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UNIVERSIDAD NACIONAL
AUTONOMA DE HONDURAS EN
EL VALLE DE SULA
Patología
Tareas Asignadas
NOMBRE: Yessy Elizabeth Martínez Pérez
NUMERO DE CUENTA: 20052000180
SECCION: 15:01
29 DE AGOSTO DEL 2011
SAN PEDRO SULA, CORTES. HONDURAS
Célula madre
Las células madre (CM) son definidas como células con capacidad de auto renovación
(capaces de dividirse indefinidamente) y con capacidad de diferenciación (capaces de
originar varios tejidos o linajes celulares). Originalmente, estas células fueron clasificadas
de acuerdo a su potencial de diferenciación (o plasticidad) en: totipotentes, pluripotentes y
multipotentes.
Son consideradas totipotentes las CM capaces de originar cualquier tipo celular proveniente
de las tres capas germinativas (endodermo, mesodermo y ectodermo) siendo capaces de
formar un organismo funcional completo, solo los estadios iniciales del zigoto constituirían
CM totipotentes. Las CM embrionarias, que derivan de la masa interna del blastocisto, son
consideradas como pluripotentes porque son capaces de originar cualquier tipo de tejido, a
excepción de la placenta y las membranas ovulares (por lo cual no son capaces de originar
un nuevo individuo) y las CM propias de cada órgano son multipotentes porque aunque
presentan diferentes grados de plasticidad ya están comprometidas con la diferenciación
celular.
CÉLULAS MADRE ADULTAS
Las células madre adultas son el “conjunto” propio de CM de cada órgano y que es
responsable por la homeostasis celular. Cuando ocurre un daño celular mayor, estas CM
adultas “aparentemente” no son capaces de reparar y regenerar el tejido lesionado, dando
origen a la hipótesis de la existencia de fuentes externas a partir de las cuales las CM
podrían ser movilizadas y direccionadas hacia el tejido lesionado para regenerarlo, siendo
quizás la medula ósea la fuente principal de células.
CÉLULAS MADRE DE MEDULA OSEA
La médula ósea se compone de varios tipos celulares con funciones y fenotipos diferentes.
Las CM de la médula ósea incluyen: CM hematopoyéticas y CM mesenquimales.
Las CM hematopoyéticas dan origen a las células sanguíneas y pueden ser aisladas e
identificadas por la presencia de marcadores celulares, como CD34 y CD133; mientras que
las CM mesenquimales son precursoras de células de tejidos mesenquimales no
hematopoyéticos, como condrócitos, miocitos, adipocitos y fibroblastos; éstas pueden ser
aisladas y expandidas en medios de cultivo gracias a su propiedad de adhesión y
proliferación clonal in vitro.
MIELOPOYESIS
Al igual que el resto de la hematopoyesis, la mielopoyesis toma lugar dentro de la medula
ósea, sitio en donde las células troncales hematopoyéticas dan lugar a los progenitores
mieloides comunes (PMC). Los PMC son células con una alta capacidad
proliferativa (y por lo tanto activas en el ciclo celular), pero incapaces de auto-renovarse y
cuyo potencial de diferenciación esta restringido a linajes específicos; estas células
responsivas a un determinado tipo y numero de citocinas, evento que esta definido por el
numero de receptores que cada progenitor presenta. Los PMC subsecuentemente se pueden
diferenciar en progenitores mas específicos, tales como los progenitores granulomonociticos (PGM), y los progenitores eritroides-megacariociticos (PEM).
La maduración posterior en cada uno de los linajes hematopoyeticos esta definida por dos
procesos fundamentales: la pérdida definitiva del potencial de auto-renovación y la
adquisición de una identidad específica. Estos procesos son controlados por programas
genéticos en donde los genes que mantienen la capacidad de auto-renovación se apagan, al
tiempo que los genes que regulan la diferenciación se encienden. De esta manera, los
progenitores hematopoyeticos se diferencian a células precursoras, a través de una serie de
eventos en donde grupos alternados de genes en asociación con diversos factores de
crecimiento determinan el destino celular en donde cada célula madura tiene una identidad
y función definitiva.
Entre los principales genes involucrados en la diferenciación al linaje mieloide se
encuentran: PU.1, Hox, C/EBPa, C/EBPb y C/EPBe, RUNX1 y SCL. Cabe hacer notar que
altos niveles de expresión de PU.1 se asocian con la diferenciación granulocitica, mientras
que su baja expresión se asocia con diferenciación hacia el linaje eritroide. PU.1, junto con
los factores de transcripción GATA 1, GATA 2
y FOG, son esenciales para la maduración y diferenciación eritroide y megacariocitica.
Una vez que los factores de transcripción se encienden o apagan son capaces de inducir la
expresión de receptores de factores de crecimiento involucrados con la diferenciación
eritroide, megacariocitica y granulo-monocitica.
Progenitores Eritroides
Diversos sistemas de cultivo han demostrado que los progenitores eritroides tienen
diferente potencial proliferativo. Los progenitores eritroides mas primitivos son
denominados unidades formadoras de brotes eritroides (del ingles BFUE),
las cuales mantienen una alta tasa de proliferación en respuesta a citocinas, mientras que los
progenitores eritroides mas maduros, denominados unidades formadoras de colonias
eritroides (del ingles CFU-E) tienen un limitado potencial de proliferación. Estos
progenitores dan lugar a precursores eritroides, dentro de los que se incluyen
proeritroblastos, eritroblastos basofilos, eritroblastos policromatofilos, eritroblastos
orocromaticos, y reticulocitos; estos últimos, a su vez, dan origen a los eritrocitos.
A lo largo de esta ruta de diferenciación, la eritropoyetina (EPO) actúa como una de las
principales citocinas reguladoras de la eritropoyesis. Esta molécula es producida por células
renales y en menor proporción por células hepáticas. La principal actividad de la EPO es
controlar la producción de células eritroides a través de la promoción de la sobrevivencia,
proliferación y diferenciación de progenitores eritroides en la medula ósea. En células
progenitoras eritroides tempranas (BFU-E), la EPO actúa como agente
mitogenico y promueve su proliferación, mientras que en progenitores eritroides tardios
(CFU-E), actúa como agente de sobrevivencia. Es importante destacar que además de la
EPO, citocinas como interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), ligando de la tirosina
fetal 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales (SCF) participan también en la
eritropoyesis; estas citocinas son capaces de sinergizar con EPO y regular la proliferación,
diferenciación y sobrevivencia de células progenitoras y precursores eritroides.
Progenitores Megacariocíticos
En relacion a los progenitores megacariociticos, una clasificación jerárquica ha sido
desarrollada con base en sus potenciales de proliferación y la expresión de c-mpl (el
receptor de trombopoyetina) en su superficie. Los progenitores más tempranos
son definidos como células formadoras de brotes megacariociticos (meg-BFC) y son
capaces de formar colonias de alrededor de 100 células, después de 21 días de cultivo.
Estos meg-BFC dan lugar a células formadoras de colonias de megacariocitos
(meg-CFC) que representan a los progenitores tardíos, capaces de formar pequeñas colonias
después de 12 días de cultivo. Estos meg-CFC a lo largo de 5 a 7 días, tienen diversas
endomitosis (replicación del ADN sin división nuclear), que conducen
a la formación de precursores poliploides denominados megacariocitos inmaduros, quienes
una vez que desarrollan un citoplasma maduro dan lugar a megacariocitos maduros, que
eventualmente darán lugar a las plaquetas. A lo largo de todo el proceso de diferenciación
megacariocitica, el elemento regulador clave es la trombopoyetina,
ya que promueve el crecimiento de los meg-CFC, incrementando sustancialmente la tasa de
endocitosis y estimulando la diferenciación a megacariocitos maduros. Algunas otras
citocinas involucradas con este proceso son IL-3, IL-6 e IL-11.
Progenitores Granulo-Monocíticos
Los progenitores mieloides por su parte incluyen unidades formadoras de colonias granulomonociticas (del ingles CFU-GM), que a su vez dan origen a unidades formadoras de
colonias granulociticas (del ingles CFU-G) y unidades formadoras de colonias monociticas
(del ingles CFU-M). Una vez encaminadas en la vía de diferenciación, las CFUG dan lugar
a mieloblastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos y celulas maduras (eosinofilos,
neutrofilos y basofilos). Mientras que las CFU-M dan lugar a monoblastos, promonocitos,
monocitos, y finalmente macrófagos.
A lo largo de toda la ruta de diferenciación, las células de linaje mieloide son reguladas por
un amplio numero de citocinas entre las que se encentran: el factor estimulador de colonias
de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), el factor estimulador de colonias de monocitos (MCSF), la interleucina-3 (IL-3),
IL-6 y el factor de células seminales (SCF), entre muchas otras.
Los factores estimuladores de colonias son capaces de inducir la sobrevivencia y
proliferación de células progenitoras hematopoyeticas, conduciéndolas hacia linajes
específicos (macrofagico, megacariocitico, neutrofilico), dependiendo de la combinación de
factores empleados. De esta forma, por ejemplo, el G-CSF tiene un efecto mas especifico
para la diferenciación a linaje granulocitico, en donde, además de inducir la diferenciación,
incrementa la funcionalidad de las células maduras.
Referente a lo anterior, se sabe que citocinas como el SCF y el Flt-3L por si solos son
capaces de estimular el crecimiento de células troncales y progenitoras hematopoyeticas,
así como de los linajes linfoides y mieloides, aunque tienden a tener un mayor efecto
cuando actúan en combinación con otros factores de crecimiento, como GM-CSF, IL-3, IL6, G-CSF, TPO y EPO.
Cabe mencionar que además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis existe
tambien un número considerable de citocinas que la inhiben, tal y como sucede con el
factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), el factor de crecimiento transformante- β (TGF-β), la
proteína inflamatoria de macrofagos-1α (MIP-1α) y los interferones (IFN), entre otras.
