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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
LICENCIATURA EN QUÍMICO FARMACÉUTICO BIOLOGO
FARMACOLOGÌA
Dr. Rolffy Ruben Ortíz Andrade .
LÓPEZ MONTALVO LIZETH
MENDOZA OLIVEROS TAHALI
SMITH MARÍN LZBETH ARACELY
ROSADO MAGAÑA LAURA
GONZALEZ CHÍ DAVID
ALBOR SABIDO JUAN
“Metabolismo de fármacos”
5° SEMESTRE
Salón 9
Mérida, Yucatán a 27 de septiembre de 2010.
METABOLISMO
REACCIONES DE FASE I (NO SINTETICAS)
Sistema enzimático que se encuentra en el R.E.L y en el que participan isoformas del Citocromo
P450 y diversas transferasas. Consiste en: oxidación, reducción y reacciones hidrolíticas.
A. OXIDACIÓN (oxidasas de función mixta-Citocromo P450-microsomas).
1. Desalquilación del Nitrógeno: RHN-CHn + O2
R-NH2 + CHn-OH + H2O
Ejemplos: Diazepam, Eritromicina.
Diazepam: Se absorbe rápida y totalmente a través de la mucosa intestinal. El pico de
concentración máxima se alcanza entre 30 y 90 minutos (Cmáx.) después de su administración. Es
un agente de acción prolongada con semivida mayor a 24 horas. Se fija a proteínas plasmáticas en
99% y debido a su gran solubilidad en lípidos, se concentra rápidamente el tejido cerebral de tal
manera que su concentración en LCR es prácticamente igual a la del fármaco libre en plasma.
Cruza la barrera placentaria y se secretan a través de la leche materna.
2.Desalquilación de oxígeno: RO-CHn + O2
Ejemplo: codeína.
R-OH + CHn-OH + H2O
El mecanismo es el siguiente: oxidación del carbono en y seguida descomposición del gem-diol
relativamente inestable. El grupo alquilo sustituyente se pierde en forma de un derivado
carbonílico. Los tioésteres se desalquilan a través del mismo mecanismo.
La velocidad de O-desalquilación es función de la longitud de la cadena, es decir, al aumentar la
longitud de la cadena la desalquilación es más lenta. Los factores estéreos y los sustituyentes
sobre el anillo influyen en la proporción de desalquilación. En los fármacos que hay más de un éter
normalmente sólo se desalquila uno.
Los metiltioéteres alifáticos y aromáticos experimentan rotura enzimática. Por ejemplo, la 6metiltiopurina se desmetila para dar la 6-mercaptopurina. Otros tioéteres se oxidan a sulfóxidos,
por ejemplo, la clorpromacina.
3.- Hidroxilación alifática: RCH2 CH3 + O2
R-CHOH-CH3 + H2O
Ejemplo:
4.- Hidroxilación aromática: R-C6H5 + O2
Ejemplos de hidroxilación aromática:
R-C6H5-OH + H2O
5.- Oxidación del Nitrógeno: R- NH2 + O2
Ejemplo: Clorofeniramina
R-NH-OH + H2O
N-oxidación
La N-oxidación es la oxigenación del N de aminas terciarias. Se produce por ejemplo en la
cloropromazina y la imipramina.
R-NH2
R-NOH
Sulfoxidación
Se introduce un O en el radical tioéter formándose el correspondiente sulfóxido
R1-S-R2
R1-SO-R2
Un ejemplo de este tipo de oxidaciones lo representa la clorpromazina, un antiséptico del grupo
de las fenotiazinas dotado además de propiedades antieméticas y sedantes. El antiséptico
tioridazina que posee un grupo que posee un grupo tiometílico adicional sobre el anillo de
fenotiazina.
Desulfuración
Se sustituye un S por un O, esta transformación la sufren los tiobarbitúricos cuando se convierten
en oxibarbitúricos.
ejempos de esta transformación es la de tiobarbital en barbital (1) y la del raticida ANTU (αnaftiltiourea) (2).
(1)
(2)
Desaminación oxidativa
El O sustituye a un grupo NH2 para dar lugar NH3, Como por ejemplo la desaminación de
anfetamina para dar lugar fenilacetona (3)
(3)
Reducción
1.- reducción del grupo nitro
Un ejemplo de este tipo de transformación es la del antibiótico cloranfenicol. Que se metaboliza,
en parte, como la correspondiente amina, por la acción de nitro reductasas bacterianas y
mamíferos.
Hidrólisis- Carboxilesterasas/Amidasas (microsomas).
