETACAR 109,734 611,826 100 ANÁLISIS COMPETITIVO BLOCAR VS DILATREND BLOCAR tiene un comprimido mucho más práctico de manipular para el paciente, por su ranurado, tamaño y forma. BLOCAR ofrece una terapia un 32 % más económica. BLOCAR es una marca mucho más fácil porque es corta, nemotécnica, de buena fonética y fácil de escribir. BLOCAR VS BETAPLEX BLOCAR tiene un comprimido mucho más práctico de manipular para el paciente, por su ranurado, tamaño y forma. BLOCAR ofrece una terapia un 17 % más económica. BLOCAR es una marca mucho más fácil porque es corta, nemotécnica, de buena fonética y fácil de escribir. BLOCAR VS LODIPRES BLOCAR cuenta con las 3 presentaciones que usted necesita para ajustar la dosis a la necesidad de cada paciente 6.25 – 12.5 y 25 mg. por 30 cpr. BLOCAR tiene un comprimido mucho más práctico de manipular para el paciente, por su ranurado, tamaño y forma. BLOCAR es una marca mucho más fácil porque es corta, nemotécnica, de buena fonética y fácil de escribir. 101 NECESIDADES Los Médicos que tratan la Hipertensión y la Insuficiencia Cardíaca requieren de: Antihipertensivos que permitan usarlo, tanto en el tratamiento de la hipertensión arterial como en la insuficiencia cardíaca, con éxito. Antihipertensivos que protegan a su paciente hipertenso durante todo el día. Antihipertensivos que tengan mayor eficacia antihipertensiva que los betabloqueadores tradicionales. Antihipertensivos que puedan ser usados como monoterapia en pacientes jóvenes y ancianos con gran eficacia Antihipertensivos que posean un balance equilibrado: el de un betabloqueador con acción vasodilatadora, para facilitar la prescripción a mayor número de pacientes, tanto con hipertensión como con ICC. Antihipertensivos en que el inicio del efecto antihipertensivo sea rápido protegiendo antes a su paciente que otros BB. Antihipertensivos que disminuye la resistencia periférica con menor incidencia de efectos secundarios, por lo que resulten bien tolerados por el paciente. Antihipertensivos que no alteren el perfil metabólico (glicemia y lípidos). Antihipertensivos con efecto vasodilatador que asegure la irrigación de sangre a las zonas periféricas, evitando la sensación de extremidades frías. Antihipertensivos que intervengan en el proceso aterosclerótico protegiendo el proceso de oxidación de las lipoproteinas de baja densidad y que supriman la proliferación celular de la musculatura vascular lisa para reducir el riesgo cardiovascular. Antihipertensivos que reduzcan la microalbuminuria protegiendo la función renal del paciente hipertenso. Antihipertensivos que reduzcan el trabajo cardíaco sin comprometer la función de bombeo para entregar una mejor calidad de vida a este paciente. 102 Antihipertensivos que mejoren la tolerancia al ejercicio, permitiendo que el paciente mantenga su actividad diaria normal. Antihipertensivos que disminuyan la morbi-mortalidad del paciente con ICC. Antihipertensivos que faciliten la terapia del paciente hipertenso. Antihipertensivos que faciliten económicamente el acceso a la terapia. SONDEOS ¿Dr. De qué manera contribuye BLOCAR el hecho de que pueda usarlo, tanto en el tratamiento de la hipertensión arterial como en la insuficiencia cardíaca, con éxito? ¿Cómo colabora con su paciente hipertenso el que BLOCAR lo proteja durante todo el día? ¿De qué forma aporta BLOCAR al tener mayor eficacia antihipertensiva que los betabloqueadores tradicionales. ¿Qué piensa de que BLOCAR pueda ser usado como monoterapia en pacientes jóvenes y ancianos con gran eficacia? ¿Cómo ve la ayuda que presta BLOCAR que al poseer un balance equilibrado de un betabloqueador con acción vasodilatadora, que lo puede usar tanto en hipertensos como en pacientes con ICC? ¿Qué le parece que el inicio del efecto antihipertensivo de BLOCAR sea rápido protegiendo antes a su paciente que otros BB? ¿El que BLOCAR disminuya la resistencia periférica con menor incidencia de efectos secundarios y resulte bien tolerado por el paciente que aportes le ve? ¿El que BLOCAR no altere el perfil metabólico (glicemia y lípidos) en qué constituye una ayuda? ¿Cómo cree que le ayudará el efecto vasodilatador de BLOCAR que asegura la irrigación de sangre a las zonas periféricas, evitando la sensación de extremidades frías? ¿El hecho de que BLOCAR intervenga en el proceso aterosclerótico reduciendo el riesgo cardiovascular, de qué forma cree le ayudará? 