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Biosintesis de acidos grasos:
A semejanza de muchos otros procesos degradativos y sintéticos (por ejemplo,
glucogenólisis y glucogenesis), la síntesis de los ácidos grasos lipogénesis fue
considerada anteriormente como la reversión simple de la oxidación. Sin embargo,
parece claro en la actualidad que un sistema mitocondrial para la síntesis de los
ácidos grasos que implique alguna modificación de la secuencia de la -oxidación
sea el responsable solamente del alargamiento de los ácidos grasos existentes, de
cadena moderadamente larga mientras que un sistema extramitocondrial muy
activo y radicalmente diferente es el responsable de la síntesis completa de palmitato a partir de acetil-CoA. Un sistema activo para el alargamiento de la cadena se
halla tambien presente en el retículo endoplásmico hepatico.
Este sistema está presente en muchos tejidos, incluyendo el hígado, rinón, encefalo, pulmón, glandula mamaria y tejido adiposo. Sus requerimientos de cofactores
incluyen el NADPH, ATP, Mn2+ y HCO3- (como fuente de CO2). La acetil-CoA es el
substrato inmediato y el palmitato libre es el producto final. Estas características
contrastan en forma notable con las de la -oxidación.
La producción de malonil-CoA es el paso inicial y de control en la síntesis de
ácidos grasos. El bicarbonato como fuente de CO2 resulta necesario en la reacción inicial para la carboxilación de la acetil-CoA a malonil-CoA en presencia de
ATP y acetil-CoA carboxilasa. Esta última requiere de la vitamina biotina. La
enzima contiene un número variable de subunidades idénticas, conteniendo
biotina, biotina carboxilasa, proteína acarreadora de carboxibiotina y transcarboxilasa, así como también un sitio alostérico regulador. Es por lo tanto una proteína
multienzimática. La reacción tiene lugar en dos pasos:
1. la carboxilación de la biotina (que utiliza ATP)
2. la transferencia del carboxilo a la acetil-CoA para formar malonil-CoA.
Al parecer hay dos tipos de sistemas de sintetasa de los ácidos grasos, que son
localizables en la porción soluble de la célula. En las bacterias, plantas y formas
inferiores, las enzimas individuales del sistema están separadas y los radicales
acilo se encuentran en combinación con una proteína llamada proteína transportadora de acilos (ACP). Sin embargo, en las Ievaduras, los mamíferos y las aves, el
sistema sintetasa es un complejo multienzimatico que no puede subdividirse sin la
pérdida de actividad y la proteína transportadora de acilos es parte de este complejo. Tanto la ACP como el complejo multienzimático de las bacterias contienen la
vitamina ácido pantoténico en la forma de 4’-fosfopanteteína. En este sistema la
ACP asume el papel de la CoA.
La agregación de todas las enzimas de una vía particular en una unidad funcional
multienzimática ofrece gran eficacia y libertad de interferencia por procesos competitivos, logrando así el efecto de compartimentalización de la actividad en la
celula, sin necesidad de erigir barreras de. permeabilidad. Otra ventaja del polipéptido multienzimático único es que la síntesis de todas las enzimas del complejo
es coordinada. El complejo sintetasa de los ácidos grasos es un dímero, cada
monómero es idéntico al otro, y están formados por una cadena polipeptídica
notable que contiene las seis enzimas de la sintetasa y una ACP con un grupo 4’fosfopanteteína-SH. En proximidad estrecha está otro tiol de un residuo de cisteína adherido a la 3-cetoacil sintetasa (enzima condensante) de otro. Aunque
ambos tioles participan en la actividad de la sintetasa, sólo el dimero es activo.
