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Farmacodinamia I
Dr. González
Karla Barrantes, Adrián Lazo y Sofía León
La farmacodinamia se ocupa de investigar los mecanismos de acción de los medicamentos en
general y cómo estos funcionan en el cuerpo.
La farmacocinética estudia lo que le hace el cuerpo al medicamento; como las vías de
absorción, el metabolismo, la distribución, la eliminación.
Entonces para decidir qué medicamento vamos a usar o qué medicamento sale al mercado,
hace falta tener conocimiento sobre estos conceptos, ya que con una vamos a ver cómo debe ser el
medicamento para que sea el más adecuado; pero si queremos poder decidir bien cuál usar, debemos
conocer bien tanto los principios farmacocinéticos como los farmacodinámicos.
Primero se estudiarán una serie de conceptos que hay que conocer bien y tener en cuenta,
como que las estructuras químicas y físicas de las sustancias son la base de la farmacología, además de
lo importante de las interacciones entre el fármaco y el receptor correspondiente, las cuales son
específicas para cada fármaco, que varían según el tejido y la cantidad de receptores. Que estas
interacciones son entre dos sustancias químicas (incluyendo la proteína del receptor), que se dan por
enlaces como puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, iónicos, dipolos y algunos pocos
covalentes. La interacción del fármaco con el receptor varía mucho y varía de un medicamento a otro,
por lo tanto se puede tener 5, 6, hasta 7 fármacos para una misma patología que actúan en un mismo
receptor, pudiendo caracterizarlos y saber que la acción de cada uno de ellos es diferente a nivel
farmacológico, aunque en lo clínico a veces no se vea tan clara la diferencia.
Ahora, haciendo memoria de la imagen en donde el fármaco llegaba, interactuaba con el
receptor y luego se desprendía y se liberaba después de unos segundos… Se menciona que el punto
importante de la imagen es precisamente eso, que el fármaco se está uniendo y se libera segundos
después, dejando el receptor libre para que se de otra acción; lo cual es el fundamento como del 80%
de la farmacología clásica (de que las sustancias endógenas y exógenas se unen y se liberan).
Se analizarán los conceptos de agonista, agonista parcial, antagonista, agonista inverso y
agonista proteico y también estudiaremos los diferentes tipos de unión que se distinguen en los
receptores: el sitio ortostérico y el sitio alostérico. La unión de un ligando en el sitio alostérico puede
disminuir o aumentar el efecto del agonista o el antagonista en el sitio ortostérico, a estos ligandos se le
ha llamado moduladores. El ligando alostérico puede tener 3 mecanismos de acción:
a- Modulando la afinidad del ligando ortostérico.
b- Modulando la eficacia, magnitud de la respuesta que es capaz de inducir un agonista del
ligando ortostérico o independiente de la modulación de la afinidad del ligando ortostérico.
c- El agonista inverso alostérico, en donde pueden inducir una respuesta por sí mismos.
Entonces lo clásico que se ha hecho en farmacología durante mucho tiempo es usar el fármaco en el
sitio ortostérico, pero el receptor es una macromolécula muy grande y tiene otros sitios de regulación,
entre esos está el sitio alostérico. Y con esto, las ideas nuevas es que no sólo se pueden hacer fármacos
dirigidos hacia el sitio ortostérico, sino también para el sitio alostérico y algunos que por esta otra
región de regulación, modulan el sitio ortostérico, modificando la afinidad o la eficacia del fármaco
ortostérico. También hay fármacos que pueden actuar sobre el sitio alostérico de una forma directa, al
igual otra cosa que se ha buscado son fármacos en donde se pueda actuar tanto en el sitio ortostérico
como en el alostérico, consiguiendo de este modo una mejor respuesta. Todo lo anterior con el
ejemplo de los antihipertensivos.
Un concepto importante es el de agonista, que en la clase se explicó con un ejemplo: con el
neurotransmisor Serotonina que reacciona con su receptor de manera reversible, pues se separa del
mismo y lo deja libre para que reaccione con otra molécula de ligando. El agonista induce cambios
conformacionales en el receptor, los cuales afectan una señal de transducción y genera una respuesta,
que en el ejemplo anterior era la despolarización de la neurona. Entonces para concretar un agonista
sería el fármaco que identifica un receptor, se une a él y lo activa, cambia su conformación, activa una
señal de transmisión y produce una respuesta.