103 ¿Que´contribución ve el que BLOCAR reduzca la microalbuminuria protegiendo la función renal del paciente hipertenso? ¿Qué colaboración piensa Ud. que tendrá con BLOCAR el que reduzca el trabajo cardíaco sin comprometer la función de bombeo? ¿De qué manera BLOCAR facilita la vida de su paciente al mejorar la tolerancia al ejercicio? ¿Cómo contribuye a su juicio BLOCAR al disminuir la morbi-mortalidad del paciente con ICC? ¿De qué forma BLOCAR facilita la terapia del paciente hipertenso al tener un comprimido que es fácil de fraccionar por su ranurado y fácil de manipular por su forma y tamaño? Particularmente en estos tiempos ¿Cuál es la ayuda que ve en BLOCAR al facilitar económicamente el acceso a la terapia? INDIFERENCIA Uso el Dilatrend y me va bien, así es que no veo la necesidad de usar otro. Dr. Ud estará de acuerdo conmigo en que si entregamos al paciente hipertenso un comprimido mucho más práctico de manipular, por su ranurado, tamaño y forma podemos facilitar la terapia ¿Es así? Dr. Hoy en día los pacientes se preocupan por su economía, especialmente en las terapias que son crónicas, sobretodo si se ahorran hasta un 32 % ¿No lo cree así? Dr. Recordar una marca a veces le complica la vida y BLOCAR es una marca mucho más fácil porque es corta, nemotécnica, de buena fonética y fácil de escribir lo que va a facilitar su prescripción ¿No le parece? Uso Betaplex y me va bien, así es que no veo la necesidad de usar otro. Dr. Ud estará de acuerdo conmigo en que si entregamos al paciente hipertenso un comprimido mucho más práctico de manipular, por su ranurado, tamaño y forma podemos facilitar la terapia ¿Es así? 104 Dr. Hoy en día los pacientes se preocupan por su economía, especialmente en las terapias que son crónicas, sobretodo si se ahorran hasta un 17 % ¿No lo cree así? Dr. Recordar una marca a veces le complica la vida y BLOCAR es una marca mucho más fácil porque es corta, nemotécnica, de buena fonética y fácil de escribir lo que va a facilitar su prescripción ¿No le parece?. ESCEPTICISMO Son riesgosos de usar en Insuficiencia Cardíaca, dudo que BLOCAR sea distinto. BLOCAR es seguro. Actualmente existen varios trabajos clínicos que avalan la efectividad, seguridad y buena tolerancia de BLOCAR en el tratamiento de la ICC. Sólo se recomienda empezar con dosis bajas. Así que como puede apreciar, con BLOCAR Ud. realiza una terapia segura para su paciente hipertenso. OBJECIONES Los B-Bloqueadores en general son muy mal tolerados. Lo que le preocupa es si BLOCAR cae en este grupo ¿es así?...Sí Entiendo su preocupación, la tolerancia en un antihipertensivo es vital para su adhesividad. Permítame aclarar que. en el caso de BLOCAR estamos frente a un BB que es distinto al resto, dado su mecanismo de acción equilibrado de un B-bloqueador y vasodilatador, hace que resulte ser entonces mejor tolerado. Tengo entendido que su acción es poco selectiva. ¿Lo que le preocupa es su uso en pacientes con otras patologías concomitantes?...Sí Le comprendo, la tolerancia es muy importante. Los BB en general no son cardioselectivos y como tal pueden producir algunos secundarismos. Sin embargo la acción B-bloqueadora de BLOCAR es equilibrada lo que permite una mejor tolerancia. Su Carvedilol es caro ¿Caro con respecto a qué Dr.? ...Al propanolol. 105 Dr. Si repasamos los grandes beneficios adicionales que tiene BLOCAR y que no los tienen otros BB en los que Ud. estuvo de acuerdo gracias a su doble mecanismo de acción tales como: (mencionar) ¿No le parece que estos beneficios adicionales justifican plenamente su precio considerando la gran protección y calidad de vida que tendrá su paciente? ¿Caro con respecto a qué Dr.? ...A otros Carvedilol. Claro, considerar este aspecto es a veces importante. Permítame aclarar que si lo comparamos con otras marcas de Carvedilol, podemos decir que BLOCAR es más económico y permite un mejor acceso a la terapia. Adicionalmente a este aspecto, BLOCAR entrega un comprimido diseñado especialmente para el paciente que permite un fácil fraccionamiento y manipulación. Producen extremidades frías Lo que le preocupa es si BLOCAR cae en este grupo ¿es así?...Sí Entiendo su preocupación, porque la terapia debe ser bien tolerada. Sin embargo BLOCAR, a diferencia de los otros BB, ha demostrado ser mucho mejor tolerado asegurando una óptima irrigación sanguínea y disminuyendo notablemente la sensación de extremidades frías. Producen impotencia sexual Lo que le preocupa es si BLOCAR cae en este grupo ¿es así?...Sí Entiendo su preocupación, porque la terapia debe ser bien tolerada. Sin embargo BLOCAR, a diferencia de los otros BB, en la práctica se ha visto que es un efecto mucho más atenuado para el Carvedilol, en consecuencia protege la calidad de vida del paciente. Gar-Mef/ 106