Estas moléculas son capaces de disminuir los niveles de células troncales y progenitoras
hematopoyéticas mediante la inhibición de su proliferación; dicha inhibición puede ocurrir
de manera directa -por inducir la disminución de la expresión de receptores de moléculas
estimuladoras- o a través del efecto sinergico entre dos o mas factores, causando un efecto
supresor en la proliferación y formación de colonias hematopoyéticas.
LINFOPOYESIS
Tal y como ocurre en la mielopoyesis, la producción de las células del linaje linfoide
(linfocitos B, linfocitos T, células NK y algunas categorías de células dendriticas) es un
proceso dinámico y complejo, el cual esta determinado por combinaciones de factores
intrínsecos y microambientales que guían la diferenciación de progenitores linfoides a
partir de las células troncales hematopoyéticas.
Definiendo a los Progenitores Linfoides Tempranos
Esta bien establecido que la diferenciación del linaje linfoide progresa gradualmente en la
medula ósea desde progenitores muy primitivos con potenciales múltiples hasta precursores
restringidos que pierden opciones de diferenciación en paralelo con una ganancia de
funciones especializadas.
A lo largo de este progreso la transcripción del locus de la enzima que recombina los
segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y del TCR, la recombinasa RAG1, marca
a los progenitores linfoides mas primitivos del ratón, denominados ELPs (del ingles early
lymphoid progenitors). Ellos son tempranos en términos de marcadores de superficie,
factores de transcripción en contexto, y tiempo requerido para su diferenciación, y muestran
un tremendo potencial para generar todas las líneas de células linfoides. Siendo
responsables de la mayor producción de células dendriticas plasmacitoides (pDCs) y
contribuyendo a la generación de las recientemente descritas células dendriticas asesinas
productoras de interferon (IKDC), los ELPs dan origen a los progenitores linfoides
comunes o CLPs, que son reconocidos como los mas eficientes precursores de linfocitos B
y células NK en la medula ósea. Además, estos progenitores tempranos constituyen uno de
los candidatos más probables para la colonización del timo y la iniciación de la linfopoyesis
de T en el ratón.
En la medula ósea y el cordón umbilical del ser humano una variedad de progenitores
multipotentes residen en la fracción celular que no expresan en la superficie membranal
ningún marcador de célula sanguínea madura, pero expresan moléculas CD34. La aparición
de CD10 y de la enzima desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT) en dichas células es
probablemente uno de los eventos iniciales que distinguen a los progenitores linfoides. Así
mismo, el receptor de quimiocina CXCR4 es sustancialmente expresado en células con
actividad precursora linfoide, de tal modo que se especula que podría ser un marcador
distintivo de la contraparte de ELPs del ratón. Los posibles progenitores linfoides comunes
(CLPs) expresan además el receptor de interleucina 7 (IL-7), CD38 y CD45RA, y aunque,
tanto en cultivo como in vivo, muestran un potencial residual hacia células T, NK y
dendriticas, se diferencian principalmente a linfocitos B. Por otro lado, células que
expresan CD34, CD45RA y CD7, pero no expresan CD10 ni el receptor de IL-7, son
altamente eficientes en la generación de células T y NK.
Desarrollo de las Células B
En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplón y el hígado fetal,
mientras que después del nacimiento se confina primordialmente a la medula ósea. Aun
cuando la información acerca de los eventos de transición a partir de los potenciales CLPs a
los precursores de células B es muy limitada, se han identificado poblaciones funcionales
que definen la vía de diferenciación rio abajo, iniciando con las células B tempranas
CD34+CD19-CD10+ y continuando con pro-B CD34+CD19+CD10+, pre-BI grandes
CD34+CD19+CD10+, pre-BII grandes CD34-CD19+CD10+, pre-BII pequeñas CD34CD19+CD10+, B inmaduras CD34- CD19+CD10+sIgM+ hasta la producción de B
maduras CD34-CD19+CD10-sIgM+sIgD+, que eventualmente serán exportadas a los
tejidos linfoides periféricos para cumplir su función de reconocimiento de antígeno,
activación y producción de anticuerpos específicos. El proceso completo en la medula ósea
requiere de la acción concertada de múltiples factores de transcripción, incluyendo Ikaros,
PU.1, E2A, EBF y Pax-5. Los dos primeros actúan paralelamente en el control de la
transición de las células troncales a progenitores, mientras que E2A, EBF y Pax-5 regulan
secuencialmente el desarrollo de las células B tempranas. La linfopoyesis de B en el
humano parece cumplirse sin el requerimiento de algunas citocinas documentadas como
esenciales para el proceso en el ratón, como la interleucina 7, y hasta el momento se
desconocen los factores de crecimiento y/o citocinas que la dirigen.
Desarrollo de las Células T
Debido a que el timo no produce progenitores de renovación autologa, la linfopoyesis de T
es mantenida por la importación periódica de progenitores hematopoyeticos a traves de la
corriente sanguínea, y aunque a múltiples progenitores se les reconoce cierto potencial para
generar células T, no todos ellos tienen la propiedad de establecerse en este órgano. Las
bases moleculares de su entrada no han sido totalmente elucidadas, pero se predice que
pudiera ser un proceso secuencial analogo al ‘homing’ de leucocitos, esto es: adhesión débil
al endotelio vascular mediado por selectinas, señalización vía quimiocinas, adhesión fuerte
a través de integrinas, y transmigración. Al respecto, los modelos experimentales han
mostrado la importancia que CD44, P-selectina y CCR9 tienen en la colonización timica.
Los precursores timicos mas tempranos (ETP) residen en la población CD34+CD1aCD38loCD44+IL-7R+ y a partir de ellos se inicia el proceso de compromiso de estadios
intermedios de diferenciación desde células pre-T, células inmaduras CD4 uni-positivas
pequeñas, células CD4 uni-positivas grandes, células tempranas doble-positivas (EDP),
hasta los timocitos DP CD4+CD8+TCR+, los cuales darán origen a la diversidad de
linfocitos T maduros CD4 y CD8 con capacidad de reconocimiento de antígeno y
activación. La participación de algunos factores de transcripción en este proceso ha sido
blanco de gran investigación, y actualmente es claro que las interacciones de los receptores
Notch con sus ligandos juegan un papel crucial en el control de la diferenciación y
proliferación de los precursores tempranos, dirigiendo así las decisiones de linaje de T en
el timo, concomitante con la supresión del linaje de B. Así mismo, el balance de la
expresión de las proteínas E y sus antagonistas naturales Id esta implicado en la
diversificación timica T/NK, y el factor GATA3 es esencial para el re-arreglo apropiado de
genes del receptor de células T. Respecto a la importancia de las citocinas, se conoce que la
linfopoyesis de T es críticamente dependiente de IL-7, lo que ha sido sustentado por la
profunda deficiencia en células T (pero no B) que desarrollan los pacientes con
inmunodeficiencia severa combinada por defectos genéticos en el gen que codifica para la
cadena γc del receptor de IL-7, así como los pacientes deficientes en IL-7R .
Desarrollo de Células NK
Las celulas asesinas naturales (NK) pueden producirse en múltiples sitios. En el feto se han
encontrado precursores en medula ósea, hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos, mientras
que en niños y adultos la medula ósea es el sitio predominante de su desarrollo a partir de
progenitores linfoides.
Los factores de transcripción Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las células NK,
mientras que los tres estadios que definen el proceso completo -el compromiso de linaje, la
selección del repertorio de receptores NK y la maduración funcional- son críticamente
dependientes de interleucina 15, que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferación de
las células en desarrollo.
Desarrollo de Células Dendríticas
A la fecha, el origen hematopoyetico del creciente numero de poblaciones de células
dendriticas en el humano esta pobremente definido; sin embargo, la expresión de algunos
genes asociados al linaje linfoide en las células plasmacitoides dendriticas (pDCs) sugiere
una afiliación linfoide en la medula ósea, y datos recientes indican que Notch, en concierto
con el factor de transcripcion Spi-B pudieran regular la diversificación de linaje T/pDC en
el timo.
Microambiente Hematopoyético•
La hematopoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a cabo únicamente en
ciertos órganos, denominados órganos hematopoyéticos (saco vitelino, bazo, hígado,
medula ósea). En ellos las células hematopoyeticas se desarrollan en un ambiente
especifico denominado microambiente hematopoyetico (MH). El MH consiste en una
estructura tridimensional, altamente organizada, de células del estroma y sus productos
(matriz extracelular, citocinas, quimiocinas, entre otras) que regula la localización y
fisiología de las células hematopoyeticas.
Células del Estroma
La palabra estroma deriva del griego que quiere decir “cama” y del latin que quiere decir
“colchon, ya que de acuerdo con la definición mas antigua se pensaba que las células
estromales únicamente proveían un soporte físico para las células hematopoyeticas. Uno de
los grandes avances para entender la biología de las células del estroma fue el desarrollo de
los cultivos denominados a largo plazo tipo Dexter, los cuales hasta la fecha son un modelo
in vitro que permite el crecimiento de células hematopoyeticas y estromales de medula ósea
por varias semanas (humano) e incluso meses (raton). Este tipo de cultivos favorecen el
crecimiento de una capa de células estromales, conformada en su mayor parte por
fibroblastos estromales, una proporción menor de macrófagos y por diferentes tipos
celulares como adipocitos y osteoblastos, los cuales permiten el desarrollo de las células
hematopoyéticas sin la necesidad de añadir ningún elemento o citocina exogena al cultivo.
A esta capa heterogenea de células adherentes se le denomina genericamente como
estroma.