El holandés Jacobus Ariens dijo que a esta capacidad de dar una respuesta se le llamaba
“Actividad Intrínseca”, que es casi sinónimo de decir que es agonista.
También se tiene que los agonistas pueden producir diferentes magnitud de respuesta, lo que
quiere decir que hay diferentes tipos de agonistas, dependiendo de cómo interactúe el
neurotransmisor con el receptor, por ejemplo. (Aquí se menciona la imagen en donde salían varios
receptores produciendo diferentes cantidades de AMPc) Al que da la mayor respuesta se le llama
agonista total y a los otros agonistas parciales, por lo tanto puede existir una amplia gama de estos
últimos. Ariens llamó a estas moléculas dualistas, pues pueden reducir la actividad de un agonista total
cuando se mezclan; un agonista parcial muy débil puede que no genere respuesta y se parecerá a lo
que llamamos: antagonista. En 1956 el farmacólogo inglés Robert Stephenson le puso el nombre de
agonistas parciales a estas estructuras. No se debe entender que sólo los agonistas totales son útiles
como medicamentos, pues se cuentan con muchos agonistas que son parciales.
El antagonista reconoce un receptor específico y se le une, pero a diferencia del agonista, no
logra que el receptor modifique la señal de transducción o se active. Este lo que hace es una función de
estorbo para que el agonista no logre actuar sobre el receptor, o sea le impide al agonista su accionar.
A los antagonistas se les llama también bloqueadores, como es el caso de los betabloqueadores o se les
agrega un prefijo “anti”, aquí encontramos una gran varidad: antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos,
antieméticos, anticolinérgicos, antiespasmódicos, antihistamínicos H1, antiadrenérgicos. Por ejemplo:
se tiene una rinitis por alergia al polvo, con rinorrea, naríz roja; se le da un antihistamínico y a los
minutos, la rinorrea se disminuye, se quita la picazón, pueden respirar mejor. Esto porque se está
liberando histamina que está activando receptores H1 (por el exceso de la misma), entonces se le da un
antihistamínico que muestra afinidad por el receptor H1, pero como hay tanta histamina, cuando una
hace su acción en el receptor y se quita, inmediatamente viene otra y se pega por el exceso de la
misma, entonces lo que se hace es dar el antihistamínico en una dosis mayor a la de histamina para que
cuando la histamina se separa, venga y se pegue un antihistamínico, teniendo claro que con el
antagonista al receptor no le sucede nada y no “cambia”, no se activa y así se reducen los síntomas;
pero el efecto es pasajero, si se quiere mantener el efecto, en caso de que sea un aumento de
histamina pasajero, se va a controlar con unas tabletas de antihistamínico porque además la histamina
se va a degradar con el tiempo, pero si el aumento de la histamina fuera mayor, hay que dar por más
tiempo y en mayor cantidad el antihistamínico.
Los antagonistas cumplen un papel muy importante porque hay muchos síntomas de
enfermedades que son el resultado de una función exagerada de los ligandos endógenos sobre sus
receptores. Por ejemplo se tiene el caso de una intoxicación por insecticidas tipo organofosforados,
donde algunos de los síntomas los produce la excesiva cantidad del neurotransmisor endógeno (la
acetilcolina); entonces para contrarrestar los síntomas producidos, se da un antagonista o bloqueador
del receptor de acetilcolina, la atropina. Entonces aquí se da la atropina en grandes cantidades hasta
que la Ach se vaya degradando y se regeneren las colinesterasas.
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Los antagonistas pueden ser de dos tipos:
Alostéricos: reaccionan con el receptor en un sitio diferente al que utiliza el agonista, por lo que
muestran un efecto irreversible o no competitivo. Como es el caso del anestésico Ketamina con
el neurotransmisor glutamato, o el relajante muscular Galamina con el receptor colinérgico N2.
Ortostéricos: actúan en el receptor en el mismo sitio que utiliza el agonista, por lo que
muestran casi siempre un antagonismo reversible, también llamado competitivo. Estos
cumplen su función bloqueando el efecto del agonista, ganando por cantidad, es decir, entre
más antagonista tengamos en relación a las moléculas de agonista, más posibilidades de
bloqueo.
Algo muy importante en farmacología es que ningún fármaco cura nada, porque todos requieren
citotoxinas o sustancias del cuerpo para cumplir su función, la mayoría son paliativos. Otra cosa
importante es la alta incidencia de muertes provocadas únicamente por medicamentos.