1. Hidrólisis del grupo éster
R-COO-R´ + H2O
2. Hidrólisis del grupo amida: R-CONH-R´ + H20
Lidocaína
R-COOH + HO-R´
R-COOH + H2N-R´
REACCIONES DE FASE II (SINTÉTICAS O DE CONJUGACIÓN)
El metabolismo de fase II consiste en reacciones de conjugación (síntesis) que acoplan el fármaco
con moléculas endógenas; estas reacciones son catalizadas por las transferasas de ácido
glucurónico (T-Glu), de sulfato (T-Sulf), de glutatión (T-GSH), de acetato (T-Ace), de grupos metilo
(T-Met) y de aminoácidos (T-Aa) y son, generalmente complementarias de las reacciones de fase I.
Sin embargo, algunos fármacos pueden biotransformarse, inicialmente, por reacciones de fase II.
CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO
De las reacciones de conjugación, la más frecuente es la Glucuronoconjugación. En la fracción
soluble del hígado existen enzimas citosólicas que catalizan la síntesis de uridindifosfato-ácido
glucurónico (UDPGA) a partir de glucosa y uridintrifosfato (UTP). En la síntesis del UDPGA se
forma como producto intermedio uridindifosfato-glucosa (UDPG).
El UDPGA es un compuesto fosfato de alta energía que sirve como donador de ácido glucurónico
en las reacciones de glucuronoconjugación. La glucuronoconjugación se produce cuando este
compuesto se combina con un fármaco o con su metabolito y se cede el ácido glucurónico a un
átomo rico en electrones (N, O o S). La reacción está catalizada por la enzima uridindifosfatoglucuroniltransferasa (UDPGT), que se localiza en la fracción microsomal hepática. También se
encuentra en riñón, tubo digestivo y piel.
Figura 1. Ejemplos de glucurónidos.
CONJUGACIÓN CON SULFATO
La sulfoconjugación de los fármacos es bastante frecuente. Es una conjugación no microsomal
que ocurre en el hígado mediante enzimas sulfotransferasas. Requiere la activación previa del
SO4= mediante adenosintrifosfato (ATP), formándose 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS). La
sulfoconjugación es el mecanismo principal de desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales.
También sufren esta reacción algunos alcoholes y aminas.
Figura 2. Ejemplo de conjugación con sulfato.
Sulfoquinasa
APS
Salicilamida
Sulfato de Salicilamida
Figura 3. Ejemplo de conjugación con sulfato.
Metilación
La metilación consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del
ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G).
Ejemplos:
El ácido fólico y la metilación del DNA
OH
OH
CH3
HO
NH
CH3
CH3O
CH3
HO
HO
Isoprotenerol
Transportadores presinápticos de monoaminas (VMAT2)
NH
CH3
ACILACION
La acilación es el proceso de agregar un grupo acilo a un compuesto. El compuesto que provee el
grupo acilo es denominado el grupo acilante.
Ejemplos:
Agente antileucémico
Fármacos anti-Alzheimer
El (S)-2-pentanol (S)-89 es un intermedio en la síntesis de varios potentes fármacos anti-Alzheimer
que inhiben la liberación del péptido -amiloide y/o su síntesis (81, 82). La lipasa de Candida
antarctica se ha descrito como eficaz en la resolución enzimática del 2-pentanol racémico (rac)-89
y 2-heptanol (rac)-91 (83).
Conjugación con aminoácidos (glicina, glutatión, ornitina).
Reacción del grupo carboxilo de un xenobiótico con el grupo amino de un aminoácido
Ejemplos:
Vademecum (mercaptúricos)
N-acetilación de algunos compuestos aminados
Ejemplo
H
H
O
O
N
N
CH3CO-NH
H2N
N
N
Amrinona
Amrinona
Referencias bibliográficas:
Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguillón Llombart. 2004. Introducción a la química terapéutica.
2ª. Ed. Editorial Díaz de santos. PP. 68-70
Mendoza Patiño, Nicandro; Farmacología Médica; Editorial Médica Panamericana S. A. de C. V.;
México, D. F., 2008; pp.: 48 y 59.
Velasco Martin, Alfonso; Lorenzo Fernández, Pedro; Serrano Molina, José S.; Andres-Trelles,
Fernando; Velazquez. Farmacología; 16a edición; Interamericana McGraw-Hill; España, 1993; pp.:
28.
Jaramillo Juárez, Fernando; Cardona Muñoz, Ernesto; Acevedo Martínez, Salvador; Farmacología
General; Textos Universitarios. Ciencias Biomédicas; México, 2004; pp.: 34.
Delgado Cirilo, Antonio; Minguillón Llombart, Cristina; Joglar Tamargo, Jesús; Introducción a la
Química Terapéutica; 2a edición; Ediciones Díaz de Santos, S. A.; España, 2003; pp, 78 y 79.