Para su estudio, las células estromales pueden ser clasificadas de acuerdo a su origen en dos
componentes: el componente hematopoyetico, conformado por los macrófagos estromales,
los cuales derivan de las células troncales hematopoyeticas, y el componente mesenquimal,
conformado por fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos, los cuales derivan de la
célula troncal mesenquimal.
Componente Hematopoyético
Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que presentan el antígeno
CD45.
Estas células pueden distinguirse gracias a que expresan moléculas específicas como las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II), el antígeno CD14,
CD11c y CD68. Los macrófagos estromales son el segundo componente del estroma mas
abundante de la medula ósea y de los cultivos líquidos a largo plazo.
Dentro de la medula ósea estos se localizan en diferentes sitios: como macrófagos centrales
en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos entre las células hematopoyeticas.
Estas células llevan a cabo diferentes y muy importantes funciones, regulando la
hematopoyesis mediante interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de
citocinas estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis.
Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos encontramos el factor
estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de granulocitos y monocitos (FEC-GM),
diversas interleucinas (IL) como la IL-3, la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα) (39, 45,46).
Componente Mesenquimal
El componente mesenquimal se encuentra conformado por distintos tipos de células que
provienen de una célula troncal mesenquimal y que, dependiendo de los factores que se
encuentren en su ambiente, sigue un determinado patrón de diferenciación hacia
fibroblastos estromales, adipocitos, y osteoblastos. Estas células estromales de origen
mesenquimal tienen un papel fundamental en la regulación de la hematopoyesis.
Fibroblastos Estromales
La mayor parte de las células estromales CD45- son células vasculares tipo musculo liso,
también conocidas como células reticulares o fibroblastos estromales o miofibroblastos.
Estas células presentan varios marcadores que comparten con las células de musculo liso
vascular, como las proteínas de citoesqueleto: actina alfa de musculo liso y metavinculina,
entre otras.
Estas células también expresan una variedad de moléculas de la matriz extracelular como
vimetina, fibronectina, colagena tipo I, III y IV. En sistemas in vitro se ha demostrado que
los fibroblastos estromales son capaces de mantener la hematopoyesis sin la adición de
citocinas exogenas, ya que son capaces de sintetizar y secretar citocinas como la IL-1, 6, 7,
8, 11, FEC-M, FEC-G, el factor de crecimiento de células troncales (SCF) y el interferonbeta (IFN-β). Estas moléculas actúan sobre receptores específicos en las células
hematopoyeticas, desencadenando cascadas de señalización que modulan la expresión de
genes reguladores de proliferación, sobrevida, diferenciación, adhesión y secreción de
citocinas. Los fibroblastos estromales también secretan una variedad de moléculas que
forman parte de la matriz extracelular, como fibronectina, colagena tipo I y III, heparan
sulfato, acido hialuronico las cuales interactúan con las células hematopoyeticas gracias a
que estas expresan en su superficie una serie de moléculas de adhesión, como VLA-4,
VLA-5, αLβ2 integrina y CD44, entre otras. Las moléculas de matriz extracelular también
regulan la hematopoyesis a través de su interacción con citocinas, las cuales son captadas
por esta matriz confiriéndoles estabilidad, incrementando su tiempo de vida y restringiendo
su ubicación en el medio. Los fibroblastos estromales producen y secretan quimiocinas,
como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la quimiotaxis de las células B
y T, la migración de las células CD34+, así como suprime la apoptosis y promueve la
transición G0/G1 de las células CD34+. Tanto las citocinas, quimiocinas, moleculas de la
matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias para regular la autorrenovación,
diferenciación, maduración, proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células
hematopoyeticas.
Osteoblastos
La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la reabsorción del hueso
induciendo la expansión, maduración y activación de los precursores de los osteoclastos.
Los osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de reabsorción del hueso, como las
prostaglandinas y la 1,25-dihidroxivitamina D3.
El papel de los osteoblastos como parte del estroma hematopoyetico no había sido
comprendido debido a su escasez en los cultivos tipo Dexter y a la falta de métodos para
aislarlos y cultivarlos.
Gracias a la técnica de cultivo por explante – en donde es cultivada una fracción de hueso
de la medula ósea- se ha logrado establecer cultivos homogeneos de osteoblastos primarios.
Los osteoblastos producen una gran variedad de citocinas, capaces de regular la
hematopoyesis, tanto positiva como negativamente. Se ha reportado la presencia de ARN
mensajero que codifica para el FEC-G, FEC-M, el FEC-GM, la IL-1 y la IL-6. La
producción de estas citocinas es basal, y puede ser regulada positivamente por IL-1, el
TNFα y lipopolisacaridos. A nivel de proteína se ha corroborado la producción de G-CSF,
GMCSF, IL-6; asi como se ha encontrado la expresión del factor inhibitorio de la leucemia
(LIF), TNFα, el factor de crecimiento vascular (VEGF), TGF-β y linfotoxina TNF-β (LT).
Los osteoblastos han demostrado tener la capacidad para mantener la proliferación de
células CD34+ en sistemas de co-cultivos. Se observo que estimulan preferentemente a los
progenitores de colonias granulociticas (UFC-G), lo cual se debe probablemente a la
secreción de grandes cantidades de FEC-G en ausencia de estímulos de inflamación, a
diferencia de lo que ocurre con otros tipos celulares mesenquimales. De acuerdo con este
modelo, los fibroblastos estromales, las células endoteliales y los miofibroblastos estarían
únicamente incrementando la granulopoyesis, pero no manteniendo la basal.
Los osteoblastos son capaces de producir factores que permiten a las células
hematopoyeticas dirigirse a la medula ósea (homing), como la angiopoyetina 1 (Ang-1) y el
factor derivado del estroma (SDF-1). La Ang-1 promueve la adhesión de las CTH a la
fibronectina y colagena a través de su receptor Tie2, permitiendo que las CTH se localicen
en un sitio especifico de la medula ósea (nicho) que promueve su quiescencia y sobrevida.
Se ha observado que la expresión de Ang-1 por parte de los osteoblastos es fundamental
para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva en la medula ósea. Al parecer, los
osteoblastos presentan en su superficie varios receptores que permiten localizar a las células
hematopoyéticas mas primitivas, como el receptor de vitronectina (αVβ3), N-caderina, Tie2
y Jagged-1. Estos hallazgos han permitido establecer que los osteoblastos forman una zona
o “nicho” que favorece la expansión de las CTH, lo cual tiene una gran relevancia no
solo en la investigación básica sino en la clínica.
Adipocitos
La presencia de adipocitos en el estroma post-natal depende de varios factores:
1) el estadio de desarrollo del esqueleto, ya que se ha observado que la adipogenesis
progresa de la diáfisis a la epífisis;
2) La edad, el numero de adipocitos incrementa con la edad; y
3) el nivel de hematopoyesis, debido a que la adipogenesis aparentemente correlaciona de
manera inversa con la celularidad, y con la proporción del hueso que esta llevando a cabo
hematopoyesis.
Su papel en la hematopoyesis no es muy claro, se ha propuesto que sean inhibidores de la
hematopoyesis, que regulen el tamaño del nicho hematopoyetico o que su regulación sea a
través de la secreción de leptina.
Bibliografia.
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http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:b9lFHM2sGvIJ:www.elergonomista.co
m/patologia/fisio.html+celula+pluripotencial&cd=20&hl=es&ct=clnk&gl=hn&source=www.google.
hn
Apoptosis: muerte celular programada
Desde el embrión hasta el organismo adulto fisiológicamente sano, millones de células mueren sin
dejar cicatrices ni activar células inflamatorias. Este fenómeno no tiene lugar de una forma
aleatoria, sino que se trata de un proceso activo, bien definido genéticamente, en el que las
células están destinadas a morir en un tiempo fijado.
En el proceso en que las células se
autodestruyen sin desencadenar
reacciones de inflamación ni dejar
cicatrices en los tejidos se conoce como la
apoptosis Los cambios morfológicos
observados durante la apoptosis incluyen:
fragmentación del ADN cromosómico,
condensación de la cromatina,
acidificación del citoplasma y ruptura del
núcleo. Finalmente, la célula se encoge y
se rompe en fragmentos rodeados por
membrana denominados cuerpos
apoptóticos.
En la apoptosis es por tanto considerada
como una muerte natural fisiológica,
resultando en un mecanismo de
eliminación de células no deseadas, dañadas o desconocidas y que desempeña un papel protector
frente a posibles enfermedades.
El segundo tipo de muerte es la necrosis que reúne los procesos violentos y catastróficos, donde la
degeneración celular es pasiva sin un requerimiento de energía en forma de ATP. Aparece
frecuentemente como consecuencia de un daño traumático o por la exposición a toxinas. En ella
tiene lugar la pérdida aguda de la regulación y de la función celular que conlleva un proceso
osmótico desmesurado y finaliza con la lisis de la membrana celular, liberando el contenido
intracelular. Este fenómeno conduce a las células vecinas también hacia la muerte, atrayendo, al
mismo tiempo, a las células inflamatorias, lo que hace que en las áreas donde se observan células
necróticas sea frecuente encontrar nuevas células que desarrollan este tipo de muerte celular,
además de originar una reacción de inflamación y una cicatriz fibrosa que deforma el tejido y el
órgano afectado.
Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis
Durante los procesos de muerte celular se pueden distinguir tres etapas: activación, propagación
y ejecución.