Agonista inverso:
Es aquel que tiene función anti-estimulante, produce una activación, pero ésta es más de tipo negativa.
Un fármaco con características de agonista inverso se une al receptor y lo desactiva, lo “activa
negativamente”. Hay receptores que funcionan por sí solos, mantienen un pequeño efecto basal,
entonces cuando se le da un fármaco con características de agonista inverso, se une al receptor y lo
inactiva; por eso fue que se tardó tanto en descubrirlos, ya que si yo no tengo un receptor con actividad
constitutiva la diferencia entre un antagonista y un agonista inverso no existe. Tiene que haber un
receptor de actividad constitutiva, es decir receptores que funcionen SIN la necesidad de un ligando
endógeno. Actualmente muchos de los clásicos antagonistas
como los β-bloqueadores,
antihistamínicos, antipsicóticos son agonistas inversos. Otro ejemplo es el Péptido Relacionado al
Agouti (AgrP), es una sustancia orexígena que actúa como agonista inverso.
Agonistas protéicos:
Fue el último grupo que se descubrió, no tiene tanta aplicación farmacológica. Son fármacos que
pueden actuar ya sea como agonistas parciales débiles o como agonistas inversos débiles, si el sistema
no está activo ellos lo pueden activar como agonistas parciales débiles. Pero si hay cierta actividad
basal, ellos se pueden unir al receptor y reducir su actividad.
El concepto de agonista protéico fue introducido en 1995 por el Dios griego Proteus quien puede
cambiar de forma y apariencia a voluntad. El Proxyfan es un agonista proteico de los receptores H3 de
histamina, también se sabe que el isómero levomedetomidina puede actuar como agonista proteico en
receptores adrenérgicos alfa 2a, mientras que la dexmedetomidina es un agonista que se ha utilizado
como analgésico.
CURVAS DOSIS RESPUESTA
Por ejemplo se usa primero algún modelo aislado o un animal para determinar la actividad de un
medicamento, voy a probar un fármaco analgésico, primero le suministro a los ratones una solución
salina, los pongo a correr y mido el tiempo en que duran en brincar por sentir las patas calientes; luego
les doy una dosis de medicamento y mido de nuevo el tiempo en que duran en brincar, si el fármaco
funciona adecuadamente, conforme le suministro más analgésico, el ratón va a estar con más efecto
(va a durar más en sentir el calor). Entonces con cierta concentración de un fármaco (en el eje X) se
observa cual fue el porcentaje de respuesta máxima (eje Y).
La respuesta aumenta al aumentar la concentración
Entonces cuando yo no doy medicamento, obtengo cero respuesta. Empiezo a dar medicamento,
empiezo a estimular receptores, aumenta la respuesta y la curva y el efecto van creciendo. Al llegar al
50% del efecto, se le llama Concentración Eficaz 50 (CE50) o Dosis eficaz 50, es decir la dosis que ha
producido la mitad de la respuesta máxima, sigo dando medicamento pero en un punto se hace
asintótica (Efecto máximo). No olvidar que la mayoría de fármacos tienen efectos máximos: yo puedo
subir la dosis hasta cierto punto, si la sigo subiendo ya no voy a obtener más respuesta. Esto es vital,
porque varía según la patología y el medicamento, así es como hay que escoger los fármacos. Si sigo
aumentando mucho más voy a obtener cada vez más efectos adversos. Hay que considerar que hay
pacientes que aunque la dosis máxima sea de 200 mg, ya con 100mg tienen efectos adversos. Lo que se
busca son medicamentos cada vez con más efecto máximo.
La CURVA SEMI- LOGARÍTMICA representa la curva clásica de farmacología de dosis respuesta
Se les saca el –log y la curva toma una forma semi-logarítmica (forma de “S”) para quitar las potencias
que molestan en la interpretación. Aquí vamos a tener la “pCE50” que es lo mismo que el pH. Se sigue
teniendo el efecto máximo
El efecto máximo del agonista varía según el agonista del que se trate. El objetivo es descubrir agonistas
con efecto máximo cada vez más grande y con menores efectos adversos.
El efecto varía según:
•
El tejido experimental
•
El grado de expresión receptores
•
El tipo de respuesta medida (como la concentración de Calcio o IP3)
•
La señal de transducción
Por lo tanto, no es una constante, no se vale comparar constantes divididas en diferentes condiciones
experimentales con respecto al efecto máximo, porque se sesgarían los resultados verdaderos. En
ocasiones se observa que se hace esto cuando se quiere resaltar algún fármaco nuevo, aunque no es
farmacológicamente correcto.