En un principio, una molécula cebadora de acetil-CoA se combina con un grupo –
SH de cisteína catalizada por transacilasa. La malonil-CoA se combina con el
grupo -SH en el 4’-fosfopanteteína de ACP del otro monómero, catalizada por la
malonil transacilasa, para formar acetil (acil)-malonil enzima. Estudios recientes
han demostrado que acetiltransacilasa y maloniltransacilasa son quizá la misma
enzima. El grupo acetilo ataca al grupo metileno del residuo malonil catalizado por
3-cetoacil sintetasa para liberar CO2 y formar una enzima 3-cetoacilo (enzima
acetoacetilo). Esto libera el grupo -SH de la cisteína, ocupado hasta el momento
por el grupo acetilo. Esta descarboxilación permite que la reacción prosiga hasta
su terminación y actúa como una fuerza de conducción para la secuencia entera
de reacciones. El grupo 3-cetoacilo es reducido, deshidratado y reducido de nuevo
para formar la acil-S-enzima saturada correspondiente. Estas reacciones son
análogas a las de la -oxidación, excepto en que el 3- hidroxiácido es el isómero
D( – ) en lugar del isómero L(+) y el NADPH, en lugar del NADH, sirve como
donador de hidrógeno para ambas reducciones. Una nueva molécula de malonilCoA se combina con el -SH de la 4’-fosfopanteteína, desplazando al residuo acilo
saturado en el grupo -SH libre de la cisteína. La secuencia de las reacciones se
repite seis veces más incorporandose un nuevo residuo malonilo en cada secuencia, hasta que se ha ensamblado un radical acilo saturado de 16 carbonos (palmitilo). Este es liberado del complejo enzimático por la actividad de una sexta enzima
en el complejo, la tioesterasa (deacilasa).
El palmitato libre debe ser activado a acil-CoA antes de que pueda proceder a otra
ruta metabólica. El destino habitual es su esterificación a acilgliceroles.
La acetil-CoA utilizada como puntal forma los átomos de carbono 15 y 16 del
palmitato. La adición de todas las unidades C2 subsiguientes es a través de la
formación de malonil-CoA. La butiril-CoA puede actuar como molécula iniciadora
en el hígado de los mamíferos y en la glándula mamaria. Si el propionil- CoA actúa
como molécula inicial, se producen ácidos grasos de cadena larga con un número
impar de átomos de carbono. Estos se encuentran en forma particular en los
rumiantes, donde el propionato es formado por la acción microbiana en el rumen.
La fuente principal de equivalentes reductores (NADPH) es la vía de la pentosafosfato. El NADPH interviene como coenzima en ambas reducciones, la de
los derivados 3-cetoacilos y la de los derivados acilo 2,3-insaturados. Las reacciones oxidativas de la vía pentosafosfato son la fuente principal del hidrógeno que
se requiere para la síntesis reductora de ácidos grasos. Es significativo que los
tejidos que poseen una vía pentosafosfato activa, son también los especializados
en la lipogénesis activa, es decir, hígado, tejido adiposo y glándula mamaria en
lactación. Además ambas vías metabólicas son halladas en la región extramitocondrial de la célula, de manera que no hay barreras de membranas ni de permeabilidad para la transferencia de NADPH/NADP de una vía a la otra. Otras
fuentes de NADPH incluyen la reacción que convierte el malato a piruvato que es
catalizada por la ”enzima málica” (NADP malato deshidrogenasa) y la reacción
extramitocondrial de la isocitrato deshidrogenasa (probablemente no sea una
fuente substancial).
La acetil – CoA se forma a parlir de los carbohidratos a través de la oxidación del
piruvato dentro de las mitocondrias. Sin embargo, la acetil-CoA no se difunde con
facilidad en el interior del compartimiento extramitocondrial sitio principal de la
síntesis de los ácidos grasos. La actividad de la ATP-citratoliasa extramitocondrial,
al igual que la de la ”enzima málica”, aumenta en condiciones de buena nutrición,
en correlación estrecha con la actividad del sistema de síntesis de ácidos grasos.