Fase de activación
Los procesos apoptóticos pueden ser activados bien por una inducción negativa (como la pérdida
de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos
con las células que la rodean) o por una inducción positiva como es el resultado de la unión de un
ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas.
Por otro lado, los mamíferos presentan mecanismos que permiten al organismo dirigir a células
individuales a la autodestrucción, apoptosis «instructiva», especialmente importante en el sistema
inmunológico.

Fase de decisión
Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar
los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria como organelo
fundamental.
Uno de los acontecimientos principales que tienen lugar en la mitocondria es la alteración de la
permeabilidad de sus membranas debido a la formación de un complejo multiproteico (poro de
permeabilidad transitoria mitocondrial) que conduce a la liberación del contenido
intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de
caspasas.
Otros episodios son alteraciones en la cadena transportadora de electrones, pérdida del potencial
electroquímico de membrana y cambios del ciclo metabólico de óxido/reducción.

Fase de ejecución
Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de
procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina.
La proteólisis, a diferencia de la mayoría de las modificaciones postranslacionales, es irreversible y
quizás por ello es altamente específica.
Regula fenómenos biológicos críticos en los que se ve involucrado un grupo reducido de sustrato.
La mayoría de las proteasas son sintetizadas como precursores de muy baja actividad catalítica
que son activados por procesamiento proteolítico mediado por la unión a un cofactor o por la
retirada de un inhibidor.
Inductores de la apoptosis
Patologías asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis
Vías de la apoptosis
La “vía extrínseca” es activada a
través de los “receptores
asesinos” (Fas o TRAIL-R),
moléculas que se sitúan en la
membrana celular, y trasmiten
en base a esa situación señales
del exterior de la célula hacia su
interior. Cuando los “ligandos
asesinos” (Fash, TRAIL) se unen a
sus respectivos receptores, se
forma un complejo entre los
receptores, el adaptador FADD y
la pro-caspase . Tal complejo
provoca la activación de la
caspase 8, activación que puede
ser impedida por c-FLIP. Después
de activada, la caspase 8 activa
otras caspases, concretamente la
1 y la 3. La activación de la
caspase 3 se provoca la
degradación de proteínas
importantes para el buen
funcionamiento de la célula, que
por ello termina muriendo.
La función pro-apoptótica de la
caspase 3 puede ser ampliada a
través de la “vía intrínseca”. Esta vía es utilizada en la mayoría de los casos en que la apoptosis no
se produce a consecuencia de los “receptores asesinos”. El punto de convergencia de las vías
utilizadas por estas variadas señales es la mitocondria, frecuentemente a través de la activación de
miembros pro-apoptóticos de la familia Bcl-2, tales como Bax, Bad, Bak, Bid o Bik. Estas proteínas
interaccionan con los miembros anti–apoptóticos (Bcl-2 y BCL-xL ), y en el caso de que la balanza
caiga de su lado, inducen la liberación de citocromo c de la mitocondria, que juntamente con Apaf1, una molécula tambien pro-apoptótica, activan la caspase 9, y consecuentemente, la caspase 3.
Las caspase 3 es por tanto el punto de convergencia entre las dos vías de señalización. Después de
su actuación, son activadas una variedad enorme de subprogramas, cuyo resultado es el
desmantelamiento y destrucción de la célula. La caspase 3 puede ser inhibida por una serie de
moléculas que no constan en este diagrama (por ejemplo las IAPs). La intercomunicación entre las
dos vías es fortalecida por Bid (un miembro de la familia de Bcl-2). Conviene señalar que en la
mayoría de los casos estas dos vías de señalización no se comunican una con otra. Sabemos ahora
que existen otras vías de comunicación, con funciones idénticas a las aquí referidas, aunque su
identidad nos es aun desconocida.
Vías de supervivencia celular
Algunas vías de señalización promueven la supervivencia celular mediante la inhibición de la
apoptosis. Estas vías de señalización controlan el destino de una gran variedad de células cuya
supervivencia depende de factores de crecimiento extracelulares o de interacciones célula-célula.
Entre los primeros, figuran las neurotrofinas y en particular el factor de crecimiento derivado del
cerebro (BDNF).
Una de las principales vías de señalización intracelular que promueve la supervivencia de la célula
comienza en la enzima fosfoinositido-3 quinasa (PI3K), que es activada bien por la proteína tirosina
quinasa o bien por receptores asociados a proteínas G. La PI3K activa indirectamente a la proteína
serina/treonina quinasa Akt . Un sustrato de Akt es un miembro de la familia de Bcl-2 denominado
Bad. Bad es uno de los miembros de la familia de Bcl-2 que, como Bid, induce la muerte celular
estimulando la liberación de citocromo c desde la mitocondria. La fosforilación de Bad por Akt
genera un sitio de unión para las proteínas que secuestran a Bad en el citosol, impidiendo de esta
manera la translocación de Bad a la membrana mitocondrial (22). Akt también puede bloquear
directamente la activación de las caspasas mediante la fosforilación de la caspasa 9.
Otra vía de señalización que conduce a la supervivencia celular es la vía de las Ras/Raf/MAPK
(proteínas quinasas activadas por mitógeno). El mecanismo mediante el cual esta vía inhibe la
apoptosis implica la fosforilación y activación por la quinasa regulada por señales extracelulares
(ERK) de una proteína quinasa denominada quinasa ribosómica S6 90 kDa (RSK). Al igual que Akt,
RSK fosforila a Bad (23), de tal manera que Bad es un punto de convergencia de las vías de la
PI3K/Akt y de las MAPK en la señalización de la supervivencia celular. Además ERK y RSK pueden
fosforilar factores de transcripción que afectan a la expresión de genes que regulan la apoptosis
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CAMBIOS ADAPTATIVOS CELULARES
ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA CELULAR AL ESTRÉS Y A LOS
ESTÍMULOS NOCIVOS
La célula normal está limitada a un abanico bastante estrecho de función y estructura por
sus programas genéticos de metabolismo, diferenciación y especialización; por las
restricciones de las células de la vecindad, y por la disponibilidad de sustratos metabólicos.
Sin embargo, es capaz de responder a las demandas fisiológicas normales, manteniendo un
estado estable denominado homeostasia.
Los tipos de estrés fisiológicos más intensos y algunos estímulos patológicos pueden dar
lugar a un número de adaptaciones celulares fisiológicas y morfológicas, durante los cuales
se alcanzan nuevos, pero alterados, estados estables, preservando la viabilidad de la célula y
modulando su función según responde a tales estímulos.
Si se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa a un estímulo, o en ciertas
situaciones cuando la célula está expuesta un agente lesivo o a estrés, se sucede una
secuencia de acontecimientos que se denomina lesión celular reversible hasta cierto punto,
pero si el estímulo persiste o es bastante intenso, la célula alcanza un punto de no retorno y
sufre lesión celular irreversible y finalmente, muerte celular.
Diferentes tipos de estrés pueden inducir cambios celulares y tisulares distintos. Los
trastornos metabólicos en las células pueden asociarse con acúmulos intracelulares de
diversas sustancias, incluyendo proteínas, lípidos e hidratos de carbono, calcio. Finalmente,
el envejecimiento celular también se acompaña de cambios morfológicos y funcionales
característicos.
Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación.
Hiperplasia:
Esta clase de diferenciación se caracteriza por un incremento en el número de células de un
organo o tejido, que a su vez se puede acompañar de un aumento del volumen. Este
fenómeno sólo tiene lugar en las células con capacidad de división, ya que un aumento en
el número de células implica mitosis, por lo tanto sólo se produce si la población celular es
capaz de sintetizar ADN.
A su vez podemos distinguir dos tipos de hiperplasia:
Hiperplasia Fisiológica:

Hiperplasia hormonal: (un ejemplo es la proliferación del epitelio glandular de la
mama femenina durante la pubertad y el embarazo), así como un aumento de la
hormona ACTH que provoca un aumento del número de células en la corteza
suprarenal.

Hiperplasia compensadora. Se produce cuando se extirpa quirúrgicamente una parte
del hígado, ante esto tiene lugar un mecanismo de regeneración para compensar la
masa de tejido perdida, que consiste en que todas las poblaciones celulares maduras
que constituyen el hígado empiezan a proliferar, en especial los hepatocitos.
En esta proliferación celular intervienen diversos factores de crecimiento como por
ejemplo el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF y su receptor c-met), así
como, citocinas, diversas señales de cebado entre las que se incluyen la
degradación de la matriz extracelular que activa el HGF y una vez realizada la
proliferación celular participan inhibidores de crecimiento como TGF-BETA
(sintetizado por células no parenquimatosas del hígado).

Hiperplasia patológica: Se produce en casos de estimulación hormonal excesiva
(por ejemplo en la hiperplasia del endometrio, en la que se produce una gran
proliferación potenciada por hormonas hipofisarias y estrógenos ovaricos. Otro
ejemplo se produce en la glándula paratiroides, que se hiperplasia en todas las
situaciones en las que hay una disminución de la calcemia como en los casos por
de_ciencia de vitamina D, malabsorción del calcio, o tubulopat ía con aumento de la
calciuria..., o también por los efectos de factores de crecimiento sobre glándula
efectoras (en las que destaca el papel de la hiperplasia en las células del tejido
conjuntivo concretamente en la curación de las heridas, así como ciertas infecciones
virales (papiloma virus).
Ejemplos de hiperplasia:
1.- Mielocitos medulares en respuesta a la infección por la acción de Factores Estimulantes
de colonias.
2.- Células de Leidig de un hombre con hipogonadismo o un hombre anciano. Ellos no
producen andrógenos, por lo cual las gonadotropinas harán multiplicar estas células
(hiperplasia)
3.- Células tiroideas por acción de la TSH y dietas deficientes de yodo. Por estimulación
autoinmune de receptores de TSH en la enfermedad de Graves Basedow o por factores
desconocidos como en el bocio idiopático.
En este caso la dieta deficiente de yodo, no puede producir hormona tiroidea suficiente, por
lo cual comienzan a elevarse los niveles de TSH
4.- Hiperplasia de células endometriales por estimulo hormonal estrogénico.
5.- Hiperplasia de la próstata
6.- Hiperplasia de glándulas sebáceas en el RINOFIMA
7.- Hiperplasia gingival en paciente que estén recibiendo tratamiento con Dilantin o
fenitoina
8.- Corazón del anciano. Aunque es mayor el componente de hipertrofia que de hiperplasia.
9.- Músculos del fisicoculturista
Hipertrofia:
La hipertrofia esta relacionada con un aumento en el tamaño de las células, y que a su vez
desencadena un aumento del tamaño del órgano al que afecta, acompañado de un aumento
de su capacidad funcional, a sí como síntesis de componentes estructurales. Suele aparecer
en tejidos permanentes, en los que no hay capacidad de división celular, como el cardíaco y
el músculo esquelético La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica:

Hipertrofia fisiológica: Un ejemplo sería el crecimiento fisiológico masivo del
útero durante el embarazo, debido a una gran estimulación de hormonas
estrogénicas a través de receptores estrogenitos del músculo liso, que interactuan
con el ADN y permiten la síntesis de proteínas del músculo liso.