Afinidad
Clark dijo que el efecto máximo lo obtengo estimulando los receptores que tengo en el sistema, en
EC50 estoy estimulando la mitad de los receptores y en el efecto máximo estoy estimulando todos los
receptores.
Afinidad se define como la capacidad de un fármaco para unirse a un receptor, una mayor afinidad se
refleja con la unión a receptores en bajas concentraciones. Un fármaco poco afín necesita mayor
concentración para unirse a la mitad de los receptores.
La afinidad es importante porque se relaciona con la potencia y la cantidad de medicamento que
usemos y no necesariamente se relaciona con los efectos adversos. Lo importante es que la afinidad se
relacione con la selectividad, osea que el fármaco me reaccione con sólo un tipo de receptor (una sola
función fisiológica), no con varios; lo que es muy difícil de lograr, ya que generalmente los fármacos
reaccionan con más de un tipo de receptor y la unión a esos otros son los que me generan los efectos
adversos. Entre más selectivo el fármaco, mejor.
Entonces yo tengo la concentración de medicamento, la concentración de receptores y una constante
de unión con el complejo fármaco-receptor, pero esto también se disocia; si yo dejo que alcance un
equilibrio y las 2 reacciones están sucediendo al mismo tiempo, puedo obtener
K1[D][R] = K2[DR]
K1: Constante de asociación
[D][R] = K2
K2: Constante de disociación
[DR]
Kd: Constante de disociación en equilibrio
K1
[D]: Concentración del medicamento
(ésta es la que se utiliza para describir
afinidad
de
los
receptores)
[R]: Concentración de receptores
[DR]: Complejo fármaco-receptor. Que es el
que da la respuesta
Kd se define como la concentración del medicamento que me ocupa la mitad de los receptores. Kd es
el inverso de la constante de asociación (k2/k1), esto lo que permite es definir que cuando las
concentraciones son muy bajitas, son más afines a los receptores y viceversa.
El uso farmacológico es el de tratar de ir disminuyendo la Kd, para hacer el fármaco más afín al
receptor, yo puedo separar y hacer fármacos muy específicos. Sir James Black desarrolló la cimetidina y
los β-bloqueadores basado en éste principio.
Entonces comparando 3 fármacos, el que tenga la kd más baja, es el más afín al receptor. La Kd,
por lo general corresponde con la CE50 cuando se comparan de manera porcentual (“son iguales”).
Eficacia
Término desarrollado por un farmacólogo ingles Robert Stevenson. Eficacia se define como la
magnitud de la respuesta que es capaz de estimular un fármaco. Lo que se buscan son agonistas
totales, con el mayor efecto máximo y que induzcan una buena respuesta.
Es distinta la eficacia farmacodinamia a la que se interpreta cuando hacen ensayos clínicos ya
que por ejemplo reportan un fármaco como ineficaz porque no dio la respuesta esperada ya que una
gran parte de la población por efectos adversos no se lo tomó o dejó de tomarlo; diferente a decir que
es ineficaz farmacodinámicamente.
Una curva en el intestino con variaciones del mismo medicamento, se observó que todos tenían
curvas dosis respuestas diferentes, actuando sobre los mismos receptores, para explicar estas
diferencias en respuestas se le llamo eficacia.
Receptores de reserva:
Después de un tiempo, Stevenson observó que hay tejidos, donde no hay que estimular todos
los receptores para obtener el máximo de la respuesta. Hizo un experimento y demostró que se puede
tener respuesta máxima con un porcentaje pequeño de receptores (6-7% de receptores). Ej: para cierto
medicamento tengo que, la mitad de la respuesta la obtengo con 22 milimolar, el porcentaje de
receptores que debo unir para obtener la mitad de la respuesta es de 6% nada más, con Kd de 389 nano
molar. Entonces esa diferencia de receptores son los receptores de reserva y son muy importantes.
Algunos tejidos tiene un exceso de receptores y el cuerpo solo utiliza una fracción. Esto se ve en
la Miastenia Gravis o en el Parkinson, donde los síntomas aparecen cuando los receptores se han
destruido en más de un 50-60%, ya que hay receptores de reserva que compensan.
El concepto de receptores de reserva se ejemplifica cuando se está tratando asma con β2
agonistas. En casos agudos se utiliza Salbutamol porque tiene efecto rápido. El Formoterol actúa
relativamente rápido también (12hrs). El Formoterol induce la mitad de la respuesta con 17% de los
receptores β2 del músculo liso bronquial y el Salbutamol induce la mitad de la respuesta con el 44% de
los receptores. Entonces yo puedo tener la misma magnitud de la respuesta con Salbutamol o con
Formoterol, pero esto solo lo puedo hacer porque hay una exceso de receptores en el tejido del
músculo liso bronquial. Si no fuera así solo podría usar el Formoterol. Pero la diferencia en este caso no
se observa porque al haber un exceso de receptores, la magnitud de los efectos clínicos son idénticos.
El Salbutamol es mucho menos afín y mucho menos potente, pero la magnitud de la respuesta es igual
a la del Formoterol.
Potencia:
La potencia de los fármacos no es tan importante. Ej: entre 2 tabletas de diferente tamaño que
tienen un mismo efecto (Acetaminofén 500mg contra Diclofenaco 50mg), la más potente va a ser la
tableta más pequeña, porque es la que tiene menos principio activo y coadyuvante (Diclofenaco es 10
veces más potente que Acetaminofen). Entonces en este caso la diferencia de potencia en la único que
influye es en el tamaño de la tableta, y ese es casi siempre el efecto práctico de la potencia en
farmacología. Por lo tanto la potencia no es tan relevante. Va a ser más importante en relación a un
medicamento la eficacia (efecto máximo mayor), la afinidad (menos efectos adversos), etc.
Curvas dosis-respuesta:
% de respuesta máxima
El fármaco “A” es el más potente porque ocupa menor concentración para la mitad del efecto
máximo. El efecto máximo de los dos es igual, es decir que la eficacia es la misma. En este caso lo que
cambiaría es el tamaño de los fármacos, A sería más pequeña que B. ¿En que casos sería mejor usar el
B? Según la selectividad (si tiene menos efectos adversos), lo que se relaciona con la afinidad.
-log [ligando en moles/L]
El fármaco X es el que tiene el efecto máximo mayor, el más eficaz. Luego, J sería más eficaz que Z.
Con respecto a la potencia, Z es el fármaco más potente, luego X y el menos potente es J.
El fármaco Z es muy potente pero tiene una eficacia muy limitada y ya despues no da más efecto, por lo
tanto esta fármaco no se va a usar mucho.
En este caso, los agonistas parciales son J y Z, mientras que X va a ser el agonista total hasta que no se
descubra otra cosa.
Z
% de respuesta máxima
X
J
-log [ligando en moles/L]
% de respuesta máxima
 Antagonista competitivo: Habíamos dicho, que un antagonista por definición no tiene efecto (solo
se unía al receptor), entonces la curva del antagonista no se vería.
log concentración del antagonista
Para estudiar un antagonista y ver su respuesta, es con un agonista primero y después ver como cambia
el agonista en presencia del supuesto antagonista. Lo que tenemos es, un agonista que se le van
poniendo concentraciones crecientes del antagonista, y lo que ocurre es un desplazamiento a la
derecha. Entonces el efecto de un antagonista sobre un agonista en función competitiva es
desplazamiento a la derecha, se tiene una pérdida de potencia. Logramos recuperar el efecto
aumentando el efecto del agonista, ya que como es algo reversible y tenemos más agonista, se
empiezan a activar los receptores. Es un efecto competitivo, la interacción ocurre en el sitio ortostérico.
 Antagonista no competitivo: el antagonista está en concentraciones crecientes interaccionando en
sitio alostérico y modulando, el agonista está sobre el sitio ortostérico. Se puede seguir aumentando la
concentraciones del antagonista y perder potencia, pero la diferencia es que no se recupera el efecto
máximo. Esto sucede porque al no ser competencia por un sitio, aunque aumente el agonista, el
antagonista siempre va a estar pegado al sitio alostérico y va a estar modulando. Para recuperar el
efecto máximo tendría que agregarle un agonista alostérico. Pero si comparo un agonista ortostérico
con un antagonista alostérico (no competitivo), obtengo desplazamiento a la derecha con perdida de
eficacia, y lo puedo llevar a cero si sigo aumentando el antagonista, sin recuperación.
Ej: Tenemos 2 medicamentos: Clonidina (más potente) y Metoxamina (más eficaz). El fármaco que más
se uso fue Clonidina.