Se considera en la actualidad que la utilización del piruvato para la lipogénesis es
mediante el citrato. La vía involucra la glucólisis seguida por la descarboxilación
oxidátiva del piruvato a acetil-CoA dentro de las mitocondrias, seguida por la
condensación con oxalacetato para formar citrato como parte dcl ciclo del ácido
cítrico. A esto sigue la translocación del citrato dentro del compartimiento extramitocondrial, donde en presencia de CoA y ATP sufre la fragmentación a acetil-CoA
y a oxalacetato, catalizada esta fragmentación por la ATP-citratoliasa. La acetilCoA se tiene después disponible para la formación de malonil-CoA y la síntesis de
palmitato. El oxalacetato puede formar malato mediante la malato deshidrogenasa
enlazada al NADH, seguida por la generación de NADPH a través de la enzima
málica. A su vez, el NADPH se tiene disponible para la lipogénesis. Esta vía es un
medio de transferir equivalentes reductores del NADH extramitocondrial al NADP.
En forma alterna, el malato puede ser transportado al interior de la mitocondria
donde puede reformar el oxalacetato. Es de notarse que el transportador de citrato
(tricarboxilato) en la membrana mitocondrial requiere malato para que sea intercambiado con el citrato.
El alargamiento de la cadena de los ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplásmico. La vía (”sistema microsomal”) convierte a los compuestos acil-CoA de
los ácidos grasos a derivados acilo con dos átomos de carbono más, utilizando
malonil-CoA como donador de acetilo y el NADPH como reductor. Los intermediarios en el proceso son los tioésteres de la CoA. Los grupos acilo que pueden
actuar como moléculas iniciadoras incluyen las series saturadas desde el C10
hacia adelante, al igual que ácidos grasos insaturados. El ayuno suprime principalmente el alargamiento de las cadenas. El alargamiento del estearil-CoA en el
encéfalo aumenta con rapidez durante la mielinización con el fin de proporcionar
ácidos grasos con 22 y 24 átomos de carbono que están presentes en los esfingolípidos.
El estado nutricional regula la lipogenesis:
Muchos animales, incluyendo el hombre, toman su alimento como comidas espaciadas y por tanto, deben almacenar gran parte de la energía de su dieta para
usarla entre alimentos. El proceso de lipogénesis se ocupa de la conversión de
glucosa e intermediarios como piruvato, lactato y acetil-CoA a lípido, lo cual constituye la fase anabólica de este ciclo. El estado nutricional del cuerpo y los tejidos
es el factor principal de control de la tasa de lipogénesis. De este modo, la tasa es
alta en el animal nutrido cuya dieta contiene una elevada proporción de carbohidratos. Se deprime en situaciones de ingestión calórica restringida, con dietas
ricas en lípidos o cuando hay deficiencia de insulina, como en diabetes sacarina.
Todos estos estados se acompañan de incremento en la concentración plasmatica
de ácidos grasos libres. Existe una relación inversa entre lipogénesis hepática y la
concentración sérica de acidos grasos libres. La inhibición mayor de lipogénesis
ocurre por arriba de los valores de ácidos grasos libres (0.3 a 0.8 mol/ml de
plasma) en los que ácidos grasos plasmáticos aumentan durante la transición de
la alimentación a la inanición. La grasa de la dieta tombien deprime la lipogénesis
en el hígado y cuando la alimentación contiene más de 10% de lípidos, es escasa
la conversión de carbohidrato dietético a grasa. La lipogénesis es mayor cuando
se ingiere sacarosa en lugar de glucosa debido a que la fructosa esquiva el punto
de control de fosfofructocinasa en la glucólisis e inunda la vía lipogénica
.
Regulacion de la lipgenesis:
La síntesis de ácidos grasos de cadena larga se regula a término corto por modificación alostérica y covalente de enzimas y a largo plazo por cambios en las tasas
de síntesis y de degradación de enzimas.
La concentración de citrato y acil-CoA regula a la acetil-CoA carboxilasa La reacción limitante de la velocidad en la vía lipogénica es el paso de la acetil-CoA
carboxilasa. Esta enzima es activada por citrato, cuya concentración aumenta en
estado de nutrición adecuada y es un indicador de suministro completo de acetilCoA. Sin embargo, la inhiben moléculas acil-CoA de cadena larga, un ejemplo de
inhibición metabólica por retroalimentación negativa por un producto de la secuencia de reacciones. Así, si acil-CoA se acumula debido a que no se esterifica con
suficiente rapidez, reducirá de manera automática la síntesis de ácido graso
nuevo. De igual modo, si acil-CoA se acumula como resultado de aumento de
lipólisis o del flujo de ácidos grasos libres hacia el tejido, también se inhibirá la
formación de ácido graso nuevo. Acil-CoA puede inhibir también al transportador
mitocondrial de tricarboxilatos, impidiendo de este modo la salida de citrato de las
rnitocondrias al citosol.
Acil-CoA regula también a la piruvato deshidrogenas, Existe también una relación
inversa entre la concentración de ácidos grasos libres y la proporción de piruvato
deshidrogenasa activa a inactiva que regula la disponibilidad de acetil-CoA para
lipogénesis. Acil- CoA inhibe a piruvato deshidrogenasa por bloqueo del transportador del intercambio ATP-ADP de la membrana interna mitocondrial, lo cual
conduce a incremento en las proporciones [ATP]/[ADP] dentro de la mitocondria y
por tanto a conversión de piruvato deshidrogenasa activa a inactiva. Además, la
oxidación de acil-CoA por aumento de la concentración de ácidos grasos libres
puede elevar las proporciones [acetil-CoA]/[CoA] y [NADH]/[NAD+] en las mitocondrias, inhibiendo la piruvato deshidrogenasa.
Las hormonas también regulan la lipogénesis La insulina estimula la lipogénesis
por diversos mecanismos; acelera el transporte de glucosa al interior de la célula
(por ejemplo, en tejido adiposo) y por consiguiente aumenta la disponibilidad de
piruvato para la síntesis de ácido graso y de glicerol 3- fosfato para esterificación
de estos ácidos grasos. La insulina convierte la forma inactiva de piruvato deshidrogenasa a la forma activa en el tejido adiposo pero no en el hígado. Además,
acetil-CoA carboxilasa es una enzima que puede regularse por fosforilación reversible. La insulina activa a acetil-CoA carboxilasa, quizá por estimulación de una
proteinfosfatasa. También, la insulina, por su propiedad de deprimir la concentración de AMPc intracelular, inhibe la lipólisis y por tanto, reduce la concentración de
acil-CoA de cadena larga, un ínhibidor de la lipogénesis. Por este mismo mecanismo, la insulina antagoniza las acciones de glucagón y adrenalina, los cuales
inhiben a acetil-CoA y por consiguiente la lipogénesis, por incremento de AMPc,
que permite a las proteincinasa dependiente de AMPc que inactive a la enzima por
fosforilación. En el último tiempo, se ha descrito una proteincinasa dependiente de
AMP que detecta los estados de baja energía de la célula respondiendo a concentraciones elevadas de AMPc. Esta cinasa nueva inactiva también a acetil-CoA
carboxilasa por fosforilación. Además, las catecolaminas inhiben la enzima a
través de receptores adrenérgicos alfa y de una proteincinasa dependiente de Ca
+/calmodulina.
El complejo de la ácido graso sintetasa y acetil-CoA carboxilasa son enzimas
adaptativas. Esto es, se ajustan a los requerimientos fisiológicos del organismo
por incremento en la cantidad total en estado de nutrición adecuada y disminución
en ayuno, dieta rica en lípidos y diabetes. La insulina es una hormona importante
que induce biosíntesis enzimática y glucagón antagoniza este efecto. Las acciones
sobre lipogénesis recién descritas emplean varios días para manifestarse en forma
plena y aumentan el efecto directo e inmediato de ácidos grasos y hormonas con
insulina y glucagón.