Hiperplasia patológica: Es la hipertrofia que sufren las células del músculo estriado,
tanto el cardíaco como el esquelético, el estímulo que causa está hipertrofia es la
cantidad de trabajo, como ocurre en el corazón (en el que hay una alteración del
tamaño y del fenotipo de cada miocito, así como un aumento de las síntesis de
proteínas y miofilamentos, lo que permite una mayor capacidad de trabajo por parte
del corazón). Además se inducen algunos genes como el anf, y un cambio en la
síntesis de proteinas contráctiles, así como genes que codi_can factores reguladores
iniciales, factores de crecimiento (TGF-¯), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), agentes vasoactivos (ENDOTELINA 1, ANGIOTENSINA 2), y diversos
componentes implicados en las vias de señal mediadas por receptor y por cinasas.
Por lo tanto los desencadenantes de hipertrofia en el corazón son dos:
Desencadenantes mecánicos (estiramiento), y desencadenantes tróficos (factores de
crecimiento polipeptídicos y sustancias vasoactivas).
Todo esto se podrá mantener durante un período de tiempo considerable, a partir de ese
tiempo, el aumento de masa muscular, ya no es capaz de compensar la carga, y esto
ocasiona cambios degenerativos en las fibras miocárdicas, así como lisis y muerte de
miocitos, por disminución de la capacidad oxidativa de las mitocondrias y alteración en las
síntesis y degradación de proteínas.
Ejemplos de hipertrofia:
1.- Normoblastos en medula ósea después de una hemorragia severa, por la influencia de la
eritropoyetina.
2.- Túbulos renales en el riñón contralateral después de nefrectomía, no se sabe el mecanismo.
3.- Corteza adrenal en situaciones de stress. Su peso normal en conjunto es de 8grms. Bajo
situaciones de stress sobre el peso de las dos suprarrenales a 30 grms.
4.- Útero en embarazo.
5.- Glándula mamaria, diferentes etapas dela vida de la mujer.
6.- Corazón bajo estímulos permanente por la sobrecarga de volumen.
Metaplasia:
Se denomina así a un cambio reversible mediante el cual una célula adulta es sustituida por
otra célula adulta de un tejido diferente, es decir, sería la sustitución adaptativa de unas
células sensibles a una determinada causa por otras que son capaces de resistir mejor la
patogenia.
Se origina por la reprogramación de células madre que se encuentran en los epitelios y se
conocen con el nombre de células reserva, o bien células mesemquimales indiferenciadas
del tejido conjuntivo, las cuales sufren una modificación, que está desencadenada por:
señales de citocinas, factores de crecimiento (que inducen factores de transcripción
específicos que activan genes que forman el fenotipo de la nueva célula), componentes de
la matriz extracelular en el ambiente de la célula, así como varios genes de especificidad
tisular y diferenciación.
Causas de Metaplasia
La metaplasia se podría decir que posee una etiología multifactorial, en la que in_uyen
sobre todo: agentes físicos, tales como el roce de un DIU sobre la mucosa endometrial o los
cálculos sobre la mucosa de los conductos biliares o el uréter, agentes químicos como el
consumo de tabaco, o el déficit de vitamina A, agentes inflamatorios como la bronquitis
que causa una metaplasia escamosa del epitelio bronquia, Envejecimiento de los tejidos,
afecta sobre todo a personas ancianas causando una metaplasia ósea en los cartílagos,
isquemia crónica, como en las cicatrices en las que hay un déficit vascular puede aparecer
una metaplasia cartilaginosa y los infartos de glándulas exocrinas como páncreas, próstata o
glándulas salivales. Hormonas: El tratamiento con estrógenos del carcinoma de próstata
favorece la aparición de metaplasia escamosa en las glándulas, Factores de crecimiento
como el TGF-¯ y ciertos fármacos citostáticos producen errores en la mutilación del ADN,
afectando sobre todo a células mesenquimales.
Variedades de metaplasia
En las variedades de metaplasia podemos distinguir tres tipos:

Metaplasia a partir de células primigénias: en la que las células primitivas de un
tejido lábil son sustituidas por otras, como ocurre en el endocérvix en el que hay
una metaplasia escamosa, o en las células mesenquimales que causan la metaplasia
ósea de las cicatrices.

Metaplasia directa: transformación de células maduras en otras maduras como
ocurre en el riñón en la metaplasia de células de músculo liso que se convierten en
células productoras de renina.

Metaplasia indirecta: tiene lugar en células diferenciadas que proliferan y se
transforman en otras diferenciadas (metaplasia escamosa del epitelio bronquial).
Ejemplos de metaplasia:
1.- Epitelio respiratorio cilíndrico ciliado por epitelio escamoso.
2.- En vejiga, epitelio transicional, por epitelio escamoso en respuesta a cuerpos extraños,
parásitos, cálculos, etc.
3.- Endocérvix: epitelio cilíndrico por epitelio escamoso en respuesta a fenómenos
irritativos o a la infección por HPV ( Human Papilomavirus)
4.- Epitelio corneal de cúbico bajo o aplanado por escamoso en respuesta a deficiencias de
vitamina A
5.- Desarrollo de hueso en cuerpos cavernosos, después de utilizar papaverina en pacientes
impotentes.
6.- Glándulas prostáticas epitelio cuboidal hace cambio a epitelio escamoso por acción
estrogénica en pacientes con cáncer de próstata quienes reciben este tipo de tratamiento.
7.- En esófago: El epitelio plano estratificado es cambiado por epitelio gástrico. (Esófago
de Barret)
Atrofia
La atrofia se entiende como una disminución del tamaño de la célula por pérdida de
sustancias celulares. Es una forma de respuesta adptativa que suele afectar casi siempre a
una número significativo de células de un organo o tejido, y consiste en la reducción de los
componentes estructurales de la célula.
Entre las causas más frecuentes de la atrofia podemos señalar:
La disminución de la cantidad de trabajo puede provocar atrofia de un músculo al
inmovilizar un tejido (hueso), se puede producir por pérdida de la inervación, por
disminución del aporte sanguíneo, debido a una nutrición insuficiente, a una pérdida de la
estimulación endocrina, a una envejecimiento y a una mayor presión ejercida sobre un
órgano o tejido que poco a poco va causando su destrucción.
En relación con los mecanismos bioquímicos responsables no se conocen, aunque pueden
afectar al equilibrio entre la síntesis y degradación de las proteinas, sobre todo la regulación
de la degradación de las proteinas a través de los lisosomas y por la vía de la ubicuitina proteasoma que está relacionada con una proteolísis acelerada.
La atrofia a su vez puede ser fisiológica y patológica.

La atrofia fisiológica es frecuente durante las primeras fases del desarrollo, así
durante el desarrollo fetal algunas estructuras como la notocorda y el conducto
tirogloso sufren atrofia, la disminución del útero después del embarazo, la
involución del timo, la pérdida de algunos caracteres sexuales secundarios y las
alteraciones que se producen en el envejecimiento se consideran ejemplos de atrofia
fisiológica.

La atrofia patológica puede ser generalizada o local según afecte a todo el
organismo o sólo a un órgano o tejido. La atrofia patológica generalizada se produce
en estados de desnutrición por hambre o en enfermedades del aparato digestivo, en
enfermedades caquetizantes del tipo de las neoplasias y en el hipopituitarismo.
La atrofia patológica localizada, como la anemia anaplasica, en la que hay una
atro_a del tejido hematopoyético principalmente debido a tóxicos y a fármacos.
Por último destacar que también suele afectar al hígado, donde produce unos surcos
de atrofia en la superficie y también aparece ligada a enfermedades como la
osteoporosis que causa la atrofia del tejido óseo cortical y medular.
Respuestas Celulares a la Lesión
Naturaleza del estímulo lesivo
Respuesta celular
Estímulo fisiológico alterado:
Adaptaciones
celulares:

Aumento de la demanda, aumento del estímulo
trófico (factores de crecimiento, hormonas)

Atrofia

Disminución de nutrientes, estimulación

Hipertrofia

Irritación crónica (química o física)

Hiperplasia

Metaplasia
Aporte reducido de O2; lesión química; infección
microbiana:
Daño celular:

Lesión aguda
reversible

Aguda y autolimitada

Progresiva y grave (daño al DNA)

Lesión irreversible

Lesión crónica leve

Alteraciones
subcelulares
Alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas
Acumulaciones
intracelulares
Calcificaciones
Duración prolongada de la vida con lesión
subletal acumulativa
Envejecimiento
celular
Bibliografía.
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SITIOS DE ATAQUE A LA CELULA
Sistemas celulares más vulnerables a lesiones que inducen necrosis:
1. Membranas celulares
2. Respiración aeróbica
3. Aparato sintético (proteínas y enzimas)
4. Aparato genético
CAUSAS DE DAÑO DE MEMBRANA
Existen una gran variedad de agentes capaces de dañar las membranas celulares. Entre los
más importantes destacamos:
a) activación de proteasas endógenas
b) toxinas fosfolipasas exógenas en bacterias, venenos de serpientes
c) toxinas formadoras de poros
d) complemento (la secuencia de ataque del complemento, C5-C9)
e) infecciones virales que activan proteasas endógenas o fosfolipasas
f) entrada de Ca++ por cualquier causa
CONSECUENCIAS MORFOLÓGICAS Y FUNCIONALES DEL DAÑO SOBRE LA
MEMBRANA CELULAR
La desagregación y desgranulación del RER, causada presumiblemente por la peroxidación
lipídica, puede interferir directamente con la interacción de los ribosomas y el RNAm. A
continuación se producen todos los cambios descritos anteriormente, y actuación del Ca
sobre las mitocondrias y exacerbación de los efectos sobre la célula. Seguidamente se
produce una reducción en la síntesis de proteínas. Concretamente de la apolipoproteína,
sintetizada en los hepatocitos. Esta proteína utilizada en la síntesis en la exportación de los
triglicéridos conduce a un acúmulo de lípidos en el interior del hepatocito, conduciendo a
una lipidosis. De hecho, el acúmulo de lípidos es una de las causas comunes de muchas
formas de daño celular.
Los rasgos descritos son anteriormente por la intoxicación de CCl4 son probablemente el
resultado de una peroxidación lipídica, con la consecuente disfunción de la membrana. Los
rasgos que diferencian sean probablemente la implicación inicial del RER.
MITOCONDRIAS
Los cambios en la estructura mitocondrial y en sus funciones son los primeros indicadores
de la lesión celular hipóxica. Inicialmente la mitocondria sufre una condensación de
lamatriz, y a continuación una tumefacción mitocondrial, con disminución de la altura de
las crestas mitocondriales. .Hasta este momento la lesión celular es de tipo reversible. Si
progresa la tumefacción, los gránulos de la matriz desaparecen y esta conserva una
apariencia aclarada. Se forman unas condensaciones densas de depósitos amorfos
correspondientes a lipoproteínas y proteínas desnaturalizadas. Asimismo, la entrada del ión
Ca++ provoca depósitos de sales insolubles. Se forman megamitocondrias, mitocondrias de
menor tamano.
EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO
En los primeros estadios sufre una dilatación y fragmentación. Producida por el acúmulo de
agua e iones de sodio en su interior, al atravesar la membrana hacia la luz cisternal, a
continuación se produce una degranulación y desagregación de los polirribososmas. Más
tarde aparecen consecuencias sobre las proteínas ribosomiales y los ácidos nucleicos.
ALTERACIONES DEL RER Y RIBOSOMAS
- Aumento/disminucion de RER y ribosomas
- Degranulacion del RER
- Condensacion y acumulacion. de protei'nas en el interior de cisternas.
- Fragmentación o rotura de cisternas de RER
ALTERACIONES DEL REL
- Aumento del numero de cisternas
- Dilatación y vesiculacion difusa de cisternas
- Fragmentación o rotura de cisternas
- Inactivación de enzimas detoxicantes Anatomía Patológica General 3º. Curso 2003-2004
LISOSOMAS
Contienen potentes enzimas hidrolíticos capaces de digerir todos los componentes del
citoplasma. La evacuación enzimática provoca con toda seguridad la muerte celular y
por supuesto supone una exacerbación de la lesión.
Sin ninguna duda la tumefacción lisosomial es el primer cambio debido al flujo de iones
yagua antes de que la lesión celular sea irreversible. La evacuación de los enzimas al citosol
celular antes de que se vuelva irreversible la lesión es dificil demostrar. Esto contrasta con
lo que ocurre con los neutrófilos y macrófagos, en los que se secretan en la célula viva.
ALTERACIONES DE LOS LISOSOMAS
- Grandes lisosomas con material acumulado
- Figuras de mielina
- Gránulos de lipofuscina
Otras organelas (El Complejo de Golgi)
Interviene en la síntesis proteica y puede sufrir una atrofia e hipertrofia de los sáculos y
acúmulos de material en el interior. Al igual que las anteriores también sufre una
tumefacción.
Bibliografía.
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EQUILIBRIO HOMEOSTATICO
El equilibrio homeostático constituye el fundamento de la vida, y todos los procesos
tienden a mantener los valores de cada uno de los elementos dentro de los márgenes
fisiológicos.
Todo proceso patológico, desde una simple deshidratación, una pérdida gástrica u otras
noxas, cualquiera sea su magnitud, pueden ocasionar serios trastornos del equilibrio
homeostático y agravar el curso de la enfermedad, de ahí la imperiosa necesidad de
detectarlos y tratarlos correctamente.
La homeostasis son procesos cuyo objetivo es mantener en equilibrio de forma constante el
medio interno, que es aquel espacio donde tiene lugar toda la actividad.
El líquido intersticial procede del líquido bascular y ambos son el líquido extracelular.
Los líquidos intracelular y extracelular forman el líquido de todo el cuerpo, que constituye
un 60% de éste. Gran parte del líquido sale por los vasos linfáticos.
Para regular el equilibrio existen unos mecanismos reguladores de la homeostasis:
de tipo local, de tipo regional y de tipo central.
1. MECANISMOS LOCALES
Sucede a nivel del espacio intersticial y consisten en mecanismos o respuestas
vasculares de forma que ante un aumento de demanda se produce una
vasodilatación y ante menos demanda hay una vasoconstricción.
Se van a producir respuestas en el metabolismo y en los líquidos corporales.
Índice mitótico: tanto por ciento de células que se dividen en un momento
determinado, la mitosis es una respuesta local a la homeostasis.
Atrofia: cuando los componentes y el número de células disminuyen.
Hipertrofia: aumento de los componentes celulares por aumento de demanda, las
mitocondrias se dividen en dos, el núcleo más sistemas de membranas.
Hiperplasia: aumento del índice mitótico.
2. MECANISMOS REGIONALES
Se ponen en marcha cuando los mecanismos locales no garantizan el equilibrio.
Están basados en los reflejos y hacen actuar el arco reflejo. Por ejemplo cuando se
come demasiado que entran ganas de vomitar.
3. MECANISMOS CENTRALES
El pensamiento de la acción construyen teorías.
Procesos de retroalimentación:
Puede ser positiva o negativa
Positiva: ante la presencia de un producto, se estimula la síntesis de ese producto.
Por ejemplo la presencia de oxitocina en sangre hace que el hipotálamo provoque la
síntesis de esa hormona.
Negativa: una determinada concentración de un producto final, provoca la supresión
de los antecedentes.
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Ciclo de krebs
El Ciclo de Krebs es una ruta central común del catabolismo de los carbohidratos, lípidos y
aminoácidos. Es una ruta metabólica catalizada por un conjunto de enzimas que oxidan el acetato (2
carbonos) del acetil-CoA hasta CO2 con la producción de equivalentes reductores (en la forma de
las coenzimas reducidas NADH y FADH2), las cuales son oxidadas en la cadena de transporte de
electrones, para finalmente reducir el O2 y para formar el H2O.
La ecuación general es la siguiente:
Acetil-CoA + 3NAD+ + FADH + GDP + Pi + H2O
2CO2 + 3H+
CoA + 3NADH + FADH2 + GTP +
Además de su papel en el catabolismo, muchos de sus intermediarios van a ser punto de partida para
rutas anabólicas, por eso al ciclo se le considera una ruta anfibólica.
Etapas del Ciclo de Krebs
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Reacción 1: Citrato sintasa (De oxalacetato a citrato)
El sitio activo de la enzima, activa el acetil-CoA para hacerlo afín a
un centro carbonoso del oxalacetato. Como consecuencia de la unión
entre las dos moléculas, el grupo tioéster (CoA) se hidroliza,
formando así la molécula de citrato.
La reacción es sumamente exoergónica (ΔG'°=-31.4 kJ/mol), motivo
por el cual este paso es irreversible. El citrato producido por la enzima, además, es capaz de inhibir
competitivamente la actividad de la enzima. Incluso estando la reacción muy favorecida (porque es
exoergónica), la citrato sintasa puede ser perfectamente regulada. Este aspecto tiene una notable
importancia biológica, puesto que permite una completa regulación del ciclo de Krebs completo,
convirtiendo a la enzima en una especie de marcapasos del ciclo.

Reacción 2: Aconitasa (De citrato a isocitrato)
La aconitasa cataliza la isomerización del citrato a isocitrato, por la
formación de cis-aconitato. La enzima cataliza también la reacción
inversa, pero en el ciclo de Krebs tal reacción es unidireccional a
causa de la ley de acción de masa: las concentraciones (en
condiciones estándar) de citrato (91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato (6%),
empujan decididamente la reacción hacia la producción de isocitrato.
En el sitio activo de la enzima está presente un clúster hierro-azufre que, junto a algunos residuos de
aminoácidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unión al sustrato se asegura por la presencia de
un resto de serina, de arginina, de histidina y de aspartato, que permiten sólo la unión
estereospecifica del citrato 1R,2S, rechazando la forma opuesta.

Reacción 3: Isocitrato deshidrogenasa (De isocitrato a oxoglutarato)
La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima dependiente de la presencia de NAD+ y de
Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, la enzima cataliza la oxidación del
isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molécula de NADH a
partir de NAD+. Sucesivamente, la presencia de un ión bivalente, que
forma un complejo con los oxígenos del grupo carboxilo en posición
alfa, aumenta la electronegatividad de esa región molecular. Esto
genera una reorganización de los electrones en la molécula, con la
consiguiente rotura de la unión entre el carbono en posición gamma y el grupo carboxilo adyacente.
De este modo se tiene una descarboxilación, es decir, la salida de una molécula de CO2, que
conduce a la formación de α-cetoglutarato, caracterizado por dos carboxilos en las extremidades y
una cetona en posición alfa con respecto de uno de los dos grupos carboxilo.

Reacción 4: α-cetoglutarato deshidrogenasa (De oxoglutarato a Succinil-CoA)
Después de la conversión del isocitrato en α-cetoglutarato se produce
una segunda reacción de descarboxilación oxidativa, que lleva a la
formación de succinil CoA. La descarboxilación oxidativa del αchetoglutarato es muy parecida a la del piruvato, otro α-cetoácido.
Ambas reacciones incluyen la descarboxilación de un α-cetoácido y
la consiguiente producción de una unión tioéster a alta energía con la coenzima A. Los complejos
que catalizan tales reacciones son parecidos entre ellos.
La α-cetoglutarato deshidrogenasa (o, más correctamente, oxoglutarato deshidrogenasa), está
compuesta de tres enzimas diferentes:
* Subunidad E1: las dos cetoglutarato deshidrogenasas.
* Subunidad E2: la transuccinilasa.
(La subunidad E1 y E2 presentan una gran homología con las de la piruvato deshidrogenasa.)
* Subunidad E3: la dihidrolipoamida deshidrogenasa, que es el mismo polipéptido presente en el
otro complejo enzimático.

Reacción 5: Succinil-CoA sintetasa (De Succinil-CoA a succinato)
El succinil-CoA es un tioéster a alta energía (su ΔG°′ de hidrólisis
está en unos -33.5 kJ mol-1, parecido al del ATP que es de -30.5 kJ
mol-1). La citrato sintasa se sirve de un intermediario con tal unión a
alta energía para llevar a cabo la fusión entre una molécula con dos
átomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La
enzima succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energía para fosforilar
un nucleósido difosfato purinico como el GDP.
La energía procedente del tioéster viene convertida en energía ligada a una unión fosfato. El primer
paso de la reacción genera un nuevo intermediario a alta energía, conocido como succinil fosfato.
Sucesivamente, una histidina presente en el sitio catalítico remueve el fosfato de la molécula
glucídica, generando el producto succinato y una molécula de fosfohistidina, que dona velozmente
el fosfato a un nucleósido difosfato, recargándolo a trifosfato. Se trata del único paso del ciclo de
Krebs en el que se produce una fosforilación a nivel de sustrato.
El GTP está implicado principalmente en las rutas de transducción de señales, pero su papel en un
proceso energético como el ciclo de Krebs es, en cambio, esencialmente trasladar grupos fosfato
hacia el ATP, en una reacción catalizada por la enzima nucleósido difosfoquinasa.

Reacción 6: Succinato deshidrogenasa (De succinato a fumarato)
La parte final del ciclo consiste en la reorganización de moléculas a
cuatro átomos de carbono hasta la regeneración del oxalacetato. Para
que eso sea posible, el grupo metilo presente en el succinato tiene
que convertirse en un carbonilo. Como ocurre en otras rutas, por
ejemplo en la beta oxidación de los ácidos grasos, tal conversión
ocurre mediante tres pasos: una primera oxidación, una hidratación y
una segunda oxidación. Estos tres pasos, además de regenerar
oxalacetato, permiten la extracción ulterior de energía mediante la
formación de FADH2 y NADH.
La primera reacción de oxidación es catalizada por el complejo enzimático de la succinato
deshidrogenasa, la única enzima del ciclo que tiene como aceptor de hidrógeno al FAD en vez de al
NAD+. El FAD es enlazado de modo covalente a la enzima por un residuo de histidina. La enzima
se vale del FAD ya que la energía asociada a la reacción no es suficiente para reducir el NAD+.
El complejo enzimático también es el único del ciclo que pasa dentro de la membrana mitocondrial.
Tal posición se debe a la implicación de la enzima en la cadena de transporte de los electrones. Los
electrones pasados sobre el FAD se introducen directamente en la cadena gracias a la unión estable
entre la enzima y el cofactor mismo.
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Reacción 7: Fumarasa (De fumarato a L-malato)
La fumarasa cataliza la adición en trans de un protón y un grupo OHprocedentes de una molécula de agua. La hidratación del fumarato
produce L-malato.
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Reacción 8: Malato deshidrogenasa (De L-malato a oxalacetato)
La última reacción del ciclo de Krebs consiste en la oxidación del malato a oxalacetato. La
reacción, catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza otra
molécula de NAD+ como aceptor de hidrógeno, produciendo
NADH.
La energía libre de Gibbs asociada con esta última reacción es
decididamente positiva, a diferencia de las otras del ciclo. La
actividad de la enzima es remolcada por el consumo de oxalacetato por parte de la citrato sintasa, y
de NADH por parte de la cadena de transporte de electrones.
Bibliografía.
http://150.185.75.79:8080/CicloKrebs/index.html
http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:IiNpUeYq8K0J:www.ciclodekrebs.com/
etapas_del_ciclo_de_krebs+reacciones+del+ciclo+de+krebs+bioquimica&cd=3&hl=es&ct=clnk&gl=
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