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INMUNOLOGÍA APLICADA
NOTAS DE CLASE
Inmunidad y Virus
Generalidades
El sistema inmune ha evolucionado para proteger un complejo
interdependiente con órganos (los vertebrados) de las consecuencias de la
colonización por formas de vida más simples y más especializadas.
Los virus son parásitos intracelulares obligados ,siendo el más íntimo de
todos los agentes patógenos. Al analizar la naturaleza de los eventos que
resultan de la confrontación con virus infectantes, estamos estudiando la
fisiología básica de la inmunidad de vertebrados. los eventos
Los virus forman un grupo heterogéneo de agentes infecciosos compuesto
principalmente por ácidos nucleicos rodeados de una capa de proteínas. Al
entrar a la célula, los virus hacen uso de la maquinaria de síntesis de la célula
con el fin de producir las proteínas y ácidos nucleicos que requieren para su
replicación. Estos componentes se ensamblan y liberan como partículas
virales. Los virus pueden causar enfermedades que van desde las
infecciones agudas (polio, catarro común) a infecciones crónicas
relativamente benignas (Herpes simplex I) hasta infecciones crónicas letales
(virus de la inmunodeficiencia humana, HIV). El desarrollo de la respuesta
inmune a virus, es un desafío para la inmunología, ya que los virus se
localizan en el interior de la célula, y se replican rápidamente produciendo
mutaciones. Cuando estas mutaciones se presentan en los epitopos
antigénicos, las células inmunes efectoras previamente activas ya no pueden
reconocer el virus alterado, produciéndose una resistencia a la defensa
inmune.
La vía de entrada de los virus es a través de las mucosas aunque también
pueden penetrar por picaduras de insectos y de jeringas hipodérmicas.
La entrada por la vía hemática, generalmente va a dirigir al virus hacia el
bazo, donde las células T, B y presentadoras de antígeno (APC) están listas
para iniciar la respuesta inmune. En las rutas periféricas mas comunes. los
virus encuentran células dendríticas (APC) que migran a tejidos periféricos
donde esperan las señales de peligro derivadas de infecciones, de citocinas
inducidas por los virus por la interacción de proteinas virales con recptores
Toll o por activación de la proteina-cinasa por RNA viral de doble cadena.
Estas células dendríticas con antígeno, expresan el receptor de quimocinas
CCRT y migran hacia los ganglios linfáticos donde encuentran a las células T
y B, iniciándose la respuesta.
-La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos los que son producidos
y liberados a la sangre por células plasmáticas que derivan a su vez de
linfocitos B.
-Estos anticuerpos reconocen determinantes conformacionales en proteínas,
carbohidratos o antígenos particulados (como virus y bacterias) en las
membranas de las mucosas y en la sangre. Sin embargo, habitualmente no
pueden penetrar en tejido sólido, con la excepción de las lesiones
-La inmunidad celular está mediada por células T, que se diferencian en el
timo para expresar receptores de T que son específicos para pequeños
péptidos presentados por moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC).
La infección viral en cualquier célula, típicamente conduce a la secreción de
interferones (IFN). Estos IFNs protegen a las células, en el medio local
porque inducen enzimas que inhiben la replicación viral.
Los interferones forman tres grupos principales: alfa, leucocitos (tipo 1);
beta, fibroblastos (tipo 1) ; gamma interferón inmune , de células Th1y NK
principalmente (tipo 2). Los interferones tiene diversas funciones , entre las
que destacan la inducción de mecanismos antivirales, activando genes con
actividad antiviral. Además aumentan la eficiencia de la respuesta adaptativa
elevando la expresión de moléculas clase I y clase II.
Generalmente los virus se erradican, antes de que invadan el organismo. La
inmunidad anti viral depende del reconocimiento de las células infectadas
con virus, antes de la proliferación de estos. Aunque la participación de las
célulasLT cooperadoras (TCD4+) es fundamental, las células directamente
involucradas en la respuesta anti virus son los linfocitos T citotóxicos CD8+
(CTL, CD8+) y las células asesinas naturales (NK), las otras células también
participan. Ambas células efectoras, reconocen los cambios en la superficie
celular (de manera diferente cada una) que reflejan una invasión por virus.
Los péptidos derivados de proteínas internas, de componentes de la célula o
de un virus que infecta las células se presentan generalmente por moléculas
del MHC clase I y se reconocen por células T CD8+, las que pueden destruir
las células infectadas por citotoxicidad o pueden liberar citocinas o ambos.
Los péptidos derivados de proteínas fagocitadas originarias del huésped o
de un agente infeccioso, se digieren y se presentan por moléculas MHC clase
II. Estos péptidos son reconocidos por células T cooperadoras CD4+,
liberadoras de citocinas, que generalmente no son líticas. Debido a esta
restricción en el reconocimiento, las células T monitorean sólo alteraciones
asociadas a las células. Esta característica junto con su capacidad para
recircular y después de activadas emigrar a órganos periféricos, convierte a
las células T en las células idóneas para la supervisión de la integridad
celular en los tejidos sólidos. El reconocimiento específico del antígeno por
anticuerpos y por células T generalmente da comienzo a mecanismos
efectores muy poderosos que controlan y eliminan a los agentes infecciosos
por activación de complemento, por reclutamiento de células inflamatorias,
por fagocitosis, por destrucción celular y por interferencia con las funciones
celulares.
-
Los virus citopáticos se interceptan de forma muy eficiente,
por las interleucinas antivirales solubles y en difusión, que
ponen un alto a la replicación viral convirtiendo a las células
de alrededor, en células resistentes a la replicación viral y al
daño directo causado por el virus.
-
Los virus no citopáticos son interceptados por las CTL CD8+
que destruyen las células del hospedero infectadas, antes de
que liberen su progenie; este mecanismo también libera
antígenos virales que inducen a las células T cooperadoras y a
la respuesta de anticuerpos.
Como la respuesta protectora de las CTL causa daño a las células del
hospedero infectadas, el balance entre la dispersión viral y la cinética de
esta respuesta, determina si la protección inmune, esto es, la eliminación del
virus, o la inmunopatología, sean los fenómenos predominantes.
-Los anticuerpos neutralizantes son muy eficientes en evitar la reinfección y
la dispersión hematogénica del virus.
-Las células NK destruyen una variedad de células infectadas por virus de
manera precoz, en la infección. Las células NK están constitutivamente
presentes en animales que nunca han sido inmunizados o infectados, no
tienen restricción MHC y no expresan receptores de T.
Las defensas no son perfectas. El análisis molecular de genomas virales,
revela numerosos homólogos de reguladores inmunológicos celulares
codificados por el virus. En muchos casos las maniobras evasivas
especificadas por el genoma viral no se han ligado a la virulencia del
patógeno en cuestión.
Estrategias de Evasión Virales
Durante el curso de la evolución, se ha presentado una coadaptación
continua de los agentes infecciosos y de los hospederos, en los esfuerzos
por lograr la supervivencia. Los virus han desarrollado diversos mecanismos
para evitar la generación de células efectoras antivirales .
-
Expresión restringida de genes virales
(p.ej.virus herpes y retrovirus) infección latente de neuronas en que no
aparecen las proteínas virales expresadas en las células infectadas
-
Infección de sitios inmunológicamente privilegiados
En sistema nervioso central : la presencia de la barrera hemato-encefálica y
la presencia de células especializadas como las neuronas que casi no
expresan moléculas MHC.
En el riñón tienden a persistir los virus polioma BK y JC se replican y liberan
en la orina. También el citomegalovirus (CMV), esto parece ser debido a que
las células T tienen acceso limitado a las células epiteliales infectadas, que
están protegidas por una membrana basal y el endotelio microvascular,
barreras difícilmente penetrables por las células.
-
Escape viral del reconocimiento por anticuerpos
El ejemplo clásico lo constituyen los cambios shifts y las variaciones drifts (ir
a la deriva) de los virus influenza, producidos por mutaciones en un punto o
bien por recombinaciones. (ver datos de clase)
-Escape viral del reconocimiento por células T
Pérdida de reconocimiento por las células T apropiadas debido a la variación
antigénica en los péptidos virales, en los residuos de aminoácidos
involucrados en el procesamiento y en la unión de estos péptidos a
moléculas MHC que directamente establecen contacto con el receptor de la
célula T (TCR) p.ej. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la
hepatitis B(HBV), virus Epstein-Barr ( EBV).
-Supresión de las moléculas de la superficie celular requeridas para el
reconocimiento por células T.
Los virus pueden escapar del reconocimiento de T, disminuyendo la
expresión de las moléculas necesarias para el reconocimiento eficiente de
las células infectadas por virus. Moléculas como MHC clase I para CD8,o
clase II para CD4 y varias moléculas de adhesión como ICAM-1 y LFA-3; p.ej.
los adenovirus que forman un complejo con los antígenos MHC, inhibiendo
su glicosilación.
-
-
Interferencia con la presentación de antígenos:
Tanto internamente como a nivel del proteasoma, p.ej. el EBV interfiere
mostrando resistencia a la degradación o inhibiendo la presentación de
antígenos por las moléculas MHC, evitando la translocación en el retículo
endoplásmico del HSV.
-
Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas:
La proteína del EBV, BCRF , es homóloga a IL-10 y puede bloquear la síntesis
de IL-2 e interferón gamma.
Tolerancia inmunológica
El ejemplo clásico es la supresión de las respuestas por CTL específicas
para el virus de la coriomeningitis linfocitica (LCMV) en ratones acarreadores
congénitamente infectados. Los ratones adultos con LCMV montan una
respuesta celular y humoral vigorosa , principalmente de CTL CD8+. Los
ratones al nacimiento o “in utero”, se infectan crónicamente, mostrando una
viremia de por vida, con niveles elevados de virus infeccioso y antígeno viral
en la mayor parte de los órganos infectados.
Notas de Clase sobre la inmunología de la infección viral en Hepatitis B y en
Hepatitis C
Los virus de la hepatitis B (HBV) y de la C (HCV), representan en sus ciclos
de vida y en la inducción de respuestas del sistema inmunológico, ejemplos
de los conceptos expresados anteriormente.
La respuesta inmune tiene un papel único en la hepatitis viral porque
contribuye no solo al control del virus, a la recuperación clínica y a la
inmunidad protectora, sino también a la hepatitis crónica y a la cirrosis
hepática. Aunque ambos son virus hepato-trópicos,que inducen
enfermedades agudas y crónicas, difieren notablemente en la forma en que
interactúan con el sistema inmune. La manifestación más notable de estos
diferentes patrones de interacción virus-hospedero, es que el HBV puede ser
controlado por los adultos infectados (establece infección crónica más bien
por infección de neonatos), en tanto que el HCV establece infección crónica
directamente en los adultos infectados.
HBV .- En un caso típico de infección aguda,el DNA HBV, se detecta en
circulación (PCR) al mes de la infección pero permanece en nivel bajo,hasta 6
semanas después de la infección antes que los antígenos HBe (envoltura) y
HBs (superficie), aumenten a sus picos de concentración. Los anticuerpos
IgM para el antígeno HBc (core), aparecen temprano y la IgG dura de por
vida, indiferente al curso de la infección. De 10 a 15 semanas depué de la
infección, los niveles de alanin-aminotransferasa (ALT) empiezan a aumentar
lo que indica daño hepát5ico (mediado por linfocitos T). Más del 90% de
adultos de adultos infectados en forma aguda, resuelven sus síntomas
clínicos, desarrollan anticuerpos a los antígenos Hbe y HBs , que retiran
estos antígenos de circulación y mantienen una inmunidad protectora, de por
vida.
HCV,- En contraste, con HBV, el HCV presenta los títulos virales más
elevados en suero, a la semana de la infección. Las respuestas inmune
adaptativa celular se retrasa por 1 mes y la humoral , 2 meses. Después de
las primeras semanas el título del virus disminuye y el pico típico de HCV
permanece varios logs por debajo del de HBV en infecciones agudas.
Aproximadamente de 8 a 12 semanas después de la infección, cuando los
niveles de ALT aumentan, los títulos de RNA de HCV, declinan. Los
anticuerpos específicos para HCV pueden ser detectables en esta época,,
depués o nunca.y no indican el curso de la infección. La mayoría de los
pacientes desarrollan hepatitis crónica y solo una porción pequeña de
pacientes, se recuperan y dan negativo para RNA de HCV con pruebas
estándar. La depuración viral del hígado y de posiblemente otros reservorio,
probablemente lleva mas tiempo que la depuración viral de la sangre.
Como los títulos de anticuerpos HCV declinan y pueden desaparecer
completamente de 10 a 20 años después de la recuperación, se cree que la
depuración completa del HCV puede ser lograda por lo menos por un
subgrupo de pacientes. Si el HCV se erradica completamente es terreno de
debate y requiere de más estudios para resolverse.
Nature Reviews 2005
Copywright ,Lippincot Williams and Wilkins
Artículos de clase de Zinkernagel, de Doherty y de Ploegh
(Science 1996-7)
Welsh (Ann,Rew.Immunology, 2004)
Yewdell J.W. et al. (idem 2005)
2005
Notas de clase Inmunología Aplicada
M.D.Lastra
Más de virus e inmunidad
Memoria
(Zinkernagel)
La memoria inmunológica es un hito en el sistema inmune. La evolución puede enseñarnos,
qué brazos efectores de la memoria inmunológica, son biológicamente relevantes contra
cuales virus. Los anticuerpos parecen ser un mecani0smo protector crítico contra los virus
citopáticos. Como estos virus provocan daño celular y enfermedad directamente,
particularmente en la ausencia de una respuesta inmune, las madres protegen a sus crías
durante un período inmunocompetente crítico (una consecuencia de el reconocimiento de T
restringido por MHC) por la transferencia pasiva de anticuerpos neutralizantes. En
contraste, los linfocitos T citotóxicos (CTL) parecen ser el mecanismo efector crucial contra
los virus no citopáticos. Ya que el polimorfismo de MHC ha hecho imposible la transmisión
vertical de memoria de células T, las crías inmunocompetentes no están , ni tienen porqué
estar protegidas, contra dichos virus no citopáticos. Durante la respuesta primaria y otra vez
durante la secundaria, la función más importante de los CTL es eliminar los virus no
citopáticos, que podrían si no, causar inmunopatologías letales.
Las frecuencias aumentadas de células B y T parecen permanecer en el hospedero,
independientemente de la persistencia del antígeno. Sin embargo, para proteger contra los
virus citopáticos, las células B de memoria tienen que producir anticuerpos para mantener
sus niveles protectores elevados; la diferenciación de células B, a células plasmáticas, está
dirigida por la persistencia del antígeno. De modo similar, para proteger de la infección con
virus no citopáticos, los CTL tienen que recircular a través de los órganos periféricos. La
activación y la capacidad de emigrar a tejidos sólidos y la función citolítica efectora,
también son dependientes de y dirigidos por la presencia del antigeno